NHG-Behandelrichtlijn

Preventie van maagcomplicaties door geneesmiddelgebruik

NHG-werkgroep:
De Jongh E, De Wit NJ, Numans ME, Smeink P, Van der Weele GM, Wesseler GH.

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Anamnese

Naar Volledige tekst ›
  • Maagklachten (zie NHG-Standaard Maagklachten)
  • Ulcus (actief of in de voorgeschiedenis)
  • H. pylori-status
  • Medicatie:
    • maagzuurremmer (denk aan zelfmedicatie), misoprostol
    • vitamine K-antagonisten, DOAC’s, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
    • NSAID (denk aan zelfmedicatie)
    • systemisch corticosteroïd (met uitzondering van dermale corticosteroïden of inhalatiecorticosteroïden)
    • SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton, bisfosfonaat, kaliumchloride
  • Comorbiditeit bij NSAID-gebruik: reumatoïde artritis, hartfalen, diabetes mellitus

Aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›

Voer een H. pylori-test uit bij patiënten die een NSAID nodig hebben en ooit een ulcus hadden, en van wie niet bekend is of ze H. pylori-negatief zijn.

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›

Maak bij maagbescherming onderscheid tussen gebruikers van:

  • klassieke NSAID’s
  • laaggedoseerde salicylaten of COX-2-selectieve NSAID’s
  • vitamine K-antagonisten, DOAC’s, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, systemische corticosteroïden, SSRI’s, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton, bisfosfonaat en kaliumchloride

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›
  • Bespreek met de patiënt dat bij gebruik van NSAID’s maag-darmcomplicaties kunnen optreden.
  • Leg uit dat het risico wordt beperkt door zo kort mogelijk gebruik in een zo laag mogelijke dosering.
  • Instrueer patiënten met een verhoogd risico op maagcomplicaties direct contact op te nemen en het NSAID-gebruik te staken bij ernstige maagpijn, hematemese en melena.

Maagbeschermende maatregelen bij NSAID-gebruik

Naar Volledige tekst ›

Algemene maatregelen

Naar Volledige tekst ›
  • Ga na of bestaand NSAID-gebruik kan worden gestopt of mogelijk vervangen
  • Bij ulcus in de voorgeschiedenis: H. pylori-status moet negatief zijn

PPI bij gebruikers van een klassiek NSAID

Naar Volledige tekst ›

Geef een PPI aan patiënten:

  • ≥ 70 jaar
  • met een ulcus of maagcomplicatie in de voorgeschiedenis
  • met ≥ 2 van de volgende risicofactoren:
    • leeftijd 60-70 jaar
    • ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen of diabetes
    • hooggedoseerd NSAID (dagelijkse dosis diclofenac >100 mg, ibuprofen >1200 mg, naproxen >500 mg)
    • comedicatie met verhoogd risico op maagcomplicaties (vitamine K-antagonist, DOAC, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, laaggedoseerd salicylaat, systemisch corticosteroïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton)

PPI bij gebruikers van laaggedoseerde salicylaten of COX-2-selectieve NSAID’s

Naar Volledige tekst ›

Geef een PPI aan patiënten:

  • ≥ 80 jaar
  • ≥70 jaar én comedicatie met verhoogd risico op maagcomplicaties (vitamine K-antagonist, DOAC, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, laaggedoseerd salicylaat, systemisch corticosteroïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton)
  • ≥ 60 jaar én ulcus of maagcomplicatie in de voorgeschiedenis

Maagbeschermende maatregelen bij andere risicomedicatie dan een NSAID

Naar Volledige tekst ›
  • Bisfosfonaat: ≥ 30 minuten voor het ontbijt innemen met groot glas water in zittende of staande houding, tablet heel doorslikken en ≥ 30 minuten niet gaan liggen
  • Kaliumchloride:
  • gebruik bij voorkeur drank
  • innemen tijdens of vlak na het eten in zittende of staande houding
  • Corticosteroïd: overweeg een PPI bij > 30 dagen gebruik van systemisch corticosteroïd én ulcus in de voorgeschiedenis
  • Antitromboticum, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton: overweeg een PPI alleen bij meerdere risicofactoren, zoals ulcus in de voorgeschiedenis, hoge leeftijd, andere risicomedicatie en ernstige comorbiditeit (invaliderende artritis, hartfalen, diabetes)

PPI, type en dosering

Naar Volledige tekst ›
  • Geef omeprazol capsule (eerste keus), esomeprazol of pantoprazol: 1 dd 20 mg ’s ochtends
  • Bij clopidogrelgebruik is pantoprazol eerste keus, als een PPI geïndiceerd is

Belangrijkste wijzigingen

Naar Samenvatting ›
  • De informatie in deze behandelrichtlijn was voorheen onderdeel van de NHG-Standaard Maagklachten
  • Er is informatie toegevoegd over het risico op een maagbloeding bij:
    • COX-2-selectieve NSAID’s (risico vergelijkbaar met laaggedoseerde salicylaten)
    • clopidogrel (risico lager dan laaggedoseerde salicylaten)
    • systemisch gebruik van corticosteroïden bij patiënten met een ulcus in de voorgeschiedenis (risico licht verhoogd na > 30 dagen gebruik)

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • De belangrijkste medicamenteuze oorzaak van maagcomplicaties zijn NSAID’s, inclusief COX-2-selectieve NSAID’s en laaggedoseerde salicylaten (acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium, gebruikt als trombocytenaggregatieremmer).
  • Alle (ook ‘COX-2-selectieve’) NSAID’s hebben een COX-1-remmende werking; deze zorgt voor pijnstilling, maar werkt ook maagbeschadigend.
  • Voorkom daarom NSAID-gebruik zo veel mogelijk en controleer of bestaand NSAID-gebruik kan worden gestopt of vervangen.
  • Een ulcus in de voorgeschiedenis, hoge leeftijd en bepaalde comorbiditeit of comedicatie verhogen het risico op een maagbloeding bij NSAID-gebruik.
  • Bij NSAID-gebruik (inclusief laaggedoseerde salicylaten) en een ulcus in de voorgeschiedenis dient de patiënt H. pylori-negatief te zijn omdat H. pylori de kans op een recidief ulcus verhoogt.
  • Bij antitrombotica, orale corticosteroïden, SSRI’s, venlafaxine, duloxetine en spironolacton is het risico op maagcomplicaties veel kleiner dan bij NSAID’s, wees bij deze middelen terughoudend met behandelingen ter voorkoming van maagcomplicaties.
  • Geef een PPI als medicamenteuze maagbescherming geïndiceerd is.

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›
  • Preventie van maagcomplicaties door geneesmiddelgebruik bij volwassenen.
  • Deze behandelrichtlijn sluit aan bij de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade uit 2003.
  • De indeling in risicogroepen bij laaggedoseerde salicylaten is gebaseerd op het rapport Harm-Wrestling uit 2009.
Details
Scope behandelrichtijn

Het onderdeel ‘maagpreventie’ uit versie 4.0 van de NHG-Standaard Maagklachten (2013) is bij de herziening (2020) van die standaard eruit gehaald en wordt in deze behandelrichtlijn apart beschreven.

CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade

De beschrijving van gebruikers van NSAID’s (exclusief laaggedoseerde salicylaten met als indicatie trombocytenaggregatieremming) die in aanmerking komen voor ‘maagpreventie’ is gebaseerd op de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. 1 Deze richtlijn bevat de volgende adviezen.

  • Indien een NSAID wordt voorgeschreven dient de arts na te gaan of er sprake is van een verhoogd risico op maagschade.
  • Maatregelen ter preventie van maagschade worden aanbevolen indien er sprake is van:
    • voorgeschiedenis met een ulcus of complicaties daarvan
    • leeftijd ≥ 70 jaar
    • onbehandelde H. pylori-infectie in het kader van ulcuslijden
  • Maatregelen ter preventie dienen te worden overwogen indien er sprake is van:
    • leeftijd 60-70 jaar
    • gebruik van anticoagulantia of acetylsalicylzuur
    • ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen en diabetes
    • hoge dosering van een NSAID
    • gebruik van corticosteroïden
    • gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)
  • De genoemde risicofactoren werken cumulatief, dus het risico stijgt als er meerdere aanwezig zijn.

In de vorige versie van de NHG-Standaard Maagklachten (2013) waren deze adviezen al enigszins aangescherpt: zie daarvoor Detail Wijzigingen ten opzichte van de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade, dat integraal is overgenomen uit de NHG-Standaard Maagklachten van 2013. Bij het schrijven van deze behandelrichtlijn is in de oriënterende literatuursearch en de knelpuntinventarisatie geen relevante literatuur gevonden op basis waarvan verdere wijzigingen aangebracht zouden moeten worden. De adviezen uit de NHG-Standaard (2013) zijn daarom ongewijzigd overgenomen, op 1 aanvulling na (zie Hoge dosis NSAID).

Harm-Wrestling en maagbeschermingsadviezen voor gebruikers van laaggedoseerd acetylsalicylzuur

In de vorige versie van de NHG-Standaard Maagklachten (2013) was de beschrijving van gebruikers van laaggedoseerde salicylaten met als indicatie trombocytenaggregatieremming die in aanmerking komen voor ‘maagpreventie’ gebaseerd op het Harm-Wrestling rapport van de expertgroep medicatieveiligheid. 2 Dit rapport gaat ervan uit dat het risico op maagcomplicaties bij laaggedoseerd salicylaatgebruik iets lager is dan bij NSAID’s in hogere dosis bij de indicatie pijnstilling (zie Laaggedoseerde salicylaten en risico op maagcomplicaties). De categorieën gebruikers van laaggedoseerd acetylsalicylzuur die in aanmerking komen voor een maagbeschermingsadvies zijn bepaald door die gebruikers in te delen naar risicocategorieën afhankelijk van de bekende risicofactoren: zie tabel 1.

De maagbeschermingsadviezen voor gebruikers van laaggedoseerd acetylsalicylzuur zijn vervolgens bepaald door analoog aan de mate van risicoverhoging bij de verschillende categorieën NSAID-gebruikers dezelfde adviezen te geven als de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade gaf aan gebruikers van NSAID’s. 1

Tabel 1 Hoog-gastro-intestinale complicaties bij gebruik van NSAID’s-en/of acetylsalicylzuur
  NSAID Acetylsalicylzuur NSAID plus acetylsalicylzuur
Ulcus in voorgeschiedenis Nee Ja Nee Ja Nee Ja
20-60 jaar 1,6 tot 6,4 7,2 tot 20,0 0,8 tot 3,2 4,8 tot 16,0 3,2 tot 12,8 14,4 tot 40,0
60-69 jaar 4,8 tot 19,2 21,6 tot 60,0 2,4 tot 9,6 14,4 tot 48,0 9,6 tot 38,4 43,2 tot 120,0
70-79 jaar 7,2 tot 28,8 32,4 tot 90,0 3,6 tot 14,4 21,6 tot 72,0 14,4 tot 57,6 64,8 tot 180,0
≥ 80 jaar 12,0 tot 48,0 54,0 tot 150,0 6,0 tot 24,0 36,0 tot 120,0 24,0 tot 96,0 108,0 tot 300,0

Cijfers zijn aantallen per 1000 levensjaren. 3


Toelichting: In de kolommen NSAID en NSAID plus acetylsalicylzuur is rood gemarkeerd wanneer de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade aanbeveelt om preventieve maatregelen te nemen, en oranje gemarkeerd wanneer deze richtlijn aanbeveelt om preventieve maatregelen te overwegen. Deze grenzen zijn vervolgens toegepast om in de kolom Acetylsalicylzuur te markeren wanneer preventieve maatregelen in de geest van de CBO richtlijn genomen dan wel overwogen zouden kunnen worden bij acetylsalicylzuurgebruik.

De volgende groepen patiënten die laaggedoseerde salicylaten gebruiken (en geen ander NSAID) komen dan in aanmerking voor preventie van maagcomplicaties:

  • ≥ 60 jaar met een peptisch ulcus of ulcuscomplicatie in de voorgeschiedenis;
  • ≥ 70 jaar en gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel dat het risico op gastro-intestinale complicaties vergroot (oraal antitromboticum, oraal corticosteroïd, SSRI);
  • ≥ 80 jaar.

Bij het schrijven van deze behandelrichtlijn is geen relevante literatuur gevonden op basis waarvan de adviezen uit vorige versie van de NHG-Standaard Maagklachten (2013) gewijzigd zouden moeten worden. Wel bleek er nieuwe literatuur beschikbaar ten aanzien van het criterium leeftijd (zie Preventie maagcomplicaties bij laaggedoseerde salicylaten: leeftijd). Die informatie heeft echter niet geleid tot aanpassing.

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Begrippen

Naar Samenvatting ›

Maagcomplicaties

Complicaties in maag of duodenum, zoals ulcus, bloeding, perforatie of stenose.

Maagbescherming

Maatregelen om maagcomplicaties te voorkomen.

Laaggedoseerde salicylaten

Acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium, gebruikt als trombocytenaggregatieremmer in doses van 30-200 mg per dag.

Maagcomplicaties

Naar Samenvatting ›

Complicaties in maag of duodenum, zoals ulcus, bloeding, perforatie of stenose.

Maagbescherming

Naar Samenvatting ›

Maatregelen om maagcomplicaties te voorkomen.

Laaggedoseerde salicylaten

Naar Samenvatting ›

Acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium, gebruikt als trombocytenaggregatieremmer in doses van 30-200 mg per dag.

Etiologie/pathofysiologie

Naar Samenvatting ›

Geneesmiddelen met een hoger risico op maagcomplicaties:

  • NSAID’s, inclusief (laaggedoseerde) salicylaten en COX-2-selectieve NSAID’s
  • antitrombotica (anders dan laaggedoseerde salicylaten):
    • anticoagulantia: vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten), DOAC’s, heparine
    • trombocytenaggregatieremmers (P2Y12-remmers): clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
  • systemisch werkende corticosteroïden
  • bisfosfonaten en kaliumchloride
  • serotonerge antidepressiva (SSRI’s, venlafaxine, duloxetine, trazodon)
  • spironolacton
Details
Antitrombotica, naamgeving en indeling

Antitrombotica worden toegepast ter behandeling en preventie van veneuze en arteriële trombo-embolie. De volgende groepen worden onderscheiden.

Anticoagulantia

  • Vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten.
  • Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's).
  • Heparinegroep.
  • Overige anticoagulantia.

Trombocytenaggregatieremmers

  • P2Y12-remmers (cangrelor, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
  • Salicylaten (acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium).
  • GPIIb/IIIa-receptorantagonisten (abciximab, eptifibatide, tirofiban).
  • Overige (dipyridamol, vorapaxar).

Trombolytica (fibrinolytica)

  • Alteplase.
  • Tenecteplase.
  • Urokinase.

Overige antitrombotica

  • Defibrotide
  • Proteïne C.

NSAID’s, inclusief (laaggedoseerde) salicylaten en COX-2-selectieve NSAID’s

Naar Samenvatting ›
  • NSAID-gebruik komt veel voor: 5,3 miljoen recepten in 2017.
  • Binnen de NSAID’s worden onderscheiden:
    • klassieke NSAID’s zoals diclofenac, ibuprofen, indometacine en ook (laaggedoseerde) salicylaten
    • COX-2-selectieve NSAID zoals celecoxib en etoricoxib
  • Alle NSAID’s, ook COX-2-selectieve NSAID’s en laaggedoseerde salicylaten, remmen het enzym COX-1 en verlagen daardoor de productie van maagslijmvliesbeschermende prostaglandinen; deze ‘direct eroderende werking’ kan maagcomplicaties veroorzaken.
  • Bij dermaal gebruik van NSAID’s is maagbeschadiging niet snel te verwachten, omdat de systemische spiegel niet hoog wordt.
Maagcomplicaties
Naar Samenvatting ›
  • Factoren die het risico op een maagcomplicatie bij NSAID-gebruik verhogen, zijn COX-1-selectiviteit, dosering, leeftijd, ulcus in de voorgeschiedenis, bepaalde comedicatie of comorbiditeit (zie PPI bij gebruikers van een klassieke NSAID).
  • Het aantal maagcomplicaties (per 1000 persoonsjaren) varieert sterk:
    • ongeveer 1 voor een 50-jarige zonder ulcus in de voorgeschiedenis die geen NSAID gebruikt
    • 100-300 voor een 85-jarige met een ulcus in de voorgeschiedenis die zowel een NSAID als een laaggedoseerd salicylaat gebruikt
  • Bijdrage van de afzonderlijke factoren:
    • leeftijd: het aantal maagcomplicaties neemt exponentieel toe met de leeftijd van < 1 per 1000 persoonsjaren < 60 jaar tot > 5 per 1000 persoonsjaren op 85 jaar.
    • ulcus: het risico op maagcomplicaties wordt 6 × groter bij ongecompliceerd ulcus in de voorgeschiedenis en 10 × groter bij gecompliceerd ulcus in de voorgeschiedenis
    • klassieke NSAID’s: het risico op maagcomplicaties wordt 3-4 × groter
    • laaggedoseerde salicylaten en COX-2-selectieve NSAID’s: het risico op maagcomplicaties wordt 2 × groter
  • PPI’s reduceren het risico op maagcomplicaties door laaggedoseerde salicylaten met een factor 4-9; de reductie lijkt hoger naarmate het risico op maagschade groter is.
  • PPI’s reduceren het risico op maagcomplicaties door NSAID-gebruik met een factor 2,5.
  • Maagcomplicaties kunnen bij NSAID-gebruik optreden zonder voorafgaande maagklachten; complicaties doen zich bijna altijd voor bij hoogrisicogroepen en kunnen ook snel na het starten van een NSAID optreden.
Maagklachten
Naar Samenvatting ›
  • Maagklachten (geen complicaties) komen bij NSAID’s vaak voor: de frequentie van varieert van 1-10% tot > 10%.
  • Het optreden van maagklachten betekent niet automatisch een hogere kans op maagcomplicaties.
  • Behandeling met een PPI voor maagklachten is daarom niet nodig bij een patiënt met maagklachten door NSAID-gebruik, maar zonder verhoogd risico op maagcomplicaties.
  • Start dan met een H2-antagonist (zie NHG-Standaard Maagklachten).
Details
Laaggedoseerde salicylaten en risico op maagcomplicaties

Inherent aan de werking van salicylaten zoals acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium is het risico op maagbeschadiging (bloeding/perforatie).

Gegevens uit onderzoek

In een meta-analyse van 24 dubbelblinde placebogecontroleerde trials (n = 65.987) naar het optreden van gastro-intestinale bloedingen bij langdurig gebruik (≥ 1 jaar) van laaggedoseerd acetylsalicylzuur (≥ 50 mg per dag) als trombocytenaggregatieremmer bleken bloedingen voor te komen bij 2,5% in de acetylsalicylzuurgroepen versus 1,4% in de placebogroepen. Bij een lagere dosis werd geen vermindering van het risico gevonden. Ook de toedieningsvorm maakte geen verschil: het risico op bloedingen bij vertraagde afgifte was 1,8% versus 0,9% in de placebogroepen (n = 4285) . 4

Ook uit de samengevoegde gegevens van het HARM-onderzoek (prospectief patiënt-controleonderzoek, n = 714) en het IPCI-onderzoek (retrospectief cohortonderzoek, n = 2238) blijkt dat trombocytenaggregatieremmers in absolute zin een belangrijke oorzaak waren van potentieel vermijdbare geneesmiddel gerelateerde gastro-intestinale bloedingen. De 64 patiënten met gastro-intestinale bloedingen werden in verband gebracht met de volgende (combinaties van) geneesmiddelen: trombocytenaggregatieremmer (n = 28); oraal anticoagulans (n = 11); NSAID (n = 8); trombocytenaggregatieremmer + NSAID (n = 10); oraal anticoagulans + NSAID (n = 4); oraal anticoagulans + trombocytenaggregatieremmer (n = 3). 2

Berekend risico

Het absolute risico op maagcomplicaties is berekend door uit te gaan van de (gepoolde) relatieve risico’s uit verschillende meta-analyses. Het gepoolde relatieve risico voor acetylsalicylzuur (alle doseringen) was 2,5 (95%-BI 2,4 tot 2,7). Andere factoren die samenhangen met een verhoogd risico op maagcomplicaties zijn: hogere leeftijd (risico ≥ 5 × verhoogd op 85-jarige leeftijd), geslacht (2 × voor mannen), maagklachten (2 ×), ongecompliceerd ulcus (6 ×), gecompliceerd ulcus (10 ×) en NSAID-gebruik (2-4 ×).

Het absolute risico op maagcomplicaties in subgroepen is berekend door de relatieve risico’s te combineren met prevalentiegegevens over risicofactoren uit 2 eerstelijnsdatabases (Engeland, n = 16.598, en Spanje, n = 9129). Het absolute risico door laaggedoseerde salicylaten varieert van 0,4 tot 120 extra hoog-gastro-intestinale complicaties per 1000 persoonsjaren, en varieert parallel aan het onderliggende risico door de aanwezigheid van de bekende risicofactoren (leeftijd, geslacht, maagklachten, voorgeschiedenis, ander NSAID-gebruik). De oudste patiënten (> 80 jaar) hebben het hoogste risico. 3

Conclusie

Het risico op maagbloedingen is verhoogd bij gebruik van acetylsalicylzuurderivaten, ook in lage doseringen en bij een toedieningsvorm met vertraagde afgifte.

Relatie tussen klachten bij NSAID-gebruik en maagcomplicaties

De CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade meldt dat in onderzoeken waarin NSAID’s worden vergeleken met placebo, paracetamol of met andere NSAID’s in de regel weinig verschillen in dyspeptische klachten worden gevonden, en er is ook geen extra uitval door dergelijke symptomen.

Bij COX-2-selectieve NSAID’s is het percentage uitvallers wegens subjectieve bijwerkingen significant lager dan bij klassieke NSAID’s, maar de verschillen zijn klein en klinisch niet van groot belang. In oudere onderzoeken worden in groepen zonder klachten hogere percentages ulcera vastgesteld dan in groepen met klachten, een effect dat mogelijk wordt versterkt door laaggedoseerd gebruik van H2-antagonisten. De CBO-richtlijn concludeert dat maagklachten tijdens het gebruik van NSAID’s geen voorspellende waarde hebben voor ernstiger maagcomplicaties zoals maagulcus . 1 De werkgroep neemt deze conclusie over.

Conclusie

Maagklachten die optreden tijdens het gebruik van NSAID’s hebben geen voorspellende waarde voor ernstiger maagcomplicaties zoals ulceratie.

NSAID’s: indeling en COX-selectiviteit

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) hebben een analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire werking. Bovendien remmen ze de trombocytenaggregatie. Deze remming is reversibel, alleen bij salicylaten is de remming blijvend. De duur van de trombocytenaggregatieremming komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd (circa 10 dagen).

COX-selectiviteit

NSAID’s kunnen worden ingedeeld naar de mate waarin zij de isovormen van het enzym cyclo-oxygenase (COX-1 en COX-2) remmen.

Remming van COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de gastro-intestinale en hemostatische (bij)werkingen (verminderde trombocytenaggregatie), terwijl remming van COX-2 gerelateerd zou zijn aan het analgetische en anti-inflammatoire effect. Alle NSAID’s bevinden zich op een glijdende schaal voor wat betreft de verhouding waarin zij COX-1 en COX-2 remmen. Veel oudere NSAID’s remmen COX-1 sterker dan COX-2; vooral acetylsalicylzuur heeft een veel grotere affiniteit voor COX-1 dan voor COX-2. Er is veel zekerheid dat COX-2-selectieve NSAID’s vergeleken met placebo het risico op cardiovasculaire bijwerkingen verhogen (zie NHG-Standaard Pijn).

De KNMP maakt het volgende onderscheid.

  • Klassieke NSAID’s remmen zowel COX-1 als COX-2 (aceclofenac, acetylsalicylzuur, benzydamine, broomfenac, diclofenac, diflunisal, fenylbutazon, flurbiprofen, ibuprofen, indometacine, (dex)ketoprofen, ketorolac, meloxicam, metamizol, nabumeton, naproxen, nepafenac, piroxicam, propyfenazon en tiaprofeenzuur).
  • COX-2-selectieve NSAID’s, ook wel coxibs genoemd, remmen vooral COX-2 en in mindere mate ook COX-1 (celecoxib, etoricoxib, parecoxib).
  • Preferentiële NSAID’s (broomfenac, diclofenac, meloxicam, nabumeton) zijn klassieke NSAID's die ook selectiviteit vertonen voor COX-2.

Het onderscheid tussen klassieke NSAID’s en coxibs is dus zeer arbitrair en vooral door de industrie gepromoot, om het lagere risico op maagcomplicaties te benadrukken (waarbij andere risico’s niet werden benoemd).

Indeling naar chemische structuur

  • Azijnzuurderivaten (aceclofenac, broomfenac, diclofenac, indometacine, ketorolac).
  • Oxicamderivaten (meloxicam, piroxicam).
  • Propionzuurderivaten (flurbiprofen, ibuprofen, (dex)ketoprofen, naproxen, tiaprofeenzuur).
  • Pyrazolinonderivaten (fenylbutazon, metamizol, propyfenazon).
  • Salicylaten (acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium).
  • Overige (benzydamine, celecoxib, diflunisal, etoricoxib, nabumeton, nepafenac, parecoxib).
Volume van NSAID-gebruik

In 2017 verstrekten openbare apotheken in Nederland totaal 5,3 miljoen keer een pijnstiller van het NSAID-type. De meest afgeleverde NSAID’s waren:

  • diclofenac (1.100.000 gebruikers);
  • naproxen (750.000 gebruikers);
  • ibuprofen (650.000 gebruikers).;
  • na deze klassieke NSAID’s volgden op enige afstand etoricoxib (120.000 gebruikers) en celecoxib (70.000 gebruikers).

Van de NSAID-gebruikers ontving 65% jaarlijks 1 verstrekking met gemiddeld 15 standaarddagdoseringen (DDD), 17% ontving 2 verstrekkingen met gemiddeld 40 DDD’s en 7% ontving 3 verstrekkingen met gemiddeld 85 DDD’s. Diclofenac was in 2019 het op 2 na meest voorgeschreven middel (1.110.000 gebruikers) (Stichting Farmaceutische Kengetallen, geraadpleegd 5 december 2019).

Maagklachten bij NSAID-gebruik

Zowel het Farmacotherapeutisch Kompas als de registratieteksten (beide geraadpleegd 26 juni 2020) geven aan dat dyspeptische klachten zeer vaak (> 10% van de gebruikers) voorkomen bij ibuprofen en vaak (1-10%) bij diclofenac en naproxen. Bij etoricoxib en celecoxib komen dyspeptische klachten vaak voor (1-10%) en buikpijn respectievelijk zeer vaak (> 10%) en vaak (1-10%).

Conclusie

Maagklachten komen bij alle NSAID’s vaak (1-10%) tot zeer vaak (>10%) voor.

Maagcomplicaties bij NSAID-gebruik

Risico bij klassieke NSAID’s

Het Harm-Wrestling rapport beschrijft de aantallen hooggastro-intestinale complicaties bij gebruikers van NSAID’s en laaggedoseerde salicylaten. 2 De beschrijving (zie tabel 1) is gebaseerd op de volgende aannames: 3

  • ongeveer 1 complicatie per 1000 persoonsjaren in de algemene bevolking;
  • exponentiële toename van met het stijgen van de leeftijd van < 1 tot aan het 60e jaar tot > 5 bij het 85e jaar;
  • in elke leeftijdsgroep ongeveer 2 × zo hoog voor mannen als voor vrouwen;
  • toename met een factor 2 bij hoog-gastro-intestinale pijn of dyspepsie, een factor 6 bij ongecompliceerd ulcus en een factor 10 bij gecompliceerd ulcus in de anamnese;
  • toename met een factor 3-4 bij NSAID-gebruik;
  • toename met een factor 2 bij gebruik van acetylsalicylzuur (ASA).

Risico bij COX-2-selectieve NSAID’s

Het risico op hoog-gastro-intestinale complicaties is bij COX-2-selectieve NSAID’s 1,8 × zo hoog als bij placebo, bij de klassieke NSAID’s ibuprofen en naproxen is het 4 × zo hoog als bij placebo. 5 Het risico bij COX-2-selectieve NSAID’s is vergelijkbaar met dat bij laaggedoseerde salicylaten (zie Laaggedoseerde salicylaten en risico op maagcomplicaties).

In 2014 besloten de KNMP-Werkgroep Farmacotherapie en Geneesmiddelinformatie en de KNMP-Expertgroep Medisch Farmaceutische Beslisregels (MFB) om bij COX-2-selectieve NSAID’s dezelfde maagbeschermingsadviezen te geven als bij laaggedoseerde salicylaten. De werkgroep conformeert zich aan dat advies.

Antitrombotica anders dan laaggedoseerde salicylaten

Naar Samenvatting ›
  • Bij gebruik van een P2Y12-remmer (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor), vitamine K-antagonist (cumarinederivaat), DOAC of heparine wordt het risico op een maagbloeding lager geschat dan bij laaggedoseerde salicylaten omdat deze andere antitrombotica geen direct eroderende werking op de maagwand hebben.
  • Wel is voorstelbaar dat een maagbloeding door andere oorzaken klinisch relevant wordt bij gebruik van antitrombotica, maar het is niet bekend of dit risico hoog genoeg is om preventie te rechtvaardigen en of een PPI dat risico (zonder NSAID-gebruik) effectief kan verlagen.
  • Bij clopidogrel als monotherapie is aangetoond dat het risico op maagbloedingen kleiner is dan bij laaggedoseerde salicylaten.
  • Onbekend is ook of de factoren die bij NSAID-gebruik het risico op maagbloeding verhogen (zie PPI bij gebruikers van een klassieke NSAID) ook risicoverhogend zijn bij patiënten die geen NSAID’s maar antitrombotica gebruiken.
  • Gezien het voorgaande is er geen stevige onderbouwing voor PPI’s als maagbescherming bij patiënten die wel antitrombotica, maar geen NSAID’s gebruiken. De consensusadviezen gaan uit van een lager bloedingsrisico bij antitrombotica in vergelijking met laaggedoseerde salicylaten:
    • bij gebruik van antitrombotica zonder enige andere risicofactor wordt geen preventief PPI-gebruik geadviseerd
    • bij andere risicofactoren dan NSAID-gebruik wordt geadviseerd terughoudend te zijn met preventief PPI-gebruik
Details
Risico op maagbloeding bij gebruik van P2Y12-remmers

Achtergrond

Door remming van COX-1 hebben salicylaten een direct eroderend effect op de maag. De werking van clopidogrel berust niet op COX-1-remming. Op basis van dit verschil in werking mag verwacht worden dat er bij clopidogrel minder snel maagbloedingen optreden dan bij laaggedoseerde salicylaten en dat er dus bij clopidogrel minder noodzaak is voor een PPI als maagbescherming. Toch veronderstellen sommigen dat gebruikers van een P2Y12-remmer dezelfde maagbescherming moeten krijgen als acetylsalicylzuurgebruikers. De vraag is in hoeverre het risico bij clopidogrelgebruik verschilt van het risico bij laaggedoseerd salicylaatgebruik.

Uitgangsvraag

Wat is het risico op een maagbloeding bij patiënten die een P2Y12-remmer en/of een laaggedoseerd salicylaat gebruiken?

PICO
Patiënten

Personen die voor antistolling een P2Y12-remmer (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) of salicylaat als monotherapie gebruiken

Personen die dual antiplatelet therapy (DAPT) gebruiken: P2Y12-remmer in combinatie met laaggedoseerd salicylaat
Uitkomstmaat Upper gastro-intestinal bleeding (UGIB)


Methode

In PubMed is in augustus 2018 een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd naar systematische reviews (SR’s), gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) en cohortonderzoeken, gepubliceerd na 2000.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 5 verschillende onderzoeken op naar (risicofactoren van) maagbloedingen bij gebruikers van P2Y12-remmers en/of salicylaten. 6 7 8 9 10

Beschrijving onderzoeken

Hallas gebruikte 3 databases voor zijn population-based patiënt-controleonderzoek: de Odense University Pharmacoepidemiological Database, het Funen County Patient Administrative System en het Danish Central Person Register. Hij includeerde mensen die tussen 2000 en 2004 in een van de ziekenhuizen werden opgenomen met de diagnose ‘maagzweer’ of ‘gastritis’ en die een UGIB hadden. De controlegroep werd gematcht op leeftijd en geslacht. OR’s voor UGIB werden berekend bij acetylsalicylzuur- en clopidogrelgebruik.

Ibanez includeerde in ziekenhuizen in Spanje en Italië alle patiënten > 18 jaar met de primaire diagnose ‘UGIB‘. Controlepersonen werden gematcht op leeftijd, geslacht en ziekenhuis. Medicatie (onder andere acetylsalicylzuur en clopidogrel) werd nagetrokken, zodat OR’s voor UGIB berekend konden worden.

Lanas includeerde personen van 20-85 jaar die in verband met een UGIB waren opgenomen in een van de algemene ziekenhuizen in het netwerk van de Spaanse Associatie voor Gastro-enterologie. Controlepersonen werden gematcht op leeftijd en ziekenhuis. Medicatiegebruik (onder andere acetylsalicylzuur en clopidogrel) werd nagezocht en RR’s werden berekend.

Lin en Garcia Rodriguez gebruikten de Health Improvement Network UK Primary Care Database met informatie over eerstelijnspatiënten. Ze maakten beiden gebruik van dezelfde populatie: patiënten van 40-84 jaar met een UGIB, en een controlegroep gematcht op leeftijd, geslacht en kalenderjaar. In de database werd het gebruik van acetylsalicylzuur en clopidogrel achterhaald vóórdat de UGIB werd gediagnosticeerd. RR’s voor UGIB werden berekend bij gebruik van acetylsalicylzuur en clopidogrel. In dit detail nemen we alleen de data van Garcia mee, omdat deze data adjusted zijn voor bepaalde patiëntkenmerken.

Tabel 2 Risico op maagbloeding bij gebruik van een P2Y12-remmer en/of laaggedoseerd acetylsalicylzuur: samenvatting van het bewijs
Bron Populatie Periode, setting Risico*
Hallas J, Dall M, Andries A, Andersen BS, Aalykke C, Hansen JM, et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006;333:726. 6

1.443 patiënten met UGIB
57.720 controlepersonen

2000-2004
Odense University Pharmacoepidemiological Database, Funen County Patient Administrative System, Danish Central Person Register

Acetylsalicylzuur:

  • laaggedoseerd OR 1,8 (1,5 tot 2,1)

Clopidogrel:

  • OR 1,1 (0,6 tot 2,1)

Clopidogrel + acetylsalicylzuur:

  • OR 7,4 (3,5 tot 15,0)
Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Moretti U, Laporte JR. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:235-42 7

2.813 patiënten met UGIB
7.193 controlepersonen

1998-2001
10 ziekenhuizen in Spanje
8 ziekenhuizen in Italië

Acetylsalicylzuur:

  • alle doseringen OR 4,0 (3,2 tot 4,9)
  • < 100 mg OR 3,8 (2,8 tot 5,2)
  • 101-150 mg OR 3,3 (2,3 tot 4,7)
  • 151-200 mg OR 6,0 (4,4 tot 8,2)
  • > 200 mg OR 3,9 (2,5 tot 5,9)

Clopidogrel:

  • OR 2,3 (0,9 tot 6,0)
Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT, Gomollon F, Feu F, Gonzalez-Perez A, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731-8. 8

2.777 patiënten met UGIB
5.532 controlepersonen

2001-2004
Algemene ziekenhuizen, Spaanse Associatie voor Gastro-enterologie

(Cardio) acetylsalicylzuur:

  • RR 3,7 (3,0 tot 4,5)

Acetylsalicylzuur:

  • alle doseringen RR 5,3 (4,5 tot 6,3)
  • 100 mg OR 2,7 (2,0 tot 3,6)
  • 200 mg OR 3,8 (2,7 tot 5,2)
  • 300 mg OR 6,1 (4,3 tot 8,7)
  • 500 mg OR 7,5 (5,7 tot 9,9)

Clopidogrel:

  • RR 2,8 (1,9 tot 4,2)

Clopidogrel + acetylsalicylzuur:

  • RR 16,4 (5,4 tot 49,7)
Garcia Rodriguez LA, Lin KJ, Hernandez-Diaz S, Johansson S. Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicylic acid alone and in combination with clopidogrel and other medications. Circulation 2011;123:1108-15 10

2.049 patiënten met UGIB
20.000 controlepersonen

2000-2007
Health Improvement Network UK Primary Care Database

Acetylsalicylzuur:

  • 75-300mg per dag RR 1,79 (1,57-2,03)

Clopidogrel:

  • RR 1,48 (0,96-2,27)

Clopidogrel + acetylsalicylzuur:

  • RR 3,71 (2,38-5,76)

UGIB = upper gastro-intestinal bleeding.

* Risico op maagbloeding ten opzichte van geen gebruik van clopidogrel en/of salicylaat; oddsratio (OR) of relatief risico (RR) met 95%-betrouwbaarheidsinterval. ‘Laaggedoseerd’ is niet nader gespecificeerd.

 

  • Het risico op een maagbloeding bij (laaggedoseerd) acetylsalicylzuur is in alle onderzoeken duidelijk aanwezig (RR/OR 1,79 tot 4,00) en significant hoger dan in de controlegroep (ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor RR/OR > 1,0).
  • Het risico op een maagbloeding bij clopidogrel is ook in alle onderzoeken aanwezig (RR/OR 1,10 tot 2,80), maar slechts in 1 onderzoek significant hoger dan in de controlegroep (ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor RR/OR < 1,0).
  • De betrouwbaarheidsintervallen van het risico op maagbloeding bij acetylsalicylzuur en clopidogrel overlappen in alle onderzoeken, maar het risico bij clopidogrel is in alle onderzoeken lager dan bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur en in 3 van de 4 onderzoeken niet significant hoger dan in de controlegroep.
  • De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel (DAPT) geeft een hoger risico op een maagbloeding dan monotherapie met een van beide (RR/OR 3,71 tot 16,4).

Conclusie

  • De kans op een maagbloeding is bij clopidogrel kleiner dan bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur, en omdat statistische significantie in 3 van de 4 onderzoeken ontbreekt is de bewijskracht daarvan lager.
  • Clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur geeft een hoger risico dan acetylsalicylzuur alleen. De resultaten van Hallas en Lanas suggereren een interactie tussen acetylsalicylzuur en clopidogrel (bij het effect geldt: ‘1 + 1 = 3’), maar die van Garcia Rodriguez niet (bij het effect geldt: ‘1 + 1 = 2’). Daarom is een duidelijke conclusie over de vraag of hier sprake is van een interactie tussen clopidogrel en laaggedoseerd acetylsalicylzuur niet mogelijk.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Het verhoogde risico op een maagbloeding bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur komt overeen met het risico uit het Harm-Wrestling rapport dat in de vorige versie van de NHG-Standaard Maagklachten (2013) aan de basis lag van het besluit voor maagbescherming met een PPI.

Waarden en voorkeuren van patiënten en kosten

Niet van toepassing

Rationale
  • Omdat het risico bij clopidogrel kleiner en veel onzekerder is dan bij laaggedoseerde salicylaten besluit de werkgroep dat clopidogrel-monotherapie geen indicatie is voor maagbescherming met een PPI.
  • Bij gebruikers van laaggedoseerde salicylaten die een zodanig laag risico op maagbloeding hebben dat een PPI niet nodig is, kan comedicatie met clopidogrel wel een reden zijn voor het geven van een PPI conform de maagbeschermingsadviezen zoals gegeven in de vorige versie van de NHG-Standaard Maagklachten (2013).
  • De vraag of er een interactie bestaat tussen clopidogrel en acetylsalicylzuur heeft geen beleidsconsequentie (zoals meer maagbescherming geven dan alleen een PPI).

Aanbeveling

  • Geef geen maagbescherming met als enige reden clopidogrelgebruik; want het is niet afdoende bewezen dat clopidogrel het risico op maagbloedingen verhoogt.
  • Bij clopidogrelgebruik naast laaggedoseerd acetylsalicylzuurgebruik is er een hoger risico op maagbloeding; dit onderbouwt de adviezen voor maagbescherming bij laaggedoseerde salicylaten.
Effectiviteit van PPI’s of H2-antagonisten als maagbescherming bij P2Y12-remmers

Achtergrond

Gebruikers van een P2Y12-remmer hebben een mogelijk verhoogde kans op maagbloeding en krijgen daarom soms een PPI voorgeschreven. De vraag is of dit effectief is en zo ja, welke medicatie effectiever is: een PPI of een H2-antagonist.

Uitgangsvragen

  1. Zijn PPI’s als maagbescherming effectief bij patiënten die P2Y12-remmers als monotherapie gebruiken?
  2. Zijn H2-antagonisten als maagbescherming effectief bij patiënten die P2Y12-remmers als monotherapie gebruiken?
PICO
Patiënten Personen die voor antistolling P2Y12-remmers gebruiken (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) als monotherapie
Interventie PPI of H2-antagonist
Vergelijking Placebo of onderlinge vergelijking
Uitkomstmaten

Optreden van maagcomplicaties (bloeding, ulcus, perforatie, stenose)

(belang uitkomstmaat volgens de werkgroep ‘cruciaal’ (8 en 9 uit 9))


Methode

In PubMed is in augustus en september 2018 een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd naar systematische reviews (SR’s) en gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s).

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 3 SR’s met meta-analyse op en 1 RCT naar de effectiviteit van PPI’s en/of H2-antagonisten als maagbescherming voor patiënten die P2Y12-remmers gebruiken. 11 12 13 14

Per uitgangsvraag konden de volgende artikelen gebruikt worden:

  1. Hsu 2017, 12  Kwok 2011 14
  2. Cardoso 2015, 11  Hu 2018 13

Per uitgangsvraag zijn de volgende artikelen geëxcludeerd:

  1. bij uitgangsvraag 1 is Hsu 2017 12 geëxcludeerd omdat alleen patiënten met DAPT werden geïncludeerd en patiënten met een P2Y12-remmer als monotherapie ontbraken;
  2. bij uitgangsvraag 2 is Cardoso 2015 11 geëxcludeerd vanwege de vroegere publicatiedatum en omdat het aantal geïncludeerde RCT’s over PPI ten opzichte van placebo lager lag (Cardoso 2 RCT’s, Hu 3 RCT’s).
Beschrijving onderzoeken
  1. De SR van Kwok had betrekking op een P2Y12-remmer (clopidogrel) als mono- en duotherapie, includeerde 10 onderzoeken (9 retrospectieve cohortonderzoeken en 1 RCT; follow-up rond een jaar) en vergeleek groepen patiënten met en zonder PPI op maag-darmevents (bloeding, ulcus, perforatie, obstructie). De geïncludeerde onderzoeken met een P2Y12-remmer als monotherapie worden gebruikt voor uitgangsvraag 1.
  2. In de RCT van Hu kregen deelnemers (n = 228) die chronisch een P2Y12-remmer (clopidogrel of ticlopidine) als monotherapie gebruikten, 6 maanden lang ofwel een H2-antagonist (famotidine 1 dd 40 mg) of placebo. Na 6 maanden werd onder andere gekeken naar het voorkomen van maagbloedingen. Dit onderzoek wordt gebruikt voor uitgangsvraag 2.
Samenvatting van het bewijs
  1. Bij clopidogrel-monotherapie is het beschermende effect van een PPI slechts gevonden in observationeel onderzoek. De bewijskracht daarvan is zeer laag, dus er is onvoldoende bewijs voor het beschermend effect van een PPI bij clopidogrelgebruik. Het is derhalve onzeker of PPI’s effectief zijn als maagbescherming bij patiënten die P2Y12-remmers als monotherapie gebruiken (zie tabel 3).
  2. Het is onzeker of er bij gebruikers van een P2Y12-remmer als monotherapie vaker maagbloedingen optreden bij maagbescherming met een H2-antagonist dan met placebo (kwaliteit van bewijs zeer laag). Het is derhalve onzeker of H2-antagonisten als maagbescherming effectief zijn bij patiënten die P2Y12-remmers gebruiken (zie tabel 4).

Tabel 3 PPI versus geen PPI bij gebruikers van clopidogrel
Uitkomstmaat, follow-up, gegevens

Resultaten

Geschat absoluut effect Kwaliteit van bewijs Samenvatting
geen PPI PPI

Maagcomplicaties
1 jaar

OR 0,6
(95%-BI 0,14 tot 2,61)
gebaseerd op 2626 patiënten uit 2 onderzoeken

215 per 1000 141 per 1000

Zeer laag*
door serieus risico op bias, door serieuze inconsistentie

Het is onzeker of maagcomplicaties bij clopidogrel minder vaak voorkomen met PPI dan zonder PPI

Verschil 74 minder per 1000
(95% -BI 178 minder tot 202 meer)

* Risico op bias ernstig (risico op confounding). Inconsistentie ernstig. Statistische heterogeniteit hoog (I 2 >60%).

Tabel 4 H2-antagonist versus placebo bij gebruikers van een P2Y12-remmer
Uitkomstmaat, follow-up

Resultaten

Geschat absoluut effect Kwaliteit van bewijs Samenvatting
placebo H2-antagonist

Maagbloeding
6 maanden

 

RR 1,5
(95%-BI niet bekend)
gebaseerd op 228 patiënten in 1 onderzoek

18 per 1000 27 per 1000

Zeer laag*
door serieus indirect bewijs door zeer serieuze onnauwkeurigheid

Het is onzeker of er maagbloedingen bij een P2Y12-remmer minder vaak voorkomen met een H2-antagonist dan met placebo
* Indirectheid ernstig (ziekenhuispopulatie in Taiwan). Onnauwkeurigheid zeer ernstig (laag aantal patiënten, data uit slechts 1 onderzoek).


Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Bij preventief gebruik van geneesmiddelen is goede onderbouwing van de effectiviteit een vereiste. Er is onvoldoende bewijs gevonden dat een effect aantoont van PPI’s of H2-antagonisten op het optreden van maagcomplicaties bij clopidogrelgebruik. Daarbij heeft langdurig PPI-gebruik nadelen (zie NHG-Standaard Maagklachten).

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs voor het effect van een PPI of H2-antagonist als maagbescherming bij clopidogrel-monotherapie was zeer laag, omdat het berust op cohortonderzoek met risico op confounding, afwijkende populaties, heterogeniteit, afwezigheid van blindering en lage aantallen events.

Waarden en voorkeuren van patiënten

De werkgroep is van mening dat de meeste patiënten bij een zeer laag risico op maagbloeding (zie ook Detail Risico op maagbloeding bij gebruik van P2Y12-remmers), gezien de zeer onzekere effectiviteit van PPI’s en H2-antagonisten en de groeiende bezorgdheid over de langetermijnbijwerkingen van PPI’s, niet zullen kiezen voor een PPI of H2-antagonist.

Kosten

Maagbescherming met een PPI of H2-antagonist naast een P2Y12-remmer is kostenverhogend.

Rationale

Bij clopidogrel-monotherapie is er geen goede reden om maagbescherming te geven vanwege de onzekerheid dat het risico op maagbloeding verhoogd is (zie Risico op maagbloeding bij gebruik van P2Y12-remmers en de onzekerheid over de effectiviteit van een PPI of H2-antagonist.

Aanbeveling

Geef geen PPI of H2-antagonist met als enige reden clopidogrelgebruik; de effectiviteit hiervan is niet voldoende aangetoond.

Systemisch werkende (gluco)corticosteroïden

Naar Samenvatting ›
  • Corticosteroïden remmen het COX-2-enzym, dat nodig is om prostaglandines te vormen die beschermen tegen ontsteking. Op grond van dit mechanisme zouden maagcomplicaties kunnen ontstaan.
  • Systemisch gebruik van corticosteroïden zonder andere risicofactoren verhoogt het risico op een maagbloeding bij patiënten in de eerste lijn niet duidelijk.
  • Het risico op een maagbloeding is mogelijk licht verhoogd bij patiënten met een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis die > 30 dagen een systemisch corticosteroïd gebruiken.
Details
Corticosteroïden en ulcusrisico

Corticosteroïden remmen de expressie van COX-2, dat nodig is om prostaglandines te vormen die beschermen tegen ontsteking. 15  Op grond van dit mechanisme wordt verondersteld dat corticosteroïden een rol spelen bij het ontstaan van maagcomplicaties. Dorlo vond in een literatuuronderzoek 3 meta-analyses (de laatste uit 1994) naar het risico van langdurig corticosteroïdgebruik en 3 patiënt-controleonderzoeken naar het risico van corticosteroïdgebruik bij patiënten met een ulcus in de voorgeschiedenis, en komt tot de conclusie dat systemische glucocorticosteroïden zelden een ulcus pepticum veroorzaken en dat een PPI niet is geïndiceerd bij corticosteroïdgebruik < 30 dagen. Bij langer gebruik van een systemisch glucocorticosteroïd als monotherapie bij patiënten met een ulcus of een complicatie daarvan is een PPI wel te overwegen.

In een oriënterende zoekstrategie werd 1 meta-analyse (159 RCT’s, n = 33.253) gevonden van matige kwaliteit (Amstar 4/11) naar de associatie van corticosteroïden met gastro-intestinale bloedingen of perforaties in de eerste en tweedelijn. 16  Gastro-intestinale bloedingen kwamen voor bij 2,9% in de corticosteroïdgroep en 2% in de placebogroep (OR 1,43; 95%-BI 1,22 tot 1,66). In een subgroepanalyse bleek dat het risico niet significant verhoogd was bij ambulante patiënten (n = 8651; 11 bloedingen; OR 1,63; 95%-BI 0,42 tot 6,34), maar wel voor gehospitaliseerde patiënten (OR 1,42; 95%-BI 1,22 tot 1,66).

Overwegingen

Bij systemisch corticosteroïdgebruik is niet bekend wat de mogelijke invloed is van andere risicofactoren voor een maagbloeding dan ulcus in de voorgeschiedenis. De werkgroep schat dat deze invloed erg klein is, gezien de lage prevalentie van bloedingen bij systemisch corticosteroïdgebruik.

Conclusie

Het risico op maagbloeding bij kortdurend systemisch corticosteroïdgebruik zonder andere risicofactoren is zo laag dat een PPI niet hoeft te worden gegeven. Een PPI kan worden overwogen bij patiënten die > 30 dagen een systemisch corticosteroïd als monotherapie gebruiken en een ulcus in de voorgeschiedenis hebben.

Bisfosfonaten en kaliumchloride

Naar Samenvatting ›
  • Een mogelijke (zeldzame) bijwerking is bloeding of perforatie door directe inwerking op de oesofagus- of maagwand, maar dit is dermate zeldzaam dat PPI als maagbescherming niet wordt aanbevolen.
  • Contra-indicaties voor deze middelen zijn vertraagde maag-darmpassage (zoals bij strictuur, achalasie, atonie, stenose, obstructie, onvermogen ≥ 30 minuten rechtop te zitten of te staan), oesofagitis en peptische ulcera (actief of in de voorgeschiedenis).
  • Bij al deze middelen zijn innameadviezen ter preventie van maagcomplicaties relevant.
  • Bij kaliumchloride heeft de drank de voorkeur boven de tablet.
Details
Kaliumzouten

Kaliumzouten hebben een ulcerogene werking (KNMP kennisbank, geraadpleegd 7 februari 2020).
Een contra-indicatie voor de vaste orale toedieningsvormen van kaliumchloride is onder andere vertraagde maag-darmpassage, waaronder gastro-intestinale obstructie. Een andere contra-indicatie is maagulcus, actief of in de voorgeschiedenis (registratietekst kaliumchloride tablet met gereguleerde afgifte 600 mg, geraadpleegd 7 februari 2020). Desondanks geeft de KNMP Kennisbank aan: ‘Bij orale toediening is voorzichtigheid geboden bij ulcus ventriculi of ulcus duodeni (actueel of in de anamnese), omdat kaliumzouten irritatie van het slijmvlies van het maag-darmkanaal kunnen veroorzaken’.

De KNMP Kennisbank meldt verder dat ter voorkoming van een plaatselijk hoge concentratie kalium een vloeibare orale toedieningsvorm de voorkeur heeft, omdat deze minder klachten geeft. Aanbevolen wordt om kaliumzouten tijdens of vlak na het eten in te nemen. Bij gebruik van een kaliumzout in vaste vorm wordt inname in zittende of staande houding met veel water aanbevolen (KNMP kennisbank, geraadpleegd 7 januari 2020).

Serotonerge antidepressiva en spironolacton

Naar Samenvatting ›
  • Tot de serotonerge antidepressiva behoren SSRI’s (citalopram, dapoxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) en enkele ‘overige antidepressiva’ (venlafaxine, duloxetine, trazodon).
  • Serotonerge antidepressiva remmen de opname van serotonine door trombocyten zodat het (maag)bloedingsrisico toeneemt. Dit risico stijgt in aanwezigheid van andere risicofactoren, zoals gebruik van antitrombotica of NSAID's.
  • Het risico op maagbloeding bij gebruik van serotonerge antidepressiva of spironolacton in combinatie met antitrombotica of in aanwezigheid van andere risicofactoren (zie PPI bij gebruikers van een klassieke NSAID) is echter niet bekend.
  • Ook is niet duidelijk of een PPI het risico op maagbloedingen verlaagt bij gebruik van serotonerge antidepressiva of spironolacton in combinatie met antitrombotica of in aanwezigheid van andere risicofactoren; daarom is hierover geen onderbouwd advies mogelijk.
  • Een maagulcus is een zeer zeldzame bijwerking van spironolacton.
  • Bij gebruik van serotonerge antidepressiva of spironolacton als monotherapie is het risico op maagbloeding zo laag dat preventief PPI-gebruik niet is geïndiceerd.
Details
Serotonerge antidepressiva en spironolacton

Tot de serotonerge antidepressiva behoren duloxetine, trazodon, venlafaxine en de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) citalopram, dapoxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline.

SSRI’s

SSRI’s geven zeer vaak maagklachten (> 10%), maar een maagbloeding is zeer zeldzaam (< 0,01%).

De KNMP kennisbank vermeldt dat SSRI's de opname van serotonine door trombocyten remmen, waardoor het bloedingsrisico wordt verhoogd en maag-darmbloedingen langer kunnen aanhouden. Het bloedingsrisico is extra verhoogd in aanwezigheid van de volgende risicofactoren: > 60 jaar; H. pylori-infectie; gebruik van corticosteroïden, NSAID's of anticoagulantia (KNMP kennisbank, geraadpleegd 7 januari 2020).

Relevante interacties ten aanzien van maagbloedingen bij SSRI-gebruik (KNMP kennisbank, geraadpleegd 9 december 2019):

  • het risico op een maag-darmbloeding neemt toe als tevens een NSAID wordt gebruikt;
  • de bloedingsneiging kan toenemen, waardoor SSRI’s het het effect van vitamine K-antagonisten kunnen versterken (in de registratieteksten van SSRI’s worden in dit verband niet alleen vitamine K-antagonisten, maar alle anticoagulantia genoemd).

Duloxetine, trazodon en venlafaxine

Duloxetine, trazodon en venlafaxine zijn geen SSRI’s, maar worden gerekend tot de groep ‘overige antidepressiva’. Ze worden ook wel ‘niet-specifieke serotonineheropnameremmers’ genoemd.

De KNMP kennisbank beschrijft dat bij elk van deze geneesmiddelen de bloedingsneiging kan toenemen, waardoor ze het effect van een vitamine K-antagonist kunnen versterken en dat het risico op een maag-darmbloeding ook toeneemt als tevens een NSAID wordt gebruikt. De interactie tussen deze geneesmiddelen en NSAID’s (waaronder salicylaten) is een reden om deze geneesmiddelen als relevant risico te benoemen bij het besluit al dan niet een PPI te geven (KNMP kennisbank geraadpleegd 9 december 2019) (zie Risico op maagbloeding bij gebruik van P2Y12-remmers).

Spironolacton

De KNMP kennisbank beschrijft bij spironolacton:

  • bijwerkingen als maagontsteking, maagzweren, hemorragie in het darmstelsel komen zelden voor;
  • in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor een hoger relatief risico op ulcus pepticum of bloedingen bij gebruik van spironolacton in combinatie met corticosteroïden, NSAID's of SSRI’s; er kan dus niet gesproken worden van een interactie tussen spironolacton en NSAID’s (KNMP kennisbank, geraadpleegd 9 december 2019).

Het Farmacotherapeutisch Kompas (geraadpleegd 9 december 2019) stelt: spironolacton geeft zeer zelden (< 0,01%) een maagzweer.

Desondanks benoemt de werkgroep spironolacton wel als relevant risico bij de afweging om al dan niet een PPI te geven (zie Wijzigingen ten opzichte van de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade).

Overwegingen

  • De werkgroep acht het risico op maagbloeding bij serotonerge antidepressiva of spironolacton als monotherapie zo klein dat preventief PPI-gebruik niet wordt geadviseerd.
  • Indien bij een serotonerg antidepressivum of spironolacton een NSAID wordt gebruikt, volgt de werkgroep de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade, 1 aangevuld met eigen overwegingen (zie Wijzigingen ten opzichte van de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade).
  • In de situatie dat bij een serotonerg antidepressivum of spironolacton geen NSAID wordt gebruikt, is de vraag of maagbescherming zinvol is als er wel andere factoren aanwezig zijn die mogelijk het risico op een maagcomplicatie vergroten, zoals andere medicatie (antitrombotica, systemische corticosteroïden, hoge leeftijd, ulcus in de voorgeschiedenis of ernstige comorbiditeit zoals invaliderende artritis, hartfalen of diabetes). Gegevens over de mate van risicoverhoging hierbij zijn niet bekend. Evenmin is duidelijk of een PPI een eventueel verhoogd risico kan verlagen. Daarom is een advies over het nut van preventief PPI- gebruik niet te onderbouwen.
  • Omdat wel denkbaar is dat bij combinatie van meerdere factoren het risico op maagcomplicaties verhoogd is en dat een PPI effect kan hebben, adviseert de werkgroep een PPI te overwegen.

Conclusie

  • Bij gebruik van serotonerg antidepressivum of spironolacton als monotherapie is PPI-gebruik niet geïndiceerd.
  • Serotonerge antidepressiva remmen de opname van serotonine door trombocyten, waardoor het (maag)bloedingsrisico toeneemt. Dit risico wordt hoger indien meerdere risicofactoren aanwezig zijn, zoals gebruik van anticoagulantia of NSAID's.
  • Overweeg een PPI als er naast gebruik van een serotonerg antidepressivum of spironolacton meerdere factoren aanwezig zijn die het risico op een maagcomplicatie verhogen.

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Anamnese

Naar Samenvatting ›
  • Maagklachten (zie NHG-Standaard Maagklachten)
  • Ulcus (actief of in de voorgeschiedenis)
  • H. pylori-status
  • Medicatiegebruik:
    • maagzuurremmers, misoprostol
    • vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten), DOAC’s, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
    • NSAID (denk aan zelfmedicatie)
    • systemisch werkend corticosteroïd (exclusief dermaal of per inhalatie toegediend)
    • SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton, bisfosfonaat, kaliumchloride
  • Comorbiditeit die bij NSAID-gebruik het risico op maagcomplicaties verhoogt (reumatoïde artritis, hartfalen, diabetes mellitus)

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›

Lichamelijk onderzoek is niet relevant bij preventie van maagcomplicaties.

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›

Een H. pylori-test is geïndiceerd bij patiënten met een ulcus in de voorgeschiedenis die een NSAID nodig hebben en van wie de H. pylori-status niet bekend is (zie NHG-Standaard Maagklachten).

Evaluatie

Naar Samenvatting ›

Onderscheid bij preventie van maagcomplicaties de volgende situaties:

  • gebruik van klassieke NSAID’s
  • gebruik van laaggedoseerde salicylaten of COX-2-selectieve NSAID’s
  • gebruik van andere risicomedicatie (vitamine K-antagonist, DOAC, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, systemisch corticosteroïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton, bisfosfonaat, kaliumchloride).

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›
  • Bespreek met de patiënt:
    • dat gebruik van NSAID’s (en enkele andere medicamenten) kan leiden tot maag-darmcomplicaties en klachten
    • dat het risico op maagcomplicaties kan worden beperkt door deze middelen zo kort mogelijk te gebruiken in de laagst mogelijke effectieve dosering
  • Instrueer patiënten met een hoger risico op maagcomplicaties direct contact op te nemen en het NSAID-gebruik te staken bij ernstige maagpijn, hematemese en melena.

Maagbeschermende maatregelen bij NSAID-gebruik

Naar Samenvatting ›

De hier aangegeven indicaties voor maagbescherming met een PPI sluiten aan bij de overeenkomstige Medisch Farmaceutische Beslisregel (MFB) van de KNMP.

Algemene maatregelen

Naar Samenvatting ›
  • Ga na of bestaand NSAID-gebruik kan worden gestopt of mogelijk vervangen (bij de indicatie pijn bijvoorbeeld door paracetamol).
  • Bij ulcus in de voorgeschiedenis: H. pylori-status moet negatief zijn
  • Verricht H. pylori-diagnostiek indien een NSAID geïndiceerd is bij een patiënt met een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis en onbekende H. pylori-status (zie NHG-Standaard Maagklachten):
    • verricht de diagnostiek zo mogelijk vóórdat de patiënt start met de NSAID
    • wanneer de patiënt al een PPI gebruikt, moet de PPI 2 weken voorafgaand aan de feces- of ademtest gestaakt worden en vervangen door een H2-antagonist (overweeg voor hoogrisicopatiënten een dubbele dosis want H2-antagonisten zijn iets minder effectief dan PPI’s)
    • H2-antagonisten dienen 1 dag voor de feces- of ademtest te worden gestaakt
  • Serologie is minder betrouwbaar als test en alleen als een eerdere antistoftiter bekend was en de eradicatie > 6 maanden geleden plaatsvond. Voer H. pylori-eradicatiebeleid uit na een positieve H. pylori-test (zie NHG-Standaard Maagklachten).
  • Stop het PPI als de risicomedicatie wordt gestopt.
Details
Eradicatie van H. pylori ter preventie van complicaties bij NSAID-gebruik

De CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade 1 stelt dat er onvoldoende argumenten zijn om bij alle patiënten aan wie een NSAID wordt voorgeschreven preventief onderzoek naar een H. pylori-infectie te verrichten. Bij patiënten met een doorgemaakt ulcus, bij wie nooit onderzoek naar H. pylori is verricht en die geen eradicatiebehandeling ondergingen, is dit wel zinvol omdat eradicatie de kans op een recidiefulcus verkleint (zie NHG-Standaard Maagklachten). Ook na H. pylori-eradicatie blijft bij NSAID-gebruik echter een verhoogd risico op een ulcus bestaan. 1

Conclusie

H. pylori- diagnostiek (en eradicatiebehandeling bij positieve uitslag) is zinvol bij patiënten die een NSAID moeten gebruiken en die een ulcus in de voorgeschiedenis hebben, om de ulcusrecidiefkans en daarmee het risico op maagcomplicaties zoals een maagbloeding te verkleinen.

PPI bij gebruikers van een klassiek NSAID

Naar Samenvatting ›

Geef een PPI, ook bij kortdurend NSAID-gebruik, aan patiënten:

  • ≥ 70 jaar 
  • met een ulcus of maagcomplicaties in de voorgeschiedenis
  • met ≥ 2 van de volgende factoren:
    • leeftijd 60-70 jaar
    • ernstige invaliderende reumatoïde artritis,
    • hartfalen
    • diabetes mellitus
    • hooggedoseerd NSAID-gebruik (diclofenac > 100 mg per dag, ibuprofen > 1200 mg per dag, naproxen > 500 mg per dag)
    • comedicatie die het risico op maagcomplicaties verhoogt (elke groep telt als 1 risicofactor): medicatie die ontstolt (vitamine K-antagonist, DOAC, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor of laaggedoseerd salicylaat); systemisch corticosteroïd; serotonerge antidepressiva (SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon); spironolacton
Details
Wijzigingen ten opzichte van de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade

In deze behandelrichtlijn zijn de categorieën patiënten bij wie maagbescherming wordt geadviseerd, gebaseerd op de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. 1 De werkgroep heeft in de vorige versie van de NHG-Standaard Maagklachten (2013) 6 wijzigingen aangebracht ten opzichte van de CBO-richtlijn.

Operationaliseren van het CBO-advies ‘overweeg’

De CBO-richtlijn onderscheid bij NSAID-gebruik criteria waarbij maagbescherming wordt aanbevolen of wordt overwogen. De eerste soort criteria (ulcus in de voorgeschiedenis, leeftijd > 70 jaar) neemt de werkgroep over inclusief het advies. Het advies ‘overweeg maagbescherming’ (bij ≥ 1 risicofactor: leeftijd 60-70 jaar, gebruik van anticoagulantia of acetylsalicylzuur, ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen, diabetes, hoge dosering van een NSAID, gebruik van corticosteroïden of SSRI’s) is echter onduidelijk in praktijk, omdat niet wordt aangegeven op basis waarvan moet worden overwogen. Deze risicofactoren geven een veel lager risico dan een ulcus in de voorgeschiedenis of een leeftijd > 70 jaar. Daarom heeft de werkgroep dit veranderd en adviseert maagbescherming als ≥ 2 van deze risicofactoren aanwezig zijn.

Prasugrel en ticagrelor

De CBO-richtlijn beschrijft een verhoogd risico op een maagbloeding bij combinatietherapie van clopidogrel met een NSAID ten opzichte van gebruik van een NSAID of clopidogrel als monotherapie. 17 18 Clopidogrel, prasugrel en ticagrelor hebben hetzelfde werkingsmechanisme, namelijk blokkade van P2Y12-receptor. De NHG-Standaard Acuut coronair syndroom (2012) beschrijft dat prasugrel en ticagrelor meer kans op bloedingen geven dan clopidogrel, vooral bij risicogroepen. Op basis van analogie besluit de werkgroep daarom om naast clopidogrel ook prasugrel en ticagrelor te noemen.

Venlafaxine, duloxetine en trazodon

De CBO-richtlijn vermeldt niet dat naast SSRI’s ook de antidepressiva venlafaxine (in hoge dosering eveneens een SRI), duloxetine en trazodon het risico op maagbloedingen verhogen. In klinische onderzoeken is van venlafaxine aangetoond dat het het risico op maagbloedingen verhoogt, voor de twee andere ‘niet-specifieke SRI’s’ (duloxetine en trazodon) is dit effect niet aangetoond. In navolging van de Werkgroep Farmacie en Geneesmiddelinformatie van de KNMP neemt de werkgroep in deze behandelrichtlijn op basis van analogie aan dat duloxetine en trazodon eenzelfde interactie geven als venlafaxine. 19 20 21

Spironolacton

Spironolacton wordt niet genoemd in de CBO-richtlijn. De werkgroep Contra-Indicaties van de KNMP geeft aan dat de aanwezigheid van een ulcus (in de voorgeschiedenis) een contra-indicatie is voor het gebruik van spironolacton. In het Harm-Wrestling rapport wordt onderbouwd dat gebruikers van spironolacton een verhoogd risico lopen op gastro-intestinale bloedingen: 3 patiënt-controleonderzoeken laten een hogere incidentie zien van hoog-gastro-intestinale bloedingen (UGIB’s) bij gebruik van spironolacton: de odds ratio’s lagen tussen de 1,9 en 2,7. 22 23 24 In geen van deze 3 onderzoeken werd aangetoond dat het risico op maagbloedingen bij de combinatie van spironolacton met een NSAID groter was dan de som van het individuele risico van beide middelen. Daarom heeft de Werkgroep Farmacie en Geneesmiddelinformatie van de KNMP besloten dat er geen bewijs is voor een interactie tussen spironolacton en NSAID’s of salicylaten. In het onderzoek van Verhamme is aangetoond dat de kans op een maagbloeding hoger is bij gelijktijdig gebruik van spironolacton en een ulcerogeen middel (NSAID, trombocytenaggregatieremmer, anticoagulans of corticosteroïd) (adjusted OR 7,3; 95%-BI 2,9 tot 18,7) dan bij alleen spironolacton (adjusted OR 3,7; 95%-BI 1,1 tot 3,1) of alleen een ulcerogeen middel (adjusted OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,20). In subgroepanalyses vonden Russo en Gulmez geen verhoging van het risico bij gelijktijdig gebruik van spironolacton en een NSAID. Een farmacologisch mechanisme voor het ontstaan van gastro-intestinale bloedingen door spironolacton is wel gesuggereerd, maar niet bewezen.  22

Overweging bij spironolacton

De resultaten van Russo en Gulmez zijn in tegenspraak met de resultaten van Verhamme ten aanzien van de combinatie van spironolacton en een NSAID. De vraag of spironolactongebruik in combinatie met klassieke NSAID’s of salicylaten een verhoogd risico op een gastro-intestinale bloeding geeft, kan daarom niet met zekerheid worden beantwoord. Omdat uit alle 3 de onderzoeken blijkt dat het risico op een gastro-intestinale bloeding verhoogd is bij spironolacton-monotherapie en omdat daarnaast uit het onderzoek van Verhamme blijkt dat de combinatie van spironolacton met een ‘ulcerogeen middel’ een hoger risico geeft dan apart gebruik van beide middelen, besluit de werkgroep spironolacton voorlopig wel te benoemen als extra risicofactor.

Corticosteroïden

De CBO-richtlijn noemt corticosteroïden als factor die de kans op gastro-intestinale complicaties bij NSAID-gebruik enigszins verhogen. Van het lokaal in de darm werkende budesonide (zowel de orale als de rectale toedieningsvorm) is de biologische beschikbaarheid 10-15%, maar bij patiënten met de ziekte van Crohn kan deze verhoogd zijn tot 20%. Hoewel de opname van budesonide laag is en in onderzoeken minder corticosteroïdgerelateerde bijwerkingen waargenomen zijn met budesonide dan met systemisch werkende corticosteroïden, zijn systemische bijwerkingen mogelijk.  25 Intra-articulaire toedieningsvormen zijn niet in grote onderzoeken meegenomen. Omdat intra-articulaire corticosteroïden systemisch worden opgenomen en kunnen leiden tot ≥ 1 week verhoogde bloedspiegels, kan ook deze toedieningsvorm een risicofactor zijn. 26 27 28 Het risico van dermatologisch toegepaste corticosteroïden en van inhalatiecorticoïden is relatief laag . 29

Conclusie bij corticosteroïden

Normaal gesproken is de systemische beschikbaarheid van corticosteroïden bij intra-articulaire en rectale toedieningsvormen laag, maar systemische bijwerkingen zijn mogelijk. Van dermale of per inhalatie toegediende middelen is geen verhoogd risico op gastro-intestinale complicaties te verwachten.

Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s)

DOAC´s worden niet genoemd in de CBO-richtlijn. Op basis van consensus heeft de werkgroep in samenspraak met de KNMP de DOAC’s toegevoegd aan het rijtje ‘comedicatie met een hoger risico op maagcomplicaties’, vanuit de overweging dat DOAC’s evenals vitamine K-antagonisten het risico op een maagbloeding bij NSAID-gebruik kunnen verhogen.

Hoge dosis NSAID

De CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade 1 stelt dat het aannemelijk is dat een hoge dosis NSAID de kans op gastro-intestinale complicaties verhoogt. De CBO richtlijn baseert dat op het ARAMIS-onderzoek.  30 Dit onderzoek vond een associatie tussen de dosering NSAID en de kans op gastro-intestinale complicaties (OR 1,45; 95% BI 1,04 tot 2,02), met als uitgangspunt de maximale aanbevolen dosering. Dat wil zeggen: als in plaats van de maximale aanbevolen dosering de dubbele dosering wordt gebruikt, stijgt de kans op gastro-intestinale complicaties met 45%. De maximaal aanbevolen dosering wordt echter niet beschreven.

Overwegingen

  • In de normale huisartsenpraktijk zal een ‘dubbele maximale adviesdosis’ bijna nooit voorkomen, dus ook niet deze mate van risicostijging.
  • De defined daily dose (DDD) is de gemiddelde onderhoudsdosis voor volwassenen bij gebruik van een geneesmiddel voor de hoofdindicatie. DDD’s van de meest gebruikte NSAID’s:
    • diclofenac 100 mg
    • ibuprofen 1200 mg
    • naproxen 500 mg.
  • Het is niet ondenkbaar dat de huisarts deze 3 NSAID’s incidenteel iets hoger doseert, bijvoorbeeld diclofenac 150 mg of ibuprofen 1800 mg.

Conclusie

Op basis van consensus definieert de werkgroep ‘hoge dosis’ als > 1 DDD.

Preventie van maagcomplicaties bij laaggedoseerde salicylaten

Preventief effect van PPI’s bij laaggedoseerde salicylaten

  • In een dubbelblinde RCT kregen patiënten ≥ 60 jaar (gemiddelde leeftijd 69,5 ± 6,6) zonder ulcus of tekenen van oesofagitis (vastgesteld door gastroscopie) en zonder H. pylori-infectie dagelijks acetylsalicylzuur 75-325 mg en esomeprazol 20 mg (n = 493) of placebo (n = 498). 31 Na 26 weken had 1,6% van de patiënten in de esomeprazolgroep en 5,4% van de patiënten in de placebogroep een gastroscopisch vastgesteld ulcus (geschatte incidentie na 6 maanden 1,8 vs.6,2%; p = 0,0007; adjusted RR 4,4%; NNT 22,7). Ook de cumulatieve incidentie van een gastroscopisch vastgestelde erosieve oesofagitis was in de esomeprazolgroep ongeveer 4 × lager dan in de placebogroep (4,4 vs. 18,3%; p < 0,0001). Daarnaast hadden patiënten behandeld met esomeprazol minder last van zuurbranden en maagpijn (p < 0.05). Het onderzoek werd gesponsord door de fabrikant.
  • In een tweede RCT (n = 123) kregen patiënten (gemiddelde leeftijd 71,5 ± 8 jaar, 48% > 65 jaar) met een geheelde ulcuscomplicatie na voorafgaand gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur bij wie eerst H. pylori was geëradiceerd, gedurende 12 maanden dagelijks acetylsalicylzuur 100 mg met lansoprazol 30 mg, of placebo. 32 Ulcuscomplicaties recidiveerden bij 14,8% in de placebogroep en bij 1,6% in de PPI-groep (p = 0,008). De absolute risicoreductie was 13,2% (NNT 7,6).

Yeomans betrof overwegend laagrisicopatiënten, Lai betrof hoogrisicopatiënten met een gemiddeld hogere leeftijd. De mate van risicoreductie lijkt hoger naarmate het risico op maagschade groter is.

Nadelen van PPI-gebruik bij laaggedoseerde salicylaten

In een Deens cohortonderzoek bleek een associatie tussen het gebruik van PPI’s (gestart ter preventie van maagcomplicaties wegens het gebruik van acetylsalicylzuur na een myocardinfarct) en cardiovasculaire events . 33 Bij 16,9% van de in totaal 19.925 met acetylsalicylzuur behandelde patiënten trad een recidief myocardinfarct, CVA of cardiovasculair overlijden op: 15,2% bij de 15.619 patiënten die géén PPI kregen en 22,9% bij de 4306 patiënten die wel een PPI kregen. De hazard ratio (HR) uit een tijdsafhankelijk Cox proportional hazards- model voor het gecombineerde eindpunt was 1,46 (95%-BI 1,33 tot 1,61).

Overwegingen

  • Het is onwaarschijnlijk dat in de toekomst nog prospectief onderzoek zal verschijnen naar het beschermende effect van PPI’s bij gebruik van laaggedoseerde salicylaten. Er is voldoende bewijs voor maagschade van laaggedoseerd acetylsalicylzuur en voor de effectiviteit van PPI’s ter preventie van deze maagschade bij NSAID’s. Er is ook voldoende bewijs voor de veiligheid van PPI-gebruik. Er zijn mogelijke langetermijnbijwerkingen beschreven (zie NHG-Standaard Maagklachten), maar de risico’s daarvan wegen niet op tegen het maagbeschermende effect.
  • De associatie tussen cardiovasculaire events en PPI’s ter preventie van maagschade bij acetylsalicylzuurgebruikers is alleen in het Deense cohortonderzoek gevonden en niet sterk. In eerder onderzoek, waarin de effectiviteit van maagbescherming door PPI’s werd aangetoond, werden geen cardiovasculaire bijwerkingen gemeld. In cohortonderzoeken kan selectiebias optreden: PPI’s worden voorgeschreven aan patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale bijwerkingen en dus krijgen ‘ziekere’ patiënten vaker een PPI. De risicofactoren voor gastro-intestinale bijwerkingen komen vaak overeen met cardiovasculaire risicofactoren (bijvoorbeeld hoge leeftijd, diabetes mellitus type 2). In het Deense onderzoek lijkt een propensity score -gematcht model met een HR van 1,61 (95%-BI 1,45 tot 1,79) de HR uit het Cox proportional hazards-model te bevestigen, maar de onderzoekers kunnen confounding uit andere bronnen niet uitsluiten.
  • Ook internationale richtlijnen, waaronder de Amerikaanse richtlijn van cardiologen en gastro-enterologen, bevelen maagbescherming bij acetylsalicylzuurgebruik aan. 34
  • Op basis van de argumentatie bij NSAID-gebruik (zie Wijzigingen ten opzichte van de CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade) besluit de werkgroep spironolacton, venlafaxine, duloxetine en trazodon toe te voegen als extra risicofactor bij maagbescherming bij laaggedoseerde salicylaten.
  • Bij P2Y12-remmers (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) in combinatie met acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer is het risico op maagbloedingen groter dan bij acetylsalicylzuur alleen. Hoewel een interactie (waarbij het risico op maagbloedingen hoger is dan de som van het individuele effect) niet duidelijk is aangetoond, besluit de werkgroep toch om P2Y12-remmers als extra risicofactor toe te voegen bij gebruikers van laaggedoseerde salicylaten. De inhoudelijke redenering bij deze groep verschilt enigszins van de redenering bij NSAID-gebruikers, maar hierin weegt mee dat het lijstje met comedicatie met een hoger risico op maagcomplicaties voor beide groepen hetzelfde is. Dit is in de praktijk ook veel werkbaarder.

Conclusie

PPI-gebruik bij laaggedoseerde salicylaten doet het aantal maagcomplicaties dalen met een factor 3-9.

Aanbeveling

De werkgroep adviseert maagbescherming door een PPI bij de volgende categorieën gebruikers van laaggedoseerde salicylaten:

  • ≥ 60 jaar en een peptisch ulcus of ulcuscomplicatie in de voorgeschiedenis;
  • ≥ 70 jaar en gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel dat het risico op gastro-intestinale complicaties vergroot (oraal anticoagulans, P2Y12-remmer, oraal corticosteroïd, SSRI, niet-specifieke SRI, spironolacton).
  • ≥ 80 jaar.

N.B. Bij combinatie van laaggedoseerde salicylaten met een andere NSAID gelden de adviezen zoals geformuleerd voor NSAID-gebruikers.

Preventie van maagcomplicaties bij laaggedoseerde salicylaten: leeftijd

In de oriënterende zoekactie voor deze behandelrichtlijn is een onderzoek gevonden dat de vraag opriep of de leeftijdsgrens van 80 jaar die nu wordt geadviseerd voor een preventieve PPI bij laaggedoseerd acetylsalicylzuurgebruik niet zou moeten worden verlaagd naar 75 jaar. 35  De grens van 80 jaar is gebaseerd op het Harm-Wrestling rapport, dat weer gebaseerd is op een onderzoek van Hernandez Diaz. 3

  • Li 2017 is een prospectief cohortonderzoek onder 3166 Engelse patiënten (50% > 75 jaar) met een eerste TIA, CVA of myocardinfarct, die werden behandeld met plaatjesaggregatieremmers (voornamelijk acetylsalicylzuur) zonder PPI. Tijdens de follow-up van 10 jaar kwamen 405 eerste bloedingen voor (218 gastro-intestinaal). Het risico op een niet-ernstige bloeding was niet gerelateerd aan leeftijd, maar het risico op ernstige bloeding steeg sterk (HR ≥ 75 jaar 3,10; 95%-BI 2,27 tot 4,24), vooral voor fatale bloedingen (HR ≥ 75 jaar 5,53; 95%-BI 2,65 tot 11,54) en dat bleef zo gedurende de hele follow-upperiode. Ook grote maagbloedingen kwamen vaker voor met het stijgen van de leeftijd (HR ≥ 75 jaar 4,13; 95%-BI 2,60 tot 6,57), vooral indien invaliderend of fataal (HR ≥ 75 jaar 10,26; 95%-BI 4,37 tot 24,13).

Van bewijs naar conclusie

  • De werkgroep acht de bewijskracht van beide artikelen vergelijkbaar: de kans op bias is in beide databases klein omdat (bijna) iedereen wordt ingesloten en over iedereen wordt gerapporteerd (bij Hernandez GPRD en BIFAB, bij Li OXVASC). Daarnaast zijn beide groepen groot. Database-onderzoeken (Hernandez) zijn iets vollediger dan population-based onderzoeken (Li), maar iets minder nauwkeurig.
  • De populatie in de artikelen is bijna gelijk (Hernandez’ insteek is alleen acetylsalicylzuurgebruik; Li kiest voor patiënten met vasculaire events, die allemaal acetylsalicylzuur kregen). Beide populaties passen bij de vraag die beantwoord moet worden.
  • Qua uitkomsten is de trend in beide onderzoeken dezelfde: meer risico bij hogere leeftijd. De indeling in leeftijdsgroepen verschilt echter (Hernandez hele tientallen, Li halve tientallen), waardoor onduidelijk is of de uitkomsten verschillen. Li verwijst in inleiding naar 2 artikelen waarin 75 jaar als grens wordt gehanteerd, maar de reden daarvan is niet geheel duidelijk.
  • Hernandez-Diaz en Li zijn helaas niet precies te vergelijken, dan zou je beide databases moeten bekijken en dezelfde grenzen hanteren, hetgeen bij deze herziening niet reëel is.
  • Beide zijn individuele onderzoeken, geen meta-analyses. De gegevens van Li zijn niet bevestigd door ander onderzoek.

Conclusie

Er is onvoldoende reden om de huidige grens, die breed gedragen wordt, met 5 jaar te verlagen naar 75 jaar.

PPI bij gebruikers van laaggedoseerde salicylaten of COX-2-selectieve NSAID’s

Naar Samenvatting ›

Geef een PPI aan patiënten:

  • ≥ 80 jaar
  • ≥70 jaar én comedicatie met verhoogd risico op maagcomplicaties (elke groep telt als 1 risicofactor): medicatie die ontstolt (vitamine K-antagonist, DOAC, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, laaggedoseerd salicylaat); systemisch corticosteroïd; serotonerge antidepressiva (SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon); spironolacton
  • ≥ 60 jaar én ulcus of maagcomplicatie in de voorgeschiedenis

Maagbeschermende maatregelen bij andere risicomedicatie dan een NSAID

Naar Samenvatting ›

Bisfosfonaat

Naar Samenvatting ›

Instructies voor de patiënt:

  • ≥ 30 min voor het ontbijt innemen
  • tablet heel doorslikken met een groot glas water in zittende of staande houding
  • ≥ 30 minuten na het innemen niet gaan liggen, en daarna alleen als de maaltijd gebruikt is.

Kaliumchloride

Naar Samenvatting ›

Instructies voor de patiënt:

  • bij voorkeur een drank in plaats van een tablet gebruiken
  • kaliumchloride tijdens of vlak na het eten innemen
  • tabletten in zittende of staande houding innemen met veel water

Corticosteroïd

Naar Samenvatting ›

Antitromboticum, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon, spironolacton

Naar Samenvatting ›
  • In combinatie met een NSAID: zie de adviezen onder PPI bij gebruikers van een klassieke NSAID en PPI bij gebruikers van laaggedoseerde salicylaten of COX-2-selectieve NSAID’s.
  • Bij gebruik zonder NSAID: 
    • geef geen PPI bij gebruik van deze geneesmiddelen als monotherapie en er geen overige risicofactoren aanwezig zijn.
    • overweeg een PPI pas als er in combinatie met deze geneesmiddelen meerdere risicofactoren voor maagcomplicaties zijn (ulcus in de voorgeschiedenis, hoge leeftijd, andere risicomedicatie, ernstige comorbiditeit zoals invaliderende artritis, hartfalen of diabetes).

PPI, type en dosering

Naar Samenvatting ›
  • Geef omeprazol capsule (eerste keus), esomeprazol of pantoprazol: 1 dd 20 mg ’s ochtends.
  • Bij clopidogrelgebruik is, als een PPI is geïndiceerd, pantoprazol eerste keus.
Details
Beperkingen van de methoden van maagbescherming uit de CBO-richtlijn

De CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade stelt dat, indien een NSAID wordt voorgeschreven bij een verhoogd risico op maagschade, de voorkeur uitgaat naar een COX-2-selectieve NSAID, een klassieke NSAID met misoprostol (400 tot 800 microg per dag) of een klassieke NSAID in combinatie met een PPI. De keuze tussen deze alternatieven wordt onder meer bepaald door doseringsgemak en kosten. 1

Overwegingen

  • Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft de voorkeur aan de combinatie van een klassieke NSAID met een PPI en raadt beide andere alternatieven af (Farmacotherapeutisch Kompas, geraadpleegd 10 december 2019).
  • Misoprostol is effectief, maar de preventie van maagcomplicaties is dosisafhankelijk: RR bij 400 microg per dag 0,38 (95%-BI 0,30 tot 0,49), RR bij 800 microg per dag 0,18 (95%-BI 0,11 tot 0,28). Misoprostol geeft vooral in de effectieve hoge dosering veel maag-darmstoornissen.
  • De combinatiepreparaten diclofenac/misoprostol 50/75 mg bevatten 200 microg misoprostol, waardoor een patiënt bij een dagdosis diclofenac van 150 mg minder dan maximale maagbescherming krijgt (namelijk respectievelijk 600 en 400 microg). Bij gebruik van < 150 mg diclofenac per dag is de dagdosis misoprostol nog lager. De tablet met een vaste combinatie van misoprostol en diclofenac wordt daarom alleen aangeraden als vaststaat dat de minimaal benodigde dagelijkse dosis misoprostol (600-800 microg per dag) daarmee wordt gehaald. Misoprostol als aparte tablet moet meerdere malen per dag worden gegeven (KNMP kennisbank, geraadpleegd 7 februari 2020) en is veel duurder dan de alternatieven (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7 februari 2020).
  • Misoprostol geeft vaak maag-darmbijwerkingen en moet meermaals per dag worden gebruikt maar kent niet de ernstige cardiovasculaire bijwerkingen van de selectieve NSAID’s. Vanwege dat laatste heeft misoprostol wel de voorkeur boven COX-2-selectieve NSAID’s, maar vanwege de bijwerkingen niet boven PPI’s.
  • Als COX-2-selectieve NSAID’s zijn in Nederland celecoxib, etoricoxib, parecoxib, nabumeton en meloxicam beschikbaar. Parecoxib is alleen geïndiceerd bij postoperatieve pijn. Met meloxicam en nabumeton is geen onderzoek gedaan van voldoende omvang en duur op harde klinische eindpunten inzake preventie van maagcomplicaties 1 . COX-2-selectieve NSAID’s zijn niet geregistreerd voor de indicatie ‘pijn’, noch voor preventie van maagcomplicaties, dus het gebruik voor deze indicaties is offlabel. Uit een RCT (n = 8059, 43% uitval; follow-up 6 maanden) bleek het risico van celecoxib 2 dd 400 mg op klinisch relevante maagcomplicaties, zoals maagbloedingen en maagperforaties iets kleiner dan dat van klassieke NSAID’s in maximale dosering (2,08 versus 3,54 maagcomplicaties per 100 patiëntjaren, p < 0,02). 36
  • In een door de fabrikant gesponsorde RCT bij H. pylori-negatieve tweedelijnspatiënten met artritis of reuma (n = 4484) werd gerandomiseerd naar celecoxib 2 dd 200 mg of diclofenac retard 2 dd 75 mg plus omeprazol 20 mg. Na 6 maanden kwam het samengestelde eindpunt (klinisch significante maag-darmbijwerkingen) minder voor bij celecoxib dan bij diclofenac plus omeprazol (0,9% versus 3,8%; p < 0,0001). Ernstige bloedingen in de hoge en lage tractus digestivus kwamen echter in beide groepen evenveel voor. Het verschil in samengesteld eindpunt werd verklaard door bij laboratoriumonderzoek gevonden Hb-dalingen. 37 Deze bevinding wordt bevestigd in een cochranereview. 38
  • COX-2-selectieve NSAID’s hebben nadelen, zoals een hoger risico op cardiovasculaire bijwerkingen, en zijn daarom gecontra-indiceerd bij congestief hartfalen, aanhoudend hoge bloeddruk, ischemische hartziekte en cerebrovasculair lijden. 39 Daarnaast kosten zij meer dan een klassieke NSAID plus een PPI.
  • Daarnaast is de werkzaamheid bij preventie van maagcomplicaties gebaseerd op weinig onderzoek dat in geselecteerde patiëntenpopulaties is gedaan en nauwelijks bij risicogroepen voor maagcomplicaties. De follow-upduur was beperkt.
  • Het effect van PPI’s is aangetoond in een cochranereview 38 (zie Effectiviteit van H2-antagonisten versus PPI's ter preventie van maagcomplicaties). In de praktijk zal men bijna altijd uitkomen met een PPI in combinatie met een NSAID en is de behoefte aan een alternatief minimaal. PPI’s hebben niet de frequente gastro-intestinale bijwerkingen van misoprostol en zijn daarom beter toe te passen.
  • De literatuur vermeldt dat celecoxib met een PPI de potentieel veiligste combinatie is, maar alleen als secundaire preventie, dus bij patiënten die al eens een ulcusbloeding doormaakten. 38 40 Gezien de geringe bewijskracht en de beperkte indicatie is de werkgroep van mening dat er geen reden is de voorkeur te geven aan deze combinatie.

Conclusie

Geef een PPI als maagbescherming is geïndiceerd bij gebruik van een NSAID.

Effectiviteit van H2-antagonisten versus PPI’s ter preventie van maagcomplicaties

Achtergrond

PPI’s zijn geregistreerd voor de preventie van NSAID-ulcera en van recidief ulcera; H 2 -antagonisten zijn geregistreerd voor preventie van een recidief ulcus. De CBO-Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade geeft aan, met als belangrijkste bron een cochranereview, 41 dat H2-antagonisten in dubbele dosis en PPI’s effectief zijn ter voorkoming van een (endoscopisch aangetoond) ulcus in duodenum en maag. 1 De update van de betreffende cochranereview bevestigt dit: 1 ten opzichte van placebo verlaagde een PPI het risico op een endoscopisch aangetoond ulcus duodeni (RR 0,20; 95%-BI 0,10 tot 0,39) en op een maagulcus (RR 0,39; 95%-BI 0,31 tot 0,50). Een H2-antagonist in standaarddosis verlaagde ten opzichte van placebo wel het risico op ulcus duodeni (RR 0,36; 95%-BI 0,18 tot 0,74) maar niet op maagulcus (RR 0,73; 95%-BI 0,50 tot 1,08); in dubbele dosis verlaagde de H2-antagonist zowel het risico op ulcus duodeni (RR 0,26; 95%-BI 0,11 tot 0,65) als op maagulcus (RR 0,44; 95%-BI 0,26 tot 0,74). In deze cochranereview vergeleek slechts 1 onderzoek PPI’s en H2-antagonisten onderling. Daarom, en ook in verband met het toenemende aantal publicaties over langetermijnbijwerkingen van PPI’s, is gezocht naar onderzoeken die de effectiviteit van PPI’s en H2-antagonisten vergelijken.

Uitgangsvraag

Is een H2-antagonist (vergeleken met PPI) aan te bevelen als preventie voor maagcomplicaties voor personen die NSAID’s gebruiken en/of in het verleden een ulcus hadden?

PICO
Patiënten Personen die NSAID’s gebruiken en/of in het verleden een ulcus hadden
Interventie H2-antagonist
Vergelijking PPI
Uitkomstmaten

Optreden van maagcomplicaties (ulcus, maagbloeding, perforatie, stenose)

(belang uitkomstmaat volgens de werkgroep ‘cruciaal’ (8 en 9 uit 9))


Methode

In PubMed is in augustus 2018 een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd naar systematische reviews (SR’s) en gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s).

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde een systematische review met meta-analyse op waarin de effectiviteit van H2-antagonisten en PPI’s ter preventie van maagcomplicaties bij gebruikers van laaggedoseeerd acetylsalicylzuur vergeleken werd 42 en een systematische review die dezelfde vergelijking deed bij NSAID-gebruikers. 41

Beschrijving onderzoeken
  • Szabo includeerde 12 onderzoeken (n = 1879) bij volwassen patiënten die een lage dosering acetylsalicylzuur gebruikten, waarvan 9 met de uitkomstmaat ‘maagbloeding’ en 8 met de uitkomstmaat ‘ulcusvorming’. Het aantal patiënten in de vergelijkende groepen varieerde van 22-163. De gebruikte PPI’s pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, omeprazol en lansoprazol, in doses van 10-40 mg per dag (meestal 1 dd). De onderzochte H 2 -antagonisten waren famotidine 20-80 mg per dag en ranitidine 300 mg per dag. De follow-upduur varieerde van 30 dagen tot 4 jaar (6 × 1-3 maanden, 4 × 11-12 maanden, 2 × > 1jaar).
  • Rostom includeerde 1 RCT waarin omeprazol 1 dd 20 mg vergeleken werd met ranitidine 2 dd 150 mg bij patiënten met reumatoïde artritis of osteoartritis (n = 425) die NSAID’s gebruikten (diclofenac, indomethacine, naproxen). De follow-upduur was 4-8 weken.

Tabel 5 H2-antagonisten vergeleken met PPI’s bij gebruikers van laaggedoseerd acetylsalicylzuur
Uitkomstmaat, follow-up Resultaten

Geschat absoluut effect

Kwaliteit van bewijs Samenvatting
PPI H2-antagonist

Maagbloeding
30 dagen tot 4 jaar

OR 2,1
(95%-BI 1,01 tot 4,39)
gebaseerd op 1620 patiënten uit 9 onderzoeken

67 per 1000 131 per 1000

Laag*
door serieus risico op bias
door serieuze onnauwkeurigheid

Mogelijk minder maagbloedingen bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur met PPI dan met H2-antagonist

Verschil 64 meer per 1000
(95%-BI 1 tot 173)

Ulcus
4 weken tot 1 jaar

OR 2,26
(95%-BI 1,28 tot 3,99)
gebaseerd op 1091 patiënten uit 8 onderzoeken

52 per 1000 110 per 1000

Laag*
door serieus risico op bias
door serieuze onnauwkeurigheid

Mogelijk minder ulcera bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur met PPI dan met H2-antagonist

Verschil 58 meer per 1000
(95%-BI 14 tot 128)

* Risico op bias ernstig (kans op selectiebias, onbekend of er geblindeerd is). Onnauwkeurigheid ernstig (brede betrouwbaarheidsintervallen, laag aantal events).

Tabel 6 H2-antagonist vergeleken met PPI bij patiënten met artritis die NSAID’s gebruike
Uitkomstmaat, follow-up Resultaten

Geschat absoluut effect

Kwaliteit van bewijs Samenvatting
H 2 -antagonist (ranitidine) PPI (omeprazol)

Maagulcus
4-8 weken

 

RR 0,32
(95%-BI 0,17 tot 0,62)
gebaseerd op 425 patiënten uit 1 onderzoek

 

163 per 1000 52 per 1000

Laag*
door zeer serieuze onnauwkeurigheid

Mogelijk minder maagulcera
met een PPI (omeprazol) dan
met een H2-antagonist (ranitidine)

Verschil 111 minder per 1000
(95%-BI 135 minder tot 62 minder)

 

 

Ulcus duodeni
4-8 weken

 

RR 0,11
(95%-BI 0,01 tot 0,89)
gebaseerd op 425 patiënten uit 1 onderzoek

 

42 per 1000 5 per 1000

Laag*
door zeer serieuze onnauwkeurigheid

Mogelijk minder
duodenumulcera met een
PPI (omeprazol) dan met
een H2-antagonist (ranitidine)

Verschil: 37 minder per 1000
(95%-BI 42 minder tot 5 minder)

 

Ulcus totaal
4-8 weken

RR 0,28
(95%-BI 0,15 tot 0,51)
gebaseerd op 425 patiënten uit 1 onderzoek

205 per 1000 57 per 1000

Laag*
door zeer serieuze onnauwkeurigheid

Mogelijk minder ulcera met een PPI (omeprazol) dan met een H 2 -antagonist (ranitidine)

Verschil: 148 minder per 1000
(95%-BI 174 minder tot 100 minder)

* Onnauwkeurigheid zeer ernstig (laag aantal patiënten, slechts 1 onderzoek).

 

Samenvatting van het bewijs

  • Ten opzichte van maagbescherming met een H2-antagonist treden er met een PPI minder maagcomplicaties (maagbloeding, ulcus) op bij mensen die laaggedoseerd acetylsalicylzuur gebruiken (kwaliteit van bewijs laag; zie tabel 5).
  • Ten opzichte van maagbescherming met een H2-antagonist treden er met een PPI minder ulcera (maagulcus, ulcus duodeni) op bij patiënten met artritis die NSAID’s gebruiken (kwaliteit van bewijs laag; zie tabel 6).

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen
  • Er lijken minder maagcomplicaties op te treden bij gebruik van PPI ten opzichte van H2-antagonisten (kwaliteit van bewijs laag).
  • PPI’s hebben bij chronisch gebruik mogelijk meer bijwerkingen dan H2-antagonisten.
  • H2-antagonisten moeten meestal 2 × daags ingenomen worden, PPI’s meestal 1 × daags.
Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is laag omdat veel onderzoeken niet specifiek beschreven of en hoe er geblindeerd werd en het aantal events laag was, wat de berekening onnauwkeuriger en het betrouwbaarheidsinterval breder maakt.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Deze zijn niet bekend. De werkgroep is van mening dat de meeste patiënten effectiviteit de belangrijkste overweging vinden bij een geneesmiddel dat weinig ernstige bijwerkingen kent.

Kosten

De goedkoopste PPI’s zijn iets goedkoper dan de goedkoopste H2-antagonist ranitidine en vele malen goedkoper dan de H2-antagonisten famotidine en nizatidine.

Rationale

PPI’s lijken effectiever dan H2-antagonisten ter voorkoming van maagbloedingen en ulcera.

Aanbeveling

Geef bij maagbescherming wegens NSAID-gebruik een PPI.

Dosisequivalentie van PPI’s bij preventie van maagcomplicaties

De NHG-Standaard Maagklachten (onder ‘Keuze PPI bij zuurremming’) hanteert als equivalente doses van de geselecteerde gelijkwaardige PPI’s: omeprazol 20 mg, esomeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg. In afwijking daarvan hanteert deze behandelrichtlijn bij de indicatie ‘preventie van maagcomplicaties’ een dosisequivalentie die aansluit bij de adviesdoses in de registratieteksten (indicatie ‘voorkomen van ulcera bij NSAID-gebruik'):

  • omeprazol 1 dd 20 mg;
  • esomeprazol 1 dd 20 mg;
  • pantoprazol 1 dd 20 mg.

Omdat de omeprazol capsule 20 mg minimaal 25 maal goedkoper is dan de tablet, wordt de capsule geadviseerd (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 12-01-21).

Conclusie

Bij preventie van maagcomplicaties zijn omeprazol 1 dd 20 mg (capsule), esomeprazol 1 dd 20 mg en pantoprazol 1 dd 20 mg gelijkwaardig.

Pantoprazol ter preventie van maagcomplicaties bij gecombineerd gebruik van laaggedoseerde salicylaten en clopidogrel

Interactie tussen clopidogrel en PPI’s

Uit een overzichtsartikel blijkt dat omeprazol bij gelijktijdig gebruik met clopidogrel de blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel halveert en (als gevolg van de remming van het enzym CYP2C19) leidt tot sterk verhoogde reactiviteit van de bloedplaatjes. Pantoprazol heeft een veel geringer effect op de bloedplaatjes. Dit betrof echter farmacokinetisch onderzoek zonder harde klinische eindpunten. Op dit moment is een klinisch relevante interactie met clopidogrel voor geen enkele PPI overtuigend aangetoond. Registratieautoriteiten waarschuwen echter voor gebruik van omeprazol of esomeprazol in combinatie met clopidogrel. 43

In een ander overzichtsartikel bleek dat in een Nederlandse database geen samenhang kon worden gevonden tussen clopidogrel en verschillende PPI’s op cardiovasculaire eindpunten, na correctie voor confounding. De auteurs concluderen dat er onvoldoende reden is om te waarschuwen voor een schadelijke interactie tussen clopidogrel en PPI’s. 44

Overwegingen

Op basis van het klinische onderzoek tot nu toe is er geen aanwijzing dat PPI’s de werking van clopidogrel beïnvloeden, maar onderzoek met niet-harde eindpunten bevat wel een aanwijzing dat omeprazol en esomeprazol de werking van clopidogrel negatief kunnen beïnvloeden terwijl pantoprazol dat minder doet.

Conclusie

Kies voor pantoprazol als PPI bij patiënten die in aanmerking komen voor maagbescherming omdat zij laaggedoseerde salicylaten en clopidogrel in combinatie gebruiken.

Referenties

  1. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications, 2003.
  2. Ministerie VWS. Harm-Wrestling: Een voorstel van de expertgroep medicatieveiligheid met betrekking tot concrete interventies die de extramurale medicatieveiligheid op korte termijn kunnen verbeteren. Den Haag: Ministerie van VWS, 2009.
  3. Hernandez-Diaz S, Garcia Rodriguez LA. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications. BMC Med 2006;4:22.
  4. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7.
  5. Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:769-79.
  6. Hallas J, Dall M, Andries A, Andersen BS, Aalykke C, Hansen JM, et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006;333:726.
  7. Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Moretti U, Laporte JR. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:235-42.
  8. Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT, Gomollon F, Feu F, Gonzalez-Perez A, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731-8.
  9. Lin KJ, Hernandez-Diaz S, Garcia Rodriguez LA. Acid suppressants reduce risk of gastrointestinal bleeding in patients on antithrombotic or anti-inflammatory therapy. Gastroenterology 2011;141:71-9.
  10. Garcia Rodriguez LA, Lin KJ, Hernandez-Diaz S, Johansson S. Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicylic acid alone and in combination with clopidogrel and other medications. Circulation 2011;123:1108-15.
  11. Cardoso RN, Benjo AM, Dinicolantonio JJ, Carcia DC, Macedo FYB, El-Hayek G, et al. Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Open Heart 2015;2:e000248.
  12. Hsu PI, Wu DC, Tsay FW, Cheng JS, Liu CP, Lai KH, et al. Histamine-2 receptor antagonist cannot prevent recurrent peptic ulcers in patients with atherosclerotic diseases who receive platelet adp receptor antagonist monotherapy: a randomized-controlled, double-blind, and double-dummy trial. Am J Gastroenterol 2017;112:282-9.
  13. Hu W, Tong J, Kuang X, Chen W, Liu Z. Influence of proton pump inhibitors on clinical outcomes in coronary heart disease patients receiving aspirin and clopidogrel: a meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018;97:e9638.
  14. Kwok CS, Nijjar RS, Loke YK. Effects of proton pump inhibitors on adverse gastrointestinal events in patients receiving clopidogrel: systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2011;34:47-57.
  15. Dorlo TPC, Jager NGL, Beijnen JH, Schellens JHM. Protonpompremmers bij systemisch glucocorticoïdgebruik. Ned Tijdschr Geneesk 2013;157:A5540.
  16. Narum S, Westergren T, Klemp M. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2014;4:e004587.
  17. Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ 2007;177:347-51.
  18. Van Hecken A, Depré M, Wynants K, Vanbilloen H, Verbruggen A, Arnout J, et al. Effect of clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers. Drug Metabol Drug Interact. 1998;14:193-205.
  19. De Abajo FJ, Garcia-Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine therapy: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and effect of acid-suppressing agents. Arch Gen Psychiatry 2008;65:795-803.
  20. Opatrny L, Delaney JA, Suissa S. Gastro-intestinal haemorrhage risks of selective serotonin receptor antagonist therapy: a new look. Br J Clin Pharmacol 2008;66:76-81.
  21. Vidal X, Ibanez L, Vendrell L, Conforti A, Laporte JR. Risk of upper gastrointestinal bleeding and the degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants: a case-control study. Drug Saf 2008;31:159-68
  22. Verhamme K, Mosis G, Dieleman J, Stricker B, Sturkenboom M. Spironolactone and risk of upper gastrointestinal events: population based case-control study. BMJ 2006;333:330.
  23. Russo A, Autelitano M, Bisanti L. Spironolactone and gastrointestinal bleeding: a population based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;17:495-500.
  24. Gulmez SE, Lassen AT, Aalykke C, Dall M, Andries A, Andersen BS, et al. Spironolactone use and the risk of upper gastrointestinal bleeding: a population-based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2008;66:294-9.
  25. Papi C, Luchetti R, Gili L, Montanti S, Koch M, Capurso L. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1419-28.
  26. Derendorf H, Mollmann H, Gruner A, Haack D, Gyselby G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration. Clin Pharmacol Ther 1986;39:313-7.
  27. Weitoft T, Ronnblom L. Glucocorticoid resorption and influence on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis after intra-articular treatment of the knee in resting and mobile patients. Ann Rheum Dis 2006;65:955-7
  28. Habib GS. Systemic effects of intra-articular corticosteroids. Clin Rheumatol 2009;28:749-56.
  29. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;114:735-40.
  30. Fries JF, Williams CA, Bloch DA, Michel BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk factor models. Am J Med 1991;91:213-22.
  31. Yeomans N, Lanas A, Labenz J, Van Zanten SV, Van Rensburg C, Racz I, et al. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2008;103:2465-73.
  32. Lai KC, Lam SK, Chu KM, Wong BC, Hui WM, Hu WH, et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med 2002;346:2033-8.
  33. Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, Jorgensen CH, Sorensen R, Abildstrom SZ, et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2010;153:378-86.
  34. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM, Bhatt DL, Bjorkman DJ, Clark CB, et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and nsaid use: a report of the american college of cardiology foundation task force on expert consensus documents. Circulation 2010;122:2619-33.
  35. Li L, Geraghty OC, Mehta Z, Rothwell PM. Age-specific risks, severity, time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events: a population-based cohort study. Lancet 2017;390:490-9.
  36. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the class study: a randomized controlled trial. Celecoxib long-term arthritis safety study. JAMA 2000;284:1247-55.
  37. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (condor): a randomised trial. Lancet 2010;376:173-9.
  38. Rostom A, Dube C, Wells GA, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (review). Cochrane Database Syst Rev 2011.
  39. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch kompas. Diemen, Zorginstituut Nederland, 2019. www.farmacotherapeutischkompas.nl, geraadpleegd 5 december 2019.
  40. Lems WF, Kuipers EJ. Preventie van NSAID-gastropathie: verschil tussen een coxib en toevoeging van een PPI. Ned Tijdschr Geneesk 2010;154:A2663-A4.
  41. Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD002296.
  42. Szabo IL, Matics R, Hegyi P, Garami A, Illes A, Sarlos P, et al. PPIs prevent aspirin-induced gastrointestinal bleeding better than H2RAS. A systematic review and meta-analysis. J Gastrointestin Liver Dis 2017;26:395-402.
  43. Harmsze AM, De Boer A, Boot H, Deneer VHM, Heringa M, Mol PGM, et al. Interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A2442.
  44. Hunfeld NG, Valkhoff VE, Touw DJ, Sturkenboom MC, Kuipers EJ. Clopidogrel en protonpompremmers: onvoldoende bewijs van interactie. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A2404.