NHG-Standaard

Voedselovergevoeligheid en coeliakie

NHG-werkgroep:
Nijs M, Schep-Akkerman A, Wiersma Tj

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Anamnese

Naar Volledige tekst ›
  • Aard van de klachten, tijdsbeloop, reproduceerbaarheid
  • Onverklaarbaar gewichtsverlies
  • Bij kinderen: groei, failure to thrive
  • Bij zuigelingen > 4 maanden: introductie van bijvoeding
  • Wat de patiënt zelf reeds ondernomen heeft
  • Zorgen, achterliggende ideeën en verwachtingen van de patiënt
  • Familieanamnese: atopie en coeliakie bij eerstegraads familieleden

Lichamelijk onderzoek

Naar Volledige tekst ›
  • Objectiveer zo mogelijk de gerapporteerde symptomen.
  • Bij huiduitslag: beoordeel de efflorescentie, lokalisatie en uitgebreidheid.
  • Bij vermoeden van coeliakie:
    • tekenen van ondervoeding of malabsorptie: platte billen, opgezette buik
    • bij een kind lengte en gewicht, of beoordeling groeicurve

Aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›

Voedingsdagboek

Maak bij een onduidelijke anamnese gebruik van een voedingsdagboek (zie Thuisarts.nl).

Aanvullend onderzoek naar voedselallergie

  • Bij vermoeden van koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar: start een diagnostisch koemelkvrij dieet gedurende 4 weken of verwijs hiervoor naar het consultatiebureau (CB).
  • Bij overige patiënten met vermoeden van voedselallergie: overweeg eliminatie van verdachte voedselallergeen gedurende 4 weken (diagnostisch dieet).
  • Allergie voor het verdachte voedselallergeen is uitgesloten als de klachten niet afnemen.
  • We bevelen bloedonderzoek of een provocatietest naar voedselallergenen in de huisartsenpraktijk niet aan.

Aanvullend onderzoek naar lactose-intolerantie

Bij een duidelijke relatie tussen klachten en inname van melkproducten is aanvullend onderzoek niet nodig. Adviseer zo nodig de melkconsumptie op proef te verlagen.

Aanvullend onderzoek naar coeliakie

  • Bloedonderzoek bij vermoeden van coeliakie bestaat uit bepaling van tTG-IgA en totaal IgA
  • Vraag bloedonderzoek aan bij patiënten met onverklaarde:
    • chronische gastro-intestinale klachten
    • gewichtsverlies; bij kinderen groeiachterstand, failure to thrive
    • (ijzergebreks)anemie
  • Vraag laagdrempelig bloedonderzoek aan bij patiënten met klachten passend bij coeliakie en een verhoogde kans op coeliakie door:
    • belaste familieanamnese: eerstegraads familielid met coeliakie
    • auto-immuunziekten: diabetes mellitus type 1, schildklierziekten, hepatitis
    • chromosomale afwijking: downsyndroom, syndroom van Turner
  • Overweeg bloedonderzoek bij meerdere aanhoudende onverklaarde aspecifieke extra-intestinale klachten (zie Klinisch beeld).

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›

Voedselallergie

  • Waarschijnlijkheidsdiagnose voedselallergie: duidelijk en herhaald verband in de tijd tussen inname van een specifiek voedselallergeen en optreden van steeds dezelfde symptomen.
  • Oraal allergiesyndroom: uitsluitend klachten van een branderig, jeukend gevoel op de lippen, in mondholte of keel na inname van telkens dezelfde rauwe vruchten, groente of noten.
  • Vermoeden van koemelkallergie bij patiënten < 1 jaar met:
    • persisterende en reproduceerbare klachten direct na inname van koemelk waarbij ≥ 2 orgaansystemen zijn betrokken, of
    • persisterende chronische gastro-intestinale klachten.
  • De kans dat er sprake is van voedselallergie neemt toe bij een sterke afname van klachten tijdens een diagnostisch eliminatiedieet.
  • De diagnose kan met grote mate van zekerheid worden gesteld in het ziekenhuis of door de jeugdarts (bij koemelkallergie).

Lactose-intolerantie

Stel de diagnose op basis van een duidelijke relatie tussen klachten passend bij lactose-intolerantie en inname van melkproducten.

Coeliakie

Er is een vermoeden van coeliakie bij een positieve tTG-IgA. Verwijs in dat geval voor verdere diagnostiek naar een mdl-arts of kinderarts(-mdl). Adviseer de patiënt gluten te blijven eten.

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen

Naar Volledige tekst ›

Voedselallergie

Behandeling bestaat uit het elimineren van het voedselallergeen uit de voeding.

Lactose-intolerantie

  • Lactose-intolerantie is normaal bij mensen van niet-Noordwest-Europese afkomst.
  • In de meeste gevallen volstaat spreiding van zuivelproducten over de dag en waar mogelijk vervanging van melk door zure bewerkte melkproducten, zoals karnemelk en yoghurt.

Coeliakie

  • Coeliakie is een chronische aandoening, gekenmerkt door een ontstekingsreactie in de dunne darm.
  • Behandeling bestaat uit het levenslang volgen van een strikt glutenvrij dieet.

Medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›

Controles

Naar Volledige tekst ›

Voedselallergie

  • Evalueer bij aanhoudende klachten het beloop.
  • Indien er geen sprake blijkt van een allergie: adviseer herintroductie en spreek een controle af als herintroductie niet lukt.

Coeliakie

  • Controle van coeliakie vindt meestal plaats bij de kinderarts(-mdl) of mdl-arts met begeleiding van een gespecialiseerde diëtist.
  • Na onderlinge afstemming tussen mdl-arts en huisarts kan de huisarts optioneel de controles overnemen bij individuele volwassen patiënten die in remissie zijn (geen actieve ziekte, klachten of complicaties).
  • Controlefrequentie eens per 1-2 jaar, in overleg met de patiënt.
  • Controleer:
    • tTG-IgA en TSH
    • klachten van coeliakie en eventuele tekenen van coeliakiegeassocieerde (auto-immune) aandoeningen
    • naleving glutenvrij dieet.
  • Verwijs bij actieve ziekte (tTG-IgA verhoogd), complicaties of klachten/symptomen terug naar de mdl-arts en/of gespecialiseerde diëtist.

Consultatie en verwijzing

Naar Volledige tekst ›

Vermoeden van voedselallergie (anders dan koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar)

Verwijs naar een kinderarts(-allergoloog), internist-allergoloog/klinisch immunoloog of dermatoloog-allergoloog bij:

  • vermoeden van voedselallergie indien een zekere diagnose gewenst is:
  • aanhoudende klachten of groeiachterstand ondanks adequate dieetmaatregelen
  • kinderen met ernstige chronische gastro-intestinale symptomen, afbuigende groei, voedselweigering.

Vermoeden van koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar

Verwijs, afhankelijk van de regionale mogelijkheden, voor verdere diagnostiek:

  • bij milde klachten naar CB 
  • bij ernstige of moeilijk te interpreteren klachten naar een kinderarts.

Klachten passend bij voedselovergevoeligheid

Overweeg verwijzing:

  • naar kinderarts, internist of mdl-arts bij progressieve voedselrestrictie.
  • naar een kinderarts(-mdl) of mdl-arts indien coeliakie uitgesloten is en patiënten langdurige hinderlijke klachten ervaren.

Vermoeden van coeliakie

  • Verwijs bij een verhoogd tTG-IgA naar een kinderarts(-mdl) of mdl-arts. Adviseer om de  inname van gluten niet te verminderen. Dit kan bij vervolgonderzoek een foutnegatieve uitslag veroorzaken.
  • Verwijs naar een kinderarts(-mdl) of mdl-arts ondanks een negatieve tTG-IgA:
    • bij verlaagd totaal IgA (IgA-deficiëntie)
    • indien de patiënt ten tijde van het bloedonderzoek gestart was met een glutenarm dieet en het lastig vindt de gluten te herstarten
    • bij aanhoudende verdenking op coeliakie.

Diëtist

Overweeg verwijzing:

  • voor voorlichting over en begeleiding bij eliminatie van een voedingsmiddel
  • bij twijfel of het gevolgde dieet volwaardig is, bijvoorbeeld bij een eliminatiedieet van meerdere voedselallergenen
  • ter ondersteuning van de voedingsanamnese
  • voor ondersteuning bij herintroductie van voedingsmiddelen en voedselovergevoeligheid is uitgesloten
  • bij twijfel of klachten veroorzaakt worden door een niet-allergische voedselovergevoeligheid

Belangrijkste wijzigingen

Naar Samenvatting ›
  • De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat vroege introductie van pinda en ei bij zuigelingen tussen de 4 en 8 maanden oud het ontstaan van voedselallergie voor deze allergenen kan voorkomen.
  • Een open eliminatie-provocatietest wordt niet langer aanbevolen. Start bij vermoeden van koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar met een diagnostisch koemelkvrij dieet gedurende 4 weken of verwijs hiervoor naar het consultatiebureau. Bij een sterke afname van de klachten is een provocatietest bij het consultatiebureau of kinderarts geïndiceerd.
  • Het onderwerp coeliakie is onderdeel geworden van de standaard.
  • Er is meer informatie toegevoegd over diagnostiek en beleid bij lactose-intolerantie.

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • Er is een slechte correlatie tussen zelfgerapporteerde klachten en vastgestelde voedselallergie. Een klein deel van de patiënten die klachten rapporteren blijkt daadwerkelijk een voedselallergie te hebben.
  • Bij de diagnostiek van voedselallergie heeft bloedonderzoek geen plaats in de huisartsenpraktijk.
  • Een zekere diagnose voedselallergie is alleen te stellen met een goed uitgevoerde voedselprovocatietest. Deze test vereist expertise en is niet uitvoerbaar in de huisartsenpraktijk.
  • Een onterecht eliminatiedieet kan nadelige gevolgen hebben, zoals verlies van tolerantie voor het voedingsmiddel, stagnerende introductie van bijvoeding bij zuigelingen, slechte groei of ondervoeding, fixatie op voedsel als oorzaak van onschuldige symptomen, sociaal isolement en achterwege blijven van diagnostiek of behandeling in het geval van een andere aandoening.
  • Medicamenteuze behandeling van voedselallergie wordt niet aanbevolen. Zie voor het beleid bij urticaria en/of angio-oedeem de NHG-Behandelrichtlijn Urticaria en angio-oedeem en voor de handelwijze bij een anafylaxie op een voedselallergeen de NHG-Behandelrichtlijn Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties.
  • Patiënten met coeliakie kunnen zich presenteren met chronische darmklachten zoals buikpijn en diarree, maar ook met diverse extra-intestinale uitingen zoals anemie en groeiachterstand.
  • Initiële diagnostiek naar coeliakie bestaat uit een bepaling van het tTG-IgA en totaal IgA. Verwijs bij een positieve tTG-IgA voor verdere diagnostiek naar het ziekenhuis. Adviseer de patiënt gluten te blijven eten.

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›
  • Richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij IgE-gemedieerde voedselallergie bij kinderen en volwassenen en milde niet-IgE-gemedieerde koemelkallergie bij zuigelingen. Ernstige niet-IgE-gemedieerde voedselallergieën zijn zeldzamer en worden in het ziekenhuis gediagnosticeerd. Deze aandoeningen komen daarom voornamelijk aan de orde in Achtergronden.
  • Richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid van coeliakie bij kinderen en volwassenen.
  • De meest voorkomende vormen van niet-allergische voedselovergevoeligheid (ook wel ‘voedselintolerantie’ genoemd) worden kort besproken in Achtergronden. Met uitzondering van lactose-intolerantie is er nog veel onduidelijk over deze aandoeningen; er zijn vooralsnog weinig beleidsimplicaties voor de huisarts.

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Diagnostiek en beleid bij dermatitis herpetiformis. Deze aandoening komt alleen kort aan bod in Achtergronden.

Samenwerking en afstemming

Naar Samenvatting ›

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Voedselovergevoeligheid

Naar Samenvatting ›
  • Voedselovergevoeligheid is een overkoepelende term voor ongewenste reproduceerbare reacties op voedsel.
  • De verschillende vormen van voedselovergevoeligheid kunnen ingedeeld worden op grond van het onderliggende pathofysiologische mechanisme (zie tabel 2 en tabel 3).
  • Een voedselovergevoeligheid is allergisch (immunologisch mechanisme) of niet-allergisch (geen immunologisch mechanisme).
  • Een voedselallergie kan IgE-gemedieerd en niet-IgE-gemedieerd zijn.
  • IgE-gemedieerde voedselallergie kan worden onderverdeeld in primaire en secundaire voedselallergie (kruisallergie).
Details
Voedselovergevoeligheid

Een werkgroep van de European Academy of Allergy and Clinical Immunology heeft in 2001 de terminologie voor allergie en verwante aandoeningen vastgesteld. 1 ‘Overgevoeligheid’ wordt gebruikt als overkoepelende term. Daaronder vallen niet alleen alle vormen van allergische reacties, maar ook niet-allergische ongewenste reacties op voedsel.

Allergeen

Naar Samenvatting ›

Een allergeen is een eiwit waaraan IgE bindt.

Atopie

Atopie betekent dat iemand allergisch is of een aanleg heeft om allergisch te worden bij normale blootstelling aan een allergeen. Het betreft allergieën met een sterke erfelijke component. In de praktijk zijn dit mensen die gesensibiliseerd zijn voor inhalatie- en/of voedselallergenen en/of die een positieve familieanamnese voor allergie hebben. De aandoeningen die bij atopie passen, zijn allergische rinitis, astma, constitutioneel eczeem en voedselallergie.

Voedselallergie (allergische voedselovergevoeligheid)

Een ongewenste immuungemedieerde reactie op voedsel. In de meeste gevallen gaat het om een IgE-gemedieerde voedselallergie. Bij zuigelingen komt milde niet-IgE-gemedieerde koemelkallergie regelmatig voor. In zeldzame gevallen gaat het om een ernstig niet-IgE-gemedieerd mechanisme. Soms komen IgE en niet-IgE-gemedieerde voedselallergieën naast elkaar voor.

Niet-allergische voedselovergevoeligheid

Een ongewenste en reproduceerbare niet-immuungemedieerde reactie op voedsel. Dit wordt ook wel voedselintolerantie genoemd.

Kruisallergie (secundaire voedselallergie)

Allergische symptomen voor voedingsmiddelen met eiwitten die lijken op het allergeen waarvoor de betreffende persoon gesensibiliseerd is. Het meest bekend is de kruisallergie voor pollen (zoals berk) met pit- en steenvruchten (zoals appel en perzik) of noten (zoals hazelnoot en walnoot).

Oraal allergiesyndroom

  • Andere benamingen: pollengerelateerde voedselallergie of pollen-food syndrome.
  • Cluster van symptomen dat optreedt bij kruisallergie met pollen: bij inname van het allergeen ontstaat een branderig, jeukend gevoel op de lippen, mondholte of keel.
  • Soms treedt hierbij een onschuldig lokaal angio-oedeem op, zonder verschijnselen van larynxoedeem.
  • Uitbreiding met systemische symptomen en anafylaxie komt voor, maar is zeldzaam.

Voedselallergie

Naar Samenvatting ›

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›
  • Een vermoeden van voedselovergevoeligheid op basis van zelfgerapporteerde klachten komt veel vaker voor dan een aangetoonde voedselallergie. Hierdoor worden vaak diëten toegepast zonder dat goed beoordeeld is of de klachten daadwerkelijk aan een allergie te wijten zijn.
  • De meest voorkomende voedselallergieën zijn die voor koemelk, kippenei, noten, pinda, vis, schaal- en schelpdieren, soja, tarwe en sesam. De prevalentie van deze voedselallergieën samen is bij kinderen en volwassenen in Europa naar schatting 1-3%. Veel vaker bestaat voedselallergie als kruisallergie met pollen voor fruit, groente en noten.
  • Voedselallergie bij zuigelingen kan IgE-gemedieerd of niet-IgE-gemedieerd zijn. IgE-gemedieerde primaire voedselallergie wordt meestal veroorzaakt door kippenei en koemelk. Niet-IgE-gemedieerde voedselallergie bij zuigelingen is vrijwel altijd een koemelkallergie. Bij Nederlandse kinderen < 2 jaar werd een incidentie gevonden voor koemelkallergie van 1%.
Details
Epidemiologie van voedselallergie

Betrouwbare gegevens over de prevalentie van voedselallergie, gebaseerd op voedselprovocatietests, zijn beperkt. Vaak worden er andere tests gebruikt voor het vaststellen van een voedselallergie, zoals zelfrapportage of specifiek IgE (sIgE) middels een huidpriktest of bloedonderzoek. Ook gebruiken onderzoeken verschillende definities voor voedselallergie, wat het vaststellen van de prevalentie nog verder bemoeilijkt. De prevalentie van voedselallergie wordt daardoor meestal overschat. 2 3

Een systematische review van onderzoeken naar voedselallergie in Europa liet zien dat er een zeer slechte correlatie is tussen onderzoek naar zelfgerapporteerde klachten passend bij voedselallergie in vergelijking met voedselallergieën bevestigd door een voedselprovocatietest. 4 Een onderzoek in het Verenigd Koninkrijk liet zien dat 20% van de deelnemers een ongewenste reactie op voedsel zei te hebben, terwijl < 2% van deze deelnemers een positieve dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP) had. Een Duits onderzoek liet soortgelijke uitkomsten zien, waarin een derde van de mensen een ongewenste reactie rapporteerde op voedsel en in 3,6% de DBPGVP positief was.  5

Voedselallergie komt vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen  5 en de prevalentie verschilt per voedselallergeen en populatie. Koemelk- en ei-allergie komen het meeste voor bij jonge kinderen. 6 Bij zuigelingen gaat het vrijwel altijd om koemelkallergie die meestal in de eerste levensmaanden tot uiting komt. 7 In een deel van de wereld lijkt de prevalentie van voedselallergie te stijgen, met name in hoge-inkomenslanden . 2 5 Twee Duitse geboortecohorten laten zien dat bij 2-3% van de kinderen van 1-2 jaar een voedselallergie werd gediagnosticeerd door een arts. 8 In een groot Europees geboortecohortonderzoek, EuroPrevall, werd een incidentie voor koemelkallergie van 1% gevonden bij Nederlandse kinderen < 2 jaar. 9 In hetzelfde Europese geboortecohort is de prevalentie van voedselallergie in het algemeen bij kinderen van 6-10 jaar onderzocht. Dit liet een geschatte prevalentie zien van 1,4-3,8%. 10

Omdat de eerder genoemde redenen het vooralsnog moeilijk maken de prevalentie van voedselallergie vast te stellen, voelden de auteurs van een meta-analyse uit de Verenigde Staten zich genoodzaakt een range te geven van 1-10%. 5

Voedselallergenen

De meest voorkomende voedselallergieën bestaan voor koemelk, kippenei, noten, pinda, vis, schaal- en schelpdieren, tarwe of soja , 4 en daarnaast voor fruit of groente (vaak als kruisallergie met pollen) . 11 De term ‘noten’ omvat amandel, cashew, hazelnoot, kastanje, macadamia, paranoot, pecannoot, pistache en walnoot. 12

Pathofysiologie

Naar Samenvatting ›

Het verwerven van tolerantie voor voedseleiwitten is een actief proces, waarbij blootstelling aan deze eiwitten moet plaatsvinden. Allergie is een ontsporing van dit proces.

Details
Pathofysiologie voedselallergie

Centraal in de allergische reactie staan de T-lymfocyten. Antigeenpresenterende cellen in het lichaam bieden delen van een voedseleiwit aan T-cellen aan. Welke stukken eiwit herkend worden, hangt af van de (genetisch variabele) opbouw van de receptor op de T-cel. Welke respons de binding van een eiwit aan een T-cel tot gevolg heeft, wordt gereguleerd door cytokinen (eiwitten die een rol spelen in de afweer). Sommige cytokinen worden alleen uitgescheiden tijdens een immuunrespons, andere worden continu geproduceerd. Sommige cytokinen werken lokaal, andere circuleren door het lichaam. De combinatie van cytokinen bepaalt wat er gebeurt: afweren of tolereren. De reactie wordt dus door verschillende omstandigheden bepaald.

Het verwerven van tolerantie voor voedseleiwitten is een actief proces, waarbij in principe ook blootstelling aan deze eiwitten moet plaatsvinden. Allergie is een ontsporing van dit proces.

Sensibilisatie is het gevoelig worden van het lichaam voor lichaamsvreemde eiwitten na contact met het allergeen. Het eindresultaat is de vorming van IgE afweerstoffen. Sensibilisatie betekent niet dat er een allergische reactie ontstaat na inname van het allergeen; asymptomatische sensibilisatie komt regelmatig voor. In onderzoek is aangetoond dat regelmatig contact met een allergeen de immuunrespons kan verminderen (desensibilisatie) en dat bij asymptomatische sensibilisatie onderbreking van de blootstelling aan het allergeen (een periode zonder inname) juist verlies van tolerantie kan veroorzaken. 13

Momenteel is er belangstelling voor de hypothese van tweeledige blootstelling aan allergenen. Deze hypothese benoemt dat blootstelling aan voedselallergenen via de darmen tot tolerantie leidt, terwijl blootstelling via een aangetaste huidbarrière (bijvoorbeeld bij eczeem) tot sensibilisatie kan leiden. 14

Primaire voedselallergie
Naar Samenvatting ›
  • Primaire IgE-gemedieerde voedselallergie kan ontstaan na sensibilisatie. Sensibilisatie is het gevoelig worden van het lichaam voor lichaamsvreemde eiwitten na contact met het allergeen en heeft als eindproduct vorming van IgE afweerstoffen.
  • Sensibilisatie betekent niet dat er een allergische reactie ontstaat na inname van het allergeen; asymptomatische sensibilisatie komt regelmatig voor.
  • Bij asymptomatische sensibilisatie kan onderbreking van blootstelling aan het allergeen juist verlies van tolerantie veroorzaken.
Details
Primaire voedselallergie

Voedselallergie berust meestal op een IgE-gemedieerde reactie. Bij een IgE-gemedieerde voedselallergie zetten geactiveerde T-lymfocyten in de darm andere lymfocyten (B-cellen) aan om specifiek IgE (sIgE) te produceren. Dit sIgE bindt aan mestcellen in weefsel of aan basofiele granulocyten in het bloed en kan in deze gebonden toestand maanden in het weefsel aanwezig blijven. Dit wordt sensibilisatie genoemd. 15 Sensibilisatie kan mogelijk al op jonge leeftijd plaatsvinden via de huid, nog voordat de eerste blootstelling aan voeding via de darmen heeft plaatsgevonden. 14 Ook kan sensibilisatie of allergie ontstaan door passage van voedseleiwitten, zoals koemelkeiwit, in de borstvoeding. Hierbij zijn grote individuele verschillen. 16 17

Bij hernieuwd contact met het allergeen kan dit gebonden sIgE degranulatie van mestcellen en basofielen veroorzaken. Minuten tot uren later kunnen allergische symptomen ontstaan, variërend van orale tinteling, urticaria, rinitis of bronchospasme tot (in zeldzame gevallen) anafylaxie. 18

In onderzoeken onder de algemene bevolking lijkt een verhoogd sIgE of een positieve huidpriktest zonder symptomen van allergie (asymptomatische sensibilisatie) een vaak voorkomend fenomeen. 19 20 21 De oorzaak hiervan is onduidelijk. De mate van blootstelling aan het allergeen of het ontbreken van reactiviteit van de organen kan een rol spelen.

Secundaire voedselallergie (kruisallergie)
Naar Samenvatting ›
  • Kruisallergie ontstaat doordat het immuunsysteem soms geen onderscheid kan maken tussen op elkaar lijkende allergenen.
  • Patiënten ontwikkelen allergische symptomen voor voedingsmiddelen met eiwitten die lijken op het allergeen waarvoor ze gesensibiliseerd zijn.
  • De bekendste kruisallergie is die voor pollen (zoals berk) met pit- en steenvruchten (zoals appel en perzik) of noten (vaak hazelnoot, walnoot en amandel). Het cluster van symptomen dat hierbij optreedt, wordt vaak beschreven als het oraal allergiesyndroom.
  • Kruisallergie voor geitenmelk en schapenmelk met koemelkallergie komt regelmatig voor.
Details
Secundaire voedselallergie of kruisallergie

Bij een kruisallergie herkent het sIgE meerdere allergenen (zie tabel 1). Een allergie voor eiwitarme plantaardige voeding, vooral vruchten, komt vaak voor in combinatie met pollenallergie en veroorzaakt het orale-allergiesyndroom (ook wel pollen-food syndrome of pollengerelateerde voedselallergie genoemd). 11 Koemelkallergie geeft in veel gevallen een kruisallergie voor geitenmelk. 22 Bij sensibilisatie voor pinda (een peulvrucht) is in > 90% sprake van kruissensibilisatie met andere peulvruchten, met slechts in < 10% klinische verschijnselen van allergie. 23 Ook bij sensibilisatie voor gras ontstaan alleen in een klein deel van de gevallen klachten na inname van een voedselallergeen waarvoor een kruissensibilisatie bestaat. 24 Een allergie voor huisstofmijt kan een kruisreactie geven bij inname van garnalen of slakken. 25

Tabel 1 Voorbeelden van kruisallergie

Allergeen

Kruisreagerende allergenen

Berkenpollen

Noten en verse pit- en steenvruchten (zoals appel en perzik)

Graspollen

Pinda en rauwe groente (zoals tomaat, selderij en wortel)

Bijvoetpollen (veel voorkomende kruidachtige plant)

Verse kruiden (zoals koriander), selderij en wortel

Koemelk

Geitenmelk en schapenmelk

Latex

Verse ananas, banaan, avocado, kiwi en kastanje

Niet-IgE-gemedieerde voedselallergie
Naar Samenvatting ›
  • Vertraagde allergische reactie na inname van een voedselallergeen.
  • Veroorzaakt een ontsteking in het maag-darmstelsel. 
  • Geen sensibilisatie (specifiek IgE) aantoonbaar
Details
Niet-IgE-gemedieerde voedselallergie

Bij een niet-IgE-gemedieerde voedselallergie treedt een reproduceerbare vertraagde gastro-intestinale reactie op na inname van een voedselallergeen. Vaak is er geen sensibilisatie aantoonbaar. Deze groep immuungemedieerde aandoeningen wordt gekarakteriseerd door subacute of chronische ontstekingen in het gastro-intestinale systeem. 26 Over de pathofysiologie van milde en ernstige niet-IgE-gemedieerde voedselallergieën is nog veel onduidelijk. 27  

Klinisch beeld

Naar Samenvatting ›
IgE-gemedieerde voedselallergie
Naar Samenvatting ›

Geeft aansluitend aan inname van een voedingsallergeen (meestal < 30 minuten, uiterlijk < 2 uur) een combinatie van telkens dezelfde symptomen, meestal in ≥ 2 verschillende orgaansystemen:

  • huid en slijmvliezen: jeuk, erytheem, urticaria, angio-oedeem
  • gastro-intestinaal: branderig/jeukend gevoel in de mond en keel, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree
  • luchtwegen: rinitis, hoesten, benauwdheid, hees worden, gevoel van dikke keel, in- en expiratoir piepen
  • cardiovasculair: slap worden, tachycardie, hypotensie en collaps.
  • neurologisch: minder alert zijn, angst, bewustzijnsverlies
Details
Klinisch beeld van IgE-gemedieerde voedselallergie

 Bij de meeste patiënten gaat het om IgE-gemedieerde voedselallergie waarbij de klachten aansluitend aan de voedingsinname optreden (meestal < 30 minuten, maximaal < 2 uur) en voorbij zijn na 12-24 uur. 28 Een IgE-gemedieerde voedselallergie presenteert zich met telkens dezelfde symptomen na inname van een specifiek voedingsallergeen. Meestal zijn er symptomen aanwezig in ≥ 2 verschillende orgaansystemen: 29 28 3

  • huid en slijmvliezen: jeuk, erytheem, urticaria, angio-oedeem
  • gastro-intestinale klachten: branderig, jeukend gevoel op de lippen, mondholte of keel, braken, (krampende) buikpijn, diarree, misselijkheid
  • luchtwegen: rinitis, hoesten, benauwdheid, hees worden, gevoel van dikke keel, in- en expiratoir piepen
  • cardiovasculair: slap worden, collaps, tachycardie, bloeddrukdaling
  • neurologisch: veranderde activiteit, angst, bewustzijnsverlies

Koemelkallergie

Het bovenstaande geldt ook voor patiënten die een allergie hebben voor koemelk. Dit zijn meestal zuigelingen. Ook zij presenteren zich met een verscheidenheid aan klachten en vaak in meerdere orgaansystemen. Volgens de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) zijn de belangrijkste symptomen die kunnen wijzen op koemelkallergie, indien ze in relatie staan tot de inname van koemelk en er geen andere verklaring is zoals voedingsfouten of virale infecties: 7

  • klachten van de huid: rode uitslag, jeuk, zwelling, urticaria
  • gastro-intestinale klachten: braken en diarree
  • respiratoire klachten: benauwdheid, piepen, rinitis.

In een onderzoek op basis van DBPGVP bij 43 Nederlandse kinderen met een vermoeden van koemelkallergie (in verband met klachten als constitutioneel eczeem of andere huiduitslag, onrust, excessief huilen, braken, diarree of slechte groei) bleek dat geen van de symptomen waarmee de kinderen zich presenteerden sensitief of specifiek was voor koemelkallergie. Bij vrijwel alle kinderen die wegens slechte groei, onrust of huilen een provocatietest ondergingen, was de uitslag negatief. 30

Oraal allergiesyndroom (pollengerelateerde voedselallergie)
Naar Samenvatting ›
  • Cluster van karakteristieke (IgE-gemedieerde) mond-keelsymptomen die ontstaan binnen minuten na inname van fruit, groente of noten.
  • Branderig, jeukend gevoel op de lippen, mondholte of keel, soms met onschuldig lokaal angio-oedeem, zonder verschijnselen van larynxoedeem (geen stridor of dyspneu).
  • Uitbreiding naar huid, luchtwegen, systemische symptomen en ook anafylaxie komt voor maar is zeldzaam.
  • Verhitte of bewerkte voedselallergenen geven in het algemeen geen klachten.
Details
Klinisch beeld van IgE-gemedieerde voedselallergie

Het oraal allergiesyndroom is ook wel bekend als pollen-food syndrome of pollengerelateerde voedselallergie. Kruisreactiviteit komt veel voor en is vaak asymptomatisch. Ontstaan er wel klachten, dan passen deze meestal bij oraal allergiesyndroom: kruisallergische klachten door eiwitarme plantaardige voeding als gevolg van sensibiliteit voor pollen. 5 6 In het algemeen wordt daaronder een cluster van karakteristieke mond-keelsymptomen verstaan (branderig, jeukend gevoel op de lippen, mondholte of keel, lokaal angio-oedeem zonder verschijnselen van larynxoedeem), die optreden binnen enkele minuten na inname van een allergeen. 11

Ernstige systemische reacties komen voor. De auteurs van een systematische review over het oraal allergiesyndroom vonden een kans op anafylaxie van 1,7%, maar gaven aan dat er meer onderzoek nodig is om vast te stellen hoe vaak de reactie daadwerkelijk uitbreidt naar symptomen buiten de mond-keelholte. 11 31 Mogelijk was bij een deel van de patiënten sprake van een primaire voedselallergie voor het allergeen in plaats van een pollengerelateerde kruisallergie. Daarnaast vergroten ook andere factoren het risico op ernstigere reacties, bijvoorbeeld het pollenseizoen, inname van vers bereide fruit- of groentesappen en andere vormen van blootstelling aan grote hoeveelheden kruisallergeen. 32

De symptomen van oraal allergiesyndroom moeten niet verward worden met urticaria op de plaats waar voedsel (met name groente en fruit) in aanraking komt met de huid (met name rond de mond). Dit is een regelmatig optredend, onschuldig en voorbijgaand verschijnsel bij vooral zuigelingen en jonge kinderen, soms ook bij oudere kinderen en volwassenen. Voedingsmiddelen veroorzaken vaker op niet-immunologische wijze urticaria, bijvoorbeeld omdat ze een directe histaminerelease teweegbrengen (aardbeien, ei-eiwit) of histamine bevatten (wijn, kaas, niet-verse vis en vlees). Sommige voedingsmiddelen, vooral steenvruchten zoals abrikozen, perziken en pruimen, bevatten salicylaten. 33

Niet-IgE-gemedieerde voedselallergie
Naar Samenvatting ›
  • Reproduceerbare vertraagde gastro-intestinale reactie na inname van een voedselallergeen.
  • Meestal zuigelingen, koemelk is het belangrijkste allergeen.
  • Symptomen van milde niet-IgE-gemedieerde voedselallergie: darmkrampen, reflux en rectaal bloedverlies.
  • Symptomen van ernstige niet-IgE-gemedieerde voedselallergie (zeldzaam): ernstig braken, chronische diarree met afbuigende groei.
Details
Klinisch beeld van niet-IgE-gemedieerde voedselallergie

Bij een niet-IgE-gemedieerde voedselallergie treedt een reproduceerbare vertraagde gastro-intestinale reactie op na inname van een voedselallergeen. Vaak is er geen sensibilisatie aantoonbaar. Deze voedselallergieën beginnen vaak op de zuigelingenleeftijd en gaan meestal over na verloop van tijd. 6 26 De meest voorkomende niet-IgE-gemedieerde aandoeningen zijn mild en betreffen milde gastro-intestinale reacties, met koemelk als belangrijkste allergeen.

Symptomen van milde niet-IgE-gemedieerde voedselallergie zijn darmkrampen, reflux en rectaal bloedverlies. Een voorbeeld is food protein-induced allergic proctocolitis (FPIAP). Bij milde niet-IgE-gemedieerde voedselallergie groeit en gedijt het kind verder goed.

Het food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES) is een ernstige vorm van niet-IgE-gemedieerde voedselallergie. De acute vorm van FPIES kenmerkt zich door ernstig braken 1-4 uur na inname van het voedselallergeen. Chronische FPIES kenmerkt zich doordat zuigelingen chronische diarree en een afbuigende groei hebben ten gevolge van koemelk. 27

Eosinofiele oesofagitis (EoE) is een chronische immuungemedieerde aandoening van de slokdarm. EoE geeft klachten zoals buikpijn, dysfagie, misselijkheid, braken, reflux, diarree, pijn op de borst en bloederige ontlasting. De klachten zijn afhankelijk van de leeftijd: groeiachterstand is specifiek voor de kinderleeftijd, slokdarmklachten staan meer op de voorgrond bij oudere kinderen en volwassenen. EoE komt het meest bij kinderen voor en wordt gediagnosticeerd in het ziekenhuis. 26

Drempeldosis en cofactoren
Naar Samenvatting ›

Een allergische reactie treedt op boven een drempeldosis. Deze verschilt per individu en lijkt af te nemen met de leeftijd. De drempeldosis is tevens afhankelijk van de wijze waarop het voedingsmiddel is bewerkt en verwerkt, en soms ook van andere factoren zoals inspanning, NSAID-gebruik en alcoholgebruik.

Natuurlijk beloop en prognose

Naar Samenvatting ›
  • De meeste kinderen met een allergie voor koemelk of kippenei worden na enkele maanden tot jaren tolerant voor het betreffende allergeen.
  • Een allergie voor pinda, noten, vis en schelp- en schaaldieren blijft meestal levenslang bestaan, al wordt bij een deel van de patiënten de ontwikkeling van tolerantie beschreven.

Tabel 2 Voedselallergie

Type

Ontstaan

Voorkomen

Oorzaak

Klachten

Voorbeeld

IgE-gemedieerd

Primaire voedselallergie

Directe reactie*

Regelmatig

Ontspoord tolerantieproces, IgE-afweerstoffen spelen een rol

Verschillende orgaansystemen: huid, luchtwegen, gastro-intestinaal, cardiovasculair, neurologisch

  • Koemelk
  • Kippenei
  • Pinda
  • Noten
  • Vis

Secundaire voedselallergie (kruisallergie)

Directe reactie*

Vaak

Immuunsysteem onderscheidt op elkaar lijkende allergenen niet

Branderig, jeukend gevoel op de lippen, mondholte of keel

Pollen versus fruit, groente of noten

Niet-IgE-gemedieerd

Mild

Vertraagde reactie

Regelmatig bij zuigelingen

Immuungemedieerde gastro-intestinale ontsteking

Darmkrampen, reflux, rectaal bloedverlies

FPIAP

Ernstig

Vertraagde reactie

Zelden

Immungemedieerde gastro-intestinale ontsteking

Chronische diarree, groeiachterstand, ernstig braken

FPIES

FPIAP: food protein-induced allergic proctocolitis; FPIES: food protein-induced enterocolitis syndrome.
* Klachten treden aansluitend aan de voedingsinname op (meestal < 30 min, maximaal < 2 uur) en zijn na 12-24 uur verdwenen.
† Klachten treden vertraagd op, niet direct aansluitend op de voeding.

Details
Natuurlijk beloop en prognose van voedselallergie

Meerdere onderzoeken suggereren dat IgE-gemedieerde voedselallergieën voor melk, ei, tarwe en soja meestal overgaan tijdens de kindertijd, terwijl allergieën voor pinda, noten, vis en schelp- en schaaldieren over het algemeen aanhouden. 6 Hoewel de meeste allergieën aanvangen tijdens de kindertijd, blijkt uit recent onderzoek dat tot 50% van de voedselallergieën bij volwassenen pas op volwassen leeftijd begint. 6

Koemelkallergie is de meest voorkomende voedselallergie bij kinderen en presenteert zich meestal in het eerste levensjaar. Een voedselallergie bij zuigelingen is daardoor meestal een koemelkallergie en neemt in de peuterjaren sterk af. 7 9 Het natuurlijke beloop van koemelkallergie bij kinderen is in veel onderzoeken beschreven; het varieert enigszins per onderzoek. Een prospectief onderzoek in een Europese populatie laat zien dat 57% van de kinderen tolerant zijn geworden als zij 2 jaar zijn. 34 In een eerder Deens prospectief onderzoek was in een geboortecohort van 39 zuigelingen met koemelkallergie 56% tolerant geworden op de leeftijd van 1 jaar, 77% bij 2 jaar, 87% bij 3 jaar, 92% bij 5 jaar en 97% bij 15 jaar. 35

Ei-allergie presenteert zich eveneens meestal in het eerste levensjaar. Een groot deel van de kinderen met een ei-allergie groeien er overheen. Een jaar na de diagnose is ongeveer de helft van de kinderen tolerant geworden voor ei. 36

In een derdelijnsinstelling werd iets soortgelijks gevonden voor soja- en tarweallergie: 45% ontwikkelde tolerantie voor soja bij 6 jaar, 50% voor tarwe bij 7 jaar. 34

Een pinda-allergie begint gemiddeld op 18 maanden, maar kan zich ook later tijdens de kindertijd of het volwassen leven ontwikkelen. Notenallergie ontwikkelt zich meestal rond de leeftijd van 2 jaar. 34 Een allergie voor pinda en noten is vaker blijvend, 6 maar een deel van de patiënten ontwikkelt wel tolerantie: in een onderzoek bij kinderen < 4 jaar werd gevonden dat 22% van de kinderen op de leeftijd van 4 jaar tolerant was geworden voor pinda. 34 Ook bij volwassenen is de ontwikkeling van tolerantie voor pinda beschreven. Van de patiënten met notenallergie ontwikkelde 9% uiteindelijk tolerantie.

Het persisteren van een voedselallergie is geassocieerd met ernstigere klachten of klachten bij een lagere hoeveelheid allergeen. 34 Een jongere leeftijd bij diagnose, het hebben van andere atopische aandoeningen (allergische rinitis, astma, constitutioneel eczeem) en de ernst van deze aandoeningen zijn geassocieerd met voedselallergie die niet overgaat. 34

De ernst van allergische recidiefreacties op pinda of noten bij kinderen is onderzocht in Groot-Brittannië (n = 615). Bij de kinderen met een milde initiële reactie was maar 18% van de recidiefreacties ernstiger. Bij de kinderen met een matige tot ernstige eerste reactie was 98% van de volgende reacties minder ernstig. 37

Ontwikkeling van voedselallergie

Naar Samenvatting ›
Introductie van vaste voeding
Naar Samenvatting ›
  • Vroege introductie van pinda en ei bij zuigelingen tussen de 4 en 8 maanden oud kan het ontstaan van voedselallergie voor deze allergenen voorkomen.
  • Bij zuigelingen met matig tot ernstig eczeem wordt in het algemeen aanbevolen hoogallergene voeding te introduceren op leeftijd ≥ 4 maanden en ≤ 6 maanden, gevolgd door minimaal wekelijkse inname van deze producten.
Details
Introductie van vaste voeding

In het verleden werd hoogallergene voeding (kippenei, pinda, noten) heel geleidelijk geïntroduceerd in de voeding van de zuigeling, omdat dit mogelijk het ontstaan van een voedselallergie zou voorkomen. Onderzoek wees echter uit dat deze aanpak averechts werkte; vroege introductie van pinda en kippenei voordat het kind 8 maanden oud was, bleek juist sterk geassocieerd met een lager risico op het ontwikkelen van een pinda- of kippeneiallergie, met name bij kinderen met ernstig eczeem. 38 39 40 Er is weinig bewijs dat dit ook opgaat voor andere voedingsmiddelen dan pinda en kippenei, maar vroeg starten liet voor geen enkel voedingsmiddel een nadelig effect zien. 40

Het huidige Nederlandse voedingsadvies geldt daarom algemeen voor het starten van bijvoeding, inclusief pinda en ei, vanaf de leeftijd van 4 maanden en bij voorkeur vóór de leeftijd van 8 maanden. Vooral bij zuigelingen met matig tot ernstig eczeem geldt dat hoe eerder gestart wordt met de voeding, hoe groter de kans is dat een voedselallergie voorkomen kan worden. Bij deze kinderen is het advies hoogallergene voeding, inclusief pinda en ei, te introduceren vanaf 4 maanden en vóór de leeftijd van 6 maanden, gevolgd door minimaal wekelijkse inname van deze producten. 40

De eerste inname van een voedingsmiddel kan gepaard gaan met een allergische reactie. Bij gezonde zuigelingen wordt de bijvoeding thuis geïntroduceerd, want het risico op een allergische reactie is verwaarloosbaar in deze groep. 40 Het risico op een allergische reactie neemt toe bij kinderen met eczeem, vooral naarmate het eczeem op jongere leeftijd is begonnen en ernstiger is. Meestal zijn deze allergische reacties niet levensbedreigend, maar anafylactische reacties komen wel voor.  40

Uitstel van de introductie van pinda, kippenei en andere voedselproducten tot latere leeftijd is gecontra-indiceerd, omdat zuigelingen met matig tot ernstig eczeem daardoor juist een sterk verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een pinda-allergie. 40

Borstvoeding en eliminatiedieet tijdens zwangerschap of borstvoeding
Naar Samenvatting ›

Het geven van borstvoeding of het volgen van een eliminatiedieet tijdens zwangerschap of lactatie vermindert de kans op het ontstaan van voedselallergie niet.

Details
Borstvoeding en eliminatiedieet tijdens zwangerschap of borstvoeding

Een recente systematische review laat zien dat het geven van borstvoeding of het volgen van een eliminatiedieet tijdens zwangerschap of lactatie (weren van voedselallergenen) geen invloed heeft op het ontstaan van voedselallergie bij het kind. 39 Ook een andere systematische review over borstvoeding en het ontstaan van astma en allergieën laat zien dat er geen associatie is tussen het geven van borstvoeding en het ontstaan van voedselallergie. 41

Voedselallergie en andere atopische aandoeningen
Naar Samenvatting ›
  • Allergische aandoeningen zoals astma, constitutioneel eczeem, allergische rinitis en voedselallergie komen regelmatig gelijktijdig voor bij patiënten.
  • Voedselallergie en astma komen vaak samen voor, maar in hoeverre ze elkaar beïnvloeden is nog onvoldoende duidelijk. Waarschijnlijk zijn het beide uitingen van de onderliggende atopie (zie Atopie).
  • Kinderen met constitutioneel eczeem hebben een groter risico op het ontwikkelen van voedselallergie, vooral bij ernstiger eczeem en eczeem dat langdurig aanwezig is. Er zijn aanwijzingen dat constitutioneel eczeem, door een verminderde barrièrefunctie van de huid, vooraf kan gaan aan het ontwikkelen van sensibilisatie en voedselallergie.
  • Een voedselallergie is nooit de oorzaak van het ontstaan en persisteren van constitutioneel eczeem. Wel kan bij een allergische voedselreactie het eczeem opvlammen.
Details
Voedselallergie en andere atopische aandoeningen

Astma

Voedselallergie en astma komen vaak samen voor, maar in hoeverre ze elkaar beïnvloeden is nog onvoldoende duidelijk. Onderzoek suggereert dat kinderen met zowel astma als een voedselallergie een groter risico hebben op ernstigere longaanvallen. 42 Onderzoek naar de associatie tussen voedselallergie en astma is methodologisch lastig. Bij jonge kinderen is het onduidelijk of ze astma gaan ontwikkelen, oudere kinderen kunnen hun voedselallergie reeds ontgroeid zijn.

Onderzoek toont aan dat voedselallergie geassocieerd is met de ontwikkeling van astma en rinitis. 43 In 2 niet-systematische reviews wordt geschat dat 5-30% van de kinderen met voedselallergie astma zal ontwikkelen en dat 4-8% van de kinderen met astma een voedselallergie heeft. 44 45

Constitutioneel eczeem

Kinderen met constitutioneel eczeem (CE) hebben een groter risico op het ontwikkelen van voedselallergie. 42 In een systematische review laten de auteurs zien dat er een sterke associatie is tussen CE en voedselallergie. 46 Vooral ernstiger eczeem en langdurig voorkomen van eczeem zijn met voedselallergie geassocieerd. Ongeveer 1 op de 3 kinderen met matig-ernstige CE heeft een voedselallergie. 6 In de meeste onderzoeken wordt echter gekeken naar de relatie tussen CE en sensibilisatie voor voedselallergenen in plaats van naar de relatie met voedselallergie. De auteurs van de systematische review wijzen erop dat bij een provocatietest tot 15% van de patiënten met CE klachten had van een voedselallergie. 46 Een cohortonderzoek in de algemene bevolking liet zien dat 1 op de 5 kinderen met CE allergisch was voor pinda, ei of sesam, versus 1 op de 25 kinderen zonder CE. 47

Een voedselallergie is nooit de oorzaak van het ontstaan en persisteren van een eczeem. 48 Wel kan eczeem opvlammen bij een allergische voedselreactie (IgE- of niet-IgE-gemedieerd), zoals eczeem ook opvlamt bij virale infecties.

Momenteel is er belangstelling voor de hypothese van tweeledige blootstelling aan allergenen. Deze hypothese benoemt dat blootstelling aan voedselallergenen door het eten van voeding via de darmen tot tolerantie leidt, terwijl blootstelling via de huid kan leiden tot sensibilisatie. 14 Er zijn aanwijzingen dat CE, doordat het de barrièrefunctie van de huid vermindert, vooraf kan gaan aan het ontwikkelen van sensibilisatie en voedselallergie. 49 49 14

Het effect van eliminatiediëten op de activiteit van eczeem is beoordeeld in een cochranereview. De reviewers vonden 9 gerandomiseerde trials op basis van een positieve DBPGVP (n = 421; leeftijd 1 maand tot 52 jaar). Eliminatiediëten bleken niet effectief bij CE zonder aangetoonde voedselallergie. In twee kleinere RCT’s bij kinderen met ei-allergie werd effect gevonden van een dieet op de uitgebreidheid en ernst van het eczeem. 50

Niet-allergische voedselovergevoeligheid

Naar Samenvatting ›

Niet-allergische voedselovergevoeligheid (ook wel ‘voedselintolerantie’ genoemd) is een ongewenste en objectief reproduceerbare niet-immuungemedieerde reactie op voedsel. De prevalentie van niet-allergische voedselovergevoeligheid is onbekend. Voor de meeste voedselintoleranties bestaan geen gevalideerde diagnostische tests en dit bemoeilijkt verder onderzoek.

Details
Niet-allergische voedselovergevoeligheid

Het vaststellen van niet-allergische voedselovergevoeligheid is moeilijk omdat er voor de meeste voedselintoleranties geen valide tests zijn. Dit bemoeilijkt verder onderzoek en concreet beleid voor de praktijk. 3

Lactose-intolerantie

Naar Samenvatting ›
  • Klachten ontstaan door malabsorptie van lactose als gevolg van lactasedeficiëntie.
  • Kenmerkende klachten zijn buikkrampen, diarree en flatulentie na inname van melkproducten.
  • Primaire lactasedeficiëntie is normaal bij de meeste oudere kinderen en volwassenen van niet-Noordwest-Europese afkomst.
  • Tot de leeftijd van ongeveer 5 jaar komt lactasedeficiëntie zeer weinig voor.
  • Een tijdelijke (secundaire) lactasedeficiëntie kan ontstaan na beschadiging van het dunnedarmslijmvlies. Meestal komt dit door een banale gastro-enteritis, maar ook bijvoorbeeld een chronische darmontsteking, een darmoperatie of bestraling van de darm kan de oorzaak zijn.
Details
Lactose-intolerantie

Lactose is de voornaamste bron van calorieën in melk. In de dunne darm breekt het enzym lactase dit koolhydraat af tot galactose en glucose. Lactose-intolerantie kan optreden als er sprake is van lactosemalabsorptie. De overmaat aan lactose in de darm trekt vocht en elektrolyten aan, en wordt gefermenteerd door colonbacteriën, waardoor diarree, gasvorming (flatulentie) en buikkrampen ontstaan. 51 Lactosemalabsorptie wordt veroorzaakt door lactasedeficiëntie. Veel mensen verliezen in de loop van de kindertijd het enzym lactase waardoor ze lactasedeficiënt worden. Dit wordt primaire lactasedeficiëntie genoemd. Tot een leeftijd van ongeveer 5 jaar komt lactasedeficiëntie zeer weinig voor. De kans op lactasedeficiëntie, de leeftijd waarop lactasevermindering ontstaat en het tempo waarin dit gebeurt zijn genetisch bepaald. Bij mensen van Noordwest-Europese afkomst behoudt het overgrote deel van de mensen de lactase-activiteit. Bij de meeste oudere kinderen en volwassenen van niet-Noordwest-Europese afkomst vermindert de lactaseactiviteit tijdens de kindertijd. De hoogste percentages lactasedeficiëntie worden gevonden bij mensen met een afkomst uit grote delen van het Midden-Oosten, Afrika en Zuidoost-Azië. 52

Een tijdelijke (secundaire) lactasedeficiëntie kan ontstaan na beschadiging van het dunnedarmslijmvlies. Lactase bevindt zich op de top van de darmvilli en deze zijn kwetsbaar voor darmbeschadigingen. Bovendien zijn nieuwe, onvolwassen enterocyten lactasedeficiënt. 52  Een secundaire lactasedeficiëntie wordt meestal veroorzaakt door een banale gastro-enteritis, vaak door het rotavirus, maar kan ook optreden door bijvoorbeeld een chronische darmontsteking (inflammatoire darmaandoeningen, coeliakie), chemotherapie, bestraling of na een operatie aan de darm. 53 52 De afwezigheid van lactaseactiviteit is tijdelijk en omkeerbaar, en de activiteit zal verbeteren als de onderliggende oorzaak van de schade aan de dunne darm is verholpen. 53

Non-coeliac gluten sensitivity (betekenis nog niet geheel opgehelderd)

Naar Samenvatting ›

Reproduceerbare (darm)klachten gerelateerd aan het eten van glutenbevattende granen, die aanzienlijk verbeteren door een glutenvrij dieet terwijl coeliakie en tarweallergie zijn uitgesloten, worden wel non-coeliac gluten sensitivity (NCGS) genoemd. Over de aandoening, het natuurlijke beloop, de diagnostiek en de behandeling. is echter nog onduidelijkheid. Daarnaast is onduidelijk of het een reactie op gluten betreft dan wel op andere voedingsbestanddelen in granen.

Details
Non-coeliac gluten sensitivity

Reproduceerbare (darm)klachten die gerelateerd zijn aan het eten van glutenbevattende granen, met symptomatische verbetering bij een dieet zonder gluten terwijl coeliakie en tarwe-allergie uitgesloten zijn, worden wel verklaard als non-coeliac gluten sensitivity (NCGS). 54 55 De klinische variabiliteit en het gebrek aan gevalideerde biomarkers bemoeilijken het stellen van een diagnose, het vaststellen van de prevalentie en verder onderzoek. 54 55 Er zijn sterke aanwijzingen dat het percentage patiënten met klachten door glutenbevattende granen in een geblindeerde setting veel lager is dan het percentage patiënten dat gunstig zegt te reageren op een glutenvrij dieet. 56

Het is nog onduidelijk of het een reactie op gluten betreft of op andere voedingsbestanddelen in granen zoals fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAP’s). 56 FODMAP’s zijn koolhydraten die slecht of niet opgenomen worden in de dunne darm. Daarom spreekt men ook wel van non-coeliac wheat sensitivity (NCWS). Een dieet zonder de vermoede triggers lijkt voor de hand te liggen, maar de data over de effectiviteit van de verschillende dieetinterventies zoals glutenvrije en laag-FODMAP-diëten zijn controversieel. 54

Een glutenvrij dieet kan dus worden gevolgd bij NCGS, maar dit hoeft niet zo strikt als bij coeliakie. Sporen van gluten worden over het algemeen verdragen. 57

Het is onduidelijk of de symptomen permanent aanwezig blijven, of dat de klachten na verloop van tijd weer kunnen verdwijnen. NCGS bij kinderen is vaak tijdelijk. 56

Histamine-intolerantie (betekenis nog niet geheel opgehelderd

Naar Samenvatting ›

Reproduceerbare klachten na inname van histaminerijke voeding worden ook wel histamine-intolerantie genoemd. Veel voedingsmiddelen bevatten histamine, maar de hoeveelheid wisselt sterk. Er bestaat geen gevalideerde test om histamine-intolerantie aan te tonen en de symptomen die eraan worden toegeschreven, zijn niet specifiek. Daardoor is histamine-intolerantie niet goed vast te stellen.

Tabel 3 Niet-allergische voedselovergevoeligheid

Type

Voorkomen

Oorzaak

Klachten

Lactose-intolerantie

Veelvoorkomend, vooral bij mensen van niet-Noordwest-Europese afkomst (primaire vorm)

Lactosemalabsorptie door lactasedeficiëntie

Diarree, gasvorming (flatulentie) en buikkrampen

Non-coeliac gluten sensitivity (NCGS)

Onbekend

Onbekend

Gastro-intestinale klachten

Histamine-intolerantie

Onbekend

Verminderd vermogen om histamine te metaboliseren

Aspecifiek

Details
Histamine-intolerantie

Histamine-intolerantie, of gevoeligheid voor histamine in het dieet, wordt geassocieerd met een verminderd vermogen om histamine dat gegeten wordt te metaboliseren. Bij histamine-intolerantie krijgt de patiënt klachten na het eten van histaminerijke voeding. Veel voeding bevat histamine in verschillende hoeveelheden. Eten dat in potentie een hoge concentratie van histamine kan bevatten is voeding met veel eiwitten, zoals vis en vlees.  58 De klachten zijn meestal aspecifiek. 59 Er is toenemend aandacht voor histamine-intolerantie, maar vooralsnog is er weinig duidelijkheid over de definitie, de diagnostiek en de behandeling. 58

Coeliakie

Naar Samenvatting ›

Coeliakie wordt uitgelokt door inname van gluten. Coeliakie is een auto-immuunziekte, geen allergie.

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›
  • De geschatte prevalentie van coeliakie in Europa is ongeveer 0,8%. Het aantal gediagnosticeerde patiënten ligt lager dan de geschatte prevalentie.
  • Eerstegraads familieleden van patiënten met coeliakie hebben een grotere kans op de aandoening (5-15%).
  • Coeliakie komt bij vrouwen 2-3 × zo vaak voor als bij mannen.
  • Coeliakie is geassocieerd met andere auto-immuunziekten, zoals diabetes mellitus type 1, auto-immuunschildklierziekten, auto-immuunhepatitis, primaire biliaire cholangitis, syndroom van Sjögren en systemische lupus erythematodes (SLE).
  • Coeliakie wordt vaker gezien bij selectieve IgA-deficiëntie, downsyndroom, syndroom van Turner, syndroom van Williams en microscopische colitis.
  • Patiënten met coeliakie hebben een verhoogd risico op inflammatoire darmziekten en patiënten met inflammatoire darmziekten hebben een verhoogd risico op coeliakie.
Details
Epidemiologie van coeliakie

De prevalentie van coeliakie in Europa wordt geschat op ongeveer 0,8%. In Nederland is de prevalentie van coeliakie die is vastgesteld middels biopsie ongeveer 0,2-0,35%. 60 Sinds 2012 wordt de diagnose coeliakie bij een deel van de patiënten gesteld zonder biopsie. Het verschil in geschatte prevalentie en het percentage gediagnosticeerde personen is daarom onzeker, maar over het algemeen wordt aangenomen dat er sprake is van onderdiagnostiek. 61

De verscheidenheid van klachten bij coeliakie is groot en een aanzienlijk deel van de mensen met coeliakie presenteert zich met aspecifieke klachten. De klassieke symptomen zijn meestal afwezig bij volwassenen met coeliakie. Daarom neemt men aan dat de prevalentie over het algemeen onderschat wordt. 60 Een onderzoek in Nederlandse huisartsenpraktijken toonde dat er veel ‘glutengerelateerde consulten’ zijn, voornamelijk naar aanleiding van gastro-intestinale klachten. Wanneer de huisarts een vermoeden had van coeliakie en coeliakieserologie aanvroeg, bleek 1,6% van deze patiënten positief te testen. Gezien dit lage percentage vermoeden de auteurs dat het verschil tussen het aantal gediagnosticeerde en niet-gediagnosticeerde personen kleiner is dan vaak wordt gedacht. 62

Coeliakie komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. 61 In een Nederlands retrospectief databaseonderzoek was de vrouw-manverdeling 2,4 : 1. 63

De prevalentie onder eerstegraads familieleden van coeliakiepatiënten wordt op 5-10% geschat  62 en het levenslang risico voor familieleden op 10-15%. 61 Een meta-analyse met gepoolde prevalenties laat zien dat de kans op coeliakie voor eerstegraads familieleden 7,5% was, met de grootste kans voor zussen of broers (8,9%) en kinderen (7,9%), en de laagste kans voor ouders (3,0%). Voor tweedegraads familieleden was de gepoolde prevalentie op basis van 2 onderzoeken 2,3%. 64

Coeliakie hangt sterk samen met specifieke HLA-genen op chromosoom 6 (HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8). Afhankelijk van het HLA-DQ-genotype varieert het risico op coeliakie. Een recent onderzoek laat zien dat bij kinderen die een eerstegraads familielid hadden met coeliakie en positief waren voor HLA-DQ2 of HLA-DQ8 de cumulatieve incidentie voor coeliakie op de leeftijd van 10 jaar 17,5% was. 65 Een homozygoot DQ2.5-genotype geeft een risico op coeliakie van 30%, terwijl bij een heterozygoot DQ2.5-genotype het risico 3% is. 66 Een recent onderzoek vond bij kinderen die homozygoot zijn voor HLA-DQ2 een cumulatieve incidentie van coeliakie van maar liefst 35%. 65

Coeliakie is geassocieerd met andere auto-immuunziekten, met name diabetes mellitus type 1 (bij 4,5% van de patiënten) en de ziekte van Hashimoto (OR 4,0), maar ook bijvoorbeeld auto- immuunhepatitis, primaire biliaire cholangitis, syndroom van Sjögren en systemische lupus erythematodes (SLE). Patiënten met coeliakie hebben een verhoogd risico op inflammatoire darmziekten (RR 9,88) en andersom hebben patiënten met inflammatoire darmziekten een verhoogd risico op coeliakie (RR 3,96). Daarnaast is er een sterke associatie gevonden met microscopische colitis, waarbij de aandoening 50 × vaker gevonden werd bij patiënten met coeliakie dan men zou verwachten in de algemene bevolking. De prevalentie van coeliakie is tevens verhoogd in personen met een genetische of chromosomale afwijking en dan met name bij patiënten met selectieve IgA-deficiëntie (15% geassocieerd met coeliakie), downsyndroom (9,8%), syndroom van Turner (3,8%) en syndroom van Williams (6,9%). 61 67

Pathofysiologie

Naar Samenvatting ›
  • Chronische darmziekte gekenmerkt door een ontstekingsreactie met histopathologische afwijkingen in het slijmvlies van de dunne darm. De ziekte kan echter ook elders in het lichaam klachten geven.
  • De ontstekingsreactie wordt uitgelokt door de inname van gluten, een eiwit dat aanwezig is in tarwe, gerst, rogge, spelt en kamut (graansoorten).
  • Coeliakie is een auto-immuunziekte en hangt sterk samen met specifieke genen op chromosoom 6 (HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8). Mensen met een genetische predispositie kunnen op elk moment van hun leven coeliakie krijgen.
Details
Pathofysiologie van coeliakie

Coeliakie is een T-celgemedieerde permanente darmaandoening veroorzaakt door de inname van gluten. 61 De ziekte wordt gekenmerkt door een ontstekingsreactie met histopathologische afwijkingen in het slijmvlies van de dunne darm, maar kan ook elders in het lichaam klachten geven. Bijna elk orgaansysteem kan aangetast worden, maar het vaakst zijn de volgende orgaansystemen betrokken: maag-darmstelsel, huid, bloed, zenuwstelsel, musculoskeletale stelsel, endocrien systeem en geslachtsorganen. 68

Coeliakie is een auto-immuunziekte die sterk samenhangt met specifieke HLA-genen op chromosoom 6 (HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8). Mensen met een genetische predispositie kunnen op elk moment van hun leven coeliakie krijgen, waarschijnlijk onder invloed van externe factoren. Over welke factoren dit zijn heerst nog onduidelijkheid. Zo’n 35-40% van de Nederlanders is drager van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8. 66 Afhankelijk van het genotype varieert het risico op coeliakie.

Klinisch beeld

Naar Samenvatting ›
  • De klinische presentatie van coeliakie is zeer variabel. De aandoening kan zich presenteren op elke leeftijd en met verschillende klachten, zowel darmklachten als extra-intestinale klachten. Buikpijn, diarree, opgezette buik, anemie, groeiachterstand en vermoeidheid zijn vaak voorkomende symptomen bij presentatie. Klachten zijn het gevolg van malabsorptie en/of chronische ontsteking.
  • Bij de meeste patiënten is het klinische beeld niet specifiek; sommige patiënten ervaren geen klachten.
  • Een klein deel van de patiënten presenteert zich met het ‘klassieke’ beeld van coeliakie met chronische diarree (soms steatorroe), opgezette buik en groeiachterstand, gewichtsverlies of afbuigende groeicurve. Dit zijn meestal kinderen < 5 jaar.
  • Bij oudere kinderen en volwassenen kunnen terugkerende buikpijn, diarree, opgeblazen gevoel, obstipatie of extra-intestinale klachten wijzen op coeliakie.
  • Extra-intestinale symptomen omvatten de gevolgen van chronische ontsteking en malabsorptie, waaronder anemie, vermoeidheid, failure to thrive, deficiënties (ijzer, vitamine D, vitamine B12, foliumzuur, zink), groeiachterstand, afbuigende groeicurve, gewichtsverlies, osteopenie of osteoporose, terugkerende stomatitis, abnormale leverwaarden (verhoogde transaminasen), artralgie of artritis, neurologische klachten (perifere neuropathie, ataxie), subfertiliteit en vertraagde puberteit.
Details
Klinisch beeld van coeliakie

De klinische presentatie van coeliakie is zeer variabel. Coeliakie kan zich presenteren op elke leeftijd en met verschillende symptomen, waaronder gastro-intestinale klachten en extra-intestinale uitingen, of subklinisch of asymptomatisch blijven. 61 De klachten zijn het gevolg van malabsorptie en/of chronische ontsteking. 67

In een kleine minderheid van de gevallen (4% in een Nederlands onderzoek) presenteren patiënten zich met het ‘klassieke’ beeld van chronische diarree (soms steatorroe), opgezette buik en gewichtsverlies/groeiachterstand. 69 In dat geval betreft het meestal kinderen < 5 jaar. 67 61

De meeste patiënten presenteren zich met een of meer gastro-intestinale klachten zoals buikpijn, diarree, opgeblazen gevoel, misselijkheid, braken en obstipatie. 61 70 67 Daarnaast presenteren patiënten zich met extra-intestinale symptomen die het gevolg zijn van de chronische ontsteking en malabsorptie: anemie, vermoeidheid, failure to thrive bij kinderen, voedingstekorten (ijzer, vitamine D, vitamine B12, foliumzuur, zink), groeiachterstand, afbuigende groeicurve of gewichtsverlies, osteopenie of osteoporose (als gevolg van malabsorptie van calcium en/of vitamine D), terugkerende stomatitis, abnormale leverwaarden (verhoogde ASAT en ALAT), artralgie of artritis, neurologische klachten (perifere neuropathie, ataxie en ook migraine worden genoemd), sub- of infertiliteit en vertraagde puberteit. 61 71 70 67

In de loop der jaren is de presentatie van coeliakie met diarree minder prominent geworden en wordt vaker de diagnose gesteld op basis van andere symptomen, maar nog steeds is diarree in veel onderzoeken een vaak voorkomend symptoom bij presentatie. 67

Samenvattend zijn de meest voorkomende klachten bij coeliakie gastro-intestinaal (buikpijn, diarree en een opgezette buik of opgeblazen gevoel), met daarnaast groeiachterstand of afbuigende groeicurve, (ijzergebreks)anemie en chronische vermoeidheid.

Een deel van de patiënten krijgt een diagnose coeliakie zonder dat ze klachten hebben (subklinisch of asymptomatisch), bijvoorbeeld tijdens een screening omdat een eerstegraads familielid coeliakie heeft.

Natuurlijk beloop en prognose

Naar Samenvatting ›
  • Coeliakie is een levenslange aandoening.
  • Veel voorkomende gevolgen van (onbehandelde) coeliakie omvatten voedingstekorten (ijzer, vitamine D, vitamine B12, foliumzuur, zink) en de gevolgen hiervan, zoals (ijzergebreks)anemie, korte gestalte/groeiachterstand en osteopenie of osteoporose.
Details
Natuurlijk beloop en prognose van coeliakie

Gevolgen van (onbehandelde) coeliakie omvatten de extra-intestinale uitingen zoals anemie, voedingstekorten (ijzer, vitamine D, vitamine B12, foliumzuur, zink), korte gestalte of groeiachterstand, verhoogde transaminasen en osteopenie of osteoporose. 61

Coeliakie is geassocieerd met maligniteiten (non-hodgkinlymfoom, voornamelijk in de darm, en dunnedarmkanker). 61 In een recent onderzoek bleek het risico op een maligniteit bij patiënten met coeliakie licht verhoogd ten opzichte van patiënten zonder coeliakie (HR 1,11; 95%-BI 1,07 tot 1,15), met name in het eerste jaar na diagnose van coeliakie. 72 Ook wordt een associatie met subfertiliteit en een verhoogd risico op spontane abortus en laag geboortegewicht gevonden. 61 56

Een zeer zeldzame complicatie van coeliakie is refractaire coeliakie. 56 Hierbij blijft een volwassen patiënt met coeliakie ondanks een adequaat glutenvrij dieet gedurende ≥ 1 jaar klachten houden in combinatie met mucosale beschadigingen. 61

Complicaties en het risico op geassocieerde maligniteiten kunnen zorgen voor een licht verhoogd risico op sterfte, al was deze verhoging alleen significant in het eerste jaar na diagnose. 61 Een reden kan zijn dat de diagnose coeliakie in sommige gevallen pas wordt gesteld als de maligniteit aan het licht komt. 61

Er is weinig bekend over de langetermijnprognose van patiënten met ongediagnosticeerde coeliakie. 67

Dermatitis herpetiformis (ziekte van Dühring)

Naar Samenvatting ›
  • Dermatitis herpetiformis is een zeldzame cutane uiting van coeliakie, waarbij inname van gluten leidt tot een ontstekingsreactie in de huid.
  • De prevalentie ten opzichte van coeliakie is 1 : 8.
  • Dermatitis herpetiformis komt vooral voor bij volwassenen (gemiddelde leeftijd bij eerste klachten 50 jaar).
  • Klachten zijn symmetrische huiduitslag van jeukende blaasjes en bultjes, vaak op ellebogen, strekzijde onderarmen, knieën en billen.
  • Bij vrijwel alle patiënten treden ook beschadigingen op in de dunne darm. Deze zijn vaak asymptomatisch en niet alle beschadigingen voldoen aan de diagnose coeliakie.
Details
Dermatitis herpetiformis (ziekte van Dühring)

Dermatitis herpetiformis is een cutane uiting van coeliakie. 66 De prevalentie van dermatitis herpetiformis ten opzichte van coeliakie is 1 : 8. 73 Door de inname van gluten ontstaat er een ontstekingsreactie in de huid. Dit leidt tot jeukende blaasjes en bultjes, vaak op de ellebogen, de strekzijde van de onderarmen, de knieën en de billen. 73 Vooral volwassenen hebben deze aandoening, de gemiddelde leeftijd bij diagnose is ongeveer 50 jaar. Vrijwel alle personen met dermatitis herpetiformis hebben daarnaast beschadigingen in de dunne darm, terwijl veel van hen geen darmklachten aangeven. 73 Bij ongeveer 75% van de patiënten zijn de beschadigingen vergelijkbaar met die bij coeliakie, bij de overige patiënten zijn de beschadigingen milder.

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Spoed

Naar Samenvatting ›

Anamnese

Naar Samenvatting ›

Vraag afhankelijk van de ingangsklacht(en) naar onderstaande punten:

  • aard en duur van de klachten:
    • huid en slijmvliezen: jeuk, erytheem, urticaria, angio-oedeem
    • gastro-intestinaal: branderig/jeukend gevoel in de mond-keelholte, braken, buikpijn, misselijkheid, opgezette buik/opgeblazen gevoel, diarree, obstipatie, rectaal bloedverlies
    • luchtwegen: rinitis, hoesten, stridor of piepen, heesheid, gevoel van dikke keel, benauwdheid
    • cardiovasculair: hartkloppingen, duizeligheid, collaps
    • neurologisch: minder alert zijn
  • onverklaarbaar gewichtsverlies
  • bij kinderen: failure to thrive, groei (vraag ouders zo mogelijk het groeidiagram mee te nemen: afbuigende groeicurve?)
  • bij zuigelingen > 4 maanden: introductie van bijvoeding 
  • familieanamnese: atopie en coeliakie bij eerstegraads familieleden

Vraag daarnaast naar:

  • de zorgen, achterliggende ideeën en verwachtingen van de patiënt (of ouder/verzorger)
  • wat de patiënt zelf reeds ondernomen heeft
  • de invloed van de klachten op het leven

Vraag bij klachten die passen bij voedselallergie naar de relatie van voedselinname met het optreden van de klachten en laat zo nodig een Voedingsdagboek bijhouden:

  • tijdsbeloop: hoe lang na inname van het voedingsmiddel treden de klachten op?
  • reproduceerbaarheid: telkens dezelfde klachten?
  • dezelfde klachten ook zonder blootstelling aan verdacht voedingsmiddel: voedselallergie minder waarschijnlijk
  • bij inname van het verdachte voedingsmiddel soms geen klachten: meestal geen voedselallergie.
Details
Familieanamnese

Voedselallergie

Over het algemeen wordt aangenomen dat een positieve eerstegraads familieanamnese voor atopie een risicofactor is voor het ontstaan van IgE-gemedieerde allergieën. 74 75 Over de erfelijkheid van voedselallergie is nog veel onbekend. Aangenomen wordt dat risicofactoren voor een voedselallergie zowel genetische als omgevingsfactoren omvatten. 76

Coeliakie

De prevalentie onder eerstegraads familieleden van coeliakiepatiënten wordt op 5-10% geschat  60 en het levenslang risico voor familieleden op 10-15% 61 Bij eeneiige tweelingen is de overeenstemming in diagnose zeer hoog (zo’n 70%). 77 Een meta-analyse met gepoolde prevalenties laat zien dat voor eerstegraads familieleden de kans op coeliakie 7,5% was, met de grootste kans voor zussen/broers (8,9%), voor kinderen (7,9%) en de kleinste kans voor ouders (3,0%). Voor tweedegraads familieleden was de gepoolde prevalentie op basis van 2 onderzoeken 2,3%. 64 Coeliakie hangt sterk samen met specifieke HLA-genen op chromosoom 6 (HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8). Afhankelijk van het genotype varieert het risico op coeliakie. Een recent onderzoek laat zien dat bij kinderen die een eerstegraads familielid hebben met coeliakie en positief zijn voor HLA-DQ2 of HLA-DQ8 de cumulatieve incidentie voor coeliakie op de leeftijd van 10 jaar 17,5% was. 65 Een homozygoot DQ2.5-genotype geeft een risico op coeliakie van 30%, bij een heterozygoot DQ2.5-genotype is het risico 3%. Een recent onderzoek laat zien dat de cumulatieve incidentie van coeliakie voor kinderen homozygoot voor HLA-DQ2 maar liefst zo’n 35% was. 65

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›

Voedingsdagboek

Naar Samenvatting ›

Laat bij een onduidelijke anamnese de patiënt een diagnostisch voedingsdagboek bijhouden (zie Thuisarts.nl). Het kan nuttig zijn om het dagboek in print mee te geven en met de patiënt te bespreken hoe het ingevuld moet worden.

Aanvullend onderzoek naar voedselallergie

Naar Samenvatting ›
Specifiek IgE
Naar Samenvatting ›

We bevelen het bepalen van specifiek IgE (sIgE) in het bloed tegen een voedselallergeen in de huisartsenpraktijk niet aan.

  • De positief voorspellende waarde is over het algemeen laag. Daardoor kan de diagnose voedselallergie op basis van bloedonderzoek niet betrouwbaar gesteld worden.
  • Een positieve uitslag duidt op sensibilisatie voor het betreffende allergeen, maar niet op een voedselallergie: asymptomatische sensibilisatie komt veel voor.
  • Bepalen van sIgE om allergie voor een specifiek voedselallergeen uit te sluiten, is in de huisartsenpraktijk onvoldoende toepasbaar.
  • Verwijs in ieder geval voor aanvullend onderzoek naar een kinderarts(-allergoloog), internist-allergoloog/klinisch immunoloog of dermatoloog-allergoloog (zie ook Consultatie en verwijzing):
    • bij ernstige reacties op voeding
    • indien het verdachte voedselallergeen bij eliminatie grote impact heeft op het dieet.
Details
Waarom deze aanbeveling?

Over het geheel genomen zijn de sensitiviteit en specificiteit en daarmee de geschatte PVW van sIgE ruim onder de vooraf vastgestelde grens om een voedselallergie betrouwbaar vast te stellen. Dit geldt zowel voor de bepaling van extract als voor aanvullende componenten. De sIgE-bepaling is onvoldoende betrouwbaar om de diagnose voedselallergie voor dat specifieke allergeen te stellen. De bepaling meet sensibilisatie, hetgeen niets hoeft te zeggen over de aanwezigheid of ernst van eventuele klachten. In de praktijk kan het zijn dat de patiënt geen klachten heeft bij blootstelling aan het betreffende allergeen (asymptomatische sensibilisatie). Onjuiste interpretatie van de test kan dan leiden tot onnodige eliminatie van het betreffende voedselallergeen.

Ook de NVW is in de meeste gevallen te laag om met voldoende zekerheid een voedselallergie uit te sluiten. Alleen voor cashewnoot en pistache ligt de NVW boven de vastgestelde grens, maar dit is op basis van 1 onderzoek. Aangezien de gevonden sensitiviteit en specificiteit sterk verschillen tussen de verschillende onderzoeken is het onzeker of de berekende NVW betrouwbaar is. Bepalingen van componenten laten over het geheel genomen een hogere specificiteit zien. Voor Ara h 2 (pinda) en Ana o 3 (cashewnoot), is de berekende NVW boven de vooraf gestelde grens om allergie voor het betreffende voedselallergeen betrouwbaar uit te sluiten.

Het vereist expertise om te bepalen voor welk voedingsmiddel sIgE bepaald moet worden en welke bepalingen daarvoor aangevraagd moeten worden. Ook het interpreteren van de uitslag van het bloedonderzoek vereist expertise. De voorspellende waarde van een test hangt bijvoorbeeld af van de voorafkans op een specifieke voedselallergie, welk voedselallergeen het betreft, welke bepalingen verricht zijn, hoe hoog de uitslag is en wat de specifieke symptomen zijn. De uitslag van aanvullende bepalingen kan inzicht geven over of er gedacht moet worden aan een kruisallergie of aan een primaire IgE-gemedieerde voedselallergie.

Daarnaast is het zo dat niet alle bepalingen voor de huisarts beschikbaar zijn of, in het geval van componenten, pas indien de bepaling van het extract positief is. Dit hangt af van de beschikbare laboratoria in de regio. Het bepalen van componenten om voedselallergie uit te sluiten is daarom te beperkt toepasbaar voor de huisarts. 

Een positieve uitslag van een sIgE-bepaling is niet voldoende betrouwbaar om de diagnose in de huisartsenpraktijk te stellen. Een negatieve uitslag sluit een allergie over het geheel genomen niet met voldoende zekerheid uit in de huisartsenpraktijk, onder andere omdat de bepalingen en de interpretatie onvoldoende toepasbaar zijn voor de huisarts. Er wordt daarom een sterke aanbeveling tegen het bepalen van sIgE naar voedselallergenen in de huisartsenpraktijk gegeven. Sensibilisatieonderzoek (huidtest of sIgE-bepaling) wordt wel verricht door de kinderarts(-allergoloog), internist-allergoloog/klinisch immunoloog of dermatoloog-allergoloog.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

In de beschreven onderzoeken werd de sensitiviteit en specificiteit van sIgE in vergelijking met de referentietest onderzocht. De gevonden sensitiviteit en specificiteit wisselen sterk tussen de verschillende onderzoeken, ook voor eenzelfde voedselallergeen.

Diagnose aantonen

De sensitiviteit in combinatie met de specificiteit van sIgE voor de verschillende voedselallergenen (extract en componenten) gaf bij een geschatte prevalentie van 25% een PVW lager dan de vooraf gestelde grens voor een betrouwbare diagnose voedselallergie. De berekende PVW voor het extract van de verschillende voedselallergenen ligt grotendeels tussen de 30-37%. Met een positieve sIgE kan de diagnose dus niet gesteld worden, omdat de kans op een foutpositieve uitslag groot is. Ook de PVW van de componenten ligt onder de vooraf gestelde grens voor een betrouwbare diagnose.

Diagnose uitsluiten

De berekende NVW voor de verschillende extracten van voedselallergenen zijn over het geheel genomen te laag om betrouwbaar voedselallergie uit te sluiten. De berekende NVW voor het extract van de verschillende voedselallergenen ligt grotendeels tussen de 85-91% en ligt gemiddeld hoger dan de PVW. De kans op een voedselallergie neemt dus af bij een negatieve sIgE-uitslag. Enkele voedselallergenen lieten een berekende NVW zien boven de vooraf gestelde grens voor het betrouwbaar uitsluiten van de diagnose, maar dit betrof alleen het sIgE voor het extract van cashewnoot en pistache op basis van 1 onderzoek. Aangezien de gevonden sensitiviteit en specificiteit sterk wisselt tussen de verschillende onderzoeken, is het onzeker of deze berekende NVW betrouwbaar is.

Ook voor de meeste componenten is de berekende NVW onder de vooraf gestelde grens om betrouwbaar voedselallergie uit te sluiten. Alleen de componenten Ara h 2 voor pinda, Ana o 3 voor cashewnoot en Ana o 3 voor pistache kunnen een allergie voor dat specifieke voedselallergeen betrouwbaar uitsluiten. Voor Ana o 3 was maar 1 onderzoek beschikbaar, waardoor het onduidelijk is hoe betrouwbaar deze uitkomst is. Het is echter afhankelijk van het betrokken laboratorium of componenten alleen aangevraagd kunnen worden als het extract positief is of direct bij de eerste aanvraag.

Kwaliteit van bewijs

We hebben afgewaardeerd door de kans op vertekening (onduidelijke of wisselende patiëntselectie, onduidelijke beschrijving uitvoering referentietest), inconsistentie tussen de resultaten en onnauwkeurigheid (lage patiëntaantallen).

Waarden en voorkeuren van patiënten

We verwachten dat de meeste patiënten liever een bloedafname hebben om een allergie vast te stellen of uit te sluiten dan naar het ziekenhuis of consultatiebureau te moeten voor een voedselprovocatietest, in verband met tijd en gemak.

Kosten

Een serologisch onderzoek (€12-13 per allergeen; ongeveer €16 per component) is over het algemeen goedkoper dan een DBPGVP in de tweede of derde lijn.

Aanvaardbaarheid

Het is algemeen aanvaard dat er bloedonderzoek gedaan wordt naar een aandoening. Een DBPGVP vindt de patiënt mogelijk minder aanvaardbaar, omdat deze dan iets moet innemen dat (ernstige) reacties kan veroorzaken.

Haalbaarheid

Het is voor de meeste patiënten haalbaar om voor bloedonderzoek naar een bloedprikpost te gaan. Voor de huisarts kan het aanvragen en interpreteren van het bloedonderzoek lastig zijn, omdat dit specifieke expertise vraagt. De voorspellende waarde van een bepaling hangt af van de voorafkans op een specifieke voedselallergie, welk voedselallergeen het betreft, welke bepalingen verricht zijn, hoe hoog de uitslag is en wat de specifieke symptomen zijn. De test kan inzicht geven of er sprake is van een kruisallergie of een primaire IgE-gemedieerde voedselallergie. Daarbij zijn niet alle bepalingen altijd beschikbaar voor de huisarts, maar soms pas als een eerdere bepaling positief is. Dit hangt af van de laboratoria in de regio.

Het zal voor de meeste patiënten verder reizen zijn naar een ziekenhuis of kliniek voor een DBPGVP. Daarnaast is de capaciteit voor DBPGVP in Nederland beperkt en is het niet in alle ziekenhuizen mogelijk om een provocatietest te ondergaan. Soms zijn er lange wachttijden. 104

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is bepaling van specifiek IgE (sIgE) voor voedselallergenen in het bloed, in vergelijking met de gouden standaard dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie (DBPGVP), aan te bevelen voor het vaststellen of uitsluiten van voedselallergie bij patiënten die klachten hebben passend bij een voedselallergie? Zie de PICO-tabel.

PICO

Patiënten

Patiënten met klachten passend bij een voedselallergie

Indextest

sIgE in het bloed

Referentietest

Gouden standaard: dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie

Uitkomstmaten

Diagnostische accuratesse: sensitiviteit, specificiteit

 

De volgende grenzen voor klinisch relevante verschillen zijn vastgesteld:

  • sensitiviteit: ≥ 80%
  • specificiteit: ≥ 97%
  • bij een geschatte prevalentie van 25% positief voorspellende waarde (PVW) ≥ 90% en negatief voorspellende waarde (NVW) ≥ 93%

De positief en negatief voorspellende waarden (PVW en NVW) zijn afhankelijk van de prevalentie van voedselallergie en van de vastgestelde grenzen voor sensitiviteit (≥ 80%) en specificiteit (≥ 97%). De prevalentie van voedselallergie bij patiënten die zich presenteren bij de huisarts met klachten passend bij een voedselallergie waarbij de huisarts aanvullend onderzoek geïndiceerd vindt, is onbekend. We schatten in dat van deze groep patiënten bij ongeveer 25% daadwerkelijk een voedselallergie zal worden vastgesteld. Slechts een klein deel van degenen die denken allergisch te zijn voor voedsel presenteert zich bij de huisarts. 78 De DBPGVP was positief bij ongeveer 30% van de mensen bij wie op basis van een vragenlijst een vermoeden was van een voedselallergie. 10 78 Omdat in deze onderzoeken maar een klein deel van de respondenten de provocatietest onderging, verwachten we dat het daadwerkelijke percentage lager zal zijn, ongeveer 25%.

Achtergrond

De meeste allergische reacties door voedsel worden veroorzaakt door koemelk, kippenei, tarwe, soja, pinda, noten, schaal- en schelpdieren en vis, en als kruisallergie door fruit, groente en noten. 4 11 Uit onderzoek blijkt dat zelfgerapporteerde klachten slecht correleren met voedselallergie zoals vastgesteld met een voedselprovocatietest. 4

In de huisartsenpraktijk is het vooralsnog niet goed mogelijk een voedselallergie met zekerheid vast te stellen. Een open eliminatie-provocatietest is uitvoerbaar, maar een groot nadeel is dat deze test door het subjectieve karakter van veel symptomen een grote kans geeft op een foutpositieve uitslag  79 Daarom is een open eliminatie-provocatietest met name geschikt om een voedselallergie uit te sluiten, niet om deze aan te tonen. Er is te weinig onderzoek verricht naar provocatietests met ei, pinda, noten en andere allergenen (anders dan koemelk) om veilige toepassing in de eerste lijn te kunnen garanderen. Met een DBPGVP kan de diagnose voedselallergie met zekerheid gesteld worden, maar dit onderzoek heeft geen plaats in de huisartsenpraktijk.

Voor huisartsen is het mogelijk om een IgE-screening naar voedselallergenen of sIgE aan te vragen bij het laboratorium. Het laboratorium onderzoekt dan of het IgE verhoogd is voor een extract van het voedselallergeen of, in het geval van screening, voor een mix van voedselallergenen. Aanwezigheid van sIgE wijst op sensibilisatie voor dat voedingsmiddel (bij < 0,35 kU/l is de uitslag negatief, alles daarboven wordt als getal gerapporteerd zoals daadwerkelijk gemeten in kU/l). Bij sensibilisatie zijn in het bloed IgE-antistoffen aantoonbaar, gericht tegen een of meer specifieke voedselallergenen. Indien het sIgE verhoogd is, kan op aanvraag aanvullend getest worden op specifieke componenten van dit voedselallergeen. In sommige laboratoria kunnen componenten bij de eerste aanvraag van sIgE al aangevraagd worden.

De bepaling van componenten heeft mogelijk een meerwaarde in de diagnostiek naar voedselallergie, bijvoorbeeld om de kans te schatten op een ernstige reactie.

Gezocht wordt naar een laagdrempelige en betrouwbare manier om in de huisartsenpraktijk een voedselallergie aan te tonen of uit te sluiten. Sensibilisatieonderzoek (huidpriktest of sIgE-bepaling in het bloed) vindt plaats in het ziekenhuis bij verdenking op IgE-gemedieerde voedselallergie. In de NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid uit 2010 werd het laten bepalen van sIgE of een screeningstest voor voedselallergenen niet aangeraden. Het bepalen van voedselmixen heeft, onafhankelijk van de accuratesse van de test, twee nadelen:

  • het risico dat niet het allergeen wordt getest dat de klachten heeft veroorzaakt en dat er dus valse geruststelling wordt gegeven
  • het risico dat de patiënt op basis van de uitslag onnodig voedselallergenen gaat mijden, namelijk voor voedingsmiddelen die irrelevante sensibilisatie laten zien

Mogelijk is er sinds 2010 meer bekend geworden over de betrouwbaarheid van het bepalen van sIgE voor het vaststellen of uitsluiten van voedselallergie in de huisartsenpraktijk.

Methode

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in november 2021 (zoektermijn: 2010-2021).

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 4 systematische reviews op naar serologie bij de meest voorkomende voedselallergieën:

  • Brettig 2021 (meerdere noten 80
  • Nilsson 2020a (pinda) 81
  • Nilsson 2020b (hazelnoot) 82
  • Soares-Weiser 2014 (ei, koemelk, tarwe, soja) 83

Een aanvullende search na de zoekdatum van deze literatuuronderzoeken leverde 41 aanvullende onderzoeken op (zie bijlage 10 in de Totstandkoming). De update van de search in oktober 2022 leverde 1 nieuwe systematische review op over pinda-allergie 84 en 6 nieuwe onderzoeken over verschillende voedselallergieën. 85 86 87 88 89 90 Omdat de resultaten van de review en de onderzoeken grotendeels in lijn zijn met eerdere onderzoeksresultaten en geen invloed hebben op de conclusie en de aanbeveling, worden ze hier verder niet beschreven.

In de systematische reviews werden ook onderzoeken geïncludeerd waarbij niet (alleen) vergeleken werd met de DBPGVP, maar (ook) met een open provocatietest of waarin onduidelijk was welke provocatietest gebruikt was.

Onderzoekskarakteristieken

  • Brettig (2021) includeerde 27 onderzoeken naar de diagnostische accuratesse van klinische tests, waarvan 19 onderzoeken met betrekking tot sIgE, om bewezen notenallergie te vinden (walnoot, amandel, cashewnoot, pistache, paranoot, hazelnoot). Referentietest: zowel open als dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (12 open en 7 dubbelblind opgezet). Populatie: ambulante patiënten, voornamelijk kinderen (mediane leeftijd 3-11 jaar, range: 2-38 jaar); groepsgrootte in onderzoeken: 36-590 personen. Landen waarin de onderzoeken zijn uitgevoerd: Japan, Turkije, Griekenland, Duitsland, Nederland, Israël, Italië, Zwitserland, Zweden, Verenigde Staten, Denemarken, Verenigd Koninkrijk. 80
  • Nilsson (2020a) includeerde 19 onderzoeken met betrekking tot de diagnostische accuratesse van sIgE van pinda-eiwitten om allergie voor pinda’s te diagnosticeren. Negen van deze onderzoeken keken naar onder andere pinda-extract, de andere onderzoeken onderzochten alleen componenten van pinda. Referentie: voedselprovocatietest (blind of open) óf recente anafylactische reactie op pinda bevestigd door een allergoloog. De onderzoeken werden voornamelijk bij kinderen uitgevoerd (leeftijd 1-18 jaar). In 2 onderzoeken werden (ook) volwassenen geïncludeerd. Landen waarin de onderzoeken werden uitgevoerd: Duitsland, Japan, Zweden, Verenigde Staten, Nederland, Finland, Canada, Thailand, Australië, Italië, Frankrijk. 81
  • Nilsson (2020b) includeerde 8 onderzoeken met betrekking tot de diagnostische accuratesse van sIgE van hazelnooteiwitten om allergie voor hazelnoten te diagnosticeren. Vijf van deze onderzoeken keken naar onder andere hazelnootextract, de andere onderzoeken onderzochten alleen componenten van hazelnoot. Referentie: voedselprovocatietest (blind of open) óf recente anafylactische reactie op pinda bevestigd door een allergoloog. De onderzoeken werden voornamelijk bij kinderen uitgevoerd (leeftijd 1-18 jaar). In twee onderzoeken werden (ook) volwassenen geïncludeerd. Landen waarin de onderzoeken werden uitgevoerd: Duitsland, Zweden, Denemarken, Turkije, Verenigde Staten, Nederland, Italië. Eén onderzoek werkte met informatie uit 11 merendeels Europese landen. 82
  • Soares-Weiser (2014) includeerde 24 onderzoeken met in totaal 2831 patiënten (groepsgrootte 26-437) waarin de accuratesse van diagnostische tests voor voedselallergie (ei, koemelk, tarwe, soja, pinda) werd bekeken. Referentietest: in het overgrote deel van de onderzoeken een DBPGVP, in enkele onderzoeken (ook) een open provocatietest. De onderzoeken werden met name onder kinderen uitgevoerd (leeftijd niet vermeld). Er wordt geen informatie gegeven over de landen waarin de onderzoeken zijn gedaan. 83

Diagnostische accuratesse van serologische voedselallergiescreening

Zie tabel 4 voor de samenvatting van de resultaten zoals gevonden in de reviews.

Tabel 4 Specifieke IgE bepaling voor verschillende voedselallergenen (extract en componenten) vergeleken met (dubbelblinde placebogecontroleerde) voedselprovocatietest bij patiënten die klachten hebben passend bij een voedselallergie

Review

Allergeen

Onderzoeken, n

Patiënten met allergie, n (%)

Sensitiviteit, gemiddeld of range

Specificiteit, gemiddeld of range

Brettig 2021

Cashew

Extract

1

63/99 (64%)

95

58

 

 

Ana o 3

3

131/255 (51%)

85-94

77-94

 

Pistache

Extract

1

62/98 (63%)

97

44

 

 

Ana o 3

1

62/98 (63%)

92

94

 

Walnoot*

Extract

3

154/239 (64%)

70-98

17-86

 

 

Jug r 1

3

154/239 (64%)

55-88

77-91

 

 

Jug r 3

1

61/76 (80%)

15

73

 

 

Jug r 4

1

61/76 (80%)

66

80

 

Amandel*

Extract

1

16/400 (4%)

100

6

 

Paranoot†

Extract

1

19/34 (56%)

42

93

Nilsson 2020b

Hazelnoot

Extract

4

163/408 (40%)

96

11

 

 

Cor a 1

4

261/485 (54%)

73

20

 

 

Cor a 8

2

188/290 (65%)

5

98

 

 

Cor a 9

5

270/601 (45%)

65

74

 

 

Cor a 14

7

346/808 (43%)

65

85

Nilsson 2020a

Pinda

Extract

8

301/653 (46%)

93

27

 

 

Ara h 1

7

256/456 (56%)

37

86

 

 

Ara h 2

15

682/1335 (51%)

83

84

 

 

Ara h 3

7

256/456 (56%)

39

88

 

 

Ara h 8

8

304/537 (57%)

42

60

 

 

Ara h 9

5

150/261 (57%)

19

81

Soares-Weiser 2014

Kippenei

Extract

3

317/499 (64%)

75-98

39-48

 

Koemelk

Extract

4

362/754 (48%)

73-100

30-49

 

Tarwe

Extract

4

102/408 (25%)

67-96

20-82

 

Soja

Extract

2

71/376 (19%)

65-94

25-50

Waarden zijn bepaald op basis van de geïncludeerde reviews bij afkapwaarde 0,35 kU/l, tenzij anders vermeld.
* Waarden teruggezocht in de oorspronkelijke RCT’s. 91 92 93 94
† Waarden op basis van afkapwaarde 1,51 kU/l.

 

De resultaten van alle onderzoeken vallen grotendeels binnen de range van bovenstaande resultaten. Voor meer details hierover en voor de sensitiviteit en specificiteit van afkapwaarden > 0,35 kU/l en aanvullende componenten, zie Totstandkoming.

Kwaliteit van bewijs

  • Brettig (2021): van de 24 onderzoeken zijn er 12 van hoge kwaliteit en 12 van lage kwaliteit op basis van QUADAS-2; lage kwaliteit met name door twijfel over de indextest (sIgE-bepaling).
  • Nilsson (2020a): het grootste deel van de onderzoeken was van hoge kwaliteit op basis van QUADAS-2, de lagere kwaliteit van de overige onderzoeken had vooral te maken met de uitvoer en keuze van de referentiestandaard.
  • Nilsson (2020b): het grootste deel van de onderzoeken was van hoge kwaliteit op basis van de cochranechecklist met 11 items; veel onderzoeken scoorden laag op ‘differentiële verificatie’ omdat niet alle patiënten dezelfde referentietest ondergingen, maar dit betekent niet dat de methodologische kwaliteit van de onderzoeken laag is.
  • Soares-Weiser (2014): op basis van QUADAS-2 was ongeveer de helft van de geïncludeerde onderzoeken van goede kwaliteit en de andere helft van lagere kwaliteit, met name door onduidelijke patiëntselectie en onduidelijke beschrijving van de uitvoering van de referentietest.

In de geïncludeerde onderzoeken werd niet altijd gebruik gemaakt van een DBPGVP als referentietest om een voedselallergie vast te stellen. In veel onderzoeken werd een voedselallergie vastgesteld met behulp van een open provocatietest of een anamnese. Soms was de gebruikte referentietest onduidelijk. Dat maakt het onzeker of er daadwerkelijk sprake was van een voedselallergie.

In een deel van de onderzoeken werden alleen patiënten geïncludeerd met vastgestelde voedselallergie of met vastgestelde sensibilisatie voor een bepaald voedselallergeen. In andere onderzoeken werden patiënten geïncludeerd die klachten hadden passend bij een voedselallergie waarvan slechts een deel daadwerkelijk een voedselallergie bleek te hebben. Een PVW en NVW was daardoor in sommige gevallen niet vast te stellen. Daarnaast was het vaak onduidelijk of het ging om eerstelijns patiënten of om ambulante patiënten in de tweede of derde lijn.

Het varieerde per onderzoek naar welke componenten van het voedselallergeen onderzoek was verricht en ook varieerde de afkapwaarde van sIgE.

Conclusies

Voor extracten van verschillende voedselallergenen viel de sensitiviteit in combinatie met de specificiteit van sIgE beneden de vastgestelde grenzen. Bij de gevonden sensitiviteit en specificiteit en een geschatte prevalentie van 25% waren PVW en NVW over het geheel genomen te laag om een voedselallergie betrouwbaar vast te stellen of uit te sluiten. Bij 2 voedselallergenen (extract van cashewnoot en pistache) was de NVW van de test boven de vooraf gestelde grens op basis van 1 onderzoek.

De componenten laten veelal een hogere specificiteit met een lagere sensitiviteit zien. De PVW van componenten is over het geheel genomen laag. Bij een aantal componenten ligt de NVW boven de vooraf gestelde grens, namelijk voor Ara h 2 voor pinda, Ana o 3 voor cashewnoot en Ana o 3 voor pistache (die laatste op basis van 1 onderzoek).

Screening op meerdere voedselallergenen
Naar Samenvatting ›

We bevelen een screeningstest in het bloed naar voedselallergenen (IgE-bepaling voor een mix van voedingsbestanddelen) in de huisartsenpraktijk niet aan.

Details
Screening op meerdere voedselallergenen

Een screeningstest (IgE-bepaling voor een mix van voedingsbestanddelen) heeft enkele belangrijke nadelen.

  • Bij een voedselscreening wordt alleen gekeken naar sensibilisatie voor een beperkte set voedingsmiddelen. Voedingsmiddelen die buiten de voedselscreening vallen, worden niet getest. Een negatieve voedselscreening zegt daarom niets over het wel of niet voorkomen van voedselallergieën voor allergenen die niet in de voedselscreening zitten. Het risico is groot dat niet het allergeen wordt getest dat de klachten heeft veroorzaakt en dat er dus valse geruststelling wordt gegeven.
  • Een positieve voedselscreening is niet relevant als de patiënt geen directe klachten heeft door de voedingsmiddelen die positief uit de test komen. Het risico is daardoor dat de patiënt op basis van de uitslag onnodig voedselallergenen gaat mijden, namelijk voor voedingsmiddelen die irrelevante sensibilisatie laten zien.

Aanbevolen wordt in de huisartsenpraktijk geen sIgE-bepaling te doen naar voedselallergenen, omdat een positieve uitslag niet voldoende betrouwbaar is voor het stellen van de diagnose terwijl een negatieve uitslag een allergie over het geheel genomen niet met voldoende zekerheid uitsluit (zie Aanvullend onderzoek naar voedselallergenen, Specifiek IgE).

Om bovenstaande redenen wordt een sterke aanbeveling tegen het bepalen van screening naar een mix van voedselallergenen gegeven.

Huidpriktest naar voedselallergenen
Naar Samenvatting ›

We bevelen de huidpriktest naar voedselallergenen in de huisartsenpraktijk niet aan.

Details
Huidpriktest voor voedselallergenen

Bij een huidpriktest wordt een gestandaardiseerd allergeenextract met een negatieve controlevloeistof (NaCl-oplossing) en een positieve controlevloeistof (histamine) op de huid gedruppeld en daarna met een naaldje in de huid gebracht. Na 20 minuten wordt de diameter van de ontstane kwaddels (niet de rode hof) genoteerd. De huidpriktest is positief als de diameter van het allergeenextract meer dan een specifiek aantal millimeters groter is dan de negatieve controle. Een variant is de prick-to-prick test waarbij vers materiaal gebruikt wordt (met name fruit), wanneer gestandaardiseerd materiaal niet voorhanden is. 95 96 Hierbij wordt met een naaldje eerst in het materiaal geprikt en vervolgens in de huid.

Huidpriktests zijn snel, relatief goedkoop, geven de patiënt een beeld en worden vaak toegepast in allergologische centra. De uitslag komt in 73-92% van de gevallen overeen met die van de sIgE-bepaling. 97 98  Een positieve huidpriktest duidt op sensibilisatie, maar is geen bewijs van een allergische reactie bij voedselinname.

Conclusie

De huidpriktest heeft voor de diagnostiek van voedselallergie in de huisartsenpraktijk dezelfde (beperkte) waarde als de sIgE-bepaling en wordt niet aanbevolen. De uitvoering vergt specifieke deskundigheid en ervaring, en de interpretatie vereist voldoende kennis. Verder is de houdbaarheid van de reagentia beperkt. 95 97 99 Voor meer informatie over huidpriktests zie NHG-Standaard Allergische en niet-allergische rinitis.

Eliminatie-provocatietest bij vermoeden van voedselallergie (anders dan koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar)
Naar Samenvatting ›
  • We bevelen een provocatietest in de huisartsenpraktijk niet aan.
  • Overweeg een diagnostisch dieet van 4 weken waarin het verdachte voedselallergeen geëlimineerd wordt. Als de klachten tijdens deze 4 weken niet afnemen, dan is een allergie voor het verdachte voedingsmiddel uitgesloten. Bij een sterke afname van de klachten neemt het vermoeden op een voedselallergie toe.
  • Verwijs in ieder geval voor aanvullend onderzoek naar een kinderarts(-allergoloog), internist-allergoloog/klinisch immunoloog of dermatoloog-allergoloog (zie ook Consultatie en verwijzing):
    • bij ernstige reacties op voeding
    • indien het verdachte voedselallergeen bij eliminatie grote impact heeft op het dieet.
  • Door middel van een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP) kan de diagnose met een grote mate van zekerheid gesteld worden.
Details
Eliminatie-provocatietests bij vermoeden van voedselallergie

Dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie (DBPGVP)

De DBPGVP geldt als gouden standaard bij een vermoeden van voedselallergie. Bij deze test wordt het allergeen verhuld aangeboden waardoor de patiënt, diens ouders en de zorgverlener niet kunnen weten of het verdachte voedingsmiddel (verum) of een placebovoeding wordt aanboden. Blindering en het gebruik van placebo zijn van groot belang om selectieve waarneming van de klachten door patiënten, ouders en behandelaars uit te sluiten, en om reacties op het verum te kunnen onderscheiden van symptomen die niet door voedselallergie worden veroorzaakt.

Een DBPGVP vindt plaats tijdens 2 dagopnames, met minimaal 1 week ertussen om een late reactie op de eerste provocatie uit te sluiten. Hoewel de DBPGVP de meest zekere manier is om voedselallergie vast te stellen, zijn ook hier foutnegatieve uitslagen mogelijk. Oorzaken zijn onder andere een te lage allergeniciteit van het verum door de bereidingswijze, toediening van te geringe hoeveelheden of te snel staken van de observatie waardoor trage reacties worden gemist. 100 101 102 103 Ook foutpositieve uitslagen kunnen voorkomen bij DBPGVP, met name als de provocatie te vroeg wordt gestaakt bij subjectieve symptomen.

Open eliminatie-provocatietest

De open eliminatie-provocatietest is een makkelijker uitvoerbaar en goedkoper alternatief dan de DBPGVP. Zowel de patiënt en/of ouder als de behandelaar weten welk voedingsmiddel in welke hoeveelheid wordt gegeven. Het subjectieve karakter van veel symptomen (zoals misselijkheid, jeuk en buikpijn) en vooringenomenheid over de uitslag bemoeilijken de beoordeling.

In de Richtlijn Voedselprovocatie spreekt de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) dan ook de voorkeur uit voor een DBPGVP om een voedselallergie vast te stellen. Deze richtlijn adviseert om alleen een open provocatie te overwegen als de kans op een negatieve uitkomst hoog wordt geschat. Tevens wordt aanbevolen de diagnose voedselallergie niet te stellen op basis van een open provocatie met alleen subjectieve, milde objectieve, late klachten of klachten waarbij de aard van de klachten niet passen bij de te verwachten reactie op het allergeen. 104

In de praktijk kiezen veel klinieken vanwege kosten en patiëntvriendelijkheid (aantal opnamedagen) toch voor open voedselprovocaties. In dat geval is het met name van belang dat de provocatie niet te vroeg wordt gestaakt bij subjectieve symptomen. Vaak worden bij open provocaties de richtlijnen voor interpretatie strenger gehanteerd dan bij een DBPGVP. Er wordt dan niet gestopt bij herhaald subjectieve symptomen, maar pas als er objectieve symptomen zijn. Mits goed uitgevoerd zijn open provocaties een geaccepteerde methode in de allergologie.

Het is onduidelijk hoe betrouwbaar een open eliminatie-provocatietest is in vergelijking met een DBPGVP. De dubbelblinde opzet van een DBPGVP reduceert de kans op bias waardoor de kans op een foutpositieve of onbesliste uitslag lager is. 104 Er zijn maar weinig onderzoeken verricht waarin een open provocatietest wordt vergeleken met een DBPGVP. 105 De onderzoeken die gedaan zijn laten zien dat de kans op een foutpositieve test groot is bij een open provocatietest. Het is niet goed mogelijk uit deze onderzoeken een percentage foutpositieven te geven, omdat deze onderzoeken diverse beperkingen hebben. 105

Conclusie

De DBPGVP is niet uitvoerbaar in de huisartsenpraktijk. Voor andere allergenen dan koemelk is er te weinig onderzoek verricht om veilige toepassing van de open provocatietest in de eerste lijn te kunnen garanderen. Het ten onrechte stellen van de diagnose voedselallergie kan nadelige gevolgen hebben. Daarnaast blijft een allergie voor onder andere pinda, noten en vis, in tegenstelling tot melk, vaak levenslang bestaan. Daarom kan het zinvol zijn een vermoeden te laten bevestigen met behulp van een provocatietest, zodat er duidelijkheid is over de noodzaak tot mijden van het allergeen. Dit lijkt met name zinvol bij ernstige klachten en indien het verdachte voedselallergeen bij eliminatie een grote impact heeft op het dieet.

Diagnostisch dieet bij vermoeden van koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar
Naar Samenvatting ›
  • Start met een koemelkvrij dieet gedurende 4 weken of verwijs hiervoor naar het consultatiebureau.
    • Adviseer hypoallergene zuigelingenvoeding: intensief gehydrolyseerde voeding op basis van caseïne of wei-eiwit. Partieel gehydrolyseerde voeding is niet geschikt. In deze diagnostische fase wordt de hypoallergene voeding niet vergoed.
    • Adviseer alleen een koemelkvrij dieet voor de moeder indien de klachten zijn ontstaan onder exclusieve borstvoeding (zeldzaam). Zuivelproducten kunnen door de moeder worden vervangen door calciumverrijkte rijstemelk, niet door sojaproducten.
  • Als de klachten tijdens deze 4 weken niet afnemen, dan is koemelkallergie uitgesloten en kan koemelk weer worden geïntroduceerd in het dieet.
  • Sterk afnemen of verdwijnen van de klachten is een mogelijke aanwijzing voor koemelkallergie, maar is onvoldoende om de diagnose te stellen. In dat geval is een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP) geïndiceerd; verwijs hiervoor naar consultatiebureau of kinderarts, afhankelijk van de regionale mogelijkheden (zie Consultatie en verwijzing). 
Details
Diagnostisch dieet bij vermoeden van koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar

In lijn met de Richtlijn Koemelkallergie bij kinderen van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en de JGZ-richtlijn Voedselovergevoeligheid van het Nederlands Centrum Jeugdgezondheid (NCJ) wordt aangeraden om bij een verdachte anamnese door middel van een diagnostisch koemelkvrij dieet te onderzoeken of de klachten gerelateerd lijken aan de inname van koemelk. Met het kortdurende dieet kan voor een deel van de patiënten uitgesloten worden dat de klachten het gevolg zijn van een koemelkallergie. Indien klachten sterk verminderen, dan is koemelkallergie niet uitgesloten en wordt vervolgens een provocatietest aanbevolen. 106 7

Bij een koemelkvrij dieet wordt aanbevolen de standaardkunstvoeding op basis van koemelk te vervangen door intensief gehydrolyseerde kunstvoeding op wei-eiwit- of caseïnebasis. Er is geen onderzoek waarin de effectiviteit van wei-eiwit vergeleken wordt met gehydrolyseerde kunstvoeding op caseïnebasis. 106 7 Kunstvoeding op basis van caseïne is goedkoper dan de kunstvoeding op basis van wei-eiwit. Partieel gehydrolyseerde kunstvoedingen zijn niet geschikt voor de diagnostiek en behandeling van koemelkallergie. Kunstvoeding op basis van soja wordt niet aanbevolen voor kinderen met koemelkallergie < 6 maanden omdat dit dieet mogelijk verminderde groei tot gevolg heeft. 106 7 Er is geen plaats voor het voorschrijven van aminozurenvoeding in de eerste lijn. Kunstvoeding op basis van aminozuren dient alleen via een kinderarts te worden voorgeschreven. Deze voeding is veel duurder en alleen in zeldzame gevallen geïndiceerd.

Bij een vermoeden van koemelkallergie terwijl de moeder borstvoeding geeft, moet eerst worden nagegaan of de allergie al tot uiting kwam tijdens de fase dat de moeder exclusieve borstvoeding gaf. Meestal ontstaan klachten pas bij de introductie van kunstvoeding. In dat geval kan de moeder borstvoeding blijven geven en hoeft zij haar dieet niet aan te passen. Alleen indien er evident allergische symptomen zijn ontstaan tijdens exclusieve borstvoeding is een koemelkvrij dieet voor de moeder zinvol. Zuivelproducten kunnen in dat geval worden vervangen door calciumverrijkte rijstemelk, maar niet door sojaproducten (JGZ-richtlijn Voedselovergevoeligheid, advies op basis van consensus).

Door kruisreactiviteit zijn bijna alle kinderen met koemelkallergie ook allergisch voor geiten- en schapenmelk, deze producten worden daarom afgeraden. Andere voedingsmiddelen worden niet geëlimineerd. 106

De hierboven genoemde richtlijnen adviseren bij een indicatie voor een provocatietest voor koemelkallergie de DBPGVP. Bij een open voedselprovocatietest sluit een negatieve uitslag de diagnose koemelkallergie uit, maar is de diagnose bij een positieve uitslag nog niet gesteld. 106 7 De kans dat een positieve uitslag van de open provocatietest foutpositief is, is > 50%. 79 Bij een positieve open provocatietest moet daarom een DBPGVP uitgevoerd worden.

De DBPGVP is niet uitvoerbaar in de huisartsenpraktijk. Aanvullend onderzoek naar koemelkallergie bij kinderen zonder ernstige symptomen vindt plaats bij de JGZ, afhankelijk van de regionale mogelijkheden. 106 Zuigelingen met vermoeden van ernstige of dubieuze (moeilijk te interpreteren) koemelkallergie worden verwezen naar de tweede of derde lijn. 106 7

Aanvullend onderzoek naar lactose-intolerantie

Naar Samenvatting ›
  • Bij een duidelijke relatie tussen klachten en inname van melkproducten is aanvullend onderzoek niet nodig. Bij aanwijzingen voor lactose-intolerantie kan op proef de melkconsumptie verlaagd worden (zie Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen). Aanvullend onderzoek is daarom in de meeste gevallen overbodig.
  • Indien er na anamnese en een proefperiode van lactosebeperkt dieet onduidelijkheid blijft bestaan en adviezen ontoereikend zijn, is verdere diagnostiek te overwegen:
    • DNA-diagnostiek naar primaire lactasedeficiëntie (DNA-diagnostiek geeft geen duidelijkheid over eventuele secundaire lactose-intolerantie)
    • waterstofademtest (niet algemeen beschikbaar)
Details
Aanvullend onderzoek naar lactose-intolerantie

Lactasedeficiëntie (hypolactasie) kan vastgesteld worden met behulp van een lactose-waterstofademtest of met DNA-diagnostiek. Een lactasedeficiëntie wordt alleen lactose-intolerantie genoemd als er bijbehorende klachten aanwezig zijn.

Bij een waterstofstofademtest moet de patiënt nuchter arriveren en een lactosedrank drinken. In de daaropvolgende uren wordt de hoeveelheid waterstof in de uitgeademde lucht gemeten en wordt het optreden van klachten bijgehouden. Bij een ademmonster boven een bepaalde waarde is er sprake van een lactasedeficiëntie. Ten opzichte van de lactaseactiviteit in een dunnedarmbiopt heeft de waterstofademtest een sensitiviteit van 77,5% en een specificiteit van 97,6%. 107 Een waterstofademtest kost €300-400.

Sommige laboratoria zijn gestopt met het aanbieden van de waterstofademtest en verrichten een DNA-mutatieanalyse. Deze geeft uitsluitsel over de aanwezigheid van primaire lactasedeficiëntie en kost ongeveer €70. Het persisteren van lactase (dus het uitblijven van lactasedeficiëntie) na de kindertijd blijkt een autosomaal dominante conditie die vooral voorkomt bij mensen van Noord-Europese afkomst en bij bepaalde Afrikaanse volkeren. 108 Indien er ≥ 1 allel met 13910T aanwezig is (genotype 13910CT of 13910TT), dan is er geen bewijs voor een primaire lactasedeficiëntie. Deze genotypes zijn juist geassocieerd met lactasepersistentie. Alleen genotype 13910CC is geassocieerd met primaire lactasedeficiëntie (het niet langer actief zijn van lactase bij volwassenen).

Een secundaire (tijdelijke) vorm van lactasedeficiëntie kan met DNA-onderzoek niet worden vastgesteld.

Aanvullend onderzoek naar coeliakie

Naar Samenvatting ›
  • Adviseer patiënten pas te starten met een glutenvrij dieet nadat de diagnose coeliakie gesteld is, omdat een glutenarm of glutenvrij dieet kan resulteren in een foutnegatieve uitslag.
  • Vraag bloedonderzoek naar coeliakie aan bij patiënten met onverklaarde
    • chronische (> 3 maanden) gastro-intestinale klachten (diarree, buikpijn, soms obstipatie) 
    • gewichtsverlies; bij kinderen failure to thrive, groeiachterstand, afbuigende groeicurve 
    • (ijzergebreks)anemie
  • Vraag laagdrempelig bloedonderzoek aan bij patiënten met klachten passend bij coeliakie en een verhoogde kans op coeliakie door:
    • belaste familieanamnese (eerstegraads familielid met coeliakie)
    • auto-immuunziekten (diabetes mellitus type 1, auto-immuunschildklierziekten, auto- immuunhepatitis)
    • chromosomale afwijking (downsyndroom, syndroom van Turner) 
  • Overweeg bloedonderzoek naar coeliakie bij meerdere aanhoudende onverklaarde aspecifieke extra-intestinale klachten (zie Klinisch beeld).
Details
Bloedonderzoek naar coeliakie

Indicatie

Aangezien de symptomen van coeliakie zeer variabel zijn en de klachten niet bij alle patiënten even uitgesproken zijn, is het een uitdaging welke klachten een indicatie vormen voor verdere diagnostiek. 67 Een recent Nederlands onderzoek op basis van gegevens in huisartsinformatiesystemen liet zien dat bijna 1% van de contacten met de huisarts gerelateerd was aan coeliakie of gluten. De meeste daarvan gingen over gastro-intestinale klachten (72%). Serologisch onderzoek naar coeliakie werd in 66% van de gevallen verricht en was maar bij 1,6% van de patiënten positief. 62

De uiteenlopende klinische presentatie zorgt ervoor dat het een uitdaging is om vast te stellen wanneer er een indicatie is voor aanvullend onderzoek naar coeliakie. In een recente review wordt diarree gezien als een vaak voorkomend symptoom bij presentatie, maar over het geheel gezien worden de meeste patiënten gediagnosticeerd op basis van andere klachten of symptomen, bijvoorbeeld anemie of een opgeblazen buik. 67

Een retrospectief onderzoek in Polen bij krap 800 patiënten met coeliakie liet zien dat bij diagnose de vaakst genoemde klacht buikpijn of opgeblazen gevoel was (69%). Daarna volgden chronische vermoeidheid (61%), flatulentie (58%), anemie 55% en diarree (55%). 109

In onderzoeken bij kinderen met coeliakie werd gevonden dat deze zich vaak presenteren met gastro-intestinale klachten. Een Nederlands onderzoek liet zien dat 92% van de kinderen met coeliakie symptomen rapporteerde: 74,5% had ≥ 1 gastro-intestinaal symptoom, 50% buikpijn, 34% een te laag gewicht, 32% groeiachterstand, 28% een opgezette buik, 25% chronische diarree en 17,5% had alleen extra-intestinale symptomen. 69 In een Spaans onderzoek bij bijna 5000 kinderen had ruim 71% ≥ 1 gastro-intestinale klacht en had 46% diarree. 110 In een onderzoek in 5 Centraal-Europese landen was buikpijn (41%) het symptoom dat het vaakst werd genoemd, gevolgd door opgezette buik (26%), diarree (24%), ijzertekort (19%) en groeiachterstand (17,5%). 111

Extra-intestinale klachten komen evenveel voor bij volwassenen als kinderen. Bij kinderen is groeiachterstand de meest voorkomende extra-intestinale uiting, bij volwassenen ijzergebreksanemie. 112 113

In een recente systematische review met meta-analyse waarin 183 onderzoeken werden geïncludeerd, werd de diagnostische accuratesse onderzocht voor 25 mogelijke indicatoren: 7 symptomen, 17 risicocondities en een belaste familieanamnese. 71 De reviewers vonden een grote variatie in sensitiviteit, specificiteit en PVW. De grootste PVW (> 2 × zoveel kans op coeliakie als in de algemene bevolking) werd gevonden voor anemie, diabetes mellitus type 1, osteoporose, chronische leverziekte en migraine (met aanzienlijke onzekerheid voor migraine). Daarnaast werd gevonden dat schildklierziekte, prikkelbaredarmsyndroom, subfertiliteit of meerdere miskramen de kans op coeliakie 1,5-2 × zo groot maakten als in de algemene bevolking. 71

Samenvattend zijn de meest voorkomende klachten bij coeliakie gastro-intestinale klachten zoals buikpijn, diarree en een opgezette buik, met daarnaast groeiachterstand of afbuigende groeicurve, (ijzergebreks)anemie en chronische vermoeidheid. Aanbevelingen over bij welke klachten en symptomen er aanvullend onderzoek moet plaatsvinden, variëren echter van richtlijn tot richtlijn. 66 70 114 115 116 Op basis van de meest voorkomende klachten bij coeliakie, is bloedonderzoek naar coeliakie onder andere geïndiceerd bij onverklaarde chronische gastro-intestinale klachten en bij symptomen als gevolg van malabsorptie, zoals anemie, gewichtsverlies en groeivertraging. Dit komt overeen met de aanbevelingen in internationale richtlijnen. 66 70 115 116 Meestal zal een vermoeden van coeliakie ontstaan door het langdurig bestaan van (meerdere) symptomen of klachten passend bij coeliakie, waarbij laagdrempelig gedacht moet worden aan coeliakie indien de klachten bestaan in combinatie met een belaste familieanamnese of geassocieerde ziektebeelden.

Welke serologische bepaling

Bij een vermoeden van coeliakie kan de diagnose waarschijnlijker worden gemaakt door bepaling van antilichamen tegen weefseltransglutaminase (tTG-IgA). Dit wordt gezien als een betrouwbare eerste diagnostische test bij een vermoeden op coeliakie. 56 De sensitiviteit van tTG-IgA bij volwassenen is 71-100%, de specificiteit is 65-100%. De resultaten van onderzoek wisselen sterk, mogelijk als gevolg van verschillen in afkapwaarde en in de gebruikte tests (in een van de in de NVMDL-richtlijn geïncludeerde onderzoeken uitvoering door 1 patholoog en inclusie van patiënten met partiële vlokatrofie). 56 Bij kinderen had de tTG-IgA-bepaling de hoogste sensitiviteit van de onderzochte tests en wordt zij beschouwd als de meest geschikte initiële test in het diagnostische traject bij een vermoeden van coeliakie.  56

De voorspellende waarde van tTG-IgA is afhankelijk van de prevalentie. Foutpositieve tTG-IgA-uitslagen zijn gerapporteerd bij systemische auto-immuunziekten en auto-immuunziekten waarbij maag, darm en lever betrokken zijn. 56 De tTG-IgA-bepaling kan tijdelijk positief zijn in personen met genetische predispositie. 56

De sensitiviteit van de tTG-IgA-bepaling is lager bij minder ernstige darmslijmvliesafwijkingen en de uitslag kan foutnegatief zijn in het begin van de ziekte. De sensitiviteit van de test is ook lager wanneer gluten reeds uit het dieet geëlimineerd zijn. Antistoftiters dalen namelijk snel bij patiënten met coeliakie die glutenvrij zijn gaan eten. Hoe langer iemand glutenvrij eet, hoe kleiner de kans is dat de coeliakieserologie nog afwijkend is, maar toch is bloedonderzoek ook aan te raden als de patiënt al met een glutenvrij dieet is gestart.  56 Mogelijk houdt de patiënt zich – bewust of onbewust – niet strikt aan het dieet. Indien de uitslag negatief is, is het zinvol de patiënt te adviseren om opnieuw minimaal een normale hoeveelheid gluten te eten en de test opnieuw te doen, bij voorkeur na ≥ 4 weken gluteninname]. 56 Mocht de patiënt hier moeite mee hebben, dan kan ervoor gekozen worden te verwijzen naar de kinderarts(-mdl) of mdl-arts. Deze zal middels aanvullend bloedonderzoek (HLA-DQ) uitzoeken of coeliakie uitgesloten kan worden, of dat een glutenbelastingtest nodig is. Aangezien een glutenbelastingtest vaak als belastend wordt ervaren door de patiënt, wordt begeleiding via de tweede lijn en een gespecialiseerd diëtist geadviseerd. Omdat coeliakie een chronische ziekte is met noodzaak voor een levenslang strikt glutenvrij dieet, is het van belang om een eventuele diagnose nauwkeurig uit te zoeken.  56

Personen met een IgA-deficiëntie (1 : 800) hebben altijd een negatieve uitslag op tTG-IgA, maar wel een verhoogde kans op coeliakie. Dit wordt ondervangen door naast de tTG-IgA-bepaling ook het totaal IgA te laten bepalen.

Conclusie

Bij een vermoeden van coeliakie moeten tTG-IgA en totaal IgA in het bloed bepaald worden. Een positieve tTG-IgA-bepaling en een IgA-deficiëntie zijn indicaties om te verwijzen voor verdere diagnostiek.

Vaststellen diagnose coeliakie
  • De diagnose coeliakie wordt gesteld door de mdl-arts of kinderarts(-mdl).
  • De diagnose kan gesteld worden bij een tTG-IgA ≥ 10 × de bovengrens van normaal (ULN), bevestigd door positieve IgA-antistoffen tegen endomysium (EMA-IgA) in een separaat bloedonderzoek.
  • Bij een tTG-IgA dat verhoogd is maar < 10 × ULN kan de diagnose alleen bevestigd worden aan de hand van dunnedarmbiopten. Wanneer gluten reeds geëlimineerd is uit de voeding, kunnen de histologische kenmerken verminderd of verdwenen zijn, waardoor het niet meer mogelijk is om de diagnose correct te stellen. 56
Praktische uitvoering
Naar Samenvatting ›
  • Bloedonderzoek bij vermoeden van coeliakie bestaat uit:
    • tTG-IgA (antilichamen tegen weefseltransglutaminase)
    • totaal IgA (laag totaal IgA geeft kans op een foutnegatieve uitslag van tTG-IgA)
  • Houd rekening met een foutnegatieve uitslag, met name als de patiënt reeds op eigen initiatief is gestart met een glutenarm of glutenvrij dieet.
  • Indien tTG-IgA negatief is en de patiënt was al gestart met een glutenarm of glutenvrij dieet: adviseer om een normale hoeveelheid gluten te eten en na ≥ 1 maand gluteninname het bloedonderzoek opnieuw te verrichten of verwijs indien de patiënt hier moeite mee heeft (zie Consultatie en verwijzing).
  • Herhaling van de tTG-IgA-bepaling kan zinvol zijn. Coeliakie kan zich in de loop van het leven ontwikkelen, een negatieve uitslag is een momentopname.
Familiescreening
Naar Samenvatting ›

Bij een patiënt met een eerstegraads familielid met coeliakie die vraagt om screening naar coeliakie maar geen klachten heeft: bespreek de voor- en nadelen van bloedonderzoek (HLA-typering en tTG-IgA).

  • Voordeel is de mogelijke gezondheidswinst: bij het diagnosticeren van coeliakie zal een glutenvrij dieet verbetering geven van de darmafwijkingen met mogelijk minder kans op deficiënties en andere complicaties. Een negatieve HLA-DQ2/8-bepaling sluit (toekomstige) coeliakie uit.
  • Nadeel is de belasting van een levenslang strikt glutenvrij dieet. Een positieve HLA-DQ2/8-bepaling in combinatie met een negatieve tTG-IgA-bepaling geeft geen uitsluitsel over het eventueel ontwikkelen van coeliakie in de toekomst.
Details
Familiescreening

Internationale richtlijnen adviseren het screenen van specifieke groepen zonder klachten te overwegen, zoals eerstegraads familieleden van een patiënt met coeliakie. 66 70 114 115 116

De behandeling van coeliakie bestaat uit een levenslang strikt glutenvrij dieet. De voordelen van dit dieet zijn duidelijk bij patiënten met symptomatische coeliakie: verbetering van symptomen, (gedeeltelijke) genezing van de dunnedarmmucosa en verbetering van de gevolgen van malabsorptie (indien aanwezig). 56 Onderzoeken laten zien dat het dieet over het algemeen tot verbetering van de beschadigingen aan de dunnedarmmucosa leidt, maar dat mucosale afwijkingen kunnen blijven bestaan. Overigens hoeven deze afwijkingen geen aanleiding te geven tot klinisch manifeste malabsorptie. 56 In een onderzoek bleek 2 jaar na de start van een glutenvrij dieet mucosaal herstel opgetreden bij 35% van de volwassen patiënten en 5 jaar na de start bij 66%. 56 Een strikt glutenvrij dieet leidt dus niet bij alle patiënten tot volledig herstel van de dunnedarmmucosa. Volledig herstel wordt vaker bij kinderen dan bij volwassenen gezien.

Bij asymptomatische patiënten met coeliakie zijn de voordelen van een strikt glutenvrij dieet minder duidelijk aangetoond, omdat er een gebrek is aan gerandomiseerde onderzoeken die laten zien of het volgen van een glutenvrij dieet effectief is bij asymptomatische patiënten met coeliakie. Wel werden in Generation R, een prospectief Nederlands cohortonderzoek bij kinderen, associaties gevonden van een positieve tTG-IgA met verminderde groei en botdichtheid, en met bepaalde psychische klachten. 117 118 Er zijn dus aanwijzingen dat subklinische (mogelijke) coeliakie bij kinderen de groei, botdensiteit en bepaalde psychische klachten beïnvloedt.

Op basis van de beschikbare literatuur bij volwassenen lijken negatieve gezondheidsrisico’s van een niet strikt glutenvrij dieet minder uitgesproken dan vaak wordt aangenomen, met name ten aanzien van verhoogde mortaliteit en maligniteitontwikkeling. 56 Wel zijn er aanwijzingen dat niet-gediagnosticeerde coeliakie bij volwassenen geassocieerd is met het risico op osteoporose en op zwangerschapscomplicaties (spontane abortus en laag geboortegewicht). 56

Ondanks dat er geen duidelijk wetenschappelijk bewijs is voor het effect van behandeling van asymptomatische coeliakie, lijkt het aannemelijk dat een glutenvrij dieet bestaande dunnedarmbeschadigingen zal verbeteren. Het is denkbaar dat door (gedeeltelijk) herstel van de darmmucosa eventuele toekomstige complicaties zoals voedingstekorten, verminderde botdichtheid, zwangerschapscomplicaties en bij kinderen achterblijvende groei en ontwikkeling, voorkomen kunnen worden.

Een levenslang strikt glutenvrij dieet is ingrijpend en belastend voor de patiënt. HLA-typering en serologisch onderzoek brengen daarnaast kosten met zich mee. Een negatieve HLA-DQ2/8-bepaling sluit (toekomstige) coeliakie uit. De kans op een positieve uitslag is echter aanzienlijk bij een positieve familieanamnese voor coeliakie, aangezien zo’n 35-40% van de Nederlanders drager is van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8. 66 Bij een positief HLA-genotype geeft een negatieve tTG-IgA-bepaling geen uitsluitsel over het eventueel ontwikkelen van coeliakie in de toekomst, omdat die bepaling een momentopname is. Voor het risico op het ontwikkelen van coeliakie door eerstegraads familieleden van een patiënt met coeliakie zie Anamnese.

Indien de kinderarts(-mdl) of mdl-arts de diagnose coeliakie stelt bij een ogenschijnlijk asymptomatische patiënt, zal deze een strikt glutenvrij dieet adviseren. Bij volwassenen zal de mdl-arts na ≥ 6 maanden het effect op (subklinische) symptomen en kwaliteit van leven met de patiënt evalueren en zal de eventuele gezondheidswinst afgewogen worden tegen de belasting van een levenslang strikt glutenvrij dieet. 56

Conclusie

Er is een gebrek aan wetenschappelijke gegevens over de effectiviteit van een glutenvrij dieet bij asymptomatische patiënten met coeliakie. Er zijn enige aanwijzingen voor de voordelen van een glutenvrij dieet bij asymptomatische patiënten. Deze lijken bij kinderen groter dan bij volwassenen.

Het is aannemelijk dat een strikt glutenvrij dieet verbetering oplevert van bestaande dunnedarmbeschadigingen en op die manier toekomstige complicaties (deficiënties, verminderde groei bij kinderen) kan voorkomen. Een levenslang strikt glutenvrij dieet is echter ingrijpend en belastend. Daarnaast brengen HLA-typering en serologisch onderzoek kosten met zich mee. Een negatieve tTG-IgA-bepaling geeft geen uitsluitsel over het eventueel ontwikkelen van coeliakie in de toekomst.

Praktische toepassing

  • Indien gekozen wordt voor screening, bespreek dan het verrichten van het duurdere bloedonderzoek naar HLA-DQ2 en HLA-DQ8 (gemiddeld circa €100). Een negatieve uitslag sluit (toekomstige) coeliakie uit, een positieve test (heterozygoot of homozygoot voor HLA-DQ2 en/of  HLA-DQ8) betekent dat er kans is om coeliakie te ontwikkelen. Consulteer zo nodig de mdl-arts of kinderarts(-mdl) voor de interpretatie van de HLA-typering en de bijbehorende kans op het ontwikkelen van coeliakie.
  • Indien de patiënt positief getest is voor HLA-DQ2 en/of  HLA-DQ8, bepaal dan het tTG-IgA en totaal IgA (kosten €40-50). Verwijs bij een positieve tTG-IgA-bepaling of een IgA-deficiëntie naar de kinderarts(-mdl) of mdl-arts voor verdere diagnostiek.
  • Adviseer patiënten met een negatieve tTG-IgA-bepaling om bij klachten passend bij coeliakie laagdrempelig contact op te nemen met de huisartsenpraktijk.

Evaluatie

Naar Samenvatting ›

Voedselallergie

  • Stel de waarschijnlijkheidsdiagnose voedselallergie indien er in de tijd een duidelijk en herhaald verband is tussen de inname van een specifiek voedselallergeen en het optreden van steeds dezelfde symptomen. De volgende situaties verhogen de kans dat er sprake is van voedselallergie.
    • tegelijk of kort na elkaar ontstaan van symptomen in ≥ 2 verschillende orgaansystemen (gastro-intestinaal, huid/slijmvliezen, luchtwegen, cardiovasculair, neurologisch)
    • positieve (familie)anamnese voor atopische aandoeningen
    • klachten ontstaan direct (meestal < 30 minuten, maximaal < 2 uur na blootstelling) en zijn na 12-24 uur verdwenen
    • sterke afname van de klachten tijdens een diagnostisch eliminatiedieet
  • Stel het oraal allergiesyndroom vast als de patiënt uitsluitend klachten heeft van een branderig, jeukend gevoel op de lippen, in de mondholte of in de keel na inname van telkens dezelfde rauwe vruchten, groente of noten.
  • Er is een vermoeden van koemelkallergie bij patiënten < 1 jaar met:
    • persisterende en reproduceerbare klachten direct na inname van koemelk waarbij ≥ 2 orgaansystemen zijn betrokken, of
    • persisterende chronische gastro-intestinale klachten
    • de kans dat het koemelkallergie betreft neemt toe als de klachten zijn ontstaan bij overgang van borstvoeding naar flesvoeding
  • De diagnose voedselallergie kan met grote mate van zekerheid worden gesteld door de jeugdarts (koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar), kinderarts(-allergoloog), internist-allergoloog/klinisch immunoloog of dermatoloog-allergoloog.
  • In het ziekenhuis wordt regelmatig bloedonderzoek uitgevoerd om de diagnose waarschijnlijker te maken. Een DBPGVP kan de diagnose bevestigen.

Lactose-intolerantie

Stel de diagnose lactose-intolerantie op basis van een duidelijke relatie tussen klachten passend bij lactose-intolerantie en inname van melkproducten.

Coeliakie

  • Er is een vermoeden van coeliakie bij een positieve tTG-IgA-bepaling.
  • Verwijs in dat geval voor verdere diagnostiek naar een mdl-arts of kinderarts(-mdl) (zie Consultatie en verwijzing).
  • Bij een negatieve tTG-IgA-bepaling kan de diagnose coeliakie meestal verworpen worden, mits de patiënt een glutenbevattend dieet volgde ten tijde van bloedafname en er geen deficiëntie van totaal IgA is (zie Consultatie en verwijzing).
  • De diagnose coeliakie wordt gesteld in het ziekenhuis op basis van serologie en zo nodig duodenumbiopt.

Differentiaaldiagnose

Naar Samenvatting ›

De hieronder gepresenteerde differentiaaldiagnoses zijn geen van alle uitputtend.

Kinderen met klachten passend bij een voedselallergie 

Tabel h3 Differentiaaldiagnose bij kinderen met klachten passend bij een voedselallergie

Orgaansysteem

Symptomen

Meest voorkomende niet-allergische oorzaken

Huid en slijmvliezen

Urticaria, angio-oedeem of exantheem

Meestal idiopatisch, infectie (meestal viraal), induceerbare vormen van urticaria door fysische factoren zoals koude, warmte, zon of druk en contacturticaria (zie NHG-Behandelrichtlijn Urticaria en angio-oedeem en NHG-Standaard Eczeem)

Luchtwegen

Verstopte of loopneus

Meestal een virus (zie NHG-Standaard Allergische en niet-allergische rinitis)

Vol zitten of piepen

Meestal (bronchiale hyperreactiviteit bij) een virale bovensteluchtweginfectie (zie NHG-Standaard Acuut hoesten en NHG-Standaard Astma bij kinderen)

Gastro-intestinaal

Braken

Regurgitatie, aversie, voedingsfouten (te veel of te snel voeden, verkeerde samenstelling van de voeding), infecties, gastro-oesofageale reflux, pylorusstenose

Diarree

Gastro-enteritis of andere infecties, peuterdiarree, voedingsfouten (zie braken)

 

Volwassenen met klachten passend bij een voedselallergie

Gastro-intestinale klachten
Klachten van huid of slijmvliezen
Luchtwegklachten
Cardiovasculaire klachten

Patiënten met klachten passend bij coeliakie

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen

Naar Samenvatting ›

Voedselallergie

Naar Samenvatting ›
  • Adviseer bij een vastgestelde voedselallergie het voedselallergeen uit de voeding te weren. Verwijs zo nodig naar een diëtist met expertise in de allergologie voor volledige eliminatie van het allergeen met behoud van een gezond en evenwichtig dieet.
  • Bij ontbreken van een klinisch vermoeden van voedselallergie of wanneer dit uitgesloten is:
    • leg zo nodig uit dat het ten onrechte stellen van de diagnose voedselallergie nadelige gevolgen kan hebben, zoals stagnerende introductie van bijvoeding bij zuigelingen, slechte groei of ondervoeding, verlies van tolerantie voor het voedselallergeen, fixatie op voedsel als oorzaak van onschuldige symptomen, sociaal isolement en achterwege blijven van diagnostiek of behandeling in het geval van een andere aandoening.
    • het voedingsmiddel kan weer herstart worden.
Details
Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen bij voedselallergie

Onterecht eliminatiedieet

Door de vaak aspecifieke klachten wordt vaak ten onrechte gedacht aan een voedselallergie. Een systematische review van onderzoeken in Europa liet zien dat er een zeer slechte correlatie is tussen onderzoeken naar zelfgerapporteerde klachten door veronderstelde voedselallergie in vergelijking met voedselallergieën bevestigd door een voedselprovocatietest. 4 Volwassenen rapporteren in 9,5-35% klachten passend bij voedselallergie, terwijl de prevalentie van vastgestelde voedselallergie in die onderzoeken 0,9% was.

Vaak starten patiënten een eliminatiedieet zonder dat goed beoordeeld is of de klachten wel aan een allergie te wijten zijn. 119 Bij jonge kinderen kunnen ouders terughoudend worden met bijvoeding omdat ze bang zijn dat hun kind voor meer voedingsmiddelen allergisch zal zijn. 103 (Zeldzame) gevolgen zijn een deficiënt dieet, 120 vertraagde groei 121 of rachitis. 122 123 Bij oudere kinderen kan het ontstaan van andere, onschuldige of voorbijgaande symptomen geïnterpreteerd worden als een uiting van een (niet aangetoonde) voedselallergie, waardoor ten onrechte steeds meer voedingsmiddelen gemeden worden en zij ondervoed raken, 124 125 terwijl de daadwerkelijke oorzaken van klachten niet worden achterhaald of behandeld. 126 48

In meerdere publicaties wordt het verlies van tolerantie beschreven bij kinderen met een goed gedocumenteerde asymptomatische sensibilisatie en atopie (meestal eczeem). Pas in de periode van eliminatie ontstonden bij onbedoelde inname of provocatie acute symptomen van voedselallergie (angio-oedeem, urticaria en dyspneu). 127 128

Oraal allergiesyndroom

Naar Samenvatting ›

Leg uit dat:

  • de mond-keelklachten bij oraal allergiesyndroom (pollengerelateerde voedselallergie) in feite onschuldig zijn indien er geen andere klachten zijn, maar dat patiënten er desondanks verontrust door kunnen raken
  • het medisch niet nodig is de voedselallergenen die de klachten veroorzaken te vermijden, maar dat dit bij hinderlijke klachten wenselijk kan zijn
  • bewerking (meestal verhitting) van fruit en groente de allergene werking kan laten verdwijnen

Koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar

Naar Samenvatting ›

De jeugdarts of kinderarts stelt de diagnose koemelkallergie. Voorlichting en follow-up zijn daarom niet primair de taak van de huisarts, maar omdat ook huisartsen er vragen over krijgen, wordt de voorlichting hieronder beschreven.

  • Leg uit dat koemelkallergie bij kinderen meestal overgaat voor de peuterleeftijd en dat het daarom van belang is om na een half jaar (meestal vanaf 9-12 maanden) opnieuw te bekijken of de koemelkallergie nog aanwezig is (zie Controles).
  • Bij koemelkallergie terwijl de moeder borstvoeding geeft:
    • adviseer geen dieet voor de moeder wanneer de klachten pas ontstonden tijdens het afbouwen van de borstvoeding en de introductie van flesvoeding. De hoeveelheid koemelkeiwit in borstvoeding overschrijdt meestal niet de drempel waarbij klachten optreden
    • adviseer de moeder eliminatie van koemelk en producten waarin deze verwerkt is indien het kind uitsluitend borstvoeding krijgt. Verwijs in dat geval naar een diëtist voor adviezen om het allergeen adequaat te vermijden bij een evenwichtig en volwaardig voedingspatroon, met name bij langdurige eliminatie, en om uit te zoeken of de moeder kleine hoeveelheden zuivelproducten of producten waarin melk verwerkt is, kan gebruiken zonder dat dit klachten geeft bij het kind.

Griepvaccinatie bij patiënten met een kippenei-allergie

Naar Samenvatting ›

Lactose-intolerantie

Naar Samenvatting ›
  • Leg uit dat lactose-intolerantie normaal is bij oudere kinderen en volwassenen van niet-Noordwest-Europese afkomst.
  • In de meeste gevallen volstaan geringe aanpassingen van het dieet: spreid het zuivelgebruik over de dag en vervang waar mogelijk melk door zure bewerkte melkproducten zoals karnemelk, yoghurt en kwark.
  • Kinderen: adviseer het lactoseaanbod te beperken tot 12 g per portie en 24 g per dag (dat staat voor respectievelijk 240 en 480 ml melk; voor bewerkte producten (kaas, zure melkproducten) gelden grotere hoeveelheden.
  • Volwassenen: adviseer de hoeveelheid te beperken tot 1 glas melk per dag; voor bewerkte melkproducten gelden grotere hoeveelheden.
  • In supermarkten zijn lactosevrije melkproducten te koop. Vrij verkrijgbaar zijn tabletten of capsules met het enzym lactase, in te nemen vlak voor of tijdens de maaltijd, en lactasedruppels om de melk mee voor te behandelen.
  • Bij tijdelijke lactose-intolerantie (bijvoorbeeld na een darminfectie) kan enkele weken het lactoseaanbod verminderd worden in het dieet.
  • Geneesmiddelen kunnen lactose bevatten als hulpstof. De hoeveelheden zijn echter dermate laag dat hier bij het voorschrijven van geneesmiddelen geen rekening mee hoeft te worden gehouden.
Details
Niet-medicamenteuze adviezen bij lactose-intolerantie

Het is van belang om uit te zoeken wat een patiënt met lactose-intolerantie verdraagt, omdat dit per persoon verschilt. Bij lactose-intolerantie kan in de meeste gevallen volstaan worden met geringe aanpassingen van het dieet: spreiding van het zuivelgebruik over de dag en waar mogelijk melk vervangen door zure bewerkte melkproducten zoals yoghurt. 129

Bij kinderen met lactose-intolerantie adviseert de JGZ-richtlijn Voedselovergevoeligheid, op basis van enkele systematische reviews, het lactoseaanbod te beperken tot 12 g per portie en 24 g per dag (dat staat voor respectievelijk 240 en 480 ml melk; voor andere producten zoals yoghurt gelden grotere hoeveelheden). 106

Volwassenen met lactose-intolerantie kunnen gemiddeld 12-15 g lactose gebruiken, verspreid over de dag, zonder klachten te krijgen. 130 Dit is ongeveer een groot glas melk. Grotere hoeveelheden bewerkte melk (kaas, zure melkproducten) worden meestal goed verdragen. Nederlandse harde kazen bevatten over het algemeen geen lactose.

Ook bestaat de mogelijkheid om een tablet of capsule met het enzym lactase in te nemen vlak voor de inname van melkproducten (Voedingscentrum, geraadpleegd november 2022).

Geneesmiddelen kunnen lactose bevatten als hulpstof. De hoeveelheden zijn dermate laag dat de huisarts er geen rekening mee hoeft te houden bij het voorschrijven van geneesmiddelen.

Coeliakie

Naar Samenvatting ›
  • Leg uit dat coeliakie een levenslange ziekte is die uitgelokt wordt door gluten, een eiwit dat in verschillende graansoorten zit. Gluten veroorzaakt een ontstekingsreactie in de dunne darm en deze ontsteking kan er voor zorgen dat belangrijke voedingsstoffen niet meer goed worden opgenomen.
  • De behandeling, geïnitieerd door de kinderarts(-mdl) of mdl-arts, bestaat meestal uit:
    • levenslang strikt glutenvrij dieet (geen tarwe, rogge, gerst, spelt en kamut) onder begeleiding van een gespecialiseerde diëtist. Het dieet moet strikt glutenvrij zijn en tegelijkertijd gezond en gevarieerd, zodat de patiënt een evenwichtig voedingspatroon behoudt
    • attenderen op de Nederlandse Coeliakie Vereniging (NCV) voor advies omtrent sociale belasting en patiëntinformatie
  • Registreer coeliakie in het huisartsinformatiesysteem (HIS) onder de noemer overgevoeligheid. Het HIS biedt medicatiebewaking bij het voorschrijven van geneesmiddelen met tarwezetmeel als hulpstof.
Details
Behandeling van coeliakie

De behandeling van coeliakie bestaat uit strikte naleving van een glutenvrij dieet. De voordelen van een glutenvrij dieet zijn evident bij patiënten met symptomatische coeliakie. Het leidt tot verbetering van symptomen, tot verbetering van tekenen van malabsorptie indien die aanwezig zijn en bovendien gedeeltelijke of volledige genezing van de darmmucosa. 56

Thuisarts

Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie op Thuisarts.nl. De informatie op Thuisarts.nl is gebaseerd op deze NHG-Standaard.

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

Anafylaxie

Naar Samenvatting ›

Medicamenteuze behandeling van urticaria

Naar Samenvatting ›

Voor de behandeling van urticaria zie NHG-Behandelrichtlijn Urticaria en Angio-oedeem.

Orale antihistaminica

Naar Samenvatting ›

We bevelen orale antihistaminica voor voedselallergie niet aan.

Details
Waarom deze aanbeveling?

We bevelen orale antihistaminica bij klachten als gevolg van voedselallergie niet aan, omdat er onvoldoende bewijs is voor de werkzaamheid.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Er werden geen onderzoeken gevonden naar de effectiviteit van antihistaminica op ernst en duur van de klachten bij patiënten met een voedselallergie die klachten hebben na accidentele inname van een voedselallergeen. Wel werden 2 onderzoeken gevonden naar dagelijks gebruik van een antihistaminicum bij bewezen voedselallergie. Met deze gegevens is een deel van de uitgangsvraag te beantwoorden.

Beide onderzoeken waren klein en uitgevoerd in de jaren 80. Op basis van deze onderzoeken zijn we onzeker over de resultaten. De kwaliteit van het bewijs is zeer laag en de resultaten ten aanzien van ketotifen en terfenadine stroken niet met elkaar terwijl het in beide gevallen om een antihistaminicum gaat.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor indirect bewijs (dagelijks gebruik in plaats van incidenteel gebruik) en voor onnauwkeurigheid (zeer laag aantal patiënten).

Waarden en voorkeuren van patiënten

We zijn onzeker over de waarden en voorkeuren van patiënten, maar verwachten dat een groot deel van de patiënten niet zal kiezen voor een behandeling met een antihistaminicum, omdat het onzeker is of het gebruik effectief is.

Kosten

De kosten voor antihistamica zijn over het algemeen laag en de middelen zijn deels vrij verkrijgbaar.

Aanvaardbaarheid

De behandeling betreft het slikken van orale medicatie. Er is veel ervaring met antihistaminica. Antihistaminica worden geregeld gebruikt voor andere indicaties, zoals hooikoorts.

Haalbaarheid

Wij verwachten dat de toepassing van antihistaminica in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien de middelen deels vrij verkrijgbaar zijn en deels op recept bij de apotheek. De huisarts heeft ervaring met antihistaminica voor de behandeling van allergieën.

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is behandeling met antihistaminica (in vergelijking met geen behandeling of placebo) aan te bevelen bij patiënten met symptomen na (accidentele) inname van een voedselallergeen in de huisartsenpraktijk? Zie de PICO-tabel.

PICO

Patiënten

Patiënten met symptomen na (accidentele) inname van een voedselallergeen in de huisartsenpraktijk

Interventie

Antihistaminica (acrivastine, cinnarizine, clemastine, (des)loratadine, dimetindeen, ebastine, fexofenadine, hydroxyzine, ketotifen, (levo)cetirizine, mizolastine, promethazine, rupatadine)

Vergelijking

Geen behandeling of placebo

Uitkomstmaten

Ernst van de klachten

Duur van de klachten

Bijwerkingen

 

De volgende grenzen voor klinisch relevante verschillen zijn vastgesteld: 131

  • ernst van de klachten: RR < 0,75
  • duur van de klachten: RR < 0,75
  • bijwerkingen: RR > 1,25

Achtergrond

In de voorgaande versie van deze NHG-Standaard (2010) werden antihistaminica afgeraden omdat er geen bewijs was dat antihistaminica effectief zijn bij voedselallergie. Wel werd een mogelijk gunstig effect genoemd op symptomen van de huid en slijmvliezen na accidentele inname van een voedselallergeen, zoals urticaria of angio-oedeem. Antihistaminica worden in diverse publicaties genoemd als onderdeel van de behandeling bij een voedselallergie, onder andere in de EAACI Molecular Allergology User’s Guide 2.0. 25 Ook de NHG-Behandelrichtlijn Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties vermeldt clemastine als onderdeel van de behandeling van anafylaxie, dat bij een deel van de patiënten door een voedselallergeen veroorzaakt wordt. 3 Mogelijk is er momenteel meer bekend over de effectiviteit van antihistaminica bij klachten als gevolg van (accidentele) inname van een voedselallergeen.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in november 2021 (zoektermijn: 2010-2021).

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 1 systematische review op naar behandeling van voedselallergie waarin onderzoeken naar antihistaminica werden beschreven. 132 Een aanvullende search na de zoekdatum van dit literatuuronderzoek (30 september 2012) leverde geen aanvullende RCT op. De update van de search in oktober 2022 leverde ook geen nieuwe onderzoeken op.

Onderzoekskarakteristieken

Er werden geen onderzoeken gevonden over het gebruik van antihistaminica bij patiënten met een voedselallergie met klachten na accidentele inname van het voedselallergeen.

  • De Silva (2014): SR met 84 onderzoeken naar behandeling van allergische reacties op voedsel bij kinderen en volwassenen. Van deze 84 onderzoeken gingen er 2 (hele oude) over dagelijks gebruik van antihistaminica versus placebo bij voedselallergie; de overige betroffen onder andere immunotherapie, probiotica of voedselvervangers. 132
  • Boner (1986) includeerde 26 patiënten (8 mannen en 18 vrouwen; leeftijd 1-63 jaar) met voedselallergie voor verschillende soorten voedsel waaronder ei, melk, citroen, tarwe en chocola. De diagnose voedselallergie was gebaseerd op anamnese en dubbelblinde voedselprovocatie. Gedurende 9 weken werden de patiënten 5 keer gezien. Tijdens het eerste bezoek werd een voedselprovocatietest gedaan, daarna moesten de patiënten 4 weken een dieet houden waarin ze het bepaalde voedsel niet innamen. Wanneer ze deze weken zonder symptomen bleven, werden ze gerandomiseerd over 2 groepen: óf 4 weken ketotifen 2 dd 1 mg óf placebo. Na deze 4 weken (12 uur na de laatste medicatie/placebo) kregen de patiënten weer een voedselprovocatietest. Reacties op het voedsel (jeuk, eczeem, niezen, loopneus) werden gerapporteerd. Het betreft patiënten die niet opgenomen zijn in het ziekenhuis. 133
  • Ciprandi (1987) includeerde 80 patiënten (22 mannen en 58 vrouwen; leeftijd 16-63 jaar, gemiddeld 37 jaar) met de diagnose voedselallergie (melk, kaas, ei, noten, aardbei) op basis van anamnese en dubbelblinde voedselprovocatietest en de diagnose ‘pseudo-allergische reactie na inname van voedsel’ (tegenwoordig: ‘niet-allergische overgevoeligheid’). 1 De patiënten werden verdeeld over 5 groepen die elk 4-6 weken lang een andere medicatie kregen en zelf bepaalden wat ze aten (free diet): groep 1 (n = 10; waarvan 5 met voedselallergie) kreeg placebo, groep 2 (n = 20, waarvan 8 met voedselallergie) kreeg terfenadine 2 dd 60 mg, groep 3 (n = 24) kreeg cromoglicinezuur 4 dd 200-400 mg, groep 4 (n = 11; waarvan 5 met voedselallergie) kreeg ketotifen 1 dd 2 mg, groep 5 (n = 15) kreeg ranitidine 2 dd 150 mg plus terfenadine 2 dd 60 mg. Klinische effecten (rode huid, jeuk) werden wekelijks geëvalueerd. Een vermindering van 30% van de klachten werd als klinische verbetering gezien. 134

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel Effect ketotifen en tabel Effect terfenadine voor de samenvatting van de resultaten.

De meest voorkomende bijwerkingen van antihistaminica van de eerste generatie zijn sufheid en slaperigheid. Sommige middelen hebben ook anticholinerge bijwerkingen (droge mond, hartkloppingen, hoofdpijn, hallucinaties). Antihistaminica van de tweede generatie hebben aanzienlijk geringere bijwerkingen dan die van de eerste generatie (KNMP Kennisbank, geraadpleegd op 17-10-2022).

Conclusies
  • We zijn onzeker, maar mogelijk geeft het dagelijks gebruik van ketotifen (antihistaminicum) een vermindering van klachten als gevolg van een voedselallergie ten opzichte van placebo (kwaliteit van bewijs is zeer laag);
  • We zijn onzeker, maar mogelijk geeft het dagelijks gebruik van terfenadine geen verschil in vermindering van klachten als gevolg van een voedselallergie ten opzichte van placebo (kwaliteit van bewijs is zeer laag);
  • Er werden geen onderzoeken gevonden over het gebruik van antihistaminica bij patiënten met een voedselallergie met klachten na accidentele inname van het voedselallergeen;
  • De meest voorkomende bijwerkingen van antihistaminica van de eerste generatie zijn sufheid en slaperigheid. Sommige hebben ook anticholinerge bijwerkingen (droge mond, hartkloppingen, hoofdpijn, hallucinaties). De bijwerkingen van antihistaminica van de tweede generatie zijn aanzienlijk geringer dan die van de eerste generatie (KNMP Kennisbank, geraadpleegd op 17-10-2022).

Cromoglicinezuur

Naar Samenvatting ›

We bevelen cromoglicinezuur voor voedselallergie niet aan.

Details
Waarom deze aanbeveling?

De onderzoeken over dagelijks gebruik van cromoglicinezuur bij een voedselallergie hebben een zeer lage kwaliteit van bewijs, waardoor we onzeker zijn over de effectiviteit van het middel. Er werden geen onderzoeken gevonden over het gebruik van cromoglicinezuur bij patiënten met een voedselallergie met klachten na accidentele inname van het voedselallergeen. We bevelen cromoglicinezuur bij (accidentele) inname niet aan, omdat er onvoldoende bewijs is voor de werkzaamheid bij patiënten met klachten als gevolg van een voedselallergie.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Er werden geen onderzoeken gevonden naar de effectiviteit van cromoglicinezuur ten aanzien van de ernst en duur van de klachten bij patiënten met een voedselallergie met klachten na accidentele inname van het voedselallergeen. Wel werden er reviews gevonden die onderzoeken beschreven met betrekking tot dagelijks gebruik van cromoglicinezuur bij voedselovergevoeligheid of voedselallergie. Met deze gegevens is een deel van de uitgangsvraag te beantwoorden.

Alle geïncludeerde onderzoeken in de reviews zijn redelijk oud, een deel betrof geen gerandomiseerd onderzoek of had geen dubbelblinde opzet, de uitkomstmaat betrof vaak subjectieve klachten, de meeste onderzoeken includeerden weinig patiënten met onduidelijkheid over hoe voedselallergie was gediagnosticeerd en de dosis en de duur van behandeling met cromoglicinezuur varieerde sterk tussen de onderzoeken. Op basis van deze onderzoeken zijn we onzeker over de effectiviteit van cromoglicinezuur ter vermindering van de klachten als gevolg van een voedselallergie.

Kwaliteit van bewijs

De Silva beschrijft dat alle onderzoeken een lage kwaliteit van bewijs hebben, waarbij met name afgewaardeerd werd in verband met onduidelijke randomisatie en ‘andere vertekening’ (niet nader omschreven). Paganelli, en ook Edwards en Businco, doen geen uitspraak over de kwaliteit van het bewijs, maar gezien de afwijkende onderzoeksopzetten (vaak geen RCT’s), subjectieve uitkomstmaten, kleine populaties in de onderzoeken, onduidelijkheid over hoe voedselovergevoeligheid gediagnosticeerd werd en de zeer wisselende dosis cromoglicinezuur die gebruikt werd, gaan we uit van een lage kwaliteit van bewijs voor onze PICO. In verband met indirectheid (de onderzoeken wijken af van de PICO: langdurig in plaats van incidenteel cromoglicinezuurgebruik), waarderen we nog een level af, waardoor de kwaliteit van het bewijs over het geheel genomen ‘zeer laag’ wordt.

Waarden en voorkeuren van patiënten

We zijn onzeker over de waarden en voorkeuren van patiënten, maar verwachten dat een groot deel van de patiënten niet zal kiezen voor een behandeling met cromoglicinezuur, omdat onzeker is of het gebruik effectief is.

Kosten

De kosten voor cromoglicinezuur 4 dd 200 mg zijn ongeveer €8 per dag (200 mg) (medicijnkosten.nl, geraadpleegd op 17-6-2022).

Aanvaardbaarheid

De behandeling betreft het slikken van orale medicatie. Het is de verwachting dat dit weinig belastend is voor de patiënten.

Haalbaarheid

Wij verwachten dat de toepassing van cromoglicinezuur in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien het middel verkrijgbaar is bij de apotheek. De huisarts heeft over het algemeen echter geen ervaring met cromoglicinezuur voor de behandeling van voedselallergie.

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Uitgangsvraag

Is behandeling met cromoglicinezuur (in vergelijking met geen behandeling of placebo) aan te bevelen bij patiënten met symptomen na (accidentele) inname van een voedselallergeen in de huisartsenpraktijk? Zie de PICO-tabel.

PICO

Patiënten

Patiënten met symptomen na (accidentele) inname van een voedselallergeen in de huisartsenpraktijk

Interventie

Cromoglicinezuur

Vergelijking

Geen behandeling of placebo

Uitkomstmaten

  • Ernst van de klachten
  • Duur van de klachten
  • Bijwerkingen

 

De volgende grenzen voor klinisch relevante verschillen zijn vastgesteld: 131

  • ernst van de klachten: RR < 0,75
  • duur van de klachten: RR < 0,75
  • bijwerkingen: RR > 1,25

Achtergrond

Cromoglicinezuur is geregistreerd voor profylaxe van allergische verschijnselen, veroorzaakt door voedingsbestanddelen indien deze niet kunnen worden vermeden. Cromoglicinezuur voorkomt de afgifte en synthese van histamine en andere ontstekingsmediatoren uit gesensibiliseerde mestcellen doordat het middel de membraan van mestcellen stabiliseert waardoor mestceldegranulatie voorkomen wordt. In de voorgaande versie van deze NHG-Standaard (2010) werd cromoglicinezuur afgeraden omdat er geen bewijs was dat het middel effectief is bij voedselallergie. Mogelijk is er momenteel meer bekend over de effectiviteit van cromoglicinezuur bij klachten als gevolg van (accidentele) inname van een voedselallergeen.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in mei 2022.

    Resultaten

    Resultaat zoekactie

    De zoekactie leverde 1 review op naar behandeling van voedselallergie waarin onderzoeken naar cromoglicinezuur werden beschreven. 135 Een aanvullende search na de zoekdatum van dit literatuuronderzoek (1995) leverde geen aanvullende onderzoeken op. Wel nemen we ook de systematische review mee uit de literatuurzoekactie over antihistaminica (zie Orale antihistaminica). 132 De update van de search in oktober 2022 leverde geen nieuwe onderzoeken op.

    Onderzoekskarakteristieken

    Er werden geen onderzoeken gevonden over het gebruik van cromoglicinezuur bij patiënten met een voedselallergie die klachten hebben na accidentele inname van het voedselallergeen.

    • Paganelli (1996). Narratieve review over de uitkomsten van 2 reviews. 135
    • Edwards (1995) includeerde 11 onderzoeken waarin cromoglicinezuur werd vergeleken met placebo (6) of een onbekende controle (5) bij in totaal 152 patiënten met op een verschillende manier vastgestelde voedselallergie. De groepsgrootte varieerde van 3-38 patiënten. De leeftijd van de patiënten is vaak niet beschreven. De dosis cromoglicinezuur varieerde van 40 mg/kg per dag tot 200-800 mg per dag, het middel werd gedurende 3 dagen tot een week gegeven of de duur van het gebruik is niet beschreven. Tijdens de interventieperiode werd geprovoceerd. Van deze onderzoeken hadden er 7 (n = 94) een objectieve uitkomstmaat, de overige 4 (n = 58) een subjectieve of gemengde (objectieve en subjectieve) uitkomstmaat. De onderzoeken zijn gepubliceerd in de jaren 1977-1992 in Japan, Nederland, Verenigde Staten (2), Italië, Frankrijk, Engeland, Koeweit, Canada en onbekend (2). 136
    • Businco (1991) includeerde 6 onderzoeken naar profylactisch gebruik van cromoglicinezuur bij kinderen met een voedselallergie. Beschreven werden in totaal 58 patiënten (range 1-30; leeftijd 6 maanden tot 14 jaar). De controlegroep of controlemedicatie werd vaak niet beschreven. De dosis cromoglicinezuur varieerde van 30 mg/kg per dag tot 100-600 mg per dag, gedurende 3 dagen tot > 1 jaar, of werd niet beschreven. De onderzoeken zijn gepubliceerd in de jaren 1975-1985 in de Verenigde Staten, Italië, Israël (2), Spanje en Frankrijk. Uitkomstmaten zijn op basis van symptomen. 137
    • De Silva (2014). SR met 84 onderzoeken over behandeling van allergische reacties op voedsel bij kinderen en volwassenen. Van deze onderzoeken gingen 9 voornamelijk oudere onderzoeken (1977-2002) over cromoglicinezuur versus placebo bij voedselovergevoeligheid of voedselallergie. Geïncludeerd werden 360 patiënten (range 10-150) in alle leeftijden. De dosis cromoglicinezuur varieerde van 40 mg/kg per dag tot 200-1600 mg per dag gedurende 3 dagen tot 8 weken, of de duur van het gebruik werd niet beschreven. De onderzoeken zijn uitgevoerd in Polen, de Verenigde Staten, Frankrijk, Italië (2), Denemarken, Koeweit, Canada en Zweden. Uitkomstmaten zijn op basis van symptomen. 132 Voor informatie per onderzoek, zie Totstandkoming.

    Effectiviteit en bijwerkingen

    Zie tabel 5 voor de samenvatting van de resultaten.

    Bij < 1% van de patiënten (zelden) komen bijwerkingen voor bij cromoglicinezuur: maag-darmklachten, huiduitslag, gewrichtspijn en overgevoeligheidsreacties (KNMP Kennisbank, geraadpleegd op 26-09-2022).

    Tabel 5 Effect van dagelijks gebruik van cromoglicinezuur vergeleken met placebo bij patiënten met voedselallergie

    Reviews

    Conclusies

    Paganelli

    Over Edwards 1995: 6 van 7 onderzoeken met een objectieve uitkomstmaat en 3 van de 4 onderzoeken met een subjectieve uitkomstmaat beschreven een positief effect van cromoglicinezuur ten opzichte van placebo.  (Effect gedefinieerd door Paganelli; niet nader omschreven.)

    Paganelli

    Over Businco 1991: 5 van de 6 beschreven onderzoeken toonden een positief effect van cromoglicinezuur bij kinderen met voedselallergie ten opzichte van placebo.

    De Silva

    4 RCT’s en 2 niet-gerandomiseerde onderzoeken beschrijven dat het profylactisch innemen van mestcelstabilatoren (cromoglicinezuur) duur en ernst van symptomen verminderden in kinderen en volwassenen ten opzichte van placebo. 3 RCT’s vonden geen verschil met placebo.

    Conclusies
    • We zijn onzeker over de effectiviteit van cromoglicinezuur bij dagelijks gebruik op de duur en de ernst van de klachten als gevolg van een voedselallergie (kwaliteit van bewijs is zeer laag);
    • Er werden geen onderzoeken gevonden over het gebruik van cromoglicinezuur bij patiënten met een voedselallergie met klachten na accidentele inname van het voedselallergeen;
    • Bij < 1% van de patiënten (zelden) komen bijwerkingen voor bij cromoglicinezuur: maag-darmklachten, huiduitslag, gewrichtspijn en overgevoeligheidsreacties (KNMP Kennisbank, geraadpleegd op 26-09-2022).

    Orale immunotherapie

    Naar Samenvatting ›

    Orale immunotherapie voor voedselallergie wordt, uitgezonderd in onderzoeksverband, vooralsnog niet toegepast in Nederland. Er is geen plaats voor orale immunotherapie ter behandeling van voedselallergie in de huisartsenpraktijk.

    Details
    Orale immunotherapie voor voedselallergie

    Immunotherapie is effectief bij verschillende allergieën en wordt in ziekenhuizen ingezet bij diverse allergieën zoals ernstige pollenallergie, maar nog niet bij voedselallergie. 138 In de afgelopen jaren zijn er meerdere onderzoeken verricht naar de effectiviteit en veiligheid van orale immunotherapie bij voedselallergie. Hierbij wordt een (bij uitblijven van een allergische reactie opklimmende) dosis allergeen oraal toegediend, totdat een onderhoudsdosis wordt bereikt waarbij patiënten geen allergische klachten meer ervaren. In een recente systematische review met meta-analyse over immunotherapie voor IgE-gemedieerde voedselallergie werden 36 RCT’s geïncludeerd. 139 De auteurs lieten zien dat orale immunotherapie patiënten met een pinda-allergie tolerant maakt voor pinda tijdens behandeling (68% van de interventiegroep, 6% van controlegroep). Mogelijk geldt dit ook gedurende langere tijd: 35% van de deelnemers die immunotherapie onderging was na 3 maanden nog steeds tolerant voor het allergeen, versus 4% in de controlegroep. 139 De resultaten van de meta-analyse laten daarnaast zien dat orale immunotherapie deelnemers waarschijnlijk tolerant maakt voor koemelk tijdens behandeling (68% van de interventiegroep versus 15% van de controlegroep). Er is echter geen informatie over tolerantie voor het allergeen gedurende langere tijd. 139

    Ook voor kippeneiallergie laten de resultaten zien dat orale immunotherapie patiënten waarschijnlijk tolerant maakt voor kippenei tijdens behandeling (84% van de interventiegroep versus 5% van controlegroep). Mogelijk geldt dit ook voor de tolerantie gedurende langere tijd: 35% van de deelnemers die immunotherapie ondergingen bleef tolerant voor kippenei, versus 4% van de controlegroep. 139 Er zijn nog maar weinig onderzoeken verricht naar immunotherapie voor andere voedselallergieën 139

    • De Silva (2022) suggereert dat orale immunotherapie mogelijk veilig en effectief is voor de behandeling van kinderen met een allergie voor pinda, koemelk of ei. De auteurs concluderen dat de behandeling meestal goed wordt verdragen, maar waarschijnlijk resulteert in meer bijwerkingen, voornamelijk milde. 139 Over ernstige nadelige reacties zijn de bevindingen inconsistent met een andere systematische review. 140
    • Chu (2019). In deze meta-analyse werden 12 RCT’s over de effectiviteit en veiligheid van orale immunotherapie voor pinda-allergie geïncludeerd. De auteurs vonden dat, hoewel de behandeling desensibilisatie tot gevolg heeft, deze ook een toename geeft in allergische en anafylactische reacties in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep (placebo of dieet zonder pinda). 140

    Orale immunotherapie voor voedselallergie wordt, uitgezonderd in onderzoeksverband, vooralsnog niet toegepast in Nederland. Momenteel loopt er een multicentrisch gerandomiseerd onderzoek naar de (kosten)effectiviteit van orale immunotherapie bij jonge kinderen met bewezen IgE-gemedieerde voedselallergie voor ten minste 1 allergeen (pinda, noten, koemelk en/of kippenei) (Zorginstituut Nederland, geraadpleegd op 22-8-2022).

    Medicamenteuze behandeling van eczeem ter preventie van voedselallergie

    Naar Samenvatting ›

    Behandel kinderen met eczeem conform de NHG-Standaard Eczeem. We bevelen geen hogere klasse lokaal corticosteroïd dan gebruikelijk aan voor de behandeling van kinderen met eczeem ter preventie van voedselallergie.

    Details
    Waarom deze aanbeveling?

    Er is geen bewijs dat het behandelen van eczeem met een hogere klasse lokaal corticosteroïd het ontstaan van voedselallergie kan voorkomen. Vergelijking van een calcineurineremmer met een indifferent middel (placebo) laat geen verschil zien in het ontstaan van voedselallergie.

    De resultaten van een cohortonderzoek over vroege versus vertraagde behandeling zijn onzeker, maar mogelijk verlaagt vroege behandeling van eczeem het risico op voedselallergie in vergelijking tot late behandeling. Vroege behandeling van eczeem is conform het beleid van de NHG-Standaard Eczeem, die benadrukt dat het doel van de behandeling volledige remissie van het eczeem is. Er is geen reden om af te wijken van dit beleid.

    Van bewijs naar aanbeveling

    Voor- en nadelen

    • Er werden geen onderzoeken gevonden die precies aan de PICO voldeden. Wel werd er een onderzoek gevonden die een calcineurineremmer (pimecrolimus crème) vergeleken met een placebo. Picrolimus liet geen effect zien op het ontstaan van voedselallergie. Daarnaast werd er een onderzoek gevonden waarin ‘vroege’ behandeling met corticosteroïden (< 4 maanden na begin eczeem) vergeleken werd met ‘vertraagde’ behandeling (≥ 4 maanden na begin eczeem). We zijn onzeker over de resultaten, maar mogelijk komt voedselallergie minder vaak voor bij vroege behandeling van eczeem dan bij vertraagd behandelen.
    • De meest voorkomende cutane bijwerkingen van lokale corticosteroïden zijn atrofie (dunner worden van de huid, zowel van de dermis als van de epidermis), al dan niet met teleangiëctasieën. Relatief zelden voorkomende bijwerkingen zijn huidafwijkingen (zoals uitslag, bloeduitstortingen en hypopigmentatie), verergering van bestaande infecties en vertraagde wondgenezing. Het optreden van deze bijwerkingen hangt onder andere af van de klasse van het corticosteroïd (KNMP Kennisbank, geraadpleegd op 17-10-2022).

    Kwaliteit van bewijs

    De kwaliteit van het bewijs is (zeer) laag, door missende data en indirect bewijs, en doordat 1 van de onderzoeken observationeel was en geen RCT.

    Waarden en voorkeuren van patiënten

    We zijn onzeker over de waarden en voorkeuren van patiënten. Aangezien kinderen hinder hebben van eczeem is de verwachting dat het smeren van lokale middelen door de ouders de voorkeur heeft. We verwachten echter dat het merendeel van de (ouders van) patiënten niet zal kiezen voor een krachtiger behandeling van eczeem dan gebruikelijk, omdat er geen bewijs is dat dit voedselallergie kan voorkomen en het wel bijwerkingen kan veroorzaken. (Ouders van) patiënten zullen over het algemeen bereid zijn om direct te starten met de behandeling in plaats van vertraagd te starten. Dit is in overeenstemming met de NHG-Standaard Eczeem.

    Kosten

    Lokale corticosteroïden kosten ca. €2-5 per 30 g (medicijnkosten.nl, geraadpleegd op 17-10-2022).

    Aanvaardbaarheid

    De behandeling betreft het smeren van crème of zalf bij een kind met eczeem. Het is de verwachting dat dit weinig belastend is voor de (ouders van de) patiënten.

    Haalbaarheid

    Wij verwachten dat de toepassing van lokale corticosteroïden in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien de middelen met een recept verkrijgbaar zijn bij de apotheek. De huisarts heeft ervaring met corticosteroïden voor de behandeling van eczeem.

    Samenvatting van bewijs
    Uitgangsvraag

    Is het behandelen van eczeem met een hogere klasse lokaal corticosteroïd, vergeleken met een lagere klasse lokaal corticosteroïd of een indifferent middel, aan te bevelen bij kinderen met eczeem om de ontwikkeling van voedselallergie te voorkomen? Zie de PICO-tabel.

    PICO

    Patiënten

    Kinderen met eczeem

    Interventie

    Lokaal corticosteroïd: hogere klasse, sterkwerkend corticosteroïd (betamethason, clobetasol, desoximetason, fluticason, mometason)

    Vergelijking

    Lokaal corticosteroïd: lagere klasse, zwak tot matig sterk werkend corticosteroïd (clobetason, flumetason, hydrocortisonacetaat, hydrocortisonbutyraat, triamcinolonacetonide) of indifferent middel

    Uitkomstmaten

    Voedselallergie

     

    De volgende grenzen voor klinisch relevante verschillen zijn vastgesteld: 131

    • voedselallergie: RR < 0,75

    Achtergrond

    In de literatuur wordt een associatie tussen eczeem en het ontwikkelen of hebben van een voedselallergie beschreven. 141 47 46 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat constitutioneel eczeem voorafgaat aan het ontwikkelen van sensibilisatie en voedselallergie, hetgeen zou kunnen wijzen op een causaal verband. 46 Eczeem zou een faciliterende factor kunnen zijn bij het ontstaan van sensibilisatie: als het eerste contact van een kind met een voedselallergeen tot stand komt via de zieke, eczemateuze huid is de kans op een inadequate respons van het lichaam mogelijk groter dan wanneer het eerste contact via het maag-darmstelsel tot stand komt. De vraag is of krachtig behandelen van eczeem de kans op een voedselallergie kan verkleinen. Indifferente middelen, al dan niet in combinatie met lokale corticosteroïden van klasse 1, 2 en 3, vormen de basis van de behandeling van eczeem in de huisartsenpraktijk (zie NHG-Standaard Eczeem). Het gebruik in de eerste lijn van lokale calcineurineremmers (remmen de activering en proliferatie van T-lymfocyten) ter behandeling van eczeem wordt afgeraden; deze middelen zijn niet effectiever dan corticosteroïden en de langetermijneffecten van lokale immunosuppressie zijn onbekend. Voor de tweede lijn beveelt de Richtlijn Constitutioneel eczeem van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) de calcineurineremmers pimecrolimus (crème) en tacrolimus (zalf) aan als tweedelijns geneesmiddelen voor de behandeling van mild tot matig constitutioneel eczeem, met name voor patiënten > 2 jaar die onvoldoende reageren op andere lokale therapieën en voor patiënten die bijwerkingen hebben van lokale corticosteroïden.

    Een cochranereview komt tot de conclusie dat het niet duidelijk is of huidverzorgingsinterventies zoals het smeren van indifferente middelen bij gezonde jonge kinderen het ontwikkelen van eczeem of voedselallergie kunnen voorkomen. 142 In een systematische review en meta-analyse uit 2022 wordt geconcludeerd dat indifferente middelen het ontstaan van voedselallergie niet voorkomen. 143

    Methoden

    Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in november 2021 (zoektermijn: 2010-2021).

      Resultaten

      Resultaat zoekactie

      De zoekactie leverde 1 onderzoek op naar het gebruik van lokale corticosteroïden bij kinderen met eczeem en de ontwikkeling van voedselallergie. 144 Ook werd 1 onderzoek gevonden naar het gebruik van een calcineurineremmer bij kinderen met eczeem en de ontwikkeling van voedselallergie. 145 Hoewel dit middel (pimecrolimus) niet in de PICO stond, wordt het in de tweede lijn aanbevolen als behandeling voor kinderen met mild tot matig constitutioneel eczeem als alternatief voor lokale corticosteroïden. Daarom is besloten het onderzoek te includeren. Daarnaast werd een protocol van een RCT gevonden over vroege ‘agressieve’ behandeling van kinderen met constitutioneel eczeem om voedselallergie te voorkomen. 146 Tijdens de update van de search in oktober 2022 werd (nog) geen publicatie van de resultaten van deze RCT gevonden. Verder leverde de update ook geen nieuwe onderzoeken over deze uitgangsvraag op.

      Onderzoekskarakteristieken

      • Schneider (2016). Deze RCT in de Verenigde Staten includeerde 1091 kinderen (62% jongens) van 3-18 maanden (gemiddelde leeftijd 7 maanden) bij wie in de afgelopen 3 maanden constitutioneel eczeem was gediagnosticeerd. De kinderen kregen 3 jaar lang pimecrolimus 1% crème (n = 546) of een indifferente crème die er hetzelfde uitzag en dezelfde geur had als de pimecrolimus (n = 545). Bij tekenen van constitutioneel eczeem mocht men 2 dd de onderzoeksmedicatie smeren. Tijdelijke ‘noodmedicatie’ met een lokaal corticosteroïd (fluticason 0,05% crème) was toegestaan wanneer de onderzoeksmedicatie na 3 dagen niet zorgde voor klachtenvermindering. Na 3 jaar waren er in totaal nog 564 kinderen in het onderzoek. Uitkomstmaten waren onder andere gebruik van noodmedicatie en de diagnose voedselallergie (niet beschreven voor welk voedselallergeen). 145
      • Miyaji (2020). Dit retrospectieve cohortonderzoek in Japan includeerde data van 177 kinderen < 12 maanden (65% jongens) die naar een allergiekliniek of ziekenhuis werden gebracht met ernstig constitutioneel eczeem. Bij 89 deelnemers (gemiddelde leeftijd 5 maanden) startte de behandeling < 4 maanden na het begin van het eczeem (vroege behandeling) en bij 88 deelnemers (gemiddelde leeftijd 9 maanden) startte de behandeling ≥ 4 maanden na het begin van het eczeem (vertraagde behandeling). De behandeling bestond voor beide groepen uit betamethason tijdens exacerbaties en ook iets langer om subklinische ontsteking van de huid te onderdrukken. Data van 142 kinderen konden op de leeftijd van 22-24 maanden bekeken worden (n = 75 in vroege behandeling, n = 67 in vertraagde behandeling). Alle kinderen waren voordat ze in het ziekenhuis kwamen alleen reactief behandeld met corticosteroïdzalf klasse 1 of 2 bij eczeemexacerbaties. Een van de uitkomstmaten op de leeftijd van 22-24 maanden was voedselallergie; gedefinieerd als een positieve voedselprovocatietest (ei, koemelk, tarwe, soja, pinda, vis). 144

      Er werden geen onderzoeken gevonden waarin een hogere klasse lokaal corticosteroïd vergeleken werd met een lagere klasse of een indifferent middel.

      Effectiviteit en bijwerkingen

      Zie tabel Pimecrolimus vergeleken met placebo bij kinderen met constitutioneel eczeem en tabel Vroege behandeling (binnen 4 maanden na begin eczeem) vergeleken met vertraagde behandeling (4 maanden ná begin eczeem) bij kinderen met constitutioneel eczeem .

      De meest voorkomende cutane bijwerkingen van lokale corticosteroïden zijn atrofie (dunner worden van de huid, zowel van de dermis als van de epidermis) al dan niet met teleangiëctasieën. Relatief zelden voorkomende bijwerkingen zijn huidafwijkingen (zoals uitslag, bloeduitstortingen en hypopigmentatie), verergering van bestaande infecties en vertraagde wondgenezing. Het optreden van deze bijwerkingen hangt onder andere af van de sterkte (klasse) van het corticosteroïd (KNMP Kennisbank, geraadpleegd op 17-10-2022).

      Conclusies
      • Er werden geen onderzoeken gevonden waarin hogere klasse lokale corticosteroïden werden vergeleken met lagere klasse corticosteroïden of indifferente middelen.
      • Er is mogelijk geen verschil in het ontstaan van voedselallergie bij gebruik van pimecrolimus of een indifferent middel (placebo) (kwaliteit van bewijs is laag).
      • We zijn onzeker, maar mogelijk komt voedselallergie minder vaak voor bij vroege behandeling van eczeem (< 4 maanden na begin) dan bij vertraagd behandelen (kwaliteit van bewijs is zeer laag).

      Voedselallergie

      Naar Samenvatting ›
      • Evalueer bij aanhoudende klachten het beloop. Vraag of het elimineren van het voedselallergeen slaagt en vraag naar de impact op het dieet. 
      • Indien de patiënt zelf het voedingsbestanddeel uit het dieet heeft geëlimineerd maar er geen sprake blijkt van een allergie: adviseer herintroductie van dit bestanddeel en bied een controleafspraak aan na 4 weken om te bespreken of de herintroductie geslaagd is.
      Details
      Controle bij voedselallergie

      Ook indien er geen sprake blijkt te zijn van voedselallergie is follow-up geïndiceerd om te voorkomen dat herintroductie van het voedingsmiddel achterwege blijft.

      Een onderzoek in de derde lijn volgde Zwitserse kinderen na een negatieve provocatietest (n = 102, leeftijd 11 maanden tot 15 jaar). Van de ruim 70 deelnemers die vervolgens reageerden op een vragenlijst, bleek een kwart het voedingsmiddel niet geherintroduceerd te hebben. 147 In een Nederlands onderzoek kregen de ouders van 28 kinderen met een negatieve provocatietest voor koemelkallergie het advies koemelk in de voeding te herintroduceren. Dit advies werd door 6 ouderparen niet opgevolgd. 30 Redenen waren angst voor een reactie, twijfel over werkelijke tolerantie en voorkeur voor interventies voorgesteld door homeopaten.

      Koemelkallergie bij jonge kinderen

      Naar Samenvatting ›

      Regelmatige herintroductie van koemelk om te bekijken of het kind nog allergisch is, is van belang zodat kinderen niet langer dan noodzakelijk een eliminatiedieet volgen. Deze herintroductie wordt niet uitgevoerd door de huisarts, maar in de regel door de jeugdarts of kinderarts na het vaststellen van de diagnose koemelkallergie.

      Details
      Controle op koemelkallergie bij jonge kinderen

      Regelmatige herintroductie van koemelk om te bekijken of het kind nog allergisch is, is van belang om kinderen niet langer dan noodzakelijk een eliminatiedieet te laten volgen. In een stabiele situatie kan herintroductie plaatsvinden vanaf de leeftijd van 9-12 maanden (6 maanden na diagnose). 106 7 Elk half jaar moet zo nodig bekeken worden of het kind nog allergisch is voor koemelk.

      Herintroductie kan plaatsvinden door middel van een melkladder of via een provocatietest op het consultatiebureau. Bij ernstig eczeem, acute reacties of ernstige symptomen moet de herintroductie in een tweedelijns instelling gebeuren.

      Huisartsen voeren weinig of geen provocatietests uit; ze hebben er derhalve weinig ervaring in. Aangezien het vaststellen van de diagnose koemelkallergie plaatsvindt bij de JGZ of in het ziekenhuis zal ook daar de herevaluatie van koemelkallergie over het algemeen geïnitieerd en begeleid worden.

      Coeliakie

      Naar Samenvatting ›
      • De meeste patiënten met coeliakie worden gecontroleerd door de mdl-arts of de kinderarts(-mdl). In het eerste jaar na diagnose vinden frequente controles plaats. Deficiënties worden behandeld en gecontroleerd tot herstel is vastgesteld. Naast de medisch specialist zal een gespecialiseerde diëtist gedurende langere tijd begeleiding bieden.
      • Na onderlinge afstemming tussen mdl-arts en huisarts kan de huisarts optioneel de controles overnemen bij individuele patiënten. Voorwaarde is dat het volwassenen betreft die in remissie zijn: geen actieve ziekte (tTG-IgA genormaliseerd) en geen (ernstige) klachten of complicaties.
        • bepaal de controlefrequentie in overleg met de patiënt en afhankelijk van het ziektebeloop (eens per 1-2 jaar bij langdurige remissie en grote mate van zelfregie).
        • bepaal tTG-IgA en TSH tijdens de controles. Vraag naar klachten en symptomen passend bij coeliakie, naar de naleving van het strikte dieet en naar eventuele tekenen van coeliakiegeassocieerde (auto-immune) aandoeningen (dermatitis herpetiformis, diabetes mellitus type 1).
        • verwijs bij actieve ziekte (tTG-IgA verhoogd), bij complicaties en bij klachten of symptomen terug naar de mdl-arts en/of gespecialiseerde diëtist.
      Details
      Controle bij coeliakie

      Uitgangspunt van de zorg voor patiënten met coeliakie is dat de zorgverleners aantoonbare kennis en expertise van coeliakie hebben, zodat ze samen met de patiënt weloverwogen keuzes kunnen maken over de verdere follow-up. 56 Over het algemeen zijn kinderartsen(-mdl), mdl-artsen, diëtisten of verpleegkundig specialisten (kinder-)mdl de eerst betrokken zorgverleners, die als hoofdbehandelaar verantwoordelijk zijn voor het in gang zetten van een persoonlijk zorgtraject. 56 Huisartsen zullen daarin alleen een directe rol spelen als ze persoonlijke affiniteit met én aantoonbare kennis en expertise over coeliakie hebben. Een gemiddelde huisartsenpraktijk heeft ca. 10 patiënten met coeliakie.

      Indien eventuele deficiënties die zijn aangetoond bij de diagnose gesuppleerd zijn en de patiënt een strikt glutenvrij dieet volgt, is het niet waarschijnlijk dat er opnieuw deficiënties ontstaan. Controles kunnen daarom grotendeels op geleide van klachten plaatsvinden. 56

      De controles richten zich op klachten van coeliakie, naleving van het glutenvrij dieet en tekenen van coeliakiegeassocieerde (auto-immune) aandoeningen, zoals diabetes mellitus type 1, schildklieraandoeningen en dermatitis herpetiformis. Een tTG-IgA-bepaling kan uitwijzen of er sprake is van actieve ziekte. Auto-immuunschildklierziekten komen vaker voor bij patiënten met coeliakie maar kunnen ook asymptomatisch verlopen of alleen aspecifieke klachten veroorzaken. Daarom moet tijdens de controles (elke 1-2 jaar) en bij klachten een TSH-bepaling gedaan worden. 56

      Consultatie en verwijzing

      Naar Samenvatting ›

      Vermoeden van voedselallergie (anders dan koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar)

      Verwijs naar een kinderarts(-allergoloog), internist-allergoloog/klinisch immunoloog of dermatoloog-allergoloog (afhankelijk van de regionale mogelijkheden) bij:

      • vermoeden van voedselallergie indien een zekere diagnose gewenst is, bijvoorbeeld:
        • bij ernstige reacties op voeding (anafylaxie, gegeneraliseerde urticaria of heftig jeukend exantheem, herhaaldelijk braken, angio-oedeem, benauwdheid)
        • bij grote impact van eliminatie van het verdachte voedselallergeen uit het dieet
      • aanhoudende klachten of groeiachterstand/afbuigende groeicurve ondanks adequate dieetmaatregelen bij gediagnosticeerde voedselallergie.
      • kinderen met ernstige chronische gastro-intestinale symptomen (chronisch braken, diarree, bloederige ontlasting), afbuigende groei, voedselweigering.

      Vermoeden van koemelkallergie bij kinderen < 1 jaar

      • Verwijs, indien niet zelf geïnitieerd, naar het consultatiebureau voor een diagnostisch koemelkvrij dieet.
      • Verwijs bij sterke vermindering van klachten tijdens een diagnostisch koemelkvrij dieet voor een provocatietest naar het consultatiebureau (bij milde klachten) of een kinderarts (bij ernstige of moeilijk te interpreteren klachten), afhankelijk van de regionale mogelijkheden.

      Klachten passend bij voedselovergevoeligheid

      • Overweeg verwijzing naar een kinderarts, internist of mdl-arts indien er geen voedselovergevoeligheid is vastgesteld, herintroductie niet slaagt en er een vermoeden is van progressieve voedselrestrictie.
      • Overweeg verwijzing voor verdere diagnostiek naar een kinderarts(-mdl) of mdl-arts indien coeliakie uitgesloten is en de patiënt langdurige hinderlijke klachten ervaart die passen bij NCGS.

      Vermoeden van coeliakie

      • Verwijs bij een verhoogd tTG-IgA voor verdere diagnostiek naar een kinderarts(-mdl) of mdl-arts.
      • Adviseer de patiënt om glutenbevattende voeding niet te verminderen in afwachting van het vervolgonderzoek in het ziekenhuis. Dit kan een foutnegatieve uitslag veroorzaken.
      • Verwijs naar een kinderarts(-mdl) of mdl-arts ondanks een negatieve tTG-IgA:
        • bij verlaagd totaal IgA (IgA-deficiëntie)
        • indien de patiënt ten tijde van de negatieve tTG-IgA al gestart was met een glutenarm of glutenvrij dieet en het lastig vindt de gluten te herstarten. Een glutenarm of glutenvrij dieet kan een foutnegatieve uitslag veroorzaken.
        • bij een aanhoudend vermoeden van coeliakie (bijvoorbeeld meerdere hinderlijke langdurige klachten passend bij coeliakie en eerstegraads familielid met coeliakie).

      Diëtist

      Overweeg verwijzing naar de diëtist:

      • voor voorlichting over en begeleiding bij eliminatie van een voedingsmiddel, bijvoorbeeld indien:
        • het voedingsmiddel moeilijk te vermijden is
        • het voedingsmiddel een ernstige reactie geeft na accidentele inname
        • het voedingsmiddel een belangrijke bron is van eiwitten, energie of vezels
        • meerdere voedingsmiddelen geëlimineerd moeten worden
      • bij twijfel over de volledigheid van de eliminatie (bijvoorbeeld persisterende klachten tijdens een voorgeschreven eliminatiedieet)
      • ter ondersteuning van de voedingsanamnese
      • bij twijfel of het gevolgde dieet volwaardig is (bijvoorbeeld een moeder die ter behandeling van haar zogende kind > 1 maand een eliminatiedieet volgt of bij een eliminatiedieet van meerdere voedselallergenen). Uitgangspunt is het behoud van een evenwichtig voedingspatroon en (herstel voor) volwaardige voeding
      • ter ondersteuning bij herintroductie van voedingsmiddelen waarvoor voedselovergevoeligheid is uitgesloten
      • bij twijfel of klachten veroorzaakt worden door een niet-allergische voedselovergevoeligheid
      Diëtist met specifieke expertise
      • Verwijs bij voedselovergevoeligheid (allergie, intolerantie of herintroductie) bij voorkeur naar een diëtist met specifieke expertise. Diëtisten aangesloten bij DAVO bezitten deze specialisatie.
      • Verwijs bij coeliakie naar een diëtist gespecialiseerd in coeliakie of glutenvrij dieet. De NCV beschikt over een overzicht van diëtisten met deze specifieke expertise. Bij de diagnose zal de kinderarts(-mdl) of mdl-arts zorgdragen voor deze verwijzing. Later in het traject kan ook de huisarts betrokken zijn bij een verwijzing.

      Referenties

      1. Van Wijk R, Van Cauwenberge PB, Johansson SG. Herziene terminologie voor allergieën en aanverwante aandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:2289-93.
      2. Sampath V, Abrams EM, Adlou B, Akdis C, Akdis M, Brough HA, et al. Food allergy across the globe. J Allergy Clin Immunol 2021;148:1347-64.
      3. Gargano D, Appanna R, Santonicola A, De Bartolomeis F, Stellato C, Cianferoni A, et al. Food Allergy and Intolerance: a narrative review on nutritional concerns. Nutrients 2021;13.
      4. Nwaru BI, Hickstein L, Panesar SS, Roberts G, Muraro A, Sheikh A. Prevalence of common food allergies in Europe: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2014;69:992-1007.
      5. Turnbull JL, Adams HN, Gorard DA. Review article: the diagnosis and management of food allergy and food intolerances. Aliment Pharmacol Ther 2015;41:3-25.
      6. Sicherer SH, Warren CM, Dant C, Gupta RS, Nadeau KC. Food Allergy from Infancy Through Adulthood. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1854-64.
      7. NVK. Richtlijn Koemelkallergie bij kinderen. (2012). Ga naar bron: NVK. Richtlijn Koemelkallergie bij kinderen. (2012).
      8. Röhrl DV, Brandstetter S, Siziba LP, Rothenbacher D, Gaertner VD, Harner S, et al. Food allergy in infants assessed in two German birth cohorts 10 years after the EuroPrevall Study. Pediatr Allergy Immunol 2022;33:e13689.
      9. Schoemaker AA, Sprikkelman AB, Grimshaw KE, Roberts G, Grabenhenrich L, Rosenfeld L, et al. Incidence and natural history of challenge-proven cow's milk allergy in European children-EuroPrevall birth cohort. Allergy 2015;70:963-72.
      10. Grabenhenrich L, Trendelenburg V, Bellach J, Yürek S, Reich A, Fiandor A, et al. Frequency of food allergy in school-aged children in eight European countries-The EuroPrevall-iFAAM birth cohort. Allergy 2020;75:2294-308.
      11. Carlson G, Coop C. Pollen food allergy syndrome (PFAS): a review of current available literature. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;123:359-65.
      12. Kuźmiński A, Przybyszewski M, Przybyszewska J, Ukleja-Sokołowska N, Pałgan K, Bartuzi Z. Tree nut allergy. Postepy Dermatol Alergol 2021;38:544-9.
      13. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1331-6.
      14. Tsakok T, Woolf R, Smith CH, Weidinger S, Flohr C. Atopic dermatitis: the skin barrier and beyond. Br J Dermatol 2019;180:464-74.
      15. Bruinzeel-Koomen CA. Handboek allergologie. Utrecht: De Tijdstroom, 2008.
      16. Järvinen KM, Mäkinen-Kiljunen S, Suomalainen H. Cow's milk challenge through human milk evokes immune responses in infants with cow's milk allergy. J Pediatr 1999;135:506-12.
      17. Sorva R, Mäkinen-Kiljunen S, Juntunen-Backman K. Beta-lactoglobulin secretion in human milk varies widely after cow's milk ingestion in mothers of infants with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1994;93:787-92.
      18. Anvari S, Miller J, Yeh CY, Davis CM. IgE-Mediated Food Allergy. Clin Rev Allergy Immunol 2019;57:244-60.
      19. Pereira B, Venter C, Grundy J, Clayton CB, Arshad SH, Dean T. Prevalence of sensitization to food allergens, reported adverse reaction to foods, food avoidance, and food hypersensitivity among teenagers. J Allergy Clin Immunol 2005;116:884-92.
      20. Venter C, Pereira B, Grundy J, Clayton CB, Arshad SH, Dean T. Prevalence of sensitization reported and objectively assessed food hypersensitivity amongst six-year-old children: a population-based study. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:356-63.
      21. Zuberbier T, Edenharter G, Worm M, Ehlers I, Reimann S, Hantke T, et al. Prevalence of adverse reactions to food in Germany - a population study. Allergy 2004;59:338-45.
      22. Bellioni-Businco B, Paganelli R, Lucenti P, Giampietro PG, Perborn H, Businco L. Allergenicity of goat's milk in children with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999;103:1191-4.
      23. De Leon MP, Drew AC, Glaspole IN, Suphioglu C, O'Hehir RE, Rolland JM. IgE cross-reactivity between the major peanut allergen Ara h 2 and tree nut allergens. Mol Immunol 2007;44:463-71.
      24. Osterballe M, Hansen TK, Mortz CG, Bindslev-Jensen C. The clinical relevance of sensitization to pollen-related fruits and vegetables in unselected pollen-sensitized adults. Allergy 2005;60:218-25.
      25. Hoffmann-Sommergruber K, Santos AF, Breiteneder H. The molecular allergology user's guide version 2.0 is freely available! Allergy 2023.
      26. Zhang S, Sicherer S, Berin MC, Agyemang A. Pathophysiology of Non-IgE-Mediated Food Allergy. Immunotargets Ther 2021;10:431-46.
      27. NVK. Richtlijn Food protein induced enterocolitis syndrome (FPIES) bij kinderen. (2020). Ga naar bron: NVK. Richtlijn Food protein induced enterocolitis syndrome (FPIES) bij kinderen. (2020).
      28. NVK. Richtlijn Voedselallergie/Voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen. (2015). Ga naar bron: NVK. Richtlijn Voedselallergie/Voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen. (2015).
      29. Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, Roberts G, Beyer K, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy 2014;69:1008-25.
      30. Hospers IC, De Vries-Vrolijk K, Brand PL. Dubbelblinde, placebogecontroleerde koemelkprovocatie bij kinderen met vermeende koemelkallergieën, uitgevoerd in een algemeen ziekenhuis: diagnose afgewezen bij tweederde van de kinderen.. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1292-7.
      31. Webber CM, England RW. Oral allergy syndrome: a clinical, diagnostic, and therapeutic challenge. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:101-8; quiz 9-10, 17.
      32. Skypala IJ, Hunter H, Krishna MT, Rey-Garcia H, Till SJ, du Toit G, et al. BSACI guideline for the diagnosis and management of pollen food syndrome in the UK. Clin Exp Allergy 2022;52:1018-34.
      33. Henz BM. Urticaria: clinical, diagnostic and therapeutic aspects. Berlijn: Springer, 1998.
      34. Savage J, Sicherer S, Wood R. The natural history of food allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:196-203; quiz 4.
      35. Høst A, Halken S, Jacobsen HP, Christensen AE, Herskind AM, Plesner K. Clinical course of cow's milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2002;13:23-8.
      36. Xepapadaki P, Fiocchi A, Grabenhenrich L, Roberts G, Grimshaw KE, Fiandor A, et al. Incidence and natural history of hen's egg allergy in the first 2 years of life-the EuroPrevall birth cohort study. Allergy 2016;71:350-7.
      37. Ewan PW, Clark AT. Efficacy of a management plan based on severity assessment in longitudinal and case-controlled studies of 747 children with nut allergy: proposal for good practice. Clin Exp Allergy 2005;35:751-6.
      38. Burgess JA, Dharmage SC, Allen K, Koplin J, Garcia-Larsen V, Boyle R, et al. Age at introduction to complementary solid food and food allergy and sensitization: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2019;49:754-69.
      39. De Silva D, Halken S, Singh C, Muraro A, Angier E, Arasi S, et al. Preventing food allergy in infancy and childhood: systematic review of randomised controlled trials. Pediatr Allergy Immunol 2020;31:813-26.
      40. NVK. Standpunt Vroege introductie van hoog-allergene voeding bij zuigelingen ter preventie van voedselallergie. (2017). Ga naar bron: NVK. Standpunt Vroege introductie van hoog-allergene voeding bij zuigelingen ter preventie van voedselallergie. (2017).
      41. Lodge CJ, Tan DJ, Lau MX, Dai X, Tham R, Lowe AJ, et al. Breastfeeding and asthma and allergies: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr 2015;104:38-53.
      42. Foong RX, du Toit G, Fox AT. Mini Review - Asthma and Food Allergy. Curr Pediatr Rev 2018;14:164-70.
      43. Hill DA, Grundmeier RW, Ram G, Spergel JM. The epidemiologic characteristics of healthcare provider-diagnosed eczema, asthma, allergic rhinitis, and food allergy in children: a retrospective cohort study. BMC Pediatr 2016;16:133.
      44. Bird JA, Burks AW. Food allergy and asthma. Prim Care Respir J 2009;18:258-65.
      45. Ozol D, Mete E. Asthma and food allergy. Curr Opin Pulm Med 2008;14:9-12.
      46. Tsakok T, Marrs T, Mohsin M, Baron S, Du Toit G, Till S, et al. Does atopic dermatitis cause food allergy? A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1071-8.
      47. Martin PE, Eckert JK, Koplin JJ, Lowe AJ, Gurrin LC, Dharmage SC, et al. Which infants with eczema are at risk of food allergy? Results from a population-based cohort. Clin Exp Allergy 2015;45:255-64.
      48. Wensink M, Timmer C, Brand PL. Atopische dermatitis bij zuigelingen niet veroorzaakt door voedselallergie. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:4-9.
      49. Du Toit G, Tsakok T, Lack S, Lack G. Prevention of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010.
      50. Bath-Hextall F, Delamere FM, Williams HC. Dietary exclusions for established atopic eczema. Cochrane Database Syst Rev 2008;2008:Cd005203.
      51. He T, Venema K, Priebe MG, Welling GW, Brummer RJ, Vonk RJ. The role of colonic metabolism in lactose intolerance. Eur J Clin Invest 2008;38:541-7.
      52. Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, Fox MR. Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut 2019;68:2080-91.
      53. Malik TF, Panuganti KK. Lactose Intolerance. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC.; 2022.
      54. Cárdenas-Torres FI, Cabrera-Chávez F, Figueroa-Salcido OG, Ontiveros N. Non-Celiac Gluten Sensitivity: an update. Medicina (Kaunas) 2021;57.
      55. Leonard MM, Sapone A, Catassi C, Fasano A. Celiac disease and nonceliac gluten sensitivity: a review. JAMA 2017;318:647-56.
      56. NVMDL. Richtlijn coeliakie en glutengerelateerde aandoeningen (2023). Ga naar bron: NVMDL. Richtlijn coeliakie en glutengerelateerde aandoeningen (2023).
      57. Verheggen TP, Van Veen LN, De Groot H. Graangerelateerde klachten bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2022;165.
      58. Comas-Basté O, Sánchez-Pérez S, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla M, Vidal-Carou MDC. Histamine Intolerance: the current state of the art. Biomolecules 2020;10.
      59. Zhao Y, Zhang X, Jin H, Chen L, Ji J, Zhang Z. Histamine intolerance-a kind of pseudoallergic reaction. Biomolecules 2022;12.
      60. Rouvroye MD, Slottje P, Van Gils T, Mulder CJ, Muris JW, Walstock D, et al. Insight in the diagnosis and treatment of coeliac disease in general practice: a survey and case vignette study among 106 general practitioners. Eur J Gen Pract 2021b;27:313-9.
      61. Catassi C, Verdu EF, Bai JC, Lionetti E. Coeliac disease. Lancet 2022;399:2413-26.
      62. Rouvroye MD, Oldenburg L, Slottje P, Joosten JHK, De Menezes RX, Reinders ME, et al. Testing for coeliac disease rarely leads to a diagnosis: a population-based study. Scand J Prim Health Care 2021a;39:315-21.
      63. Van Gils T, Rootsaert B, Bouma G, Mulder CJ. Celiac Disease in The Netherlands: demographic data of members of the dutch celiac society. J Gastrointestin Liver Dis 2016;25:441-5.
      64. Singh P, Arora S, Lal S, Strand TA, Makharia GK. Risk of celiac disease in the first- and second-degree relatives of patients with celiac disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2015;110:1539-48.
      65. Meijer CR, Auricchio R, Putter H, Castillejo G, Crespo P, Gyimesi J, et al. Prediction models for celiac disease development in children from high-risk families: data from the PreventCD Cohort. Gastroenterology 2022;163:426-36.
      66. Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, Castillejo G, Sanders DS, Cellier C, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J 2019;7:583-613.
      67. Lebwohl B, Rubio-Tapia A. Epidemiology, Presentation, and Diagnosis of Celiac Disease. Gastroenterology 2021;160:63-75.
      68. Rubin JE, Crowe SE. Celiac Disease. Ann Intern Med 2020;172:Itc1-itc16.
      69. Meijer CR, Schweizer JJ, Peeters A, Putter H, Mearin ML. Efficient implementation of the 'non-biopsy approach' for the diagnosis of childhood celiac disease in the Netherlands: a national prospective evaluation 2010-2013. Eur J Pediatr 2021;180:2485-92.
      70. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx C, et al. European society paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition guidelines for diagnosing coeliac disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020;70:141-56.
      71. Elwenspoek MM, Thom H, Sheppard AL, Keeney E, O'Donnell R, Jackson J, et al. Defining the optimum strategy for identifying adults and children with coeliac disease: systematic review and economic modelling. Health Technol Assess 2022;26:1-310.
      72. Lebwohl B, Green PHR, Emilsson L, Mårild K, Söderling J, Roelstraete B, et al. Cancer risk in 47,241 individuals with celiac disease: a nationwide cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:e111-e31.
      73. Reunala T, Hervonen K, Salmi T. Dermatitis Herpetiformis: an update on diagnosis and management. Am J Clin Dermatol 2021;22:329-38.
      74. Dreskin SC. Genetics of food allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2006;6:58-64.
      75. Hong X, Tsai HJ, Wang X. Genetics of food allergy. Curr Opin Pediatr 2009;21:770-6.
      76. Johansson E, Mersha TB. Genetics of Food Allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2021;41:301-19.
      77. Green PH, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;362:383-91.
      78. Le TM, Van Hoffen E, Kummeling I, Potts J, Ballmer-Weber BK, Bruijnzeel-Koomen CA, et al. Food allergy in the Netherlands: differences in clinical severity, causative foods, sensitization and DBPCFC between community and outpatients. Clin Transl Allergy 2015;5:8.
      79. Brand PL, Dubois AE. Diagnose van voedselallergieën bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2188-90.
      80. Brettig T, Dang T, McWilliam V, Peters RL, Koplin JJ, Perrett KP. The Accuracy of Diagnostic Testing in Determining Tree Nut Allergy: a systematic review. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2028-49.e2.
      81. Nilsson C, Berthold M, Mascialino B, Orme ME, Sjölander S, Hamilton RG. Accuracy of component-resolved diagnostics in peanut allergy: systematic literature review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol 2020a;31:303-14.
      82. Nilsson C, Berthold M, Mascialino B, Orme M, Sjölander S, Hamilton R. Allergen components in diagnosing childhood hazelnut allergy: systematic literature review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol 2020b;31:186-96.
      83. Soares-Weiser K, Takwoingi Y, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2014;69:76-86.
      84. Blum LA, Ahrens B, Klimek L, Beyer K, Gerstlauer M, Hamelmann E, et al. White paper peanut allergy - part 2: diagnosis of peanut allergy with special emphasis on molecular component diagnostics. Allergo J Int 2021;30:270-81.
      85. Chong KW, Goh SH, Saffari SE, Loh W, Sia I, Seah S, et al. IgE-mediated cow's milk protein allergy in Singaporean children. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:65-71.
      86. Cigerci Günaydın N, Eren Akarcan S, Gülen F, Bal CM, Tanaç R, Atasever M, et al. Cut-off values of specific IgE and skin prick test to predict oral food challenge positivity in children with cow's milk allergy. Turk Arch Pediatr 2022;57:603-10.
      87. Dang TD, Peters R, Neeland MR, Brettig T, Green H, McWilliam V, et al. Ana o 3 sIgE testing increases the accuracy of cashew allergy diagnosis using a two-step model. Pediatr Allergy Immunol 2022;33:e13705.
      88. Díaz MC, Lavrut AJ, Slullitel P, Souza MV. Usefulness of analytic tests for the diagnosis of cow's milk protein allergy. Arch Argent Pediatr 2022;120:21-9.
      89. Lang A, Balmert LC, Weiss M, Pongracic JA, Singh AM. Real world use of peanut component testing among children in the Chicago metropolitan area. Allergy Asthma Proc 2022;43:226-33.
      90. Röntynen P, Kukkonen K, Savinko T, Mäkelä MJ. Optimizing tools for evaluating challenge outcomes in children with cashew nut allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2022;128:270-8.
      91. Baker MG, Kattan JD. Review of 400 consecutive oral food challenges to almond. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;122:189-92.
      92. Blankestijn MA, Blom WM, Otten HG, Baumert JL, Taylor SL, Bruijnzeel-Koomen CA, et al. Specific IgE to Jug r 1 has no additional value compared with extract-based testing in diagnosing walnut allergy in adults. J Allergy Clin Immunol 2017;139:688-90.e4.
      93. Elizur A, Appel MY, Nachshon L, Levy MB, Epstein-Rigbi N, Pontoppidan B, et al. Clinical and molecular characterization of walnut and pecan allergy (NUT CRACKER Study). J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:157-65.e2.
      94. Sato S, Yamamoto M, Yanagida N, Ito K, Ohya Y, Imai T, et al. Jug r 1 sensitization is important in walnut-allergic children and youth. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:1784-6.e1.
      95. Clough GF, Lucas JS. Reinventing the weal? Clin Exp Allergy 2007;37:1-3.
      96. Høst A, Andrae S, Charkin S, Diaz-Vázquez C, Dreborg S, Eigenmann PA, et al. Allergy testing in children: why, who, when and how? Allergy 2003;58:559-69.
      97. Cantani A, Micera M. Epidemiology of atopy in 220 children. Diagnostic reliability of skin prick tests and total and specific IgE levels. Minerva Pediatr 2003;55:129-37, 38-42.
      98. Sampson HA, Albergo R. Comparison of results of skin tests, RAST, and double-blind, placebo-controlled food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1984;74:26-33.
      99. Williams LW. Skin testing and food challenges for the evaluation of food allergy. Curr Allergy Rep 2001;1:61-6.
      100. Caffarelli C, Petroccione T. False-negative food challenges in children with suspected food allergy. Lancet 2001;358:1871-2.
      101. Niggemann B, Beyer K. Pitfalls in double-blind, placebo-controlled oral food challenges. Allergy 2007;62:729-32.
      102. Schade RP, Meijer Y, Pasmans SG, Knulst AC, Kimpen JL, Bruijnzeel-Koomen CA. Dubbelblinde, placebogecontroleerde koemelkprovocatie voor de diagnose van koemelkallergie bij zuigelingen en kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1739-42.
      103. Vlieg-Boerstra BJ, Melse-Velema PA. Diëtistische begeleiding bij stagnerende introductie van bijvoeding bij jonge kinderen. Ned Tijdschr Diëtisten 1998;53:228-32.
      104. NVvA. Richtlijnmodule Voedselprovocatie. (2016). Ga naar bron: NVvA. Richtlijnmodule Voedselprovocatie. (2016).
      105. De Weger WW, Sprikkelman AB, Herpertz CEM, Van der Meulen GN, Vonk JM, Kamps AWA, et al. The dilemma of open or double-blind food challenges in diagnosing food allergy in children: design of the ALDORADO trial. Pediatr Allergy Immunol 2022;33:e13654.
      106. NCJ. JGZ-richtlijn Voedselovergevoeligheid. 2013.
      107. Gasbarrini A, Corazza GR, Gasbarrini G, Montalto M, Di Stefano M, Basilisco G, et al. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther 2009;29 Suppl 1:1-49.
      108. Sibley E, Ahn JK. Theodore E. Woodward Award: lactase persistence SNPs in African populations regulate promoter activity in intestinal cell culture. Trans Am Clin Climatol Assoc 2011;122:155-65.
      109. Majsiak E, Choina M, Gray AM, Wysokiński M, Cukrowska B. Clinical manifestation and diagnostic process of celiac disease in poland-comparison of pediatric and adult patients in retrospective study. Nutrients 2022;14.
      110. Pérez Solís D, Cilleruelo Pascual ML, Ochoa Sangrador C, García Burriel JI, Sánchez-Valverde Visus F, Eizaguirre Arocena FJ, et al. Spanish national registry of paediatric coeliac disease: changes in the clinical presentation in the 21st century. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2022;74:805-11.
      111. Riznik P, De Leo L, Dolinsek J, Gyimesi J, Klemenak M, Koletzko B, et al. Clinical presentation in children with coeliac disease in central europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2021;72:546-51.
      112. Nardecchia S, Auricchio R, Discepolo V, Troncone R. Extra-Intestinal Manifestations of Coeliac Disease in Children: clinical features and mechanisms. Front Pediatr 2019;7:56.
      113. Nurminen S, Kivelä L, Huhtala H, Kaukinen K, Kurppa K. Extraintestinal manifestations were common in children with coeliac disease and were more prevalent in patients with more severe clinical and histological presentation. Acta Paediatr 2019;108:681-7.
      114. NICE. Guideline: Coeliac disease: recognition, assessment and management. (2015). Ga naar bron: NICE. Guideline: Coeliac disease: recognition, assessment and management. (2015).
      115. Raiteri A, Granito A, Giamperoli A, Catenaro T, Negrini G, Tovoli F. Current guidelines for the management of celiac disease: a systematic review with comparative analysis. World J Gastroenterol 2022;28:154-75.
      116. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol 2013;108:656-76; quiz 77.
      117. Jansen MA, Kiefte-de Jong JC, Gaillard R, Escher JC, Hofman A, Jaddoe VW, et al. Growth trajectories and bone mineral density in anti-tissue transglutaminase antibody-positive children: the Generation R Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:913-20.e5.
      118. Wahab RJ, Beth SA, Derks IPM, Jansen PW, Moll HA, Kiefte-de Jong JC. Celiac disease autoimmunity and emotional and behavioral problems in childhood. Pediatrics 2019;144.
      119. Dousma M, Wierdsma N, Van Ede J, Van Buuren S, Heijmans HS, De Vries TW. Dieting in children: a population-based study in children aged between 9 and 12 years. Acta Paediatr 2007;96:273-5.
      120. Christie L, Hine RJ, Parker JG, Burks W. Food allergies in children affect nutrient intake and growth. J Am Diet Assoc 2002;102:1648-51.
      121. Isolauri E, Sütas Y, Salo MK, Isosomppi R, Kaila M. Elimination diet in cow's milk allergy: risk for impaired growth in young children. J Pediatr 1998;132:1004-9.
      122. Fox AT, Du Toit G, Lang A, Lack G. Food allergy as a risk factor for nutritional rickets. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:566-9.
      123. Noimark L, Cox HE. Nutritional problems related to food allergy in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:188-95.
      124. Bouman DE, Kneepkens CM. Groeivertraging als gevolg van een vermoeden van meervoudige voedselovergevoeligheid. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2314-7.
      125. Smits-Wintjens VE, Zwart P, Brand PL. Onderliggende koemelkeiwitintolerantie bij overmatig huilende baby's; gewenste en ongewenste effecten van een eliminatiedieet. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2285-7.
      126. Levy Y, Levy A, Zangen T, Kornfeld L, Dalal I, Samuel E, et al. Diagnostic clues for identification of nonorganic vs organic causes of food refusal and poor feeding. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:355-62.
      127. Barbi E, Gerarduzzi T, Longo G, Ventura A. Fatal allergy as a possible consequence of long-term elimination diet. Allergy 2004;59:668-9.
      128. Flinterman AE, Knulst AC, Meijer Y, Bruijnzeel-Koomen CA, Pasmans SG. Acute allergic reactions in children with AEDS after prolonged cow's milk elimination diets. Allergy 2006;61:370-4.
      129. Kneepkens CM. Lactosemalabsorptie. Oorzaken en klinische consequenties. Huisarts Wet 2000;11:465-68.
      130. Szilagyi A, Ishayek N. Lactose intolerance, dairy avoidance, and treatment options. Nutrients 2018;10.
      131. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence--imprecision. J Clin Epidemiol 2011;64:1283-93.
      132. De Silva D, Geromi M, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Acute and long-term management of food allergy: systematic review. Allergy 2014;69:159-67.
      133. Boner AL, Richelli C, Antolini I, Vibelli C, Andri L. The efficacy of ketotifen in a controlled double-blind food challenge study in patients with food allergy. Ann Allergy 1986;57:61-4.
      134. Ciprandi G, Scordamaglia A, Bagnasco M, Canonica GW. Pharmacologic treatment of adverse reactions to foods: comparison of different protocols. Ann Allergy 1987;58:341-3.
      135. Paganelli R, Scala E, Di Gioacchino M, Bellioni B, Stefanini GF. Prophylaxis and treatment of food allergy with disodium cromoglycate. Monogr Allergy 1996;32:246-52.
      136. Edwards AM. Oral sodium cromoglycate: its use in the management of food allergy. Clin Exp Allergy 1995;25 Suppl 1:31-3.
      137. Businco L, Cantani A. Oral sodium cromoglycate in the management of atopic dermatitis in children. Allergy Proc 1991;12:333-8.
      138. Persaud Y, Memon RJ, Savliwala MN. Allergy Immunotherapy. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing
        Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC.; 2022.
      139. De Silva D, Rodríguez Del Río P, De Jong NW, Khaleva E, Singh C, Nowak-Wegrzyn A, et al. Allergen immunotherapy and/or biologicals for IgE-mediated food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2022;77:1852-62.
      140. Chu DK, Wood RA, French S, Fiocchi A, Jordana M, Waserman S, et al. Oral immunotherapy for peanut allergy (PACE): a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety. Lancet 2019;393:2222-32.
      141. Geat D, Giovannini M, Barlocco G, Pertile R, Pace M, Mori F, et al. Assessing patients' characteristics and treatment patterns among children with atopic dermatitis. Ital J Pediatr 2021;47:92.
      142. Kelleher MM, Cro S, Cornelius V, Lodrup Carlsen KC, Skjerven HO, Rehbinder EM, et al. Skin care interventions in infants for preventing eczema and food allergy. Cochrane Database Syst Rev 2021;2:Cd013534.
      143. Zhong Y, Samuel M, van Bever H, Tham EH. Emollients in infancy to prevent atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2022;77:1685-99.
      144. Miyaji Y, Yang L, Yamamoto-Hanada K, Narita M, Saito H, Ohya Y. Earlier aggressive treatment to shorten the duration of eczema in infants resulted in fewer food allergies at 2 years of age. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1721-4.e6.
      145. Schneider L, Hanifin J, Boguniewicz M, Eichenfield LF, Spergel JM, Dakovic R, et al. Study of the Atopic March: development of atopic comorbidities. Pediatr Dermatol 2016;33:388-98.
      146. Yamamoto-Hanada K, Kobayashi T, Williams HC, Mikami M, Saito-Abe M, Morita K, et al. Early aggressive intervention for infantile atopic dermatitis to prevent development of food allergy: a multicenter, investigator-blinded, randomized, parallel group controlled trial (PACI Study)-protocol for a randomized controlled trial. Clin Transl Allergy 2018;8:47.
      147. Eigenmann PA, Caubet JC, Zamora SA. Continuing food-avoidance diets after negative food challenges. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:601-5.