Maagklachten

Er bestaat geen algemeen geaccepteerde definitie van maagklachten. In 1988 definieerde de Working Party Classification het Engelse equivalent, dyspepsia, als elk symptoom dat terug te voeren was op het bovenste deel van de tractus gastro-intestinalis en > 4 weken aanwezig was.1  De Rome-1-consensus sloot in 1991 patiënten met zuurbranden uit van deze definitie en de Rome-3-consensus beschrijft alleen functionele maagklachten.2  Omdat bij de initiële presentatie van maagklachten onduidelijk is wat de oorzaak is (zie detail Verband tussen klinische en endoscopische diagnose) heeft de werkgroep besloten om maagklachten breed te definiëren en aan te sluiten bij de Working Party Classification van 1988. Ook de NICE-richtlijn Dyspepsia (2004) en de NICE-richtlijn Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults (laatste update 2019) volgen deze brede definitie. Hoewel maagklachten zich acuut kunnen presenteren, beschrijft deze standaard vooral het beleid bij patiënten met niet-spoedeisende klachten en spreekt daarbij van ‘niet-acute klachten’. De werkgroep sluit daarmee aan bij de periode van 4 weken uit de definities van de Working Party Classification en de NICE-richtlijn. Het beleid bij acute klachten wordt beschreven in de paragraaf Richtlijnen spoed en bij Richtlijnen Beleid onder Beleid bij maagklachten met alarmsymptomen voor maligniteit.

In veel gevallen zijn maagklachten binnen 8-12 weken verdwenen. Zo niet, dan is er aanleiding voor een evaluatie. Deze termijn is gekozen op basis van consensus binnen de werkgroep. Hiermee wordt aangesloten bij de adviezen van de Gezondheidsraad (Gezondheidsraad, 2000).

Een meta-analyse (15 onderzoeken met in totaal 11.366 patiënten, van wie 42% met de diagnose ‘organische dyspepsie’) vergeleek prospectief de diagnose van een clinicus, een computermodel en een combinatie van beide met de resultaten van gastroscopie bij volwassenen met klachten van het bovenste deel van het maag-darmkanaal die voor endoscopie verwezen werden. Het computermodel en de clinicus presteerden vergelijkbaar en daarom werden de resultaten gecombineerd. De likelihood ratio (LR) van de diagnose ‘organische dyspepsie’ was 1,6 (95%-BI 1,4 tot 1,8), van een peptisch ulcus 2,2 (95%-BI 1,9 tot 2,6) en van oesofagitis 2,5 (95%-BI 1,9 tot 3,0).1

Overwegingen

Bij een LR van 2 en een pretestwaarschijnlijkheid van respectievelijk 5% (ulcus) en 20% (oesofagitis) stijgt de posttestwaarschijnlijkheid tot respectievelijk ongeveer 10% (ulcus) of bijna 40% (oesofagitis). Dergelijke LR’s zijn te laag om op basis van de klachten een betrouwbaar onderscheid te maken tussen organische en functionele ziekte.

Conclusie

Er is onvoldoende verband tussen de klinische diagnose en de gastroscopiebevinding.

Over het effect van behandeling in relatie tot het dominante symptoom (pijn versus zuurbranden en/of regurgitatie) is weinig goede informatie beschikbaar. In 6 onderzoeken is tot 2013 informatie gevonden, maar het betreft meestal subgroepanalyses, waardoor de bewijskracht beperkt is.
In een subgroepanalyse van een meta-analyse van individuele patiëntgegevens (n = 1924) naar het effect van directe gastroscopie vergeleken met H. pylori-diagnostiek en behandeling bleek geen verschil in effect (aanwezigheid van klachten na 1 jaar) tussen beide strategieën bij de patiënten (n = 929) met als dominante klacht epigastrische pijn (RR 0,96; 95%-BI 0,89 tot 1,04) versus zuurbranden (RR 0,93; 95%-BI 0,93 tot 1,02).1
In een RCT (n = 349) werden eerstelijns patiënten met maagklachten verdeeld over 4 managementstrategieën: empirische behandeling gebaseerd op aanwezige symptomen (a), empirische behandeling onafhankelijk van de gepresenteerde symptomen met omeprazol (b) of cisapride (c), of directe gastroscopie (d). De patiënten werden retrospectief ingedeeld naar de dominante klacht, refluxklachten, maagklachten of niet-specifieke klachten, waarvan de eerste het meest voorkwamen (circa 50%). Na 8 weken en na 1 jaar werd tussen de 3 groepen geen significant verschil gevonden in het aantal patiënten met therapiefalen (gedefinieerd als > 8 weken geneesmiddelen voor maagklachten nodig, huisartsconsult vanwege persisterende of recidiverende klachten, aanvullend onderzoek nodig of verwijzing naar een specialist).5
In een RCT (n = 699) werden eerstelijns patiënten met maagklachten gerandomiseerd tussen H. pylori-diagnostiek en -behandeling versus empirisch PPI, met als primaire uitkomstmaat de kosten per QALY. In een subgroepanalyse werd geen verschil tussen beide strategieën gevonden in kwaliteit van leven bij patiënten met maagpijn als dominante klacht (verschil 0,9; 95%-BI −1,2 tot 2,9) en evenmin bij patiënten met zuurbranden als dominante klacht (verschil 1,0; 95%-BI −1,3 tot 3,2).1
In een RCT (n = 722) werden eerstelijns patiënten met maagklachten gerandomiseerd tussen 3 strategieën: ‘H. pylori-diagnostiek en-behandeling’, ‘PPI’, en ‘PPI gevolgd door H. pylori-diagnostiek en behandeling wanneer symptomen verbeterden’, met als primaire uitkomstmaten na 1 jaar symptomen, kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en totale kosten. In een subgroepanalyse werd geen verschil in de primaire uitkomstmaten gevonden tussen patiënten met of zonder refluxsymptomen als dominante klacht.1
In een RCT (n = 664) werden eerstelijns patiënten met een eerste episode van maagklachten gerandomiseerd tussen stapsgewijze behandeling met aluminiumoxide/magnesiumhydroxide 4 dd 200/400 mg (antacidum), gevolgd door ranitidine 2 dd 150 mg, gevolgd door pantoprazol 1 dd 40 mg (step-up), waarbij elke stap 4 weken duurde, of een stappenschema in omgekeerde volgorde (step-down). De primaire uitkomstmaten waren symptoombestrijding en kosteneffectiviteit na 6 maanden. In een subgroepanalyse werd geen verschil gevonden in symptoombestrijding bij de subgroep met dominante refluxklachten en bij die met dominante maagklachten (65 vs. 73%; p = 0,28) .1
In een RCT (n = 294) werden eerstelijns patiënten met maagklachten en een positieve H. pylori-ureum-ademtest gerandomiseerd tussen eradicatie (PPI + antibiotica) of placebo (PPI + placebo antibiotica) gedurende 1 week, waarna het beleid werd overgelaten aan de huisarts. Na 1 jaar bleek op de primaire uitkomstmaat (geen of weinig symptomen) eradicatie effectiever dan placebo (50 vs. 36%; p = 0,02). Het percentage symptoomverbetering bij patiënten met verschillende dominante symptomen was vergelijkbaar in beide groepen (eradicatiegroep 43% bij refluxklachten en 54% bij de niet-refluxgroep; placebogroep 32% bij refluxklachten en 39% bij de niet-refluxgroep).1

Conclusie

Er is consistent bewijs dat in de eerste lijn het effect van de verschillende behandelstrategieën niet verschilt bij de 2 dominante symptomen (pijn versus zuurbranden en/of regurgitatie).

In de vorige versie van deze standaard (2013) werd in de paragraaf ‘Evaluatie’ bij de diagnoses ‘eerste episode van maagklachten’ en ‘persisterende of recidiverende maagklachten’ geen onderscheid gemaakt tussen bepaalde categorieën maagklachten (zoals typische refluxklachten of typische maagklachten). Dit werd onderbouwd in detail Verband tussen klinische en endoscopische diagnose, waarin aannemelijk werd gemaakt dat er onvoldoende verband is tussen de klinische diagnose en de gastroscopiebevinding, en in detail Behandelresultaat eerste episode in relatie tot het dominante symptoom, waarin consistent bewijs werd gevonden dat het effect van de verschillende behandelstrategieën (direct gastroscopie, H. pylori-diagnostiek en -behandeling, empirisch zuurremmen) in de eerste lijn niet verschilt bij de 2 dominante symptomen (pijn versus zuurbranden en/of regurgitatie).
Pas in afwezigheid van verklarende bevindingen bij gastroscopie maakte de standaard een onderscheid tussen gastro-oesofageale refluxziekte, waarbij refluxklachten op de voorgrond staan, en functionele klachten, waarbij overige maagklachten op de voorgrond staan, met een onderling verschillend beleid.
Bij deze herziening is de vraag gesteld of er aanleiding is om het empirische beleid bij maagklachten te veranderen, omdat (in de eerste lijn) patiënten met typische refluxklachten anamnestisch goed herkenbaar zijn en een specifieker beleid bij hen mogelijk zinvol is. Daarom is gezocht naar publicaties die aannemelijk maken dat een specifiek beleid bij patiënten met een bepaalde (sub)categorie maagklachten effectiever is dan het huidige step-upbeleid, waarbij geen onderscheid wordt gemaakt in subcategorieën van maagklachten.

Methode

Een zoekstrategie naar een verschil in behandelresultaat in relatie tot het dominante symptoom met zoekdatum vanaf 2001 tot 8 augustus 2018 gaf 194 treffers in PubMed.

Resultaten

Er werd geen nieuw onderzoek gevonden. 1 publicatie10  concludeerde, vooral op basis van het DIAMOND-onderzoek8 , dat het symptoom zuurbranden (met of zonder reflux) onvoldoende specifiek en sensitief is om de middels endoscopie of pH-meting vastgestelde diagnose ‘gastro-oesofageale refluxziekte’ (GERD) te stellen.

Overwegingen

De publicatie van Estores bevestigt de conclusie uit de vorige versie van de standaard dat er onvoldoende verband is tussen de klinische diagnose en de bevindingen bij aanvullend onderzoek. De zoekstrategie vond geen onderzoek waarin bepaald beleid effectiever bleek bij patiënten met vooral zuurbranden dan bij patiënten met vooral pijn. Daarom is er geen reden om bij empirische behandeling van maagklachten onderscheid te maken tussen ‘typische’ refluxklachten en maagklachten.

Conclusie

Bij de empirische behandeling van patiënten met maagklachten is een onderscheid tussen reflux- en andere maagklachten voor het beleid niet relevant.

Consensusdefinitie

De Engelse term voor ‘gastro-oesofageale refluxziekte’ is gastro-oesophageal (of -esophageal) reflux disease (GORD of GERD). De definitie, gebaseerd op de montrealconsensus van 2005, luidt: ‘GORD is a condition which develops when the reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications. The typical reflux syndrome is defined by the presence of troublesome heartburn and/or regurgitation.’11

Overwegingen

Zuurbranden en regurgitatie worden als typische refluxklachten beschouwd. De consensusdefinitie beschrijft enerzijds een pathofysiologisch mechanisme en anderzijds een kenmerkend klachtenpatroon (syndroom). De samenhang tussen beide wordt niet duidelijk en evenmin welk onderzoek nodig is om de diagnose te stellen. Ook geeft de definitie niet aan na hoeveel tijd er sprake is van ‘klachten die langer duren’, noch of er een relatie is tussen klachtduur en mechanisme of therapie-effect. Daarom is de definitie niet geschikt voor deze standaard.
Reflux (het terugstromen van maagzuur in de slokdarm) geeft niet altijd klachten. Reflux kan worden aangetoond door een combinatie van verschillende onderzoeken, zoals gastroscopie, 24-uurs pH-meting, slokdarmmanometrie en impedantiemeting, waarbij ook andere oorzaken van klachten worden uitgesloten. In de Nederlandse praktijk wordt bij typische refluxklachten die langer duren wel van ‘refluxziekte’ gesproken zonder dat gastroscopie plaatsvindt. De veronderstelling is dat langer bestaande typische refluxklachten duiden op refluxziekte en onderscheiden kunnen worden van een functionele oorzaak. In de (inter)nationale literatuur is het gebruikelijk om bij een gastroscopie zonder afwijkingen bij typische refluxklachten (ENRD: endoscopic negative reflux disease) ook te spreken van refluxziekte. De werkgroep vindt dat het woord ‘ziekte’ passend is als de ziekte is aangetoond: er kan worden gesproken van refluxziekte als aangetoonde reflux gepaard gaat met endoscopische slokdarmafwijkingen. Daarom wordt in deze standaard gesproken over ‘refluxklachten’ (en niet over ‘refluxziekte’) bij empirische behandeling van maagklachten. Er is ook onvoldoende relatie tussen het soort klachten en de onderliggende aandoening (zie detail Verband tussen klinische en endoscopische diagnose), en daarnaast is er geen verschil in effect van verschillende empirische behandelstrategieën bij de 2 dominante symptomen, pijn versus typische refluxklachten (zie detail Behandelresultaat eerste episode in relatie tot het dominante symptoom).
Ook na een gastroscopie (bij negatieve H. pylori-status) waarbij geen verklarende afwijkingen worden gevonden en refluxklachten op de voorgrond staan, spreekt deze standaard niet van ‘refluxziekte’ maar van ‘refluxklachten’. Wel wordt in deze situatie (langer bestaande refluxklachten die hebben geleid tot een scopie) reflux als oorzaak van de klachten waarschijnlijker geacht dan wanneer reflux op de voorgrond staat bij recent ontstane maagklachten. Evenzo wordt in deze situatie een functionele klacht waarschijnlijker als andere maagklachten dan refluxklachten op de voorgrond staan. Daarom verschilt na een gastroscopie het beleid tussen deze twee categorieën patiënten (zie de paragraaf Beleid na gastroduodenoscopie in de volledige tekst). Daarmee sluit de werkgroep aan bij het beleid van mdl-artsen.

Uit een in 1997 uitgevoerd onderzoek blijkt dat de prevalentie van maagklachten in de eerste lijn 3,4% was.12  Het landelijk informatienetwerk huisartsenzorg van NIVEL Zorgregistraties Eerste Lijn geeft de volgende incidenties en prevalenties aan (per 1000 patiënten): maagpijn 21,6 respectievelijk 24,5; zuurbranden 7,2 respectievelijk 8,1; ziekte van de slokdarm 5,5 respectievelijk 14,4; ulcus duodeni 0,7 respectievelijk 0,8; ander ulcus pepticum 1,4 respectievelijk 1,6; stoornis in de maagfunctie 3,6 respectievelijk 8,6 (NIVEL, november 2020). Een opvallend verschil in incidentiecijfers tussen mannen en vrouwen wordt alleen gezien bij maagpijn (zie onderstaande tabel). Een verklaring hiervoor is niet bekend.

In een Fins onderzoek bij eerstelijns patiënten met maagklachten die endoscopie ondergingen (n = 400) was de frequentie van gastro-oesofageale refluxziekte 18%, van ulcus 15%, van galstenen 2%, van carcinoom 2%, van functionele aandoeningen 52%, van lactose-intolerantie 9% en van niet-gespecificeerde aandoeningen 4%.13
In een Nederlands onderzoek (n = 565; gemiddelde leeftijd 46 jaar) ondergingen patiënten uit de huisartsenpraktijk die > 2 weken maagklachten hadden (zonder alarmsymptomen voor maligniteit en zonder maagoperatie in het verleden) een gastroscopie. Van hen had 0,7% een carcinoom, 6,7% een ulcus, 37,9% mucosaschade (oesofagitis, bulbitis of ernstige gastritis) en 0,9% andere relevante afwijkingen (onder andere slokdarmvarices, achalasie of poliepen). Het merendeel (53,8%) had geen of minimale afwijkingen (hiatushernia, gastro-oesofageale prolaps of chronische gastritis).14
Een ander Nederlands onderzoek vergeleek de opbrengst van 3062 eerstelijns gastroscopieën uit 3 Nederlandse populaties (jaren 1986-1990) met die van 1286 eerstelijns gastroscopieën (jaren 2002-2004) in een niet-academisch centrum.15  De prevalentie van peptisch ulcus daalde van 18 naar 5,4% (daling 12,6%; 95%-BI 14,5 tot 10,7), die van duodenitis daalde van 8,3 naar 5,4% (daling 2,9; 95%-BI 4,5 tot 1,3). De prevalentie van refluxoesofagitis steeg van 15,1 naar 22% (stijging 6,9%; 95%-BI 4,2 tot 9,6), die van barrettoesofagus steeg van 2,6 naar 4,7% (stijging 2,1%; 95%-BI 0,8 tot 4,4). De prevalentie van slokdarm- en maagkanker bleef gelijk met respectievelijk 2,0 versus 1,8% (verschil 0,2%; 95%-BI –1,1 tot 0,7).
Een ander Nederlands onderzoek beschreef de opbrengst van alle eerste gastroscopieën uit de periode 1992 tot 2012 in een niet-academisch centrum (n = 27.410), aangevraagd door huisartsen en specialisten (beide ongeveer de helft).16  De opbrengst in alle jaren was gemiddeld voor hernia en/of sfincterinsufficiëntie 39% (spreiding 29 tot 46%), oesofagitis 16% (spreiding 15 tot 21%), barrettoesofagus 3,9% (spreiding 2,2 tot 4,9%), maagulcus 1,8% (spreiding 1,3 tot 5,6%), duodenumulcus 2,1% (spreiding 1,3 tot 5,6%), slokdarmkanker 1,3% (spreiding 0,2 tot 1,8%), maagkanker 1,1% (spreiding 0,6 tot 2,3%), en gastritis 5,9% (spreiding 2,4 tot 10%). Bij 27% van alle gastroscopieën werd geen enkele afwijking gevonden. In dit onderzoek bleef de incidentie van peptische ulcera over de jaren dalen: van ongeveer 150 naar ongeveer 35 per jaar.
Bij een retrospectief dossieronderzoek (n = 2054) van alle open gastroscopieën tussen 2012 en 2016 in Alkmaar werd bij 104 patiënten (5,1%) een maligniteit gevonden.17  Bij 38,8% werd een klinisch niet-relevante afwijking gevonden en bij 35,2% geen afwijking. Het hoge percentage maligniteiten (5,1%) lijkt hoger dan dat in de andere bronnen en wordt door het NHG beschouwd als een toevalsbevinding.
Gegevens uit de Nederlandse eerste lijn over de incidentie van ulcus pepticum laten zien dat het aantal nieuwe gevallen van ulcus duodeni in de huisartsenpraktijk bij mannen sinds eind jaren 80 daalde van 3-4 naar < 1 per 1000 patiënten per jaar.18  Bij vrouwen daalde de incidentie van 1,5 naar < 0,5 per 1000 per jaar. De leeftijdsklasse waarin de incidentie het hoogst is, is bij mannen verschoven van > 25 jaar naar > 65 jaar en bij vrouwen is de hoogste incidentie > 75 jaar. De incidentie van nieuwe gevallen van ulcus ventriculi daalde in de periode 1985-2006 bij mannen van 0,6 naar 0,2 en bij vrouwen van 0,5 naar 0,3 per 1000 patiënten per jaar.
Blijkens cijfers van de Nivel Zorgregistraties Eerste Lijn was de prevalentie van ulcus duodeni 0,9 per 1000 patiënten per jaar in 2010 en 0,8 in 2018; de prevalentie van ander ulcus pepticum was 0,8 in 2010 en 1,6 in 2018 (NIVEL, november 2020).

Conclusie

De incidentie van ulcus pepticum is gedaald. De werkgroep schat dat van door huisartsen verwezen patiënten 20-25% gastro-oesofageale refluxziekte heeft, 5% een ulcus, 60-70% functionele maagklachten en 2-3% een carcinoom van maag of slokdarm. Bij ongeveer 2/3 van alle eerstelijns gastroscopieën wordt geen klinisch relevante afwijking gevonden.

De laatste tientallen jaren neemt de incidentie van maagkanker af (zie tabel d3). In 2023 waren er 991 patiënten met de diagnose maagkanker (608 mannen en 383 vrouwen). De incidentie van slokdarmkanker is echter toegenomen. In 2023 kregen 2717 patiënten de diagnose ‘slokdarmkanker’ (1998 mannen en 719 vrouwen). Na het 50e levensjaar neemt de incidentie van zowel maag- als slokdarmkanker plotseling toe (zie tabel d4).
De trend naar minder mensen met maagkanker en meer mensen met slokdarmkanker heeft zich in 2023 voortgezet.

Een mogelijke verklaring voor het reboundeffect en voor het verschil in ernst en duur daarvan tussen H₂-antagonisten en PPI’s zijn hun verschillende werkingsmechanismen op de normale fysiologie.
Voedsel stimuleert de G-cellen in het antrum tot de productie van gastrine, dat vervolgens de enterochroomaffienachtige cellen (ECL-cellen) aanzet tot de productie van histamine. Histamine bindt aan de H₂-receptor van pariëtale cellen, die daardoor zuur gaan produceren zodat de pH daalt. Een lage pH geeft negatieve feedback aan de G-cellen, zodat stimulering van de ECL-cellen stopt en uiteindelijk de zuurproductie vermindert. Een hoge pH stimuleert de G-cellen en een voortdurend hoge pH door het gebruik van zuurremmers kan zo leiden tot hyperplasie van ECL-cellen en daarmee tot een hogere histamineproductie. Na het stoppen van de zuurproductieremmer is de hogere histamineproductie nog steeds aanwezig en leidt tot hogere zuurproductie en zuurgerelateerde klachten.
H₂-antagonisten binden aan de H₂-receptoren op pariëtale cellen, waardoor de pH snel stijgt. Door de competitieve aard van deze binding is de zuurblokkade echter minder compleet dan bij een PPI en daardoor treedt minder ECL-celhyperplasie op. De normale fysiologie herstelt zich daarom snel na het stoppen van H₂-antagonisten.

• Qvigstad 2004: PPI’s geven een completere zuurblokkade doordat ze de protonpomp remmen die de laatste stap in de zuurproductie is. De PPI-binding aan de protonpomp is sterk, zodat na het stoppen van de PPI de blokkade van de zuurproductie langzamer verdwijnt dan bij H₂-antagonisten. Omdat PPI’s alleen actief werkende protonpompen blokkeren, treedt de zuurremming weliswaar later op dan bij H₂-antagonisten, maar de completere zuurblokkade zorgt mogelijk wel voor meer ECL-celhyperplasie, waardoor reboundklachten langer kunnen duren. Verhoogde zuurproductie is aangetoond tot 64 uur na het stoppen van H₂-antagonisten.30
• Smith 1999: In deze kleine RCT (n = 35) kregen symptoomloze H. pylori-positieve patiënten 2 maanden ranitidine 300 mg per dag of placebo. Gedurende 10 dagen na stoppen was de gemiddelde dyspepsiescore in de ranitidinegroep 1,4 (spreiding 0 tot 30), versus 0 (spreiding 0 tot 6,3) in de placebogroep (p < 0,01). In de ranitidinegroep had 59% dyspeptische klachten na behandeling, in de placebogroep 14%, de gemiddelde symptoomduur was 2 dagen.31
• Hunfeld 2007: Een systematische review (8 onderzoeken, waarvan 4 RCT’s, n = 138) onderzocht het voorkomen van reboundklachten na het stoppen van een PPI.32  Van de 8 onderzoeken werden er 6 verricht bij gezonde mensen; 5 toonden geen reboundeffect aan, 3 open-labelonderzoeken hadden wel aanwijzingen voor zo’n effect. De auteurs concluderen dat er onvoldoende bewijs is voor een klinisch relevante stijging van de zuurproductie na het stoppen van een PPI.

Na deze review verschenen nog 2 onderzoeken.

• Reimer 2009: In een RCT (n = 120) kregen jonge gezonde vrijwilligers 12 weken placebo of 8 weken esomeprazol 40 mg/dag, gevolgd door 4 weken placebo. In week 10-12 waren de scores op de Gastrointestinal Symptom Rating Scale in de PPI-groep significant hoger dan in de placebogroep. Het verschil in zuurgerelateerde klachten was in deze weken statistisch significant. Het verschil in ernst van de symptomen was echter erg klein.33
• Niklasson 2010: In een andere RCT (n = 48) kregen H. pylori-negatieve gezonde personen 4 weken pantoprazol 40 mg/dag of placebo, waarna medicatie werd gestopt. De gemiddelde score op de Glasgow Dyspepsia Scale-was 1 week en 2 weken na het stoppen significant hoger in de PPI-groep dan in de placebogroep. Na > 2 weken stoppen bestond er geen verschil meer tussen beide groepen.34  De reboundklachten waren in deze RCT wat ernstiger, maar korter dan in de eerste RCT.

Overwegingen

Gegevens over hoe vaak het reboundeffect optreedt zijn schaars en de onderzoeken betreffen vooral gezonde proefpersonen, zodat onduidelijk is hoe vaak het reboundeffect optreedt bij patiënten. Bij H₂-antagonisten treedt het reboundeffect waarschijnlijk sneller op en duurt het korter. Uit beide RCT’s met PPI’s blijkt een klinisch relevant reboundeffect, vooral in de eerste week na het stoppen. Beide onderzoeken betreffen gezonde personen die relatief kort PPI’s gebruikten; reboundklachten bij chronische gebruikers zijn daarom mogelijk ernstiger. Omdat PPI’s een completere zuurblokkade geven dan H₂-antagonisten is het voorstelbaar dat het reboundeffect vaker zal optreden bij PPI’s.
In de oriënterende zoekstrategie bij de herziening van deze standaard is 1 onderzoek gevonden.35  In deze retrospectieve analyse kregen H. pylori-negatieve patiënten met erosieve oesofagitis die na 4-8 weken PPI-therapie waren genezen gedurende 6 maanden een PPI of placebo. Het percentage patiënten met klachten in de eerste week na stoppen was 44% in de pantoprazolgroep versus 9% in de placebogroep (p = 0,009). De gemiddelde ernst van zuurbranden was 24 uur na stoppen 5,7 ± 11,7 in de pantoprazolgroep versus 0,74 ± 2,6 in de placebogroep (p < 0,01). In week 3 na het stoppen waren deze verschillen verdwenen. De auteurs concluderen, op basis van serumgastrinespiegels en klachten van zuurbranden enkele weken na het stoppen, dat er geen bewijs is voor reboundklachten, maar de hierboven beschreven resultaten lijken op kortere termijn het tegendeel aan te tonen. Omdat de uitval groot was, de analyse retrospectief en het onderzoek gesponsord, is de bewijskracht erg laag.

Conclusie

Er is bij gezonde personen beperkt bewijs gevonden voor een reboundeffect na stoppen met PPI’s en H₂-antagonisten. Bij H₂-antagonisten duurt het effect gemiddeld korter; het kan een rol spelen in de eerste 10 dagen na stoppen. Bij PPI’s treedt het effect waarschijnlijk vaker op dan bij H₂-antagonisten en kan het een rol spelen in de eerste 2-4 weken na stoppen.

Een zoekstrategie leverde onderzoeken op bij patiënten met functionele klachten en patiënten met refluxklachten. Dit waren voornamelijk observationele onderzoeken en weinig goed uitgevoerde interventieonderzoeken.

• Over functionele maagklachten werd 1 systematisch overzicht gevonden, waarin uit het weinige beschikbare observationele onderzoek een mogelijke rol van het vetgehalte van voedsel op klachten werd gevonden.36
• Een epidemiologisch onderzoek (n = 813) toonde een associatie tussen roken en het ontstaan van functionele maagklachten. Deze relatie bestond niet voor alcoholgebruik of een verhoogde BMI.37
• Over refluxklachten werd een systematische review gevonden met een overzicht van het beschikbare observationele en interventieonderzoek (zoekdatum 1975 tot 2004).38

Observationeel onderzoek

Er werd een associatie gevonden tussen het gebruik van tabak, alcohol (28 onderzoeken) of koolzuurhoudende drank (2 onderzoeken) en klachten enerzijds, en een lagere slokdarmsfincterdruk (niet voor alcohol) en een lagere pH anderzijds. Ook werd een associatie gevonden tussen het gebruik van kruiden of citrusvruchten (5 onderzoeken) en klachten. Tevens werd een verband gevonden tussen chocolade of vet voedsel (11 onderzoeken) enerzijds en fysiologische uitkomstmaten anderzijds (lagere slokdarmsfincterdruk en een lagere pH).
Er werd (38 onderzoeken van lage kwaliteit) geen associatie gevonden tussen het gebruik van koffie of overgewicht en klachten, en ook niet tussen koffie of overgewicht en fysiologische uitkomstmaten (slokdarmsfincterdruk en pH).

Interventieonderzoek

Stoppen met alcohol (1 onderzoek) heeft na 6 maanden geen effect op de klachten en op de slokdarmsfincterdruk en de pH. In 3 interventieonderzoeken naar stoppen met roken is slechts het effect gemeten van maximaal 48 uur stoppen; dit liet geen effect op de klachten zien. Het effect op de fysiologische uitkomsten (sfincterspanning, pH) was inconsistent. Interventieonderzoeken naar het vermijden van bepaalde voedingsmiddelen werden niet gevonden.
Een gewichtsvermindering van 10% (5 interventieonderzoeken) blijkt een verbetering van de oesofageale pH te geven, maar de effecten op de klachten zijn niet eensluidend.
Zowel verhogen van het hoofdeinde (2 van de 3 onderzoeken) als linker zijligging (alle 3 onderzoeken) gaf minder pH-dalingen in de slokdarm, maar verbetering van de klachten werd alleen gevonden bij verhoging van het hoofdeinde (1 onderzoek).39
Aanpassen van het tijdstip van de avondmaaltijd (2 interventieonderzoeken) had geen effect op de klachten; het effect op de pH was inconsistent. Een review uit 2010 bevestigt deze bevindingen.40  Daarnaast bleek dat vezelrijk voedsel (2 observationele onderzoeken) refluxklachten verminderde.
In een observationeel onderzoek (316 patiënten, 115 controlepatiënten) was de prevalentie van refluxklachten in beroepen met een verhoogde abdominale druk (operazangers, professionele bespelers van blaasinstrumenten, glasblazers) hoger dan in een controlegroep met geneeskundestudenten, leraren, advocaten en technici (ongeveer 50 vs. 35%).41

Overwegingen

Het observationele onderzoek is wisselend van kwaliteit en de gevonden associaties met klachten en fysiologische uitkomstmaten zijn vaak inconsistent. Alleen voor alcohol, tabak en koolzuurhoudende drank zijn de associaties consistent. De bewijskracht van observationeel onderzoek is te laag voor een bindend advies. In interventieonderzoek bleken stoppen met alcohol en aanpassen van het tijdstip van het avondmaal geen effect te hebben. Afvallen en verhogen van het hoofdeinde zijn wel effectief voor de klachten, terwijl linker zijligging geen effect had. Het effect van verhoging van het hoofdeinde en afvallen op de pH is ook aangetoond in interventieonderzoek. Het effect enkele dagen na stoppen met roken op de klachten is onduidelijk en het latere effect is niet onderzocht. Omdat uit observationeel onderzoek bij refluxklachten en bij functionele maagklachten bleek dat roken een associatie had met de klachten en de fysiologische uitkomstmaten, is een rookstopadvies te overwegen.
In de oriënterende zoekstrategie bij de herziening van deze standaard is een review gevonden van onderzoeken naar functionele dyspepsie en dieet.42  De bewijskracht van de gevonden associaties (16 onderzoeken, alle van matige kwaliteit) is te laag om een bindend advies te kunnen geven, zodat deze review de conclusie niet verandert.

Conclusie

Er is weinig bekend over de effectiviteit van niet-medicamenteuze adviezen bij reflux- en functionele klachten. Veel voedingsmiddelen kunnen invloed hebben op de klachten, daarom wordt geadviseerd aan te sluiten bij de persoonlijke voedingsintoleranties en individuele leefstijlfactoren van de patiënt. Afvallen en verhogen van het hoofdeinde kan worden geadviseerd, stoppen met roken is mogelijk zinvol.

De relatie tussen psychosociale factoren en maagklachten wordt in praktijk herkend. Ook in publicaties wordt deze relatie bevestigd, maar de literatuur hierover is onvolledig en soms tegenstrijdig.
Patiënten met functionele dyspepsie (> 3 maanden maagklachten zonder dat er gastroscopische afwijkingen gevonden zijn) ervaren meer stress, zijn vaker angstig en depressief en hebben meer psychopathologie dan patiënten met een endoscopisch bevestigd ulcus duodeni en gezonde personen.43 44 45  Ook in een recente meta-analyse (23 onderzoeken, n = 59029) bleek een associatie tussen functionele dyspepsie en depressie (OR 2,28; 95%-BI 2,02 tot 3,81). 46  In de subgroepanalyse bleek de associatie sterker bij Europese patiënten (OR 6,19) dan bij Aziatische patiënten (OR 2,47). De auteurs wijzen er in hun conclusie op dat een causale relatie hiermee niet is vastgesteld.
De kwaliteit van leven bij patiënten met functionele dyspepsie is minder dan bij patiënten met een ulcus duodeni.44  Stress lijkt een centrale rol te spelen in de ervaren gezondheid en in het hulpzoekgedrag van patiënten. In een crosssectioneel onderzoek bij 360 ongeselecteerde patiënten met maagklachten in de huisartsenpraktijk bleek stress een belangrijke determinant van de ervaren gezondheid.48
Bij patiënten met een ulcus lijkt stress een cofactor te zijn bij het ontstaan van het ulcus.49

Verondersteld wordt dat heesheid en chronisch hoesten mogelijk veroorzaakt worden door reflux van de maaginhoud in het laryngofaryngeale gebied. Het verband tussen refluxziekte en hoestklachten is vaak gebaseerd op het resultaat van empirische behandeling met PPI’s, waarbij symptomen na 2-8 weken verdwijnen. In een cochranereview bleek dat in de onderzoeken waarin intention-to-treatgegevens beschikbaar waren (4 RCT’s, 191 volwassenen met hoestklachten zonder onderliggende longziekte) het effect van een behandeling van 2-3 maanden met PPI’s op het verdwijnen van hoestklachten niet significant te verschillen van placebo (OR 0,46; 95%-BI 0,19 tot 1,15).50  Het verdwijnen van hoestklachten was de enige effectmaat die kon worden gepoold op basis van intention-to-treat; voor andere effectmaten (gemiddelde hoest, verandering in hoestscores, verandering van heesheid) kon dat niet. Ook bleek er een groot placebo- en tijdseffect op het verdwijnen van hoestklachten.
De cochranereview van Chang is sinds 2019 niet meer herzien. In mei 2018 werd bij de oriënterende search voor de revisie van deze standaard een prospectief cohortonderzoek gevonden bij 638 tweedelijns patiënten met stabiele COPD, van wie er 85 patiënten een PPI-gebruikten vanwege gastro-oesofageale refluxziekte.51  Deze 85 patiënten hadden bij aanvang van het onderzoek meer en ernstiger longaanvallen en een slechtere longfunctie en inspanningstolerantie dan de overige patiënten. Ook na gemiddeld 2 jaar kwamen bij deze 85 patiënten longaanvallen vaker voor (HR 2,05; 95%-BI 1,37 tot 3,08). Dit suggereert dat PPI-gebruik wegens gastro-oesofageale refluxziekte bij stabiele COPD-patiënten longaanvallen niet voorkomt. De conclusie vormt een aanvullend argument om een PPI niet voor te schrijven ter vermindering van longaanvallen COPD. De conclusie blijft daarom onveranderd ten opzichte van de vorige versie van deze standaard.

Conclusie

De relatie tussen refluxziekte en heesheid of hoestklachten is onduidelijk en er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van PPI’s op hoestklachten die aan refluxziekte gerelateerd zijn.

Het meeste onderzoek naar H. pylori is gedaan bij patiënten met maagklachten; cijfers uit de algemene bevolking zijn zeer schaars. Uit 4 Nederlandse onderzoeken rond de eeuwwisseling blijkt dat de-prevalentie bij mensen met maagklachten varieerde tussen 32 en 43,7%.52 53 5 54  In een recenter eerstelijns onderzoek was de prevalentie lager, namelijk 25,7%.55  Dit suggereert een dalende trend, wat overeenkomt met mondiale gegevens. De actuele prevalentie van H. pylori in de algemene bevolking is onbekend, maar is zeer waarschijnlijk lager dan de hier gepresenteerde prevalentiecijfers bij mensen met maagklachten.
In 1998 is bij kinderen in Nederland (met serologisch onderzoek) een H. pylori-prevalentie gevonden van 1,2%, waarbij een significant verschil (p < 0,001) bestond tussen kinderen van wie beide ouders Nederlands waren (0,5%) en kinderen met ≥ 1 niet-Nederlandse ouder (2,6%).56  Omdat H. pylori-besmetting vaak plaatsvindt op de kinderleeftijd in een omgeving met een hoge infectiedruk, betekent dit lage percentage waarschijnlijk dat toekomstige generaties een lagere H. pylori-prevalentie hebben. Ook in later onderzoek vond Arents een significante associatie tussen een hoger percentage H. pylori-besmettingen en een hogere leeftijd.57
In onderzoek onder eerstelijns patiënten met chronische maagklachten in de regio Amsterdam was de prevalentie van H. pylori 40% bij patiënten zonder migratieachtergrond en 76% (p < 0,05) bij patiënten afkomstig uit met name Suriname/Antillen, Marokko, Turkije en Azië.54  Bij patiënten die een gastroscopie ondergingen kwam bij voornamelijk patiënten van Turkse komaf H. pylori-besmetting veel vaker voor dan bij patiënten zonder migratieachtergrond (75 vs. 33%; p < 0,0001).53  Ook in Oost-Europa worden hoge prevalenties gezien (tot 84%) .58

Conclusie

De prevalentie van H. pylori in de algemene bevolking van Nederland wordt geschat op 20% en is dalende. De prevalentie van H. pylori is hoger bij patiënten met een migratieachtergrond die maagklachten hebben dan bij patiënten zonder migratieachtergrond.

In een meta-analyse van 10 prospectieve patiënt-controleonderzoeken (n = 3014) bleek het jaarlijkse risico op herbesmetting met H. pylori in westerse landen 2,7%. Patiënten met een langere follow-up en een negatieve C13-ureum-ademtest hadden 1 jaar na eradicatiebehandeling een jaarlijks H. pylori-herbesmettingsrisico 1,5%.59  Waarschijnlijk is het aantal recidiefbesmettingen in Nederland < 1,5%. Immers, bij dit percentage zou na 15 jaar > 22% van de ge-eradiceerden opnieuw positief zijn en dat is hoger dan de geschatte prevalentie in Nederland.

Conclusie

Het herbesmettingspercentage na eradicatie van H. pylori is in Nederland laag, waarschijnlijk < 1,5% per jaar.

H. pylori-infectie is een cofactor bij het ontstaan van ulcus duodeni of ulcus ventriculi (afhankelijk van de populatie krijgt 1-10% van de geïnfecteerden een ulcus) en van maagcarcinoom (afhankelijk van de populatie krijgt ongeveer 0,1-3% van de geïnfecteerden een maagcarcinoom). Een zeer zeldzaam gevolg (< 0,01%) van H. pylori-infectie is het ontstaan van een mucosa associated lymphoid tissue (MALT-)lymfoom in de maag, dat door H. pylori-eradicatie meestal verdwijnt. De meerderheid van H. pylori-geïnfecteerden heeft echter geen klinische verschijnselen. De WHO heeft een H. pylori-infectie omschreven als een humaan carcinogeen60 , maar daaraan geen consequenties verbonden voor screening.

Effect van H. pylori-eradicatie op de kans op maagcarcinoom

Een meta-analyse van 24 onderzoeken van goede kwaliteit (Amstar 8/11; n = 48.064; 340.255 persoonsjaren), waarvan 22 in Aziatische populaties en 2 in andere populaties, onderzocht de relatie tussen H. pylori-eradicatie en de incidentie van maagcarcinoom bij asymptomatische H. pylori-dragers (6 RCT’s en 8 cohortonderzoeken) en bij patiënten na endoscopische resectie van early gastric cancer (2 RCT’s en 8 cohortonderzoeken).61  Er waren 715 deelnemers met maagcarcinoom. Na aanpassing voor incidentieverschillen bij aanvang was de incidentie van maagcarcinoom lager bij deelnemers na H. pylori-eradicatie dan bij deelnemers zonder H. pylori-eradicatie (RR 0,54; 95%-BI 0,46 tot 0,65; I² = 0%). De aanvangsincidentie voor maagcarcinoom wisselde van 34 tot 10.256 per 100.000 persoonsjaren. In het hoogste en het middelste tertiel was het effect iets groter (RR respectievelijk 0,45 en 0,49), maar in het laagste tertiel was het effect niet significant (RR 0,80; 95%-BI 0,56 tot 1,15). Het effect verschilde niet significant tussen asymptomatische H. pylori-dragers (RR 0,62; 95%-BI 0,49 tot 0,79) en patiënten die endoscopische resectie van early gastric cancer hadden ondergaan (RR 0,46; 95%-BI 0,35 tot 0,60). Hoewel het effect van H. pylori-eradicatie is aangetoond, is de vraag nog niet beantwoord of eradicatie ook effectief is in populaties met een relatief lage maagcarcinoomincidentie in de Europese bevolking.

Verband tussen maagcarcinoom en chronisch PPI-gebruik

Verondersteld wordt dat een door H. pylori-geïnduceerde chronische gastritis kan overgaan in een atrofische gastritis die via metaplasie kan overgaan in maagcarcinoom. Chronisch PPI-gebruik is geassocieerd met het ontstaan van atrofische gastritis bij 1-positieve patiënten. Het precieze risico daarop is onbekend en laag, maar kan worden verkleind door H. pylori-eradicatie, waardoor de atrofische gastritis verdwijnt en de progressie van preneoplastische naar neoplastische lesies wordt gestopt bij bepaalde groepen patiënten.62  De prevalentie van atrofische gastritis bij H. pylori-positieve patiënten wordt geschat op ongeveer 1% per jaar. Bij H. pylori-negatieve patiënten bestaat deze associatie niet.63

Conclusie

H. pylori is een cofactor bij het ontstaan van maagcarcinoom. Er zijn aanwijzingen dat eradicatie van H. pylori een preventief effect heeft op het ontstaan van maagcarcinoom.
De mogelijk faciliterende rol van chronisch PPI-gebruik bij H. pylori-positieve patiënten voor het ontstaan van maagcarcinoom is een extra argument om bij chronisch PPI-gebruik op H. pylori te testen.
 

Deze standaard baseert zich bij andere risicofactoren voor maag- en slokdarmcarcinoom dan leeftijd, geslacht en de alarmsymptomen op de informatie hierover van het IKNL (IKNL, mei 2019 en IKNL, mei 2019).
Ten aanzien van het dieet beschrijft het IKNL dat is gebleken dat er een complexe relatie bestaat tussen het voedingspatroon en het optreden van maagcarcinoom. Een van de meest overtuigende bewijzen van een relatie is het epidemiologische gegeven dat nakomelingen van Japanners die emigreerden naar de Verenigde Staten binnen 2 generaties een sterk dalende incidentie hadden van maagcarcinoom en een stijgende incidentie van coloncarcinoom. Een lager risico wordt vooral toegeschreven aan een hoge inname van plantaardige producten en fruit, en een lage inname van dierlijke voedingsstoffen.
Bij slokdarmcarcinoom beschrijft het IKNL dat verscheidene patiënt-controleonderzoeken aangeven dat diëten met weinig fruit en groente geassocieerd zijn met plaveiselcelcarcinoom (tweevoudig verhoogd risico). Bij gebruik van voeding rijk aan nitrosamine (met name gepekelde groente) wordt ook een verhoogd risico gevonden.
De werkgroep vat dit praktisch samen en formuleert als risicofactor bij maagcarcinoom een dieet met weinig groente en fruit en veel vlees, en bij slokdarm (plaveiselcel)carcinoom een dieet met weinig groente en fruit, waarbij de rol van nitrosamines apart wordt beschreven.
Het plummer-vinsonsyndroom is een syndroom van grotendeel onbekende genese waarbij anemie met dysfagie, glossitis, ontbreken van maagsap en atrofie en scheurtjes van mond, tong en slokdarm optreden.

Overwegingen

Onbekend is wat de testeigenschappen zijn van de genoemde risicofactoren (alleen of in combinatie met alarmsymptomen) voor het voorspellen van de kans op een maligniteit.

Conclusie

Ondanks de genoemde overweging besluit de werkgroep deze risicofactoren wel te noemen in de standaard (naast de factor ‘hogere leeftijd’), omdat ze van belang kunnen zijn bij het besluit tot gastroscopie bij een (oudere) patiënt die geen alarmsymptomen heeft.

Bij ongeveer 5% van de patiënten met maagcarcinoom betreft het een familiair voorkomen. Familiair maagcarcinoom is gedefinieerd als maagcarcinoom vastgesteld bij ≥ 2 eerste- of tweedegraads familieleden van wie ≥ 1 persoon < 50 jaar, of vastgesteld bij ≥ 3 eerste- of tweedegraads familieleden onafhankelijk van de leeftijd bij diagnose. De Landelijke richtlijn Familiair maagcarcinoom adviseert de eerstegraads verwanten van deze maagkankerpatiënten te verwijzen naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek, en voor periodieke controles. De frequentie en inhoud van deze controles (waaronder gastroscopie) hangt af van de aanwezigheid van de CDH1-mutatie. Verder is diagnostiek en eradicatie van H. pylori relevant. Het advies is om periodieke controles uitsluitend te doen in centra met expertise op het gebied van hereditair maagcarcinoom.65

N.B. De in dit detail genoemde indicaties voor H. pylori-diagnostiek en voor gastroduodenoscopie in het kader van screening op familiaire maagkanker ontbreken in de hoofdtekst van de standaard, omdat de volledige tekst maagklachten als ingang heeft; screening op familiaire maagkanker valt buiten de scope.

De kwaliteit van bewijs voor een verband tussen chronisch PPI-gebruik en maagkanker is erg laag (observationeel onderzoek, laag relatief risico, onderzoeken niet gecorrigeerd voor vertekenende factoren, zie ook detail Bijwerkingen bij chronisch gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten). Er zijn geen onderzoeksgegevens bekend over de vraag of het een zinvolle strategie is om bij chronisch PPI-gebruik gastroscopie te verrichten met als doel een mogelijk maagcarcinoom te vinden. Het IKNL-noemt chronisch PPI-gebruik niet bij de risicofactoren voor slokdarm- of maagcarcinoom (IKNL, mei 2019 en IKNL, mei 2019).
Ook is het niet zinvol om bij chronisch PPI-gebruik een gastroscopie te doen met als overweging dat dan de kans op oesofagitis graad C/D of op een barrettoesofagus erg groot is. Oesofagitis graad C/D wordt alleen gevonden indien geen behandeling met PPI’s is gegeven en het jaarlijkse risico op slokdarmcarcinoom bij barrettoesofagus is veel lager dan altijd werd aangenomen. De effectiviteit van screening van barretpatiënten op carcinoom wordt daarmee veel geringer (zie detail Barrettoesofagus) en het nut van screening van alle chronische PPI-gebruikers met als doel een barrettoesofagus op te sporen is twijfelachtig.
Bij het ontbreken van voordelen en het bestaan van nadelen van gastroscopie, zoals de belasting voor de patiënt, mogelijke bijwerkingen en kosten, is er geen goede reden om een gastroscopie te adviseren op basis van chronisch PPI-gebruik. Dit betekent dat bij chronisch PPI-gebruik dezelfde criteria voor een gastroscopie gelden als bij niet PPI-gebruik.

Conclusie

De duur van een effectieve PPI-therapie is op zichzelf geen goede indicatie voor gastroscopie om een maligniteit uit te sluiten.

In een Nederlands prospectief onderzoek bij eerstelijns patiënten (n = 583) waren bij 22% van de 518 patiënten die het onderzoek voltooiden de maagklachten toegenomen na 1 jaar beleid door de huisarts.66  De algemene gezondheid, gemeten met de vijfpunts COOP/Wonca-kaart, was bij 24% onveranderd of licht verslechterd en bij 9% verslechterd. In een multivariabele analyse bleek dat maagklachten (> 1 episode per jaar) en een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis vaker geassocieerd waren met een verslechtering van maagklachten.

Conclusie

Bij ongeveer een kwart van de patiënten zijn volgens de eigen perceptie de maagklachten na 1 jaar toegenomen.
 

Op basis van de informatie in detail Complicaties na bariatrische chirurgie en consistent met de emergency-symptomen die Engelse huisartsen beschrijven bij patiënten die geopereerd zijn67 , heeft de werkgroep in overleg met de NVMDL op basis van consensus besloten dat de volgende symptomen na bariatrische chirurgie kunnen wijzen op complicaties en reden zijn voor direct verwijzen of direct contact:

• acuut ontstane ernstige pijn of tachycardie en/of koorts en/of buikpijn, in de eerste weken na de ingreep;
• continu braken en pijn in epigastrio in de eerste weken na de ingreep.

Symptomen die volgens de Engelse huisartsen geen emergency maar urgent zijn, worden toch genoemd bij het spoedbeleid. Het betreft geen spoedbeleid in de zin van direct handelen, maar er zijn wel degelijk beleidsconsequenties op dezelfde dag zodat dit de beste plaats is om deze klachten te vermelden:

• intermitterend braken en/of zuurbranden en/of nachtelijke hoest bij een maagbandje;
• intermitterend buikpijn bij een gastric bypass-operatie;
• zuurbranden bij een gastric sleeve-operatie.

Ook reden voor een verwijzing, maar niet met spoed, zijn:

• gewichtstoename;
• zwangerschap.

Er zijn verschillende types bariatrische operaties68 :

• maagverkleinende operatie, bijvoorbeeld een gastric sleeve of een maagband (de maagband wordt tegenwoordig in Nederland niet meer geplaatst);
• combinatie van maagverkleining en malabsorptie, bijvoorbeeld een Roux-en-Y gastric bypass of een omega-loop gastric bypass (mini gastric bypass).

De complicaties van de ingrepen verschillen per type en worden onderscheiden in vroege en late complicaties. Deze worden beschreven in de SEH-poster van de Dutch Society for Metabolic and Bariatric Surgery (www.dsmbs.nl/seh-poster, geraadpleegd 1 november 2019). In dit detail ligt de nadruk op complicaties die maagklachten geven. Trombo-embolische, respiratoire, infectieuze en nutritionele complicaties zijn niet specifiek voor bariatrische chirurgie, ze kunnen optreden na elke chirurgische ingreep met narcose (zoals trombo-embolie, longproblemen en infectie), of zijn niet acuut (nutritionele problemen). In deze standaard worden alleen de complicaties besproken die maagklachten geven of die specifiek zijn voor bariatrische chirurgie.

Gastric-sleeve

Bij een gastric-sleeve-operatie wordt de buitenbocht van de maag (ongeveer 2/3 van de maaginhoud) laparoscopisch verwijderd, waardoor een kleine buisvormige maag overblijft.

• Vroege complicaties zijn naadlekkage of fistelvorming (2%), strictuur (0,7-4%) en bloeding (1,5%).
• Late complicaties zijn gastro-oesofageale reflux (tot 25%), die vaak te controleren is met PPI’s.

Gastric bypass

Bij een gastric bypass-operatie wordt de maag doorgesneden. Uit het kleinste proximale deel wordt een kleine pouch (nieuw klein maagje) gemaakt. Het jejunum wordt ongeveer 50-150 cm na treitz doorgenomen en verbonden met de maagpouch (gastro-jejunostomie), zodat het eten doorgevoerd kan worden. Het resterende grootste deel van de maag, het duodenum en 50-150 cm jejunum, wordt ongeveer 100-150 cm na de gastro-jejunostomie verbonden met het afvoerende jejunum (jejuno-jejunostomie). Zo ontstaat een blind eindigende lis waaruit de verteringssappen uit restmaag, lever en pancreas bij de voeding kunnen komen.

• Vroege complicaties:
  • naadlekkage of fistelvorming (2-3,6%); hierbij kan het beeld van een peritonitis of sepsis ontstaan, peritonitis kan bij lichamelijk onderzoek van een obees persoon moeilijk te ontdekken zijn en vaak is tachycardie het enige symptoom;
  • obstructie van beide anastomosen (1-20%); obstructie ter plaatse van de gastro-jejunostomie geeft met name slikklachten, pijn in epigastrio en direct terugbraken van voeding en/of dranken; obstructie van de jejuno-jejunostomie geeft aanvankelijk mildere symptomen, vaak staan misselijkheid en buikpijn op de voorgrond, het gevaar is dat de restmaag zich vult en er een overdruk ontstaat; dan kan een perforatie optreden en deze kan leiden tot ernstige sepsis; indien de voedingslis zich vult, kan de patiënt gaan braken, dit kan leiden tot aspiratie;
  • bloeding (1,7%).
• Late complicaties:
  • ulcus van de anastomose (1-7%, waarvan de helft in de eerste 3 maanden); symptomen zijn pijn in epigastrio, hongergevoel, misselijkheid/braken en toename van voedselintoleratie;
  • strictuur van een anastomose;
  • obstructie (1-6%, waarvan 60% door interne herniatie), die vaak intermitterend aanwezig is; pijnklachten linksboven in de bovenbuik die 20-30 minuten na het eten of drinken ontstaan zijn vaak kenmerkend voor herniatie, indien de pijnklachten zeer hevig en progressief zijn, kan dit wijzen op acute beklemming van de darm en is spoedverwijzing aangewezen;
  • galstenen (< 15%, voorkomend vanaf 3 maanden tot ≥ 2 jaar) door het snelle afvallen; een extra moeilijkheid is dat de galwegen na een gastric bypass-operatie niet meer toegankelijk zijn voor endoscopische retrograde cholangio- en pancreaticografie (ERCP).

Maagband

Bij een maagband wordt net onder de gastro-oesofageale overgang laparoscopisch een opblaasbare siliconenband om het bovenste deel van de maag heen geplaatst. Die band kan worden opgeblazen van buiten het lichaam door het aanprikken van een subcutaan in de buikwand geplaatst poortsysteem. Het maagdeel proximaal van de band wordt pouch genoemd.

• Vroege complicaties:
  • slokdarm- of maagperforatie, meestal ontstaan tijdens de operatie en soms pas na enige dagen tot klachten leidend (0,3%);
  • acute pouchdilatatie leidend tot necrose door verkeerde positionering of tot fundusherniatie door de band (0,3-2,6%); een langzaam ontstane herniatie leidt tot klachten van zuurbranden (vooral bij liggen) en nachtelijk hoesten.
• Late complicaties:
  • bandruptuur, met als belangrijkste symptoom dat de band niet meer werkt;
  • langzame pouchdilatatie met uiteindelijk fundusherniatie door de band (2%); klachten zijn afname van het tempo van gewichtsverlies, zuurbranden en vroeg verzadigingsgevoel;
  • maagerosie (0,5-1%) tot zelfs intragastrische migratie van de band; klachten zijn gevarieerd (pijn in epigastrio, tachycardie, koorts, bloedverlies en slikmoeilijkheden), soms afwezig;
  • slokdarmdilatatie (prevalentie onduidelijk).

De prevalentie van alarmsymptomen is hoog: 10-13% van de eerstelijns patiënten met maagklachten heeft alarmsymptomen.19 20
In een meta-analyse van voornamelijk door de huisarts naar de tweede lijn verwezen patiënten (9 cohortonderzoeken, 16.161 ziekenhuispatiënten, gemiddelde prevalentie van een maag- of slokdarmmaligniteit 2,8%) was de gepoolde sensitiviteit van slikklachten, anemie/bloeding, misselijkheid/braken, gewichtsverlies of enig alarmsymptoom respectievelijk 25, 17, 27, 24 en 75%.21  Dit laatste cijfer betekent dat 25% van de patiënten met een maagcarcinoom geen alarmsymptoom had. De gepoolde positieve voorspellende waarden (PPV) voor dezelfde symptomen waren respectievelijk 6,6, 4,6, 7,5, 7,9 en 5,9%. Dit laatste cijfer betekent dat 5,9% van de patiënten met alarmsymptomen een maligniteit had. De gepoolde negatief voorspellende waarden (NPV) waren respectievelijk 98,8, 97,9, 97,5, 94,3 en 99,4%. Dit laatste cijfer betekent dat er een kans was van ongeveer 1/175 om een maligniteit te missen bij een patiënt zonder alarmsymptomen.
In een tweede meta-analyse van eerste- en tweedelijns patiënten (15 onderzoeken, n = 57.363, gemiddelde prevalentie van een maag- of slokdarmmaligniteit 0,8%) varieerde de sensitiviteit van alarmsymptomen (bloeding, gewichtsverlies, progressieve slikklachten, persisterend braken, anemie of palpabele zwelling in epigastrio) van 0-83%.22  De specificiteit varieerde van 40-98%. Als onderzoeken met een sensitiviteit van 0% werden uitgesloten, was de gepoolde sensitiviteit van de aanwezigheid van een alarmsymptoom 67% (95%-BI 54 tot 83%) en de gepoolde specificiteit 66% (95%-BI 55 tot 79%). De onzekerheid over deze waarden was groot, omdat er een hoge mate van statistische heterogeniteit tussen de resultaten bestond. De auteurs concluderen daarom dat alarmsymptomen een beperkte waarde hebben bij het diagnosticeren van maag- of slokdarmcarcinomen.
Een derde meta-analyse van eerstelijns patiënten (13 Europese en 1 Canadees onderzoek, met 22.600 deelnemers in 10 cohortonderzoeken waarin eerstelijns patiënten werden verwezen naar endoscopiefaciliteiten en 3.142.582 deelnemers in 3 retrospectieve onderzoeken die eerstelijns databases gebruikten) beschreef de sensitiviteit, specificiteit, likelihood ratio (LR) en diagnostische odds ratio (DOR) van symptomen.23  Omdat de aanwezigheid van de 3 databaseonderzoeken voor veel symptomen heterogeniteit bleek te veroorzaken, zijn de resultaten van de cohort- en de databaseonderzoeken apart weergegeven (zie tabel d2).

De auteurs concluderen op basis van de LR+ dat slikklachten, gewichtsverlies en anemie de meest bruikbare criteria lijken voor de selectie van patiënten die in aanmerking komen voor scopie. Daarnaast concluderen zij dat dyspepsie en reflux de zwakste associatie hebben met maag- en slokdarmkanker (DOR < 1). In de tabel valt op dat de rangorde van de verschillende symptomen bij de criteria sensitiviteit, LR+ en DOR onderling niet altijd gelijk is, dat het verschil tussen de uitkomstmaten van alle symptomen onderling relatief klein is en de spreiding van de uitkomst bij veel symptomen groot, en dat ook andere symptomen soms een bijna even hoge waarde hebben als de 3 door de auteurs genoemde symptomen.
De afwezigheid van alarmsymptomen heeft een zeer hoge voorspellende waarde voor het uitsluiten van een maagcarcinoom. Dit laatste wordt echter voor een groot deel verklaard door de relatief lage incidentie van maligniteiten van maag en slokdarm. Zo bleek in 2 retrospectieve onderzoeken in Engeland dat in de algemene bevolking de prevalentie van een maligniteit van maag of slokdarm zonder alarmsymptomen bij patiënten < 55 jaar 1 per miljoen per jaar was.24 25  Onderzoek in Canada en de Verenigde Staten toonde soortgelijke getallen.26

Overwegingen

In verschillende onderzoeken komen de symptomen die geassocieerd zijn met een maligniteit van maag of slokdarm overeen. Deze symptomen zijn consistent met de bestaande indicaties voor gastroscopie: hematemese, melena, aanhoudend braken, stoornis in of pijn bij voedselpassage, onbedoeld gewichtsverlies, anemie of tumor in de buik. Deze symptomen worden ook internationaal gehanteerd, zoals blijkt uit de Amerikaans-Canadese richtlijn.27
Op basis van consensus heeft de werkgroep aanhoudende retrosternale pijn zonder aanwijzing voor cardiale oorzaak toegevoegd als alarmsymptoom.28
De bevinding in de meta-analyse van Fransen dat 25% van de patiënten met een maagcarcinoom geen alarmsymptoom heeft, komt overeen met het getal van ongeveer 27% dat in een groot eerstelijns onderzoek werd gevonden.29
Bij patiënten met alarmsymptomen is de kans op maligniteit 5,9% en 75% van de patiënten met een maligniteit presenteert zich met alarmsymptomen. Alarmsymptomen zijn daarom reden voor een verwijzing voor gastroscopie.

Conclusie

Alarmsymptomen voor een maligniteit zijn hematemese, melena, aanhoudend braken, stoornis in of pijn bij voedselpassage of aanhoudend retrosternale pijn zonder aanwijzing voor een cardiale oorzaak, onbedoeld gewichtsverlies, anemie of tumor in de buik.

In het verleden had H. pylori-diagnostiek pas een plaats bij persisterende of recidiverende klachten. Op dat moment echter is het PPI-gebruik vaak al een feit en huisartsen ervaren als praktisch probleem dat dat gebruik dan gedurende 2 weken gestopt moet worden voor een betrouwbare uitslag.
Chronisch gebruik van PPI’s geeft mogelijk verhoogd risico op langetermijnbijwerkingen (zie detail Bijwerkingen bij chronisch gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten) en reboundklachten zijn bij langduriger gebruik mogelijk ernstiger (zie detail Reboundeffect na het staken van zuurproductieremmers). Bij step-upbeleid is een antacidum na 6 maanden effectief bij 41% van de patiënten en hoeft niet gestart te worden met een PPI (zie detail Medicatie bij een eerste episode). Step-upbeleid beperkt het aantal patiënten dat start met een PPI en draagt bij aan het voorkomen van chronisch PPI-gebruik. Start daarom altijd eerst met een antacidum (of mucosaprotectivum) in voldoende hoge dosering en doseerfrequentie.
Voer bij patiënten bij wie dit onvoldoende effectief is een H. pylori-test uit vóór het starten van een PPI om H. pylori als mogelijke oorzaak van de klachten uit te sluiten. Op basis van symptomatologie kan geen onderscheid gemaakt worden tussen de onderliggende aandoeningen en dus ook niet tussen wie wel en wie niet baat zou kunnen hebben bij een H. pylori-bepaling en zo nodig eradicatiebehandeling. Bovendien is het van belang een H. pylori te behandelen, omdat een H. pylori-infectie een verhoogd risico op maagkanker geeft. Daarnaast is het, als de PPI eenmaal gestart is, lastiger om alsnog een H. pylori-test uit te voeren, omdat je de PPI minimaal 2 weken voor de test moet staken en er in die tussentijd reboundklachten kunnen optreden. Bij een negatieve uitslag is herhalen van de H. pylori-test bij herstarten van de PPI niet nodig; men gaat er algemeen van uit dat het risico op (her-)besmetting laag is.
Dit alles overwegende heeft de werkgroep besloten om de H. pylori-diagnostiek al in de eerste episode te laten plaatsvinden, ongeacht de inschatting van de duur van het PPI-gebruik. In de vorige standaard werd dit vooral bepleit als de huisarts inschatte dat PPI-gebruik chronisch zou kunnen worden, omdat een H. pylori-test na de start van een PPI lastiger wordt. In de praktijk ziet de werkgroep dat niet goed in te schatten is welke patiënt meer risico loopt op langduriger gebruik van PPI’s. Dit beleid is ook meer in overeenstemming met het beleid om te starten met een antacidum (of mucosaprotectivum) en met het beleid dat mdl-artsen voorstaan om bij maagklachten als eerste H. pylori-diagnostiek te doen.
Als een PPI voor een andere indicatie dan een eerste episode van maagklachten gegeven wordt, hoeft geen H. pylori diagnostiek voorafgaand aan start aangevraagd te worden. Bij bijvoorbeeld het ontstaan van maagklachten na of in combinatie met het starten van een NSAID, is het waarschijnlijker dat de onderliggende oorzaak NSAID-gebruik (bijwerking) is dan een H. pylori-infectie. Als het gebruik van de PPI leidt tot chronisch PPI gebruik ook ná het stoppen van het NSAID, dan moet op dat moment een nieuwe afweging gemaakt worden voor wat betreft het testen op H. pylori.

In de vorige versie van deze standaard is afgestapt van het advies om na een eradicatiebehandeling standaard te controleren op H. pylori, aangezien huisartsen dat advies niet altijd volgen. In plaats daarvan werd geadviseerd om na een eradicatiebehandeling alleen te controleren bij een aangetoond ulcus pepticum (altijd) of als maagklachten niet verdwenen zijn na de eradicatiebehandeling gevolgd door 4 weken PPI.
Bij de knelpunteninventarisatie van versie 5.2 van de standaard gaven de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) en de mdl-artsen aan dat de effectiviteit van de eradicatiebehandeling in de eerste lijn afgenomen lijkt te zijn. Deze afname is ook te zien in recente eradicatiecijfers (zie detail Effectiviteit van de duur van de eerste eradicatiebehandeling). Ook is het voor mdl-artsen onduidelijk of klachten bij een in de eerste lijn behandelde patiënt veroorzaakt worden door een nieuwe infectie of dat de ‘oude’ infectie onvoldoende behandeld is. Daarnaast blijkt uit de praktijk dat de in versie 5.1 aanbevolen criteria voor hertesten op H. pylori bij klachten eigenlijk leiden tot hertesten van het merendeel van de patiënten (vanwege persisteren van de klachten). Immers, ook na succesvolle eradicatie verdwijnen de klachten bij 95% van de patiënten niet. Dat komt omdat de klachten na succesvolle eradicatie vooral zullen verdwijnen wanneer een ulcus de oorzaak was, maar dat is bij slechts ongeveer 5% van de patiënten het geval (zie detail Incidentie van onderliggende aandoeningen). Bij de meest voorkomende andere oorzaken, zoals reflux of functionele maagklachten, is het effect van succesvolle eradicatie op de maagklachten meestal klein (zie Effectiviteit van eradicatiebehandeling bij ulcera, gastro-oesofageale refluxziekte en functionele maagklachten). Bij een ulcus wil je zeker weten dat de H. pylori geëradiceerd is, omdat daarmee recidieven worden voorkomen.
De werkgroep besluit dan ook om aan te sluiten bij de aanbevelingen in de tweede lijn en aan te bevelen om na elke eradicatiebehandeling standaard te hertesten op H. pylori.

Soort test bij hertesten

Door de langzame daling van de H. pylori-antistoftiter is serologisch onderzoek als controle op eradicatie pas lange tijd na een eradicatie zinvol (in de praktijk wordt 4-6 maanden geadviseerd). Er zijn echter geen gevalideerde afkapwaarden bekend over welke H. pylori-antistoftiterdaling betrouwbaar aangeeft dat H. pylori geëradiceerd is. Dit probleem bestaat niet bij de interpretatie van een uitslag van fecestests en ureum-ademtests. Deze kunnen na een H. pylori-eradicatie veel sneller gebruikt worden, zijn bovendien betrouwbaarder en zijn daarom beter bruikbaar bij controle na eradicatie.

Conclusie

Op basis van consensus is een hertest op H. pylori wenselijk na elke eradicatiebehandeling. Als hertest worden fecestests en ureum-ademtests geadviseerd. Serologisch onderzoek kan een plaats hebben als adem- of fecestests niet beschikbaar zijn of als een patiënt niet kan stoppen met een PPI.

Algemeen

H. pylori-diagnostiek kan invasief of niet-invasief plaatsvinden. Invasieve diagnostiek gebeurt door middel van gastroscopie waarbij maagwandbiopten worden genomen. Histologisch of bacteriologisch (kweek)onderzoek van biopten duurt meerdere dagen, een Rapid Urease Test, ook bekend als Campylobacter-like Organism Test (CLO-test), geeft direct uitslag. Niet-invasieve diagnostiek kan worden gedaan door een antigeenbepaling in feces, door een ureum-ademtest of door serologisch bloedonderzoek. Antigeenbepalingen in urine en speeksel zijn in het verleden onvoldoende betrouwbaar gebleken.69  Voor zover bekend worden deze bepalingen in Nederland niet gebruikt.
Bij de adem- en de fecestest is de aanwezigheid van H. pylori direct bepalend voor de uitslag. Bij fecestests komt dat door H. pylori-antigenen in de ontlasting (die zeer snel verdwijnen na eradicatie van de bacterie). Bij de ureum-ademtest drinkt de patiënt ureum dat gemerkt is met niet-radioactief C13 of met radioactief C14. H. pylori produceert het enzym urease, dat het gemerkte ureum splitst in (gemerkt) koolzuurgas en ammoniak. Het gemerkte koolzuurgas kan vervolgens worden gedetecteerd in de uitademingslucht. De bepaling met C13 heeft de voorkeur boven C14, aangezien de testeigenschappen vergelijkbaar zijn, de C13-bepaling goedkoper is en C14 een radioactief isotoop is. Daarnaast is de C14-bepaling in tegenstelling tot de C13-bepaling slechts in een beperkt aantal laboratoria beschikbaar.
Bij de serologische test is niet de aanwezigheid van H. pylori bepalend, maar het aantonen van antistoffen tegen H. pylori. Deze antistoffen kunnen, nadat de bacterie is verdwenen, nog lang in een hoge titer aanwezig blijven, daarom is bloedonderzoek als controle op eradicatie pas 4-6 maanden na eradicatie betrouwbaar. Fecestests en ureum-ademtests hebben dit nadeel niet en zijn daarom beter bruikbaar ter controle na eradicatie.

De testeigenschappen uit tabel d5 kunnen enigszins afwijken van de praktijk om de volgende redenen.

• De testeigenschappen zijn afhankelijk van de voorafkans op H. pylori-infectie, dus de H. pylori-prevalentie. In een populatie met een lagere prevalentie zal de positief voorspellende waarde van een test dalen en de negatief voorspellende waarde stijgen. Omdat de gegevens in tabel d5 uit populaties komen waarin de frequentie van H. pylori hoger was dan op dit moment in Nederland (zie detail Prevalentie van H. pylori), zal een positieve testuitslag in de praktijk minder betrouwbaar zijn dan de tabel aangeeft;
• Testeigenschappen kunnen afwijken omdat in de praktijk tests van verschillende fabrikanten worden gebruikt of door verschillen in de uitvoeringsprocedure.
• Een test kan in verschillende populaties verschillende resultaten opleveren, onafhankelijk van de prevalentie van H. pylori. Slechts een deel van de tests is onderzocht in de Nederlandse eerstelijns populatie bij kleine patiëntenaantallen. Er zijn geen recente onderzoeken bekend.

Monoklonale versus polyklonale fecestest

De testeigenschappen van de monoklonale tests zijn in een meta-analyse uit 2006 beter dan die van de oudere polyklonale tests. De gepoolde sensitiviteit van de monoklonale en de polyklonale test, bepaalt in onderzoeken waarin beide tests zijn onderzocht, waren respectievelijk 95 versus 83% vóór eradicatie en 91 versus 76% ná eradicatie. De meta-analyse excludeerde fecessneltests omdat daarover ‘controversiële’ resultaten bekend waren.72  In Nederland zijn diverse monoklonale en polyklonale fecestests van verschillende leveranciers beschikbaar. De sensitiviteit en specificiteit van de test worden niet alleen beïnvloed door het monoklonale of polyklonale karakter, maar ook door de (mogelijk) uiteenlopende kwaliteit van de verschillende tests.

Ureum-ademtest

In de oriënterende literatuursearch bij de herziening van deze standaard werd een meta-analyse gevonden van 23 crosssectionele onderzoeken waarin de ureum-ademtest (14 met C13, 9 met C14) bij volwassenen met dyspeptische symptomen werd vergeleken met H. pylori-kweek (zie tabel d5).71  De meta-analyse was van goede kwaliteit (Amstar 8/11). De geïncludeerde onderzoeken hadden een matig risico op vertekening. Er bleek statistische heterogeniteit die niet verklaard werd in subgroepanalyses. Er werd geen significant verschil in resultaat gevonden tussen ureum-ademtests met C13 of C14. De resultaten uit deze meta-analyse komen overeen met de resultaten uit de eerdere review.70

Serologisch onderzoek

Serologisch onderzoek kan plaatsvinden met een vingerprik-‘sneltest’, uit te voeren in de huisartsenpraktijk, of met een enzyme linked immunosorbent assay (ELISA), uit te voeren in het laboratorium. De resultaten van de sneltest zijn slechter dan die van ELISA .14  Nieuwe technieken, zoals immunoblottechniek met een current infection marker (CIM), lijken veelbelovend. Immunoblottechniek met CIM is echter een arbeidsintensieve, kostbare techniek, die niet universeel beschikbaar is op dit moment. Een eradicatiebehandeling is succesvol indien een titerdaling wordt waargenomen in een serumpaar afgenomen vlak voor aanvang (serum 1) en 4-6 maanden na aanvang van de eradicatiebehandeling (serum 2). Er zijn echter geen gevalideerde afkapwaarden bekend over de mate van H. pylori-antistoftiterdaling die betrouwbaar aangeven of H. pylori geëradiceerd is. Overleg daarom bij twijfel over de interpretatie van de uitslag met de arts-arts-microbioloog (www.saltro.nl, geraadpleegd 14 september 2023).

Vergelijking

De testeigenschappen van de monoklonale fecestest en de ureum-ademtest zijn onderling vergelijkbaar en veel beter dan de testeigenschappen van serologisch onderzoek (ELISA). Slechtere testeigenschappen en een dalende H. pylori-prevalentie in Nederland zijn de belangrijkste redenen om de serologische test niet meer te adviseren. Serologisch onderzoek kan in tegenstelling tot de fecestest en de ureum-ademtest wel uitgevoerd worden als een patiënt niet kan stoppen met een PPI. De beschikbaarheid van ureum-ademtests kan regionaal variëren. Eerstelijns laboratoria die een ureum-ademtest aanbieden, gebruiken meestal de C13-test. De fecestest is in elk laboratorium beschikbaar. Bij het aanvragen van een fecestest is het voor de huisarts meestal onbekend of het betreffende laboratorium gebruikmaakt van een monoklonale of een polyklonale fecestest. Het is aan het betreffende laboratorium om een kwalitatief goede test te verrichten. Anno 2023 zijn de kosten van de fecestest, de C13-ureum-ademtest en de serologische test respectievelijk ongeveer 27, 97 en 13 euro (diverse eerstelijns tarieven, online geraadpleegd 31 oktober2023).

Conclusie

Er is voldoende bewijskracht voor de betrouwbaarheid van de fecestest (niet voor fecessneltests) en de ureum-ademtest. De C13-ureum-ademtest heeft de voorkeur boven de C14-ureum-ademtest, omdat de C14-test radioactief is en de C13-test goedkoper en overal beschikbaar is. Fecestests zijn goedkoper dan ureum-ademtests.
Serologisch onderzoek (ELISA) is minder betrouwbaar en wordt niet geadviseerd als eerste keus. Serologisch onderzoek kan een plaats hebben als adem- of fecestests niet beschikbaar zijn of als een patiënt niet kan stoppen met een PPI. Serologische sneltests (vingerprik) zijn minder betrouwbaar dan ELISA en worden niet geadviseerd.

PPI’s moeten ≥ 2 weken voor een H. pylori-test worden gestopt, antibiotica en bismut ≥ 4 weken.27  Deze middelen hebben een antibacteriële activiteit en verlagen het aantal H. pylori-bacteriën, wat leidt tot meer foutnegatieve testuitslagen bij de ureasetest (gastroscopie) en de feces- of ureum-ademtest. Dit is ook de reden waarom een H. pylori-controletest pas ≥ 4 weken na eradicatiebehandeling wordt geadviseerd.
H₂-antagonisten hebben een minimaal effect op de sensitiviteit van de ureum-ademtest en antacida beïnvloeden die helemaal niet.

Bij opeenvolgende patiënten die in 2002-2004 een gastroduodenoscopie in de eerste lijn ondergingen, is onderzocht hoe zij scoorden op de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), op een visueel analoge schaal (VAS) voor de algemene kwaliteit van leven en op de Health-Related Quality of Life (HRQoL)-vragenlijst die onderdeel is van de EuroQol−5D .73  De onderzoekers verstuurden 1769 vragenlijsten en ontvingen er 932 ingevuld terug. Daarvan werden er 280 geëxcludeerd omdat de patiënt in de voorgaande 6 maanden reeds een gastroscopie had ondergaan. Van de 652 overgebleven patiënten retourneerden er 515 de vragenlijst 1 maand na de scopie en daarvan bleken er 59 incompleet, zodat 420 lijsten werden geïncludeerd.
Bij 175 patiënten werd een organische abnormaliteit gevonden: maligniteit (2%), ulcus pepticum (12%), refluxoesofagitis (55%), andere aandoeningen zoals hiatushernia (31%).
De scores voor angst of depressie op de HADS verschilden niet significant voorafgaand aan de scopie en een maand daarna. De algemene kwaliteit van leven op de VAS veranderde evenmin. Alleen bij patiënten met organische afwijkingen trad een kleine verbetering op van 0,04 punten op de HRQoL (schaal 0-1; score 0,74 ± 0,15 vs. 0,78 ± 0,12; p < 0,01).

Overwegingen

Door de grote uitval (76%) is de kwaliteit van bewijs beperkt. De gemeten verbetering die alleen op de HRQoL wordt gezien, lijkt nauwelijks klinisch relevant. Het onderzoek doet niet expliciet een meting naar geruststelling (noch van de patiënt noch van de arts).

Conclusie

Mogelijk blijft het psychologisch welbevinden van de patiënt na een gastroscopie aangevraagd door de huisarts onveranderd.

Indien men patiënten op basis van alarmsymptomen selecteert voor gastroduodenoscopie teneinde maligniteiten op te sporen, heeft de combinatie van een hoge prevalentie van alarmsymptomen met een lage sensitiviteit en positief voorspellende waarde van alarmsymptomen voor het ontdekken van een maligniteit 2 gevolgen:

• veel patiënten ondergaan een gastroscopie waarbij weinig maligniteiten worden gevonden
• van de heel kleine groep met maligniteiten worden relatief veel (tot 25%) patiënten niet opgespoord.21

Vanwege deze beperkingen heeft de werkgroep gezocht naar strategieën waarin aanvullende kenmerken zoals leeftijd en geslacht worden gebruikt om de sensitiviteit en de positief voorspellende waarde van gastroduodenoscopie voor het ontdekken van maligniteiten te verhogen.

Leeftijd

Uit de prevalentiecijfers blijkt dat slokdarm- en maagcarcinoom bijna niet voorkomen bij patiënten < 50 jaar. De Engelse en de Amerikaans-Canadese richtlijn hielden daarom tot 2017 een leeftijd van 50 of 55 jaar aan als grens waarboven gastroscopie geïndiceerd is. In 2017 is deze leeftijdsgrens in de Amerikaans-Canadese richtlijn bij patiënten met dyspepsie verhoogd naar 60 jaar, omdat de incidentie van maagcarcinoom in deze landen de afgelopen 10 jaar verder is gedaald en de kosteneffectiviteit van gastroscopieën wordt betwijfeld .27  Deze richtlijn geeft aan dat het risico van een patiënt < 60 jaar met een alarmsymptoom vaak < 1% is en dat het onwaarschijnlijk is dat endoscopie bij al deze patiënten kosteneffectief is.
In Nederland hadden in 2018 in totaal 181 patiënten < 50 jaar een maag- of slokdarmcarcinoom (zie detail Epidemiologie van maag- en slokdarmkanker). Op basis van de aanname dat 25% van deze patiënten geen alarmsymptomen heeft, zullen jaarlijks 45 patiënten met een maag- of slokdarmcarcinoom geen alarmsymptomen hebben. Dit aantal is zeer laag in relatie tot het totale aantal patiënten < 50 jaar met maagklachten.
Een groot patiënt-controleonderzoek naar symptomen in het jaar voorafgaand aan de diagnose bij eerstelijns patiënten met een maag- of slokdarmcarcinoom (7471 patiënten en 32.877 controlepersonen) illustreert dat leeftijd een relevant criterium is voor de kans op maligniteit.29  Van alle klachten (waaronder slikklachten, gewichtsverlies, pijn in epigastrium, maagklachten, refluxklachten, misselijkheid en braken, buikpijn, pijn in de borst en obstipatie) die in een multivariabele analyse geassocieerd bleken met gastro-oesofageale kanker (p < 0,001) was de positief voorspellende waarde (PVW) bij patiënten < 55 jaar < 1%, ook voor elke combinatie van klachten. Slikklachten hadden in deze leeftijdsgroep nog de hoogste PVW (0,8%; 95%-BI 0,4 tot 1,5%).
Bij patiënten > 55 jaar hadden slikklachten de hoogste PVW voor een gastro-oesofageale maligniteit (4,8%; 95%-BI 4,3 tot 5,9), alle andere klachten hadden een PVW < 1%. De PVW van gewichtsverlies wordt pas > 1% in combinatie met een andere klacht: maagklachten (dyspepsia, 2,1%), of misselijkheid en braken (2,8%), of refluxklachten (3,1%), of epigastrische pijn (4,2%).

Geslacht

Maag- of slokdarmkanker komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen. In Nederland werd de diagnose in 2018 gesteld bij 2645 mannen en 1169 vrouwen.

Andere kenmerken

In een Nederlands eerstelijns diagnostisch prevalentieonderzoek (n = 861) bleek dat naast de klassieke alarmsymptomen ook de afwezigheid van nachtelijke pijn (OR 0,3) en zuurbranden overdag (OR 0,2) geassocieerd is met het aantreffen van een maligniteit. De meerwaarde van deze factoren als toevoeging aan de klassieke alarmsymptomen in een voorspellend model is tot nu toe echter niet gereproduceerd.74

Onderzoek naar alternatieve strategieën

Uit computermodellen blijkt dat de toevoeging van leeftijd en geslacht als criterium voor een gastroscopie de opbrengst daarvan niet veel verbetert.22  De beperkte waarde van leeftijd als aanvullend criterium blijkt ook uit een groot eerstelijns onderzoek waarin alarmsymptomen het risico op maligniteit vijf- tot zesmaal deden toenemen, maar 1 jaar extra leeftijd het risico op maligniteit met slechts een factor 1,07 deed toenemen. Hierdoor kon geen definitieve leeftijdsgrens worden vastgesteld.19

Overwegingen

• Het aantal patiënten met maagklachten is zeer groot. Het percentage patiënten met maag- en slokdarmcarcinomen is zeer klein en 95% van deze patiënten (3814 in 2018) is > 50 jaar. Ongeveer 25% van de patiënten met een maligniteit heeft geen alarmsymptomen.
• Onderzoek wijst uit dat toevoeging van een vaste leeftijdsgrens en geslacht aan de selectiecriteria voor patiënten met een maligniteit geen betere opbrengst geeft dan selectie op basis van alarmsymptomen.
• Bij ongeveer 2/3 van alle gastroscopieën in de eerste lijn wordt geen klinisch relevante afwijking gevonden (zie detail Incidentie van onderliggende aandoeningen). Voor mdl-artsen is dat een grote belasting, die zij graag omlaag zouden brengen; zij zijn daarom geporteerd voor een hogere leeftijdsgrens. De werkgroep overweegt dat een opbrengst van 5-6% bij met gastroscopie ontdekte carcinomen (zie detail Alarmsymptomen voor maligniteit) niet erg laag is in vergelijking tot bijvoorbeeld de opbrengst bij colonoscopieën.
• Patiënten geven aan dat voorgaande versies van deze standaard een hoge drempel opwierpen om te verwijzen voor een gastroscopie, aangezien de kernboodschap luidde dat bij een H. pylori-negatieve patiënt < 50 jaar met persisterende of recidiverende klachten en zonder alarmsymptomen een gastroscopie niet geadviseerd werd. Zij zijn geporteerd voor een lagere of geen leeftijdsgrens, onder andere vanuit de overweging dat bij een op jonge leeftijd ontdekte maligniteit de potentiële winst aan QALY’s groot is. De werkgroep vindt dit aanleiding om de betreffende passages te veranderen.
• Bij patiënten met maagklachten stijgt de kans op een slokdarm- of maagcarcinoom met het stijgen van de leeftijd en bij aanwezigheid van bepaalde kenmerken (zie detail Dieet en andere factoren dan leeftijd, geslacht en alarmsymptomen als risicofactor voor maag- en slokdarmcarcinoom). De werkgroep is van mening dat hogere leeftijd en de genoemde kenmerken van nut kunnen zijn bij het bepalen van de indicatie voor een gastroscopie bij patiënten met maagklachten zonder alarmsymptomen.
• Een leeftijdsgrens waaronder slokdarm- of maagcarcinoom niet voorkomt, is niet te geven. Incidentiecijfers van IKNL laten een knik zien vanaf de leeftijdsklasse 40-49 jaar (zie detail Epidemiologie van maag- en slokdarmkanker). Daarboven blijft de incidentie stijgen naarmate de leeftijd toeneemt. De leeftijd van 50 jaar die deze standaard noemt, is bedoeld om huisartsen een indicatie te geven dat de kans op slokdarm- of maagcarcinoom vanaf die leeftijd gaat stijgen. Daarbij is overwogen dat het absolute aantal patiënten in Nederland < 50 jaar met een maag- of slokdarmcarcinoom zonder alarmsymptomen (geschatte n = 45) erg laag is in relatie tot het totale aantal patiënten met maagklachten.
• De kenmerken genoemd in detail Dieet en andere factoren dan leeftijd, geslacht en alarmsymptomen als risicofactor voor maag- en slokdarmcarcinoom kunnen meewegen bij het besluit om een gastroscopie aan te vragen bij een oudere patiënt.

Conclusie

Een absolute indicatie bij een patiënt met maagklachten is de aanwezigheid van alarmsymptomen suggestief voor een maligniteit.
Relatieve indicaties:

• persisterende of recidiverende maagklachten zonder alarmsymptomen bij een patiënt die H. pylori-negatief is en die een verhoogd risico op een maligniteit heeft, zoals een hogere leeftijd en bij bepaalde kenmerken. Naarmate de leeftijd stijgt, neemt het risico op maag- of slokdarmkanker toe. Een ondergrens is niet te geven; vanaf ongeveer 50 jaar stijgt de incidentie. Kenmerken waarbij carcinomen iets vaker voorkomen zijn: mannelijk geslacht, roken en alcoholgebruik, dieet (weinig groente/veel vlees), achloorhydrie, H. pylori-infectie, eerdere maagresectie, erfelijke predispositie, frequent heet drinken, achalasie, radiotherapie wegens mammacarcinoom, corrosief letsel, plummer-vinsonsyndroom en hoofd-halsmaligniteiten;
• maagklachten bij een patiënt die een eerstegraads familielid heeft met familiair maagcarcinoom: overleg dan met de mdl-arts, ook over een eventueel consult door een klinisch geneticus;
• bij diagnostische onzekerheid kan goede voorlichting inclusief leefstijladviezen (zie Thuisarts.nl en Keuzehulp Maagklachten) helpend zijn. Alternatief voor een gastroduodenoscopie is een (tele)consult met of verwijzing naar een mdl-arts.

In de oriënterende zoekstrategie werd een overzichtsartikel gevonden waarin complicaties van een diagnostische gastroscopie worden genoemd75 :

• cardiopulmonaire complicaties, zowel minder belangrijke (verandering in zuurstofsaturatie of hartritme) als belangrijke (aspiratiepneumonie, ademstilstand, hartinfarct, CVA, shock. Deze complicaties traden op bij 1 op de 170-10.000 gastroscopieën, afhankelijk van de ernst;
• infecties door de procedure zelf of door niet goed ontsmetten van de apparatuur, getallen werden niet genoemd;
• perforatie bij 1 op de 2200-11.000 gastroscopieën;
• bloedingen: klinisch significante bloedingen komen zelden voor, getallen werden niet genoemd.

Conclusie

Ernstige complicaties van diagnostische gastroscopieën zijn perforatie, bloeding, aspiratiepneumonie en cardiovasculaire complicaties (ademstilstand, hartinfarct, CVA, shock), met een geschatte frequentie van 1 op de 2000-10.000.

Behandelopties bij nieuwe episode van maagklachten

Bij een eerste episode van maagklachten zijn er, als alarmsymptomen, spoedverwijsindicaties en NSAID-gebruik zijn uitgesloten, in grote lijnen 3 beleidsopties:

• zuurremming (empirisch behandelen met een PPI)
• direct gastroscopie
• H. pylori-test, gevolgd door eradicatie bij positieve uitslag (H. pylori test-and-treat).

Direct gastroscopie vergeleken met H. pylori-test-and-treat

In een meta-analyse van individuele patiëntgegevens (5 RCT’s, n = 1924) bleek het gemiddelde verschil in symptoomscore 1 jaar na gastroscopie niet significant te verschillen van H. pylori-test-and-treat (−0,11; 95%-BI −0,28 tot 0,07), maar het relatieve risico om symptomatisch te blijven was iets hoger in de gastroscopiegroep (RR 0,95; 95%-BI 0,92 tot 0,99). De onderzoekers stellen dat er geen duidelijke verklaring voor dit verschil is en dat het verschil weinig klinische relevantie heeft. Gastroscopie bleek in elk geval niet kosteneffectief. Opvallend is dat het beste resultaat ten gunste van scopie behaald werd in 1 niet-gepubliceerde en vroegtijdig gestaakte RCT met een percentage H. pylori-positieve deelnemers (100%) dat fors afweek van de overige 4 RCT’s.4

Empirisch geven van PPI’s versus H. pylori-test-and-treat

In een meta-analyse (3 RCT’s, n = 1547) bleek geen verschil in afwezigheid van klachten na 1 jaar tussen beide strategieën (RR 0,99; 95%-BI 0,95 tot 1,03). Ook was er geen verschil in kosten.78

Empirisch geven van PPI’s versus direct gastroscopie

• In 4 RCT’s bleek geen verschil in effectiviteit (verschillende effectmaten, zoals symptomen, patiënttevredenheid, aanwezigheid van organische ziekte of falen van het beleid) tussen beide strategieën.79 80 81 5  In 3 van deze 4 onderzoeken bleken de kosten van scopie hoger.
• Een vijfde RCT suggereerde dat direct gastroscopie effectiever was (klachtvermindering) dan empirisch zuurremmen, maar het betrof alleen patiënten > 50 jaar.82
• Een recente netwerkmeta-analyse (15 RCT’s, n = 6162) onderzocht bij volwassenen met maagklachten niet alleen het effect van de 3 bovengenoemde beleidsopties, maar ook het effect van 2 andere beleidsopties: H. pylori-diagnostiek en gastroscopie bij positieve test, en symptoombehandeling volgens richtlijnen of volgens het gebruik van de huisarts .83  Het eindpunt was de kans om klachten te houden na afloop van de follow up (13 RCT’s 1 jaar, 2 RCT’s 18 maanden). Opvallend is dat in deze recente meta-analyse geen nieuw onderzoek werd gevonden. Naast de eerder genoemde 12 RCT’s bevatte meta-analyse 3 extra RCT’s.84 85 86  De resultaten van de netwerkanalyse zijn, op volgorde van P-score (een maat voor de onzekerheid dat een beleidsoptie beter is dan een andere beleidsoptie, gemiddeld over alle strategieën):
  • H. pylori test-and-treat (RR 0,89; 95%-BI 0,78 tot 1,02; p = 0,79)
  • direct endoscopie (RR 0,90; 95%-BI 0,80 tot 1,02; p = 0,71)
  • H. pylori-test en gastroscopie (RR 0,92; 95%-BI 0,79 tot 1,07; p = 0,57)
  • empirisch zuurremmen (RR 0,96; 95%-BI 0,83 tot 1,09; p = 0,30)

Hieruit blijkt dat geen enkele strategie significant minder werkzaam is dan H. pylori test-and-treat.

Conclusie

Er is consistent bewijs uit vergelijkend onderzoek van de 3 behandelopties waaruit blijkt dat de 3 opties even effectief zijn.

Overwegingen

De 3 strategieën zijn gedurende 1 jaar onderzocht; er zijn geen gegevens over combinaties van deze strategieën, maar er zijn wel redenen om ze te combineren.
Een korte periode van zuurremmende medicatie laat bij veel patiënten in de eerste lijn de klachten vaak verdwijnen (zie Beloop van maagklachten).
Direct gastroscopie is niet kosteneffectief in de besproken onderzoeken. Onduidelijk is hoe de kosten van de onderzoeken verschillen van de huidige Nederlandse situatie. Omdat de kosten van PPI’s sterk zijn gedaald, is het aannemelijk dat het empirisch geven van PPI’s kosteneffectiever is geworden. Gastroscopie is daarnaast belastend voor de patiënt, kan soms leiden tot complicaties (zie Complicaties van een diagnostische gastroscopie) en er zijn capaciteitsproblemen.
H. pylori test-and-treat is bewerkelijker en waarschijnlijk minder kosteneffectief indien uitgevoerd bij alle patiënten aan het begin van een episode met maagklachten (zie detail H. pylori-diagnostiek). De zeer sterke prijsdaling van PPI’s nadat de hier aangehaalde onderzoeken zijn gedaan, heeft tot gevolg dat empirisch zuurremmen kosteneffectiever is geworden.
De resultaten van H. pylori-test-and-treat zijn onder meer afhankelijk van de testeigenschappen van de gebruikte test en van de prevalentie van H. pylori in de algemene bevolking. Bij een lage prevalentie is zelfs bij goede testeigenschappen de kans op foutnegatieve uitslagen hoog. Bij een H. pylori-prevalentie van < 10-20% heeft empirisch zuurremmen daarom de voorkeur.87 88 89
Op basis van deze overwegingen heeft het de voorkeur om in de eerste lijn te beginnen met zuurremmende medicatie in plaats van direct gastroscopie of bij iedereen direct een H. pylori-test.

Achtergrond

Iberogast® is een multikruidenpreparaat dat in Nederland geregistreerd is voor de symptomatische behandeling van dyspepsie bij volwassenen. Het is een alcoholhoudende druppelvloeistof (31%) die extracten van 9 kruiden bevat. De adviesdosering is 3 dd 20 druppels (= 1 ml), de hoeveelheid alcohol daarin komt overeen met 22,5 ml bier. De effectiviteit van Iberogast® in vergelijking met de in deze standaard geadviseerde zuurremmende medicatie bij maagklachten is niet bekend.

Methode

Een zoekstrategie in PubMed naar publicaties vanaf 2003 tot en met 30 juli 2018 over het effect van Iberogast® leverde 20 treffers op, waaronder 2 meta-analyses.94 95  De meta-analyse van Melzer is van iets betere kwaliteit (Amstar 5/11) en dient als basis bij het beantwoorden van de vraag.

Resultaten

In de meta-analyse van Melzer werden 3 RCT’s geïncludeerd waarin Iberogast® werd vergeleken met placebo en 1 RCT waarin Iberogast® werd vergeleken met cisapride. De patiënten in alle RCT’s hadden ‘functionele dyspepsie’ (niet duidelijk omschreven). Van de 3 placebogecontroleerde RCT’s was er 1 ongepubliceerd.

Effectiviteit (3 RCT’s)

De ruwe data van de 3 placebogecontroleerde RCT’s werden geanalyseerd op basis van intention-to-treat. Effect werd gedefinieerd als afname van de score van het meest dominante symptoom uit de gastro-intestinale symptoomscore (10 symptomen, gescoord op een 5-puntsschaal) van zeer ernstig/ernstig tot mild/afwezig. In totaal 138 patiënten kregen Iberogast® 3 dd 1 ml gedurende 4 weken, in de controlegroep kregen 135 patiënten placebo. Bij aanvang waren de dominante klachten zuurregurgitatie (n = 124), epigastrische pijn (n = 101), dysmotiliteitachtige symptomen (n = 30) en braken (n = 18).
Na 4 weken scoorde in de interventiegroep 7% en in de placebogroep 26% de dominante klacht als zeer ernstig/ernstig, terwijl deze scores bij aanvang niet verschilden (OR 0,22; 95%-BI 0,11 tot 0,47; p < 0,001).

Bijwerkingen (4 RCT’s)

In de 3 placebogecontroleerde RCT’s was het percentage bijwerkingen 3,6-24,6% bij Iberogast® en 1,3-25,7% bij placebo. Deze grote spreiding heeft mogelijk te maken met de mate van actieve opsporing; ernstige bijwerkingen werden niet vastgesteld, het ging vaak om maag-darmklachten (maagklachten, diarree, flatulentie), algemene klachten (duizeligheid, zweten, griepachtige klachten, druk op de borst) of luchtwegklachten (tracheïtis/bronchitis, sinusitis, hoesten en tonsillitis). Het Farmacotherapeutisch Kompas meldt als bijwerkingen zeer zelden overgevoeligheidsreacties, zoals exantheem, jeuk en dyspneu (Farmacotherapeutisch kompas).

Kwaliteit van de onderzoeken

De kwaliteit van de individuele onderzoeken werd niet systematisch besproken. Bij de deelnemers werd met gastroscopie, echo-onderzoek van de buik en laboratoriumonderzoek geen organische oorzaak vastgesteld. Dit komt niet overeen met de groep patiënten in de huisartsenpraktijk die empirisch worden behandeld. Het bewijs betreft een beperkt aantal patiënten.

Conclusie

Bij geselecteerde patiënten met functionele dyspepsie is er een erg zwakke aanwijzing dat Iberogast® effectief is, maar alleen voor de meest dominante klacht.

Van bewijs naar aanbeveling

Onduidelijk is hoe de effectmaat ‘afname van de last van het meest dominante symptoom’ zich verhoudt tot de totale klachtenlast die ook door niet-dominante klachten wordt bepaald, zodat de klinische betekenis niet kan worden geschat. Onduidelijk is of Iberogast® ook op langere termijn een gunstig effect heeft.
Er is geen bewijs gevonden voor de effectiviteit van Iberogast® bij empirische behandeling van maagklachten bij NSAID-gebruik, in een eerste episode of bij recidiverende/persisterende maagklachten. Daarom wordt het middel bij die indicaties niet geadviseerd.
Het gevonden bewijs voor het effect bij functionele dyspepsie is zo beperkt en zwak dat de werkgroep ook daar geen plaats ziet voor Iberogast®.
Bij dit advies speelt ook mee dat onduidelijk is of de samenstelling van het kruidenmengsel kan wisselen en dat de werkgroep het gebruik van alcohol ongewenst acht.
Iberogast® wordt niet vergoed. De kosten op basis van 3 dd 1 ml zijn 34 euro per maand; dit is veel meer dan omeprazol 20 mg (30 capsules = 0,58 euro; www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 10 april 2019).
 

Ziverel® is een recent in Nederland geïntroduceerd medisch hulpmiddel voor de behandeling van symptomen van gastro-esophageal reflux disease (GERD), waarin hyaluronzuur wordt gecombineerd met chondroïtinesulfaat en poloxamer 407. De patiëntbijsluiter geeft niet aan welke hoeveelheden van deze stoffen aanwezig zijn per verpakking. De effectiviteit bij empirische behandeling van maagklachten en bij refluxziekte in vergelijking tot de in deze standaard geadviseerde zuurremmende medicatie is niet bekend.

Methode

Een zoekstrategie met zoekdatum vanaf 2003 tot en met 30 juli 2018 naar het effect van Ziverel® bij patiënten met maagklachten gaf 8 treffers in PubMed en 2 in Embase. Daarbij waren slechts 2 klinische onderzoeken, waarvan er 1 niet besproken wordt omdat de kwaliteit te laag is.96

Resultaten

Het tweede onderzoek betreft een RCT bij volwassen tweedelijns patiënten met non-erosive reflux disease (NERD) die endoscopisch geen slokdarmafwijkingen hadden en H. pylori-negatief waren. De geïncludeerde patiënten (n = 154) hadden een score ≥ 8 op de Reflux Disease Questionnaire (RDQ), een vragenlijst met 12 items die gescoord worden op een 5-puntsschaal. Zij werden willekeurig verdeeld over een groep die behandeld werd met een PPI plus hyaluronzuur/chondroïtinesulfaat (Esoxx One®) en een groep die behandeld werd met een PPI plus placebo.97  In beide groepen was het gebruik van antacida of alginaten toegestaan.
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat na 2 weken een reductie had van ≥ 3 punten op de totale symptoomscore (TSS), berekend door op de RDQ de ernst (niet de frequentie) te scoren van 4 kenmerkende symptomen (zuurbranden, retrosternale pijn, regurgitatie en zuur in de mond), zodat de TSS kon variëren tussen 0-20.
In de intention to treatanalyse haalde 52,6% in de groep die het combinatiepreparaat kreeg het primaire eindpunt, versus 32,1% in de placebogroep (p < 0,01).

Kwaliteit van het onderzoek

Na randomisatie waren er 25 uitvallers, waarvan 20 in de placebogroep. De onderzochte populatie komt niet overeen met de eerstelijns populatie en onduidelijk is of Esoxx One® precies dezelfde samenstelling heeft als Ziverel®. Het onderzoek werd gesponsord door de fabrikant van Esoxx One®.

Conclusie

Het is mogelijk dat hyaluronzuur/chondroïtinesulfaat in aanvulling op een PPI effectief is bij tweedelijns patiënten met NERD, maar onduidelijk is of Esoxx One® dezelfde samenstelling heeft als Ziverel®.

Van bewijs naar aanbeveling

Een verandering van drie punten op een schaal van 20 lijkt niet erg veel, zodat getwijfeld kan worden aan de klinische betekenis van dit verschil. De follow-up van 2 weken is kort. Het onderzoek is niet herhaald. De bewijskracht van dit onderzoek is onvoldoende om Ziverel® een plaats te geven in aanvulling op een PPI bij GERD. Als monotherapie is er geen bewijs voor effectiviteit.

Uit onderzoek naar het effect van verschillende geneesmiddelen (PPI’s, H₂-antagonisten, antacida) bij empirische behandeling van maag- of refluxklachten is bekend dat al deze middelen effectief kunnen zijn. Een systematische zoekstrategie naar de vraag of step-upbeleid (begin met een antacidum, geef bij onvoldoende effect een H₂-antagonist en bij onvoldoende effect daarvan een PPI) effectiever is dan step-downbeleid (step-upbeleid in omgekeerde volgorde), leverde 5 onderzoeken op.8 90 91 92 93  Slechts de RCT van Van Marrewijk geeft een direct antwoord, de overige 4 onderzoeken vergeleken andere strategieën of waren niet goed generaliseerbaar.
Het onderzoek van Van Marrewijk was een niet-gesponsorde RCT (n = 664) in een Nederlandse eerstelijns populatie met maagklachten, waarin step-upbeleid (4 × daags antacida, gevolgd door 2 dd 150 mg ranitidine, gevolgd door 1 dd 40 mg pantoprazol) vergeleken werd met step-downbeleid (1 dd 40 mg pantoprazol, gevolgd door 2 dd 150 mg ranitidine, gevolgd door 4 × daags antacida). Na 6 maanden bleek het step-upbeleid even effectief als het step-downbeleid (behandelsucces respectievelijk 72 en 70%; OR 0,92; 95%-BI 0,7 tot 1,3). In de step-upgroep ontving 41% antacida, 25% ranitidine en 35% pantoprazol, in de step-downgroep ontving 47% pantoprazol, 18% ranitidine en 35% antacida. In de step-upgroep kwam dus 65% van de patiënten niet aan een PPI toe.

Overwegingen

Voor een antwoord op de vraag naar de effectiviteit van step-up- of step-downbeleid bij Nederlandse eerstelijns patiënten met maagklachten is vooral het niet-gesponsorde onderzoek van Van Marrewijk geschikt. Uit dit onderzoek van Van Marrewijk blijkt dat in de empirische behandeling van maagklachten step up- en step-downbeleid gelijkwaardig zijn, waarbij opvalt dat 2/3 van de patiënten uit de step-upgroep geen PPI nodig had. Step-upbeleid heeft ook het voordeel dat het aansluit bij het principe om te starten met het eenvoudigste middel met de minste interacties c.q. bijwerkingen. Van sterke zuurproductieremmers (PPI’s) zijn nadelen bekend die minder sterk zuurproductieremmende middelen niet of in mindere mate hebben (zie tabel d7).

Step-upbeleid beperkt het aantal PPI-starters en draagt daarmee bij aan het voorkomen van onnodig chronisch PPI-gebruik.
In de dagelijkse praktijk loopt de huisarts bij toepassen van het step-upbeleid tegen praktische bezwaren aan. In de afgelopen jaren zijn de H₂-antagonisten ranitidine en nizatidine van de markt gehaald. De overgebleven H₂-antagonisten zijn slecht leverbaar en hebben hoge kosten. Daarnaast is cimetidine gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik met diverse geneesmiddelen en bij een aangeboren verlengde QT-tijd. Doordat step-upbeleid in de praktijk regelmatig gedeeltelijk niet uitvoerbaar is, heeft de werkgroep gekozen om in het Stroomschema Beleid bij een eerste episode van maagklachten alleen PPI’s op te nemen (zie figuur h1). De werkgroep ziet in de praktijk dat er patiënten zijn die specifiek klachten in de nacht hebben en niet voldoende hebben aan zuurremming volgens het stroomschema.
De werkgroep adviseert te overwegen om bij onvoldoende effect van een PPI een snelwerkend middel toe te voegen voor ‘zo nodig’-gebruik in de nacht, zoals een antacidum in een standaarddosering. Dit advies is op consensus gebaseerd.

Conclusie

Start bij maagklachten met een antacidum of een mucosaprotectivum. Stap bij onvoldoende effect over op een PPI. Bij onvoldoende effect: verhoog de dosering.

Antacida

Antacida neutraliseren het maagzuur en hebben als voordeel dat zij zeer snel werken. Anno 2024 zijn in Nederland 7 preparaten beschikbaar.

• Algeldraat/magnesiumhydroxide. Als antacidum is deze combinatie eerste keus, omdat deze sneller en langer werkt (Farmacotherapeutisch kompas). De suspensie is de meest effectieve toedieningsvorm, vanwege het gebruiksgemak prefereren sommigen de tabletvorm. Algeldraat heeft een obstiperende en magnesiumhydroxide een laxerende werking; in combinatie heffen ze elkaars werking op
• Alginezuur/natriumwaterstofcarbonaat/calciumcarbonaat. Een bekende bijwerking van natriumwaterstofcarbonaat is een opgeblazen gevoel en flatulentie door CO2-ontwikkeling in de maag. Daarom is het als antacidum minder geschikt. Toediening van grote doses natrium kan bezwaarlijk zijn bij cardiovasculaire aandoeningen. Bij chronisch gebruik kunnen (door alkalisering van de urine) nierstenen worden gevormd
• Calciumcarbonaat/magnesiumcarbonaat
• Calciumcarbonaat (als kauwgom op de markt sinds 2023)
• Aluminiumhydroxide/magnesiumcarbonaat
• Magnesiumhydroxide als monopreparaat
• Algeldraat/magnesiumhydroxide met dimeticon. Deze combinatie heeft geen voordelen bij start van de behandeling en is duurder

Als wordt uitgegaan van 4 dd 1 tablet is magnesiumhydroxide als monopreparaat het goedkoopste, de overige preparaten zitten alle in dezelfde kostenrange. Algeldraat/magnesiumhydroxide is duurder als suspensie dan in tabletvorm.

Bijwerkingen

• Aluminiumzouten hebben een obstiperende werking. Zeer zeldzame bijwerkingen zijn een fosfaatdeficiëntiesyndroom door vorming van onoplosbaar aluminiumfosfaat in de darm, en encefalopathie, osteomalacie en microcytaire hypochrome anemie door stapeling van geabsorbeerd aluminium. Een fosfaatdeficiëntiesyndroom (anorexie, spierzwakte, osteomalacie, osteoporose en niersteenvorming) kan ontstaan bij chronisch gebruik of hoge doses, met name in combinatie met een fosfaatarm dieet. Encefalopathie kan ontstaan bij chronisch gebruik door dialysepatiënten.
• Carbonaten geven CO2-ontwikkeling in de maag.
• Calciumcarbonaat kan bij chronisch gebruik, met name in hoge doseringen, bij verminderde nierfunctie en/of in combinatie met veel melk leiden tot het melk-alkalisyndroom (hypercalciëmie, alkalose en een verminderde nierfunctie).
• Magnesiumverbindingen hebben een laxerende werking. Bij chronisch gebruik kan hypermagnesiëmie optreden met als gevolg hypotensie, misselijkheid, braken, ademhalingsdepressie, bradycardie en coma. Verder kunnen magnesiumverbindingen niersteenvorming induceren.

Interacties

Antacida kunnen de absorptie van diverse geneesmiddelen verminderen door verandering van de darmpassagesnelheid, door pH-verhoging van de maag of door een reactie met of adsorptie aan de antacida. Gescheiden toediening wordt aanbevolen.
De absorptie van de volgende middelen wordt verminderd (met aanbevolen gebruiksadvies):

• bisfosfonaten, rosuvastatine (≥ 2 uur vóór een antacidum)
• cefuroxim, itraconazol capsule, ketoconazol, penicillamine, tetracyclines en thyreomimetica (≥ 2 uur vóór of 4 uur na een antacidum)
• chinolonen (≥ 4 uur vóór of 4 uur na een antacidum), eventueel moet de therapie worden aangepast: het antacidum wordt tijdelijk gestaakt of bij zuurgerelateerde klachten vervangen door een secretieremmer, óf het chinolon wordt vervangen
• atazanavir, indinavir, integraseremmers, tipranavir (≥ 2 uur vóór of na een antacidum)
• tyrosinekinaseremmers (≥ 2 uur vóór of 4 uur na een antacidum)
• ledipasvir of velpatasvir (≥ 4 uur vóór een antacidum)
• ijzerzouten, gewoon preparaat (≥ 2 uur vóór of 4 uur na een antacidum)
• eltrombopag (≥ 2 uur vóór of 4 uur na een antacidum).
• ulipristal als noodanticonceptie (Ellaone®): de biologische beschikbaarheid kan afnemen
• methenamine: de werking wordt tegengegaan door alkalisering van de urine

Zwangerschap, borstvoeding

Bij normaal gebruik van antacida zijn er geen aanwijzingen voor negatieve effecten op de zwangerschap en de foetus. De absorptie van magnesium uit magnesiumhydroxide is 15-30% en uit magnesiumcarbonaat 15-20%. In theorie is het mogelijk dat een klein gedeelte van het aluminium of magnesium in de moedermelk terechtkomt. Dit heeft geen nadelige effecten op de zuigeling; magnesium is van nature aanwezig in de moedermelk. Gebruik van magnesiumzouten door de moeder verhoogt de hoeveelheid magnesium in de moedermelk slechts in geringe mate. Deze toename is waarschijnlijk niet klinisch relevant.
Chronisch gebruik van aluminiumpreparaten kan hypofosfatemie en hypercalciurie bij de zuigeling veroorzaken. Dit effect is nog nooit gemeld bij blootstelling via de borstvoeding. De hoeveelheid aluminium in de moedermelk is daarvoor waarschijnlijk veel te laag (Teratologie Informatie Service, geraadpleegd 30 oktober 2023).
De KNMP stelt dat er ruime ervaring is met antacida tijdens de zwangerschap en dat deze niet wijst op een toename van aangeboren afwijkingen. Antacida kunnen tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding worden gebruikt. Hoge doses en chronisch gebruik dienen te worden vermeden (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 30 oktober 2023).

Nier- en leverfunctiestoornissen

Vermijd chronisch gebruik van aluminiumzouten bij eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 vanwege het risico op encefalopathie door stapeling van geabsorbeerd aluminium.

Mucosaprotectiva

Een beschikbaar mucosaprotectivum is sucralfaat 4 dd 1 g. In maag en darm vormt dit met eiwitten aan het ulcusoppervlak een complex dat het ulcus beschermt tegen de inwerking van pepsine, maagzuur en gal. Sucralfaat is geregistreerd voor ulcus duodeni, ulcus ventriculi, refluxoesofagitis en ter preventie van recidiverende ulcera. De suspensie is tevens geïndiceerd ter preventie van stressbloedingen in het proximale deel van de tractus digestivus (dosis 6 dd 1 g).
Niet geheel duidelijk is of de effectiviteit van sucralfaat bij maagklachten gelijkwaardig is aan die van algeldraat/magnesiumhydroxide. Waarschijnlijk werkt algeldraat/magnesiumhydroxide (op grond van het werkingsmechanisme) bij klachten door zuur sneller. Ten aanzien van de kosten wordt overwogen dat, als sucralfaat gelijkwaardig zou zijn aan algeldraat/magnesiumhydroxide en de dosisequivalentie wordt gesteld op 4 dd 1 kauwtablet algeldraat/magnesiumhydroxide versus 4 dd 1 sachet sucralfaat, sucralfaat bijna 2 × zo duur is. De kosten van sucralfaat zakjes met granulaat (1 g) en suspensie (1 g) verschillen niet.

Interacties

Sucralfaat vermindert de absorptie van de volgende middelen (met aanbevolen gebruiksadvies):
thyreomimetica (≥ 2 uur vóór sucralfaat innemen);

• chinolonen (≥ 4 uur vóór sucralfaat toedienen of therapie aanpassen);
• integraseremmers (≥ 2 uur vóór of 2 uur na sucralfaat innemen).

Zwangerschap, borstvoeding

Sucralfaat kan in de zwangerschap gebruikt worden en kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt tijdens de periode van borstvoeding (Teratologie Informatie Service, geraadpleegd 30 oktober 2023).

Nier- en leverfunctiestoornissen

Vermijd chronisch gebruik van sucralfaat bij eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 vanwege het risico op encefalopathie door stapeling van geabsorbeerd aluminium.

Overwegingen

• Algeldraat/magnesium(hydr)oxide heeft de voorkeur boven andere antacida vanwege betere effectiviteit en minder bijwerkingen. De suspensie werkt sneller, maar kauwtabletten kunnen gebruiksvriendelijker zijn.
• Sucralfaat heeft geen voordelen ten opzichte van antacida en is duurder, zodat antacida dan de voorkeur hebben.

Conclusie

Geef als een antacidum gewenst is algeldraat/magnesium(hydr)oxide en als tweede keus sucralfaat.

Tussen de verschillende H₂-antagonisten bestaan nauwelijks of geen relevante verschillen in effectiviteit (Farmacotherapeutisch kompas). Medio 2021 zijn ranitidine en nizatidine in Nederland definitief uit de handel genomen en zijn alleen famotidine en cimetidine (wisselend) verkrijgbaar. Cimetidine is alleen op recept verkrijgbaar.
Cimetidine remt het CYP450-leverenzymsysteem en kan daardoor het metabolisme van andere geneesmiddelen remmen. Deze interactie treedt bij famotidine niet op. Vooral bij hogere doseringen en/of bij ouderen heeft cimetidine meer kans op interacties (Farmacotherapeutisch kompas). Ook heeft cimetidine, als enige H₂-antagonist, geringe antiandrogene eigenschappen en kan daardoor (bij gebruik gedurende ≥ 1 maand) bijwerkingen geven zoals gynaecomastie.
Cimetidine is gecontra-indiceerd voor patiënten met een aangeboren lang-QT-intervalsyndroom en/of gebruik van ≥ 1 van de volgende geneesmiddelen: calciumantagonisten (dihydropyridines, diltiazem, verapamil), lipofiele bètablokkers (zoals metoprolol, bisoprolol, carvedilol en propranolol), flecaïnide, vitamine-K-antagonisten (cumarines), sildenafil, benzodiazepines, TCA’s (amitriptyline, imipramine of nortriptyline), doxepine, carbamazepine, fenytoïne en theofylline (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 30 oktober 2023; Farmacotherapeutisch kompas, geraadpleegd 30 oktober 2023).
Famotidine en cimetidine zijn gelijkwaardig qua effectiviteit. Als dosisequivalente hoeveelheden wordt gekozen voor de defined daily doses: famotidine 40 mg, cimetidine 800 mg.

Conclusie

Binnen de H₂-antagonisten is keuze uit famotidine en cimetidine. Deze middelen zijn gelijkwaardig qua effectiviteit.
Voor cimetidine gelden enkele contra-indicaties:

• een aangeboren lang-QT-intervalsyndroom en/of
• gebruik van één of meer van de volgende geneesmiddelen: calciumantagonisten (dihydropyridines, diltiazem, verapamil), lipofiele bètablokkers (zoals metoprolol, bisoprolol, carvedilol en propranolol), flecaïnide, vitamine-K-antagonisten (cumarines), sildenafil, benzodiazepines, TCA’s (amitriptyline, imipramine of nortriptyline), doxepine, carbamazepine, fenytoïne en theofylline

Tussen de verschillende PPI’s bestaan nauwelijks of geen relevante verschillen in zuurremming (Farmacotherapeutisch kompas). De geregistreerde dosering bij de behandeling van maagklachten zoals reflux-oesofagitis, ulcus duodeni en ulcus ventriculi is: esomeprazol 20-40 mg 1 dd, lansoprazol 30 mg 1 dd, omeprazol 20 mg 1 dd, pantoprazol 40 mg 1 dd en rabeprazol 20 mg 1 dd (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 9 februari 2023).

• Bij gastro-oesofageale refluxziekte bleek in een meta-analyse de effectiviteit van pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg en rabeprazol 20 mg na 4 weken gelijk aan die van omeprazol 20 mg. Esomeprazol 40 mg bleek effectiever dan omeprazol 20 mg (20 RCT’s).
• Bij H. pylori-eradicatie bleek de effectiviteit van 2 soorten antibiotica plus pantoprazol 80 mg, lansoprazol 60 mg en rabeprazol 40 mg gelijk aan die van 2 antibiotica plus omeprazol 40 mg (19 RCT’s).
• Bij ulcus bleek de effectiviteit van lansoprazol 30 mg en rabeprazol 20 mg na 4 weken behandeling gelijk aan die van omeprazol 20 mg, terwijl pantoprazol 40 mg iets effectiever bleek (9 RCT’s; RR 1,07; 95%-BI 1,14 tot 1,23).98

Overwegingen

Het grotere effect van esomeprazol 40 mg ten opzichte van omeprazol 20 mg wordt verklaard door de hogere dosering van esomeprazol en doordat esomeprazol het meest actieve bestanddeel van omeprazol is. Het kleine voordeel van pantoprazol 40 mg ten opzichte van omeprazol 20 mg werd in de meta-analyse van Klok 2003 alleen bij ulcusgenezing gevonden en is bij empirische behandeling van maagklachten in de eerste lijn nauwelijks klinisch relevant, omdat een ulcus bij slechts ongeveer 5% van de patiënten de onderliggende aandoening zal zijn.98
De werkgroep besluit dat de 5 PPI’s gelijkwaardig zijn. Als dosisequivalente gelijkwaardige hoeveelheden wordt gekozen voor de geregistreerde doseringen: esomeprazol 20 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg en rabeprazol 20 mg. Esomeprazol is geregistreerd voor de behandeling van maagklachten in een dosering van 20-40 mg. Aangezien esomeprazol de actieve isomeer van omeprazol bevat, is gekozen voor de laagste geregistreerde dosering.
Uit het oogpunt van dosisequivalentie van de PPI’s en vanwege voorschrijfgemak zou een zelfde dosering pantoprazol de voorkeur hebben voor zowel de preventie als de behandeling van maagklachten (zie NHG-Behandelrichtlijn Preventie van maagcomplicaties door geneesmiddelgebruik). Op basis van de geregistreerde dosering is echter gekozen voor pantoprazol 1 dd 40 mg voor de behandeling van maagklachten en pantoprazol 1 dd 20 mg voor de preventie van maagklachten. Uit de kostenvergelijking blijkt dat de omeprazol capsule de goedkoopste is, gevolgd door esomeprazol en pantoprazol (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 29 oktober 2024). Bij selectie naar 3 gelijkwaardige middelen vallen lansoprazol en rabeprazol af op basis van kosten.

Conclusie

Binnen de PPI’s is bij zuurremming omeprazol (capsule) eerste keus, esomeprazol en pantoprazol zijn middelen van tweede keus.

In meerdere onderzoeken wordt beschreven dat bij een aanzienlijk deel van de patiënten met onvoldoende symptoomcontrole op dagelijks PPI het moment van inname suboptimaal is.99 100 101 102 103  Het Farmacotherapeutisch Kompas adviseert een PPI 's ochtends op een lege (nuchtere) maag zonder kauwen in te nemen met een glas water (Farmacotherapeutisch kompas).
Bij het geven van de dubbele dosis PPI is 2 × daags doseren effectiever.104

Conclusie

Neem een PPI ’s ochtends op een nuchtere maag in. Indien een dubbele dosering PPI nodig is, gaat de voorkeur uit naar 2 × daags doseren.

Achtergrond

Cytochroom-P450-enzymen (CYP-enzymen) spelen een rol bij het metabolizeren van protonpompremmers in de lever. PPI’s worden met name door CYP2C19 omgezet in niet-werkzame metabolieten (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 3 april 2023). Bij esomeprazol, rabeprazol en lansoprazol speelt ook CYP3A4 een rol, maar variaties in dit cytochroom hebben waarschijnlijk geen invloed op de werkzaamheid van PPI’s.
Een genetische variatie van CYP2C19 komt voor bij ongeveer 34% van de mensen van Europese afkomst.105
Genetische variaties kunnen leiden tot een afwijkende activiteit van CYP2C19:

• trage metaboliseerders (poor metabolizers, PM) en intermediaire metaboliseerders (intermediate metabolizers, IM)  breken PPI's langzamer af naar niet-werkzame metabolieten, met mogelijk een hogere plasmaspiegel en meer bijwerkingen tot gevolg. Het gaat om ongeveer 28% van de mensen van Europese afkomst
• ultrasnelle metaboliseerders (ultrarapid metabolizers, UM) breken PPI's sneller af naar niet-werkzame metabolieten, met mogelijk een verlaagde plasmaspiegel en minder effectiviteit tot gevolg. Dit betreft ongeveer 5% van de mensen van Europese afkomst.

Overwegingen

Genetische variaties in CYP2C19 beïnvloeden het metabolisme van de diverse PPI’s verschillend.

Rabeprazol en esomeprazol

Rabeprazol wordt voornamelijk niet-enzymatisch omgezet en is daarom de PPI die het minst gevoelig is voor genetische variaties in CYP2C19. Bij esomeprazol is de invloed van genetische variaties op de plasmaspiegels beperkt en niet klinisch relevant. De doseringen van rabeprazol en esomeprazol hoeven daarom niet aangepast te worden aan de genetische variatie van CYP2C19. Voorafgaand aan en tijdens het gebruik van deze PPI’s is er geen indicatie voor farmacogenetisch onderzoek.

Lansoprazol, omeprazol, pantoprazol

De werkgroep Farmacogenetica van de KNMP geeft aan dat farmacogenetisch onderzoek naar varianten van CYP2C19 voorafgaand aan het gebruik van lansoprazol, omeprazol en pantoprazol mogelijk gunstig zou kunnen zijn voor de patiënt. De dosering kan in dat geval direct aangepast worden aan het genotype van de patiënt en dit zou tot een betere effectiviteit van de PPI kunnen leiden (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 28 juni 2023).

Farmacogenetisch onderzoek bij indicaties waar op effect en bijwerkingen gedoseerd wordt

Het NHG raadt farmacogenetisch onderzoek voorafgaand aan of tijdens het gebruik van PPI’s af bij indicaties waarbij op effect (klachten) en bijwerkingen gedoseerd wordt. Bij onvoldoende effectiviteit kan immers de dosering verhoogd worden tot de maximale dosering. Dit is in lijn met het advies van de KNMP-werkgroep die bij ultrasnelle metaboliseerders afhankelijk van het gebruikte PPI een 3-5 × zo hoge dosering adviseert (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 2 juni 2023). Bij trage metaboliseerders zijn ernstige bijwerkingen van PPI’s bij de standaarddosering niet te verwachten. Immers, bij standaarddoseringen wordt bij trage metaboliseerders in vergelijking met normale metaboliseerders ook geen hogere incidentie van bijwerkingen gevonden (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 30 mei 2024). Omdat verdere dosisverhoging op geleide van effectiviteit en bijwerkingen gebeurt, zullen bijwerkingen vanzelf blijken en is farmacogenetisch onderzoek vooraf niet bijdragend aan het beleid. Daarnaast is voor de indicatie maagklachten geen onderzoek op harde eindpunten bekend waaruit blijkt dat bepaalde PPI’s effectiever zouden zijn. In de praktijk blijken bovendien de standaarddoses van omeprazol, lansoprazol of pantoprazol goed te werken.
Overweeg om bij onvoldoende effectiviteit van omeprazol of pantoprazol (of lansoprazol) te wisselen naar esomeprazol (of rabeprazol), PPI’s  waarvan de effectiviteit niet beïnvloed wordt door variaties in CYP2C19.

Farmacogenetisch onderzoek bij indicaties voor chronisch PPI-gebruik

Bij indicaties waar niet op effect (klachten) gedoseerd wordt en PPI’s chronisch (preventief) gebruikt zullen worden, zoals ernstige oesofagitis, barrettoesofagus en zollinger-ellisonsyndroom, heeft farmacogenetische onderzoek mogelijk consequenties voor de dosering of keuze van PPI.
Er is geen specifiek beleid van mdl-artsen bij deze indicaties bekend (bij de slokdarmgerelateerde indicaties voor een PPI bepalen zij meestal het beleid). De werkgroep adviseert in deze het beleid van de mdl-arts te volgen.
Indien de huisarts zelf de PPI start, luidt het advies, gezien het levenslange gebruik en het niet kunnen doseren op geleide van klachten, om een PPI voor te schrijven waarvan het metabolisme niet beïnvloed wordt door genetische variaties van CYP2C19 (esomeprazol of lansoprazol) óf, bij een keuze voor omeprazol, pantoprazol of lansoprazol, om voor het starten van de behandeling farmacogenetisch onderzoek naar CYP2C19 uit te voeren. Op basis van kosten heeft esomeprazol de voorkeur boven rabeprazol.

• Voor meer informatie over farmacogenetisch onderzoek, zie NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartsenpraktijk.
• Voor informatie over het gebruik van PPI’s voor de indicatie maagbescherming, zie NHG-Behandelrichtlijn Preventie van maagcomplicaties door geneesmiddelgebruik.
  Farmacogenetisch onderzoek bij eradicatiebehandeling voor H. pylori
  Zie detail Keuze van PPI bij een eradicatiebehandeling.

Conclusie

Er is geen plaats voor farmacogenetisch onderzoek voorafgaand aan de start of tijdens het gebruik van omeprazol en pantoprazol (en lansoprazol) voor indicaties waar gedoseerd wordt op geleide van klachten c.q. effect en bijwerkingen. Overweeg om bij onvoldoende effectiviteit van omeprazol of pantoprazol (of lansoprazol) te wisselen naar esomeprazol (of rabeprazol), middelen waarvan de effectiviteit niet beïnvloed wordt door variaties in CYP2C19.
Schrijf esomeprazol (of rabeprazol) alleen voor bij indicaties waar niet op effect (klachten) gedoseerd wordt en PPI’s chronisch (preventief) gebruikt worden, zoals ernstige oesofagitis, barrettoesofagus en zollinger-ellisonsyndroom, of vraag voorafgaand aan het starten met omeprazol, pantoprazol of lansoprazol farmacogenetisch onderzoek naar CYP2C19 aan.

Indien bij de start van het gebruik van omeprazol of pantoprazol (of lansoprazol) een genetische variatie van CYP2C19 bekend is, luidt het advies om de doseeradviezen van de KNMP-werkgroep farmacogenetica te volgen. Deze adviezen zijn te vinden in de KNMP Kennisbank (te raadplegen door abonnees/apothekers) en in het HIS op het moment van voorschrijven, mits de farmacogenetische variatie op de juiste wijze als contra-indicatie in het HIS is vastgelegd. Informatie over farmacogenetisch onderzoek en het vastleggen in het HIS is opgenomen in het NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartsenpraktijk.

Conclusie

Pas, indien een genetische variatie van CYP2C19 bekend is, de dosering van omeprazol en pantoprazol (en lansoprazol) aan conform de adviezen in het HIS.

Ulcera

In een review (57 RCT’s) werd het effect van H. pylori-eradicatie bij ulcus duodeni en ulcus ventriculi onderzocht, met als uitkomstmaat genezing en het voorkomen van een recidief ulcus.106

• Genezing ulcus duodeni: eradicatiebehandeling was effectiever dan alleen zuurremmende therapie (34 RCT’s; n = 3910; persisterend ulcus bij 12,4% in de eradicatiegroep vs. 18,7% in de zuurremmergroep; RR 0,66; 95%-BI 0,58 tot 0,76) en effectiever dan geen behandeling (2 RCT’s; n = 207; persisterend ulcus bij 24% in de eradicatiegroep vs. 58,5% in de groep zonder behandeling; RR 0,37; 95%-BI 0,26 tot 0,53).
• Genezing ulcus ventriculi: eradicatietherapie was even effectief als zuurremmende therapie (15 RCT’s; n = 1974; persisterend ulcus bij 16% in de eradicatiegroep vs. 13% in de zuurremmergroep; RR 1,23; 95%-BI 0,90 tot 1,68).
• Preventie van recidief ulcus duodeni: eradicatietherapie was effectiever dan geen therapie (27 RCT’s; n = 2509; recidief 12,9% na eradicatietherapie versus 64,4% zonder; RR 0,20; 95%-BI 0,15 tot 0,26). Eradicatietherapie bij ulcus duodeni was even effectief als onderhoudstherapie met zuurremmers (4 RCT’s; n = 319; recidiverend ulcus 11,9% in de eradicatiegroep vs.16,3% in de zuurremmergroep; RR 0,73; 95%-BI 0,42 tot 1,25).
• Preventie van recidief ulcus ventriculi: eradicatietherapie was effectiever dan geen therapie (12 RCT’s; n = 1476; recidief 16,3% in de eradicatiegroep vs. 52,4% in de groep zonder behandeling; RR 0,31; 95%-BI 0,22 tot 0,45).

Gastro-oesofageale refluxziekte

In een review werden 2 RCT’s gevonden naar de effectiviteit van H. pylori-eradicatiebehandeling bij gastro-oesofageale refluxziekte.107  Een RCT (n = 190) vergeleek H. pylori-eradicatiebehandeling met placebo bij patiënten met GERD. Na 1 jaar kwamen in beide groepen bij 83% de symptomen terug. De andere RCT (n = 1558) vergeleek het optreden van klachten bij patiënten met GERD. Na 2 jaar bleek er geen verschil tussen beide groepen in het optreden van zuurbranden (OR 0,90; 95%-BI 0,71 tot 1,14) of van regurgitatie (OR 0,89; 95%-BI 0,62 tot 1,29).

Functionele maagklachten

Een meta-analyse van goede kwaliteit (Amstar 8/11) onderzocht de effectiviteit van H. pylori-eradicatie bij functionele maagklachten (zoekdatum 2015, 24 Engelstalige RCT’s, n = 5555).108  Tijdens de laatste controle had 40% van de patiënten in de eradicatiegroep en 32% van de patiënten in de controlegroep geen of milde klachten (RR 1,23; 95%-BI 1,12 tot 1,36). Hoewel er geen erg grote heterogeniteit bleek (I² = 42%), wees een asymmetrische funnel plot op het bestaan van publicatiebias. Symptoomverbetering door H. pylori-eradicatie bestond op de lange termijn (> 1 jaar; RR 1,24; 95%-BI 1,12 tot 1,37), maar niet op de korte termijn (RR 1,26; 95%-BI 0,83 tot 1,92).

Conclusie

• Er is consistent bewijs dat eradicatiebehandeling en zuurremmende therapie een ulcus ventriculi effectief genezen. Er is consistent bewijs dat eradicatiebehandeling effectiever is dan zuurremmende therapie bij genezing van een ulcus duodeni, maar het verschil is klein. De genezingspercentages van eradicatiebehandeling liggen bij ulcus ventriculi en ulcus duodeni rond de 85%.
• Er is sterk bewijs dat eradicatiebehandeling effectiever is dan placebo bij de preventie van een recidief ulcus (vooral ulcus duodeni). Bij een ulcus duodeni is eradicatiebehandeling even effectief als onderhoudsbehandeling met zuurremmers. Vanwege de nadelen van chronisch zuurremmergebruik heeft eradicatiebehandeling dan de voorkeur. Het gunstigere effect van eradicatiebehandeling vergeleken met een onderhoudsbehandeling met zuurremmers bij ulcera is vooral gelegen in het effectiever voorkomen van recidieven.
• Er is bewijs dat H. pylori-eradicatie bij functionele maagklachten niet op de korte, maar wel op de langere termijn (> 1 jaar) in beperkte mate effectiever is dan placebo.
• Er is bewijs dat H. pylori-eradicatie bij gastro-oesofageale refluxziekte niet effectiever is dan placebo.

Achtergrond

Bij een eradicatiebehandeling voor H. pylori wordt een PPI in hoge dosering toegevoegd omdat bij een hoge maag-pH enerzijds antibiotica minder snel worden afgebroken en anderzijds de H. pylori verhoogd gevoelig is voor de invloed van antibiotica.109  Dit effect is in meerdere meta-analyses vastgesteld, waarbij met een standaarddosis PPI 2dd hogere eradicatiepercentages werden bereikt dan met een standaarddosis PPI 1 dd.62
Genetische variaties in CYP2C19 kunnen het metabolisme van omeprazol, pantoprazol en lansoprasol beïnvloeden en zo zorgen voor lagere spiegels. Het metabolisme van esomeprazol en rabeprazol is minder of niet gevoelig voor variaties in CYP2C19. Een genetische variatie van CYP2C19 komt voor bij ongeveer 34% van de mensen van Europese afkomst. 105
In Nederland is ongeveer 5% van de bevolking een ultrasnelle metaboliseerder (UM) voor het enzym CYP2C19. Bij hen worden PPI’s snel omgezet in niet-werkzame metabolieten, waardoor de spiegel van de werkzame stof lager is en het aanvullende effect van omeprazol, lansoprazol en pantoprazol op het eradicatieresultaat van beide antibiotica geringer is. Dit is niet het geval bij trage en intermediaire metaboliseerders (PM en IM). Bij hen worden PPI’s minder snel omgezet en blijven de spiegels hoger.
In een meta-analyse (Tang 2013; 16 RCT’s; n = 3680) bleek dat eradicatiebehandelingen (zogeheten triplekuren met een PPI in de gebruikelijke dosering plus 2 antibiotica, elke PPI toegestaan) een dalend effect hadden bij normale metaboliseerders (extensive metabolizers, EM).109  Het effect van H. pylori-eradicatie bleek significant te verschillen tussen EM en IM (OR 0,72; 95%-BI 0,59 tot 0,88; p = 0,001), tussen EM en PM (OR 0,50; 95%-BI 0,38 tot 0,68; p < 0,001) en tussen IM en PM (OR 0,69; 95%-BI 0,52 tot 0,90; p = 0,012). De overeenkomstige mate van H. pylori-eradicatie was bij EM 79,45%, bij IM 84,02% en bij PM 88,88%. Uitgesplitst naar de individuele PPI’s werd voor omeprazol en lansoprazol wel een significant verschil in eradicatie gevonden, maar niet voor esomeprazol en rabeprazol (zie tabel d8). In Nederland is ongeveer 65-75% van de bevolking een normale metaboliseerder voor het enzym CYP2C19.

Overwegingen

• De werkgroep vindt het verschil van bijna 10% in eradicatiepercentage tussen PM en EM voldoende reden om het PPI-advies bij een eradicatiebehandeling aan te passen. De KNMP-werkgroep farmacogenetica adviseert om bij ultrasnelle CYP2C19-metaboliseerders (UM) de dosering van omeprazol, lansoprazol en pantoprazol bij H. pylori-eradicatiekuren respectievelijk 3, 4 en 5 × te verhogen (KNMP Kennisbank: Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, geraadpleegd mei 2020). De werkgroep van deze standaard kiest er echter niet voor om (blind) deze 3 PPI’s hoger te doseren, omdat daaraan nadelen kleven en er betere alternatieven zijn. Het nadeel van het blind hoger PPI-doseren is dat er hogere doseringen dan geregistreerd worden voorgeschreven en dat bij 25-35% van de patiënten (namelijk de PM + IM) de PPI onnodig te hoog gedoseerd wordt, met het risico op bijwerkingen.
• Het alternatief om voorafgaand aan een H. pylori-eradicatiebehandeling een farmacogenetisch profiel te bepalen en naar aanleiding van de uitslag de verschillende PPI’s te doseren volgens het KNMP-advies, vindt de werkgroep evenmin een goede optie. Nadelen zijn dat het onderzoek tijd kost, bewerkelijk is voor de huisarts, een extra belasting vormt voor de patiënt en extra kosten met zich meebrengt. Bovendien is dit nieuw beleid voor de huisarts, die relatief onbekend is met het aanvragen van farmacogenetisch laboratoriumonderzoek.
• De werkgroep heeft een voorkeur om esomeprazol te adviseren bij een eradicatiebehandeling, omdat bij esomeprazol en rabeprazol geen effect van CYP2C19-variaties op het eradicatiepercentage wordt gevonden. Esomeprazol is goedkoper dan rabeprazol en valt binnen de selectie van PPI’s voor de indicatie ‘behandeling van maagklachten’ (zie detail Keuze van PPI bij zuurremming). Daarmee worden de nadelen van het bepalen van een farmacogenetisch profiel en de nadelen van blind hoger doseren van de gangbare PPI’s bij een H. pylori-eradicatiebehandeling omzeild.
• Dit beleid sluit aan bij het beleid in de tweede lijn.
• Bij andere indicaties dan een eradicatiebehandeling blijft omeprazol de PPI van eerste keus, omdat omeprazol goedkoper is (zie detail Keuze van PPI bij zuurremming).

Conclusies

Geef bij een eradicatiebehandeling esomeprazol als PPI.

Overwegingen bij PPI-gebruik na een eradicatiebehandeling

Direct na een H. pylori-eradicatiebehandeling bestaan vaak nog maagklachten, waarvoor medicatie nodig is. Het belangrijkste argument voor de beleidskeuze om na een H. pylori-eradicatiebehandeling een vaste periode van 4 weken een PPI te geven is dat het beleid bij maagklachten bedoeld is als ‘trechter’, waarbij H. pylori-positieve patiënten en ulcuslijders eruit worden gefilterd. Adequate behandeling van een ulcus bestaat uit 4 weken een PPI.
De kans dat deze 4 weken PPI-gebruik na een H. pylori-eradicatiebehandeling leidt tot onterecht chronisch PPI-gebruik wordt klein geacht, omdat enerzijds het aantal H. pylori-eradicatiekuren in een huisartsenpraktijk niet erg groot is, en anderzijds stoppen met een PPI na een eradicatiebehandeling goed mogelijk wordt geacht door de patiënt daarover vooraf duidelijk te informeren. De kleine kans op onnodig chronisch PPI-gebruik is onvoldoende reden om de meest effectieve medicatie voor behandeling van een (mogelijk) ulcus pepticum niet te geven.

Keuze van PPI tijdens de 4 weken na een eradicatiebehandeling

In principe zou elk PPI gekozen kunnen worden. De keus voor esomeprazol wordt vooral bepaald door het pragmatische argument dat het aan de patiënt lastig uit te leggen dat er in deze ruim 5 weken 2 verschillende PPI’s worden gegeven. Daarnaast wegen de meerkosten door dubbele afleverkosten (in geval na de eerste week esomeprazol zou worden geswitcht naar het goedkopere omeprazol) niet op tegen de hogere kosten van esomeprazol.

De mate waarin H. pylori verdwijnt na een eradicatiebehandeling is afhankelijk van de resistentie van H. pylori tegen antibiotica. De keuze van antibioticum en de duur van de kuur variëren regionaal.

Resistentie tegen claritromycine en metronidazol

In 2 recente internationale richtlijnen wordt aangegeven dat de claritromycineresistentie toeneemt .110 62  Gegevens over de Nederlandse situatie zijn maar beperkt beschikbaar en van wat oudere datum.

• De Boer 2014. In een transversaal retrospectief onderzoek (biopt bij gastroscopie in 8 tweedelijns populaties, periode 1994-2012, n = 6198) lijkt de claritromycineresistentie licht toe te nemen maar < 10% te blijven, behalve in 1 onderzoek in Zaandam (20,4%).111  Omdat dit vaak tweedelijns (geselecteerde) populaties betrof, neemt de werkgroep aan dat de claritromycineresistentie in de eerste lijn in Nederland in die periode < 10% was. De metronidazolresistentie was 10-25% en leek in deze onderzoeken te dalen.
• Loffeld 2003a. In ander onderzoek bleek de resistentie voor claritromycine en metronidazol significant hoger bij patiënten met een migratieachtergrond uit Turkije (n = 269) of Afrika en Midden-Oosten (n = 52) dan bij patiënten zonder migratieachtergrond. Het resistentiepercentage  voor claritromycine was 9,1 vs. 2,9% (p = 0,002), het resistentiepercentage voor metronidazol was 35 vs. 21% (p = 0,003).112
• Debets-Ossenkopp 1999. Resistentie voor amoxicilline of tetracycline werd in een Nederlandse populatie niet gevonden.113
• ISIS-AR 2020. Gegevens over resistentie van H. pylori zijn ook bekend uit het Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem – Antibiotica Resistentie (ISIS-AR), een gezamenlijk initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) en het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM. Het betreft de gegevens van 19 van de ongeveer 55 Nederlandse medische microbiologische laboratoria, die in de jaren 2010-2019 jaarlijks 381-617 isolaten onderzochten van patiënten die een gastroscopie ondergingen. De indicatie voor de resistentiebepaling is onbekend. In deze isolaten steeg de resistentie van H. pylori tegen amoxicilline van 0,9 naar 4,5%, die tegen claritromycine van 6,8 naar 39,7% en die tegen metronidazol van 14,1 naar 44,7% (ISIS-AR, geraadpleegd 2020). Het ISIS-AR-team geeft aan dat dit een overschatting zal zijn vanwege de aanzienlijke kans dat de isolaten afkomstig waren van patiënten met initieel therapiefalen, bij wie pas in tweede of derde instantie gastroscopie werd verricht. Dat de resistentie is veranderd, is echter wel waarschijnlijk omdat deze bias daarop minder invloed had.
• Malfertheiner 2007. De in-vitroresistentie van H. pylori voor metronidazol blijkt niet goed te correleren met in-vivoresultaten, zodat vooral de resistentie voor claritromycine van invloed is op het eradicatiebeleid .114  Uitgaand van een wenselijk eradicatiepercentage van ≥ 80% moet claritromycine niet meer gebruikt worden in triplekuren als de resistentie tegen claritromycine stijgt tot > 15-20%.62 115

Effect van verschillende antibioticacombinaties

• Nyssen 2016. In een cochranereview (44 onderzoeken, n = 12284) werd een niet-bismutbevattende sequentiële quadrupletherapie (5 dagen amoxicilline + PPI, gevolgd door 5 dagen triplekuur) vergeleken met een triplekuur.116  Sequentiële therapie leek iets effectiever (82 vs. 75% in de intention-to-treatanalyse; p = 0,06; kwaliteit van bewijs redelijk), maar er bleek heterogeniteit (I²= 75%) die niet verklaard werd in subgroepanalyses, en 20 van de 44 onderzoeken toonden geen verschil. Recente onderzoeken lieten een snellere afname zien van de effectiviteit bij de sequentiële therapie (–1,72% per jaar) dan bij de triplekuur (–0,9% per jaar), zodanig dat in de meest recente onderzoeken geen verschil werd gevonden tussen een tiendaagse kuur van beide soorten.
• Leontiadis 2009. In een eerdere versie van deze standaard is een SR (5 RCT’s; n = 1128) aangehaald waaruit bleek dat bij een eradicatiebehandeling quadrupletherapie als eerste keus niet effectiever is dan tripletherapie (PPI plus claritromycine of amoxicilline plus metronidazol of tinidazol), meteradicatiepercentages van respectievelijk 79 en 80% (OR 1,00; 95%-BI 0,64 tot 1,57). Tevens bleek dat triplekuren met metronidazol en claritromycine even effectief zijn als triplekuren met amoxicilline en claritromycine: de eradicatiepercentages bedragen in beide gevallen 81% (OR 1,00; 95%-BI 0,83 tot 1,22).107

Overwegingen

De Amerikaans-Canadese H. pylori-richtlijn uit 2016 stelt:

• de eerste kuur moet afhankelijk zijn van regionale antibioticaresistentie en eradicatiepercentages (statement 2).110
  De Europese H. pylori-richtlijn uit 2017 stelt:
• PPI en claritromycine bevattende triplekuren zonder voorafgaande gevoeligheidstest zouden verlaten moeten worden bij een claritromycineresistentie > 15% (statement 3.2);
• in gebieden met een lage claritromycineresistentie wordt tripletherapie als eerstelijns empirische behandeling geadviseerd (statement 3.9);62
  De werkgroep heeft weinig gegevens over de resistentiegegevens in de eerste lijn in Nederland. Wat oudere onderzoeken laten zien dat de resistentie tegen claritromycine in tweedelijns populaties < 10% is, behalve in 1 onderzoek in Zaandam.111  Dit doet vermoeden dat de resistentie in de eerste lijn destijds veel lager lag. Recentere gegevens van het RIVM laten een duidelijke stijging zien in tweedelijnspopulaties. De werkgroep interpreteert deze gegevens, op basis van het commentaar van het ISIS-AR-team en na raadpleging van de namens de NVMM afgevaardigde arts-microbioloog, als ‘het topje van de ijsberg’ en acht deze gegevens daarom geen goede basis voor wijziging van het beleid in de eerste lijn. De werkgroep neemt aan dat de claritromycineresistentie in de eerste lijn in Nederland nog steeds < 15-20% is (uitgezonderd sommige populaties met een migratieachtergrond, bijvoorbeeld uit Turkije, Afrika of het Midden Oosten) en dat daarom een triplekuur bestaande uit amoxicilline/claritromycine/PPI nog steeds eerste keus kan blijven.
  De Europese (statement 3.3) en de Amerikaans-Canadese richtlijn (statement 2) melden beide dat bij H. pylori-besmette patiënten waarschijnlijk antibioticaresistentie bestaat tegen antibiotica uit eerdere eradicatieregimes, ondanks lage regionale resistentiepercentages. Een mogelijke consequentie zou kunnen zijn om de keuze van middelen bij een H. pylori-eradicatiebehandeling te laten bepalen door anamnestisch vastgesteld eerder antibioticagebruik (vooral claritromycine). Er zijn echter geen prospectieve onderzoeken die de effectiviteit van zo’n strategie aantonen.111
  De werkgroep heeft overwogen om het eradicatieadvies in de standaard uit te splitsen, afhankelijk van de hoogte van het risico op claritromycineresistentie. Een hoog risico kan bestaan in bepaalde regio’s (randstad), bij mensen met een migratieachtergrond of bij patiënten met claritromycinegebruik in de voorgeschiedenis. De werkgroep heeft echter besloten te kiezen voor één eradicatieadvies en ruimte te laten aan regionale afspraken om hiervan beargumenteerd af te wijken. De overwegingen daarbij zijn dat de waarde van anamnestisch vastgesteld eerder claritromycinegebruik onduidelijk is, dat de werkgroep er niet van overtuigd is dat in het grootste deel van Nederland de claritromycineresistentie in de eerste lijn > 15% is en dat onduidelijk is waar dat wel zo is. Daarnaast zou een dergelijk gedifferentieerd advies moeilijk te implementeren zijn.
  Op basis van consensus wordt bij penicillineallergie amoxicilline vervangen door metronidazol. Dit advies is voor de vorige versie van de Standaard afgestemd met de vertegenwoordiger van de NVMM.
  De adviezen van de werkgroep zijn afgestemd met de vertegenwoordiger van de SWAB.

Conclusie

De eerste keus bij een eradicatiebehandeling is claritromycine 2 dd 500 mg, amoxicilline 2dd 1000 mg en een dubbele standaarddosis PPI, tenzij op basis van regionale afstemming een ander advies geldt. Bij penicillineallergie wordt amoxicilline vervangen door metronidazol.
 

Als alternatieve tripletherapie is ook een combinatie van een PPI met levofloxacine en amoxicilline of claritromycine mogelijk. Uit 2 meta-analyses blijkt dat de resultaten vergelijkbaar zijn met quadrupletherapie.115  In Nederland is geen vergelijkend onderzoek onderzoek naar het effect van levofloxacine beschikbaar. Een bekende ernstige bijwerking van levofloxacine is achillespeesruptuur (1 van 123 patiënten).117

Overweging

De effectiviteit van de ‘klassieke’ tripletherapie (PPI, amoxicilline en claritromycine of PPI, amoxicilline en metronidazol) is goed. Tripletherapie met levofloxacine lijkt effectief, ook in Nederland, en wordt in de tweede lijn wel gebruikt. Er is echter in Nederland geen gerandomiseerd onderzoek in de eerste lijn gedaan waarin een betere effectiviteit dan van de ‘klassieke’ tripletherapieën wordt aangetoond. Als bijwerking van levofloxacine kan een achillespeesruptuur ontstaan.
Het is bekend dat de effectiviteit van een regime met levofloxacine aanzienlijk daalt wanneer H. pylori daartegen resistent wordt. Het NHG-beleid, afgestemd met de NVMM, is terughoudend ten opzichte van het gebruik van chinolonen om resistentieontwikkeling zoveel mogelijk te voorkomen, zodat chinolonen als ‘rescuemiddelen’ effectief blijven bij andere, meer levensbedreigende indicaties.

Conclusie

Om resistentieontwikkeling te voorkomen heeft tripletherapie met chinolonen geen plaats in de eerste lijn.

Achtergrond

• Bij de eradicatie van H. pylori wordt een eradicatiepercentage van 90% wenselijk geacht.118  De SWAB beveelt voor de eradicatie van H. pylori een kuur aan bestaande uit een PPI, claritromycine en amoxicilline (of metronidazol in geval van penicillineallergie) gedurende 10 tot 14 dagen (SWAB, geraadpleegd 14 september 2023).
• Het Maastricht VI/Florence consensus report van 2022 adviseert een behandelduur van 14 dagen.119
• Statement 1 van de Amerikaans-Canadese H. pylori-richtlijn uit 2016 adviseert een eradicatiebehandeling van 14 dagen.120
• In Nederland is bij een lage resistentie tegen claritromycine een eradicatiebehandeling van 1 week altijd gebruikelijk en effectief geweest.121  Bij de knelpunteninventarisatie van deze standaard gaven de SWAB en de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) aan dat deze duur gezien de dalende eradicatiecijfers te kort is. De vraag is welke kuurduur in de huisartsenpraktijk aan te bevelen is.

Methoden

We hebben gebruik gemaakt van 2 SR’s, een cochranereview uit 2013120  en een netwerkmeta-analyse uit 2022.122

Resultaten

RCT’s: situatie 1996-2011

• Yuan 2013. Deze cochranereview includeerde RCT’s gepubliceerd tussen 1996 en 2011, afkomstig uit de gehele wereld.120  17 RCT’s (n = 3271) vergeleken een zevendaagse kuur bestaande uit PPI/amoxicilline/claritromycine met een tiendaagse kuur. 34 RCT’s (n = 5801) vergeleken een zevendaagse kuur bestaande uit PPI/amoxicilline/claritromycine met een 14-daagse kuur. 2 RCT’s (n = 84) vergeleken een zevendaagse kuur bestaande uit PPI/nitromidazol/claritromycine met een tiendaagse kuur. 4 RCT’s (n = 687) vergeleken een zevendaagse kuur bestaande uit PPI/nitroimidazol/claritromycine met een 14-daagse kuur. De eradicatiepercentages zijn vermeld in tabel d9. In grote lijnen wijzen de resultaten op een eradicatiepercentage van ongeveer 75% na een kuur van 7 dagen, 80% na een kuur van 10 dagen en 83% na een kuur van 14 dagen.

RCT’s: situatie 2011-2020

• Zamani 2022. Deze SR includeerde RCT’s uit de periode 2011-2020, afkomstig uit de gehele wereld.122  Er waren nauwelijks RCT’s die 2 kuren met dezelfde samenstelling, maar met een andere duur met elkaar vergeleken. Daarom is er een netwerkmeta-analyse uitgevoerd waarin onderzoeksarmen uit verschillende RCT’s met elkaar werden vergeleken. Daarbij konden de eradicatiepercentages worden berekend van een kuur bestaande uit PPI/amoxicilline/claritromycine gedurende 7, 10 of 14 dagen (zie tabel d10). Er waren geen onderzoeken met een kuur bestaande uit PPI/metronidazol/claritromycine.

Conclusie

In grote lijnen lijken eradicatiebehandelingen voor H. pylori met tripletherapie in de periode 2011-2020 tot 5% minder eradicatie te hebben geleid dan in de periode 1996-2011. Verder lijkt een kuur van 10 dagen te leiden tot 5% meer eradicatie dan een kuur van 7 dagen, en een kuur van 14 dagen tot nog eens 3-4% meer eradicatie.

Overwegingen

Op basis van een netwerkmeta-analyse van Zamani uit 2022 kan geen voorkeur uitgesproken worden voor behandeling van 7, 10 of 14 dagen. Bij langere kuurduur lijkt het eradicatiepercentage toe te nemen. Ook lijkt de laatste jaren het eradicatiepercentage lager te worden. Het gewenste eradicatiepercentage van 90% lijkt bij geen enkele behandeling haalbaar, behalve in combinatie met bismut. De SWAB vindt gezien de huidige eradicatiepercentages een kuur van 7 dagen te kort (ook in combinatie met een controletest). Behandelen gedurende 14 dagen, zoals aanbevolen volgens de Maastricht V/Florence-consensus van 2022, lijkt weinig extra te doen, maar zorgt er wel voor dat de patiënt meer tabletten moet slikken, het risico op bijwerkingen groter is en de kuur langer duurt, waardoor ook het risico op therapieontrouw groter is.
De werkgroep kiest ervoor de behandelduur aan te passen naar 10 dagen. Dit advies geeft een hoger eradicatiepercentage dan een behandelduur van 7 dagen en sluit aan bij de adviezen van SWAB en NVMDL.

In de vorige versie (5.1) van deze richtlijn was de aanbeveling opgenomen om na een positieve H. pylori-test na een eerste eradicatiekuur een tweede eradicatiebehandeling te geven: gedurende 14 dagen esomeprazol 2 dd 20 mg, amoxicilline 3 dd 1000 mg en metronidazol 2 dd 500 mg, met aansluitend esomeprazol gedurende 4 weken.

Op deze aanbeveling is bij de huidige beperkte herziening van deze richtlijn (versie 5.2) vanuit diverse partijen commentaar gekomen. Gezien de toegenomen resistentie van H. pylori voor deze behandeling zou de effectiviteit onvoldoende zijn. Dat de effectiviteit van de tweede eradicatiebehandeling afneemt, is in lijn met de afnemende effectiviteit van de eerste eradicatiebehandeling (zie ook detail Effectiviteit van de samenstelling van de eerste eradicatiebehandeling en detail Effectiviteit van de duur van de eerste eradicatiebehandeling). Daarbij komt dat er in de resistentieontwikkeling in Nederland regionale verschillen gezien worden waaraan de behandeling zou moeten worden aangepast. Verder komt uit het commentaar naar voren dat een kuur met bismut de voorkeur zou hebben. Bismut wordt internationaal gebruikt (en in het verleden ook in Nederland), maar is niet meer geregistreerd in Nederland. Bismut kan sinds oktober 2023 middels een generieke toestemming geïmporteerd worden (met een artsenverklaring). 

De NHG-Werkwijze Keuze geneesmiddelen geeft aan dat niet geregistreerde geneesmiddelen in principe afvallen bij inventarisatie van de beschikbare middelen. In het licht van de toenemende antibioticaresistentie is het wenselijk dat bismut weer gebruikt kan worden in de H. pylori-eradicatiebehandeling. Het ontbreken van een registratie in Nederland en het voorschrijven met een artsenverklaring maken echter dat bismut op dit moment geen eerstelijns behandeling is.

De werkgroep heeft het commentaar besproken en besloten te adviseren om bij een positieve H. pylori-test na de eerste eradicatiebehandeling te overleggen met een arts-microbioloog en/of mdl-arts, of de regionale samenwerkingsafspraken te volgen in verband met relevante regionale verschillen in resistentiepatroon. Een argument om te overleggen is ook dat een tweede eradicatiebehandeling weinig voorkomt en de gemiddelde huisarts er zelden mee geconfronteerd zal worden. In de tweede lijn is meer ervaring met een tweede eradicatiebehandeling (inclusief het gebruik van bismut) en met de diagnostiek (resistentiebepaling voorafgaand aan de (tweede) kuur).

De Los Angeles Classification van oesofagitis is als volgt.

• Graad A: ≥ 1 korte laesies < 5 mm, die zich niet uitbreiden tussen de toppen van de mucosale (slijmvlies)plooien.
• Graad B: ≥ 1 benigne laesies > 5 mm, gecentreerd op de plooien, die zich niet uitbreiden tussen de toppen van de mucosale plooien.
• Graad C: ≥ 1 laesies met uitbreiding van de erosies tussen de toppen van ≥ 2 mucosale plooien, maar waarbij < 75% van de omtrek is betrokken.
• Graad D: ≥ 1 mucosale laesies met bijna circumferente uitbreiding (> 75% van de omtrek) of ontwikkeling van een zogenaamde barrettoesofagus.

In een review (zoekdatum juli 2007) bleek volgens de GRADE-systematiek dat PPI’s effectiever zijn dan H₂-antagonisten, zowel bij de initiële behandeling als ook bij de onderhoudsbehandeling van oesofagitis.123  Zowel H₂-antagonisten als PPI zijn effectiever dan placebo.

Initiële behandeling

De review vond 1 meta-analyse (zoekdatum 2004, 34 RCT’s, n = 5887) naar de behandeling van patiënten met een oesofagitis waarin PPI’s worden vergeleken met H₂-antagonisten (27 RCT’s) of met H₂-antagonisten plus prokinetica (de H₂-antagonistgroep) (7 RCT’s). In de PPI-groep daalde het aantal patiënten met gastroscopisch vastgestelde oesofagitis na 4 weken tot 32 versus 62% in de H₂-antagonistgroep (26 RCT’s; n = 4032; RR 0,50; 95%-BI 0,45 tot 0,56) en na 12 weken tot respectievelijk 23 versus 54% (3 RCT’s; n = 393; RR 0,44; 95%-BI 0,26 tot 0,63). Ook het aantal patiënten met persisterende refluxklachten was significant lager in de PPI-groep: na 4 weken 35 versus 58% (15 RCT’s; n = 2941; RR 0,57; 95%-BI 0,48 tot 0,68) en na 8 weken 32 versus 55% (3 RCT’s; n = 898; RR 0,56; 95%-BI 0,40 tot 0,77). Er bestond statistisch significante heterogeniteit tussen de onderzoeksresultaten.

Onderhoudsbehandeling

De review vond 1 systematische review en 1 later gepubliceerde RCT waarin PPI’s werden vergeleken met H₂-antagonisten bij patiënten met een geheelde oesofagitis. Daarbij werden PPI’s in standaarddosis (1 dd omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg of pantoprazol 40 mg) of in lage dosis (1 dd de helft van de standaarddosis) vergeleken met H₂-antagonisten. Na 6-12 maanden zag men bij een standaarddosis PPI een sterkere daling van het aantal recidieven van oesofagitis (10 RCT’s; n = 1583; 22 vs. 58%; RR 0,36; 95%-BI 0,28 tot 0,46) en van het aantal recidieven van refluxklachten (5 RCT’s; n = 797, 22 vs. 44%; RR 0,48; 95%-BI 0,39 tot 0,60). Ook bij een lage dosis PPI’s was de afname van recidieven na 6-12 maanden groter dan bij H₂-antagonisten, zowel van oesofagitis (6 RCT’s; n = 1156; 39 vs. 66%; RR 0,57; 95%-BI 0,47 tot 0,69) als van refluxklachten (4 RCT’s; n = 831; 31 vs. 57%; RR 0,55; 95%-BI 0,47 tot 0,65).
In de later gepubliceerde RCT bij patiënten met een geheelde oesofagitis (n = 350) bleek pantoprazol 1 dd 40 mg effectiever dan ranitidine 2 dd 150 mg (p < 0,001) ter voorkoming van recidieven. Dit gold ook voor pantoprazol 1 dd 20 mg (p < 0,001), maar niet voor pantoprazol 1 dd 10 mg. Het percentage patiënten zonder recidief na 12 maanden was bij pantoprazol respectievelijk 78, 55 en 46%, en bij ranitidine 21%.

Conclusie

Er is consistent bewijs dat PPI’s bij een endoscopisch aangetoonde oesofagitis zowel in standaarddosering als in een lagere dosis effectiever zijn dan H₂-antagonisten.
 

Barrettoesofagus is een aandoening van de distale slokdarm waarbij strictuurvorming kan optreden en het normale plaveiselcelepitheel deels vervangen is door cilinderepitheel met soms intestinale metaplasie, wat alleen in biopten te herkennen is. Barrettoesofagus is geassocieerd met gastro-oesofageale reflux en met de ontwikkeling van adenocarcinoom.

Progressie naar slokdarmcarcinoom

Het nut van regelmatige gastroscopische controle van een patiënt met een aangetoonde barrettoesofagus in de tweede lijn (barrettsurveillance) staat ter discussie omdat er geen overtuigend wetenschappelijk bewijs is dat dit de overleving van deze patiënten verlengt. Het nemen van de juiste biopten en het betrouwbaar beoordelen daarvan is lastig. Bovendien is de geschatte incidentie van hooggradige dysplasie en vroegcarcinomen in de barrettoesofagus laag; deze werd in 2007 geschat op respectievelijk 0,9 en 0,5% per jaar.124
In een recent observationeel onderzoek werden tijdens de follow-up van gemiddeld 5,2 jaar bij 11.028 Barrettpatiënten (gemiddelde leeftijd 68 jaar) 197 slokdarmcarcinomen gevonden, tegenover 2602 slokdarmcarcinomen in de algemene bevolking (5,4 miljoen Denen). De uit de barrettoesofagus voortgekomen maligniteiten vormen daarmee 7,6% van alle nieuw ontstane slokdarmcarcinomen.125
Het risico op slokdarmcarcinoom van barrettpatiënten is 0,12% per jaar (95%-BI 0,09 tot 0,15), veel lager dan in 2007 werd geschat. De incidentie van adenocarcinoom bij patiënten met bij aanvang laaggradige dysplasie was 5,1 per 1000 persoonsjaren (95%-BI 3,0 tot 8,6), vergeleken met 1,0 (95%-BI 0,7 tot 1,3) bij patiënten zonder dysplasie.

Barrettsurveillance

De Richtlijn Barrett-oesofagus vermeldt over de afspraken voor barrettsurveillance met de tweede lijn dat de lengte van het aangetroffen segment barrettepitheel in de slokdarm een onafhankelijke voorspeller is voor progressie naar hooggradige dysplasie en adenocarcinoom (NVMDL, richtlijn Barrett-Oesofagus, november 2020). De richtlijn adviseert het volgende schema voor endoscopische follow-up in afwezigheid van dysplasie in een barretslokdarm:

• barrettsegmentlengte < 1 cm: geen follow-up;
• barrettsegmentlengte 1-3 cm: follow-up na 5 jaar;
• barrettsegmentlengte 3-10 cm: follow-up na 3 jaar;
• barrettsegmentlengte > 10 cm: verwijzing naar barrettexpertisecentrum.
  De surveillance en behandeling van barrettpatiënten met een barrettsegmentlengte > 10 cm en van patiënten met dysplasie dient idealiter te geschieden in een centrum met specifieke barrettexpertise. De criteria waaraan een dergelijk centrum dient te voldoen en een overzicht welke centra in Nederland dit predicaat momenteel hebben, zijn in een separate aanbeveling geformuleerd (NVMDL, richtlijn Barrett-Oesofagus, november 2020.)

Conclusie

Het percentage maligniteiten bij barrettoesofagus is veel lager dan vroeger gedacht, waardoor twijfel is gerezen over het nut van barrettsurveillance. Bij bepaalde hoogrisicopatiënten is surveillance mogelijk wel zinvol. Het beleid en de controles bij patiënten met een barrettoesofagus worden bepaald door de mdl-arts in de tweede lijn.

Eosinofiele oesofagitis is een chronische ziekte die wordt gekenmerkt door de abnormale aanwezigheid van eosinofiele granulocyten in de slokdarm bij patiënten met symptomen van dysfagie of het gevoel dat vast voedsel dat blijft steken in de slokdarm (voedselimpactie). De pathofysiologie is nog niet geheel duidelijk, een allergische reactie wordt verondersteld. Het is een nieuw ziektebeeld dat in Nederland in 2005 voor het eerst werd beschreven.126
De man-vrouwverhouding bij eosinofiele oesofagitis is 3: 1. De diagnose wordt meestal gesteld op de leeftijd van 20-40 jaar. Veel patiënten hebben een atopische constitutie. De prevalentie stijgt, geschat wordt dat er in 2017 in Nederland ruim 2100 patiënten waren.127
De behandeling wordt ingesteld door de mdl-arts en omvat dieetmaatregelen, endoscopische dilatatie en behandeling met geneesmiddelen, waaronder PPI’s en orale en topicale glucocorticoïden.

Bewijs

In een meta-analyse (32 RCT’s, n = 9738) naar het kortetermijneffect (≤ 12 weken) van PPI’s, H₂-antagonisten en prokinetica bij refluxklachten zonder endoscopische afwijkingen (ENRD) bleek het relatieve risico op remissie van zuurbranden voor PPI versus placebo 0,73 (8 RCT’s; 95%-BI 0,67 tot 0,78; NNT = 4) en voor H₂-antagonisten versus placebo 0,84 (2 RCT’s; 95%-BI 0,74 tot 0,95). Het relatieve risico voor PPI versus H₂-antagonisten was 0,78 (3 RCT’s; 95%-BI 0,62 tot 0,97) en voor PPI versus prokinetica 0,72 (1 RCT; 95%-BI 0,56 tot 0,92).128  In een andere meta-analyse naar het effect van onderhoudsbehandeling van zuurproductieremmers bij ENRD op langere termijn (12-52 weken) werd slechts 1 RCT (n = 495) gevonden. Bij omeprazol 10 mg versus placebo bleek het relatieve risico op terugval na remissie van zuurbranden 0,4 (95%-BI 0,29 tot 0,53; NNT = 3,5).129

Overwegingen

Hoewel PPI’s bij ENRD effectiever zijn dan H₂-antagonisten, is het advies om bij een eerste episode van maagklachten het stroomschema te volgen (antacidum gevolgd door een PPI), omdat ook minder sterke zuurremming vaak effectief is en de potentiële langetermijnbijwerkingen van PPI’s ermee worden voorkomen.

Conclusie

Er is consistent bewijs dat bij patiënten met ENRD PPI’s en H₂-antagonisten effectiever zijn dan placebo en dat PPI’s effectiever zijn dan H₂-antagonisten voor kortetermijnbehandeling. Er is slechts 1 RCT beschikbaar met langetermijnresultaten, waaruit blijkt dat omeprazol effectiever is dan placebo. Op grond van andere overwegingen wordt geadviseerd ook bij refluxklachten het medicamenteuze beleid bij een eerste episode te volgen (antacidum, gevolgd door een PPI).

Bewijs

Een cochranereview uit 2015 identificeert 4 RCT’s (n = 1160) waarin laparoscopische fundoplicatie werd vergeleken met PPI’s bij tweedelijns patiënten die > 6 maanden refluxklachten hadden.130  De patiënten konden met zuurproductieremmers behandeld worden en waren dus niet ‘therapieresistent’. Alle onderzoeken hadden een hoog biasrisico; de kwaliteit van bewijs was laag tot erg laag. Geen van de onderzoeken rapporteerde langetermijnresultaten over de algemene Health-Related Quality of Life (HRQoL) of de GORD-Specific Quality of Life (GORDQoL).

• De verschillen op de HRQoL waren niet significant: het gemiddelde verschil in standaarddeviatie tussen laparoscopische fundoplicatie en PPI was 0,14, (95%-BI -0,02 tot 0,30; n = 605) voor de periode < 1 jaar en 0,03 (95% BI -0,19 tot 0,24; n = 323) voor de periode 1-5 jaar.
• De GORDQoL was op korte termijn iets beter in de fundoplicatiegroep: het gemiddelde verschil in standaarddeviatie was 0,58 (95%-BI 0,46 tot 0,70; n = 1160) voor de periode < 1 jaar en 0,28 (95%-BI -0,27 tot 0,84; n = 994, niet significant) voor de periode 1-5 jaar.
• Ernstige bijwerkingen werden niet adequaat gerapporteerd en evenmin is duidelijk welke bijwerkingen hier volgens de onderzoekers onder vallen. De review meldt dat ernstige bijwerkingen vaker in de fundoplicatiegroep voorkwamen: bij fundoplicatie 60/331 (18,1%) en in de PPI-groep 38/306 (12,4%) (RR 1,46; 95%-BI 1,01 tot 2,11; n = 637). De review geeft op basis van andere bronnen aan dat de mortaliteit van fundoplicatie na 30 dagen geschat wordt op 0,5%.
• Dysfagie kwam op kortere termijn minder vaak voor in de fundoplicatiegroep, maar na 5 jaar verschilde dat niet meer: in het eerste jaar trad dysfagie in de fundoplicatiegroep op bij 44/331 (12,9%) en in de PPI-groep bij 11/306 (3,6%) (RR 3,58; 95%-BI 1,91 tot 6,71; n = 637). Na 1-5 jaar was dat bij respectievelijk 29/288 (10,2%) en 5/266 (1,9%) (RR 5,36; 95%- BI 2,1 tot 13,64; n = 554). Na 5 jaar was dat bij respectievelijk 25,5 en 22,8% (RR 0,9; 95%-BI 0,57 tot 1,42).
• Zuurbranden kwam minder voor in de fundoplicatiegroep: in het eerste jaar traden zuurbranden in de fundoplicatiegroep op bij 29/288 (10,0%) en in de PPI-groep bij 59/266 (22,2%) (RR 0,45; 95%-BI 0,30 tot 0,69; n = 554). Na 1-5 jaar was dat bij respectievelijk 12/288 (4,2%) en 59/266 (22,2%) (RR 0,19; 95%-BI 0,10 tot 0,34; n = 554). Na 5 jaar was dat bij de fundoplicatiegroep 46/111 (41,2%) en bij de PPI-groep 78/106 (73,6%) (RR 0,56; 95%-BI 0,44 tot 0,72; n = 217).
• Refluxklachten kwam minder voor in de fundoplicatiegroep: in het eerste jaar traden refuxklachten in de fundoplicatiegroep op bij 6/288 (2,0%) en in de PPI-groep bij 53/266 (19,9%) (RR 0,10; 95%-BI 0,05 tot 0,24; n = 554). Na 1-5 jaar was dat bij respectievelijk 6/288 (2,1%) en in de PPI-groep bij 37/266 (13,9%) (RR 0,15; 95%-BI 0,06 tot 0,35; n = 554).

Een retrospectief cohortonderzoek onderzocht 2655 volwassen Zweedse patiënten die laparoscopische refluxchirurgie vanwege GORD ondergingen (mediane follow-up 5,6 jaar).131  Reflux trad op bij 17,7%, langdurige antirefluxmedicatie werd gegeven bij 83,6% en heroperatie vond plaats bij 16,4%.
Endoluminale behandeling van refluxziekte is een endoscopisch uitgevoerde antirefluxprocedure, waarbij geprobeerd wordt om de onderste slokdarmsfincter te verstevigen door middel van toepassen van radiofrequente energie, door het implanteren van volumineus materiaal of door hechttechnieken. Er zijn nog geen langetermijnresultaten bekend.132
De termijn van ≥ 12 weken PPI-gebruik in maximale dosering die wordt geadviseerd alvorens te overwegen de patiënt te verwijzen, is zinvol omdat het remissiepercentage tot die tijd stijgt.133

Overwegingen

Het beschikbare onderzoek betreft geen patiënten met therapieresistente vorm van refluxziekte, maar tweedelijns patiënten met refluxziekte die ook met PPI’s behandeld kunnen worden. Bij hen is een verbetering van klachten door laparoscopische fundoplicatie mogelijk, maar gezien de lage kwaliteit van bewijs en het ontbreken van verbetering op de algemene kwaliteit van leven is de vraag hoe relevant dat is.
Ook na laparoscopische fundoplicatie blijft een groep last houden van klachten (ook blijkend uit persisterend PPI-gebruik). De follow-up is kort, zodat uitspraken over langere termijn niet mogelijk zijn. Aan de ingreep zijn nadelen verbonden: behalve complicaties direct verbonden aan de chirurgische ingreep blijkt een klein percentage patiënten na operatie nieuwe klachten te kunnen ontwikkelen (dysfagie, boeren en winderigheid).
Om de diagnose therapieresistente refluxklachten te bevestigen, is verwijzing naar een mdl-arts nodig. De mdl-arts stelt de diagnose en sluit functionele klachten en aerofagie uit door (naast gastroscopie) een 24-uurs pH-meting, slokdarmmanometrie en impedantiemeting. De mdl-arts verwijst eventueel naar een chirurg.

Conclusie

Verwijs bij een vermoeden van therapieresistente refluxziekte en de vraag of operatie zinvol is, naar de mdl-arts.

De vorige versie van deze standaard beschreef een cochranereview (4 RCT’s, n = 402) waarin het effect van respectievelijk psychotherapie, cognitieve gedragstherapie, relaxatietherapie en hypnose op maagklachten bij patiënten zonder gastroscopische afwijkingen (non-ulcerdyspepsie) is onderzocht.141  De gepresenteerde resultaten lieten geen meta-analyse toe. Alle afzonderlijke RCT’s suggereerden een gunstig effect na een follow-up van 1 jaar. In alle RCT’s werden statistische methoden gebruikt om baselineverschillen te corrigeren. Het effect op basis van ongecorrigeerde gegevens bleek niet significant. Er was een moeilijke werving van deelnemers en een hoge uitval. De auteurs concluderen dat er onvoldoende bewijs is dat psychologische interventies effectief zijn.
Na deze review verschenen tot 2013 nog 3 RCT’s142 143 144  van zodanig lage kwaliteit dat het resultaat niet wordt beschreven. Hjelland valt af vanwege een kleine groep, tweedelijns populatie en een klein, klinisch niet-relevant effect. Cheng valt af omdat 2 vormen van therapie onderling werden vergeleken zonder placebogroep. Haag valt af vanwege 79% uitval.
De conclusie uit de vorige versie van deze standaard luidde dat er onvoldoende bewijs van goede kwaliteit is om bij geselecteerde groepen patiënten met functionele maagklachten psychologische interventies aan te bevelen.

Bewijs

In de oriënterende search bij deze revisie (over de jaren 2013-2019) werd een Amerikaans-Canadese richtlijn gevonden.27  In deze richtlijn werd de vraag of psychologische therapie effectief was beantwoord door de review van Soo uit 2005 (4 RCT’s) te herzien. Er werden nog 8 onderzoeken gevonden (n = 1563). Daarom is een specifieke search nu niet gedaan.
De 12 onderzoeken toonden alle een statistisch significant effect van psychologische therapie dat meestal werd vergeleken met ‘beleid zoals gewoonlijk’. De interventies verschilden onderling en slechts 4 onderzoeken beschreven uitkomsten in de vorm van dichotome verbetering van dyspepsiesymptomen. Alle onderzoeken hadden een hoog risico op bias (geen blindering) en er bestond niet-verklaarde heterogeniteit. Daarom is de kwaliteit van bewijs zeer laag. De Amerikaans-Canadese richtlijn stelt dat aan patiënten met functionele dyspepsie die niet reageren op medicatie psychologische therapie geadviseerd kan worden.

Overwegingen

Er is onvoldoende bewijs voor het effect van psychologische interventies bij patiënten met functionele maagklachten.

Conclusie

De werkgroep herkent uit de praktijk dat bij sommige patiënten die langerdurende maagklachten hebben, bij wie gastroscopie geen verklaring vindt en bij wie ook geen omschreven psychiatrische aandoening als mogelijke oorzaak wordt gevonden (‘functionele maagklachten’) er een reden kan zijn om een relatie tussen psychische problematiek en klachten te veronderstellen. Dan kan verwijzing naar een psycholoog of POH-ggz een optie zijn. Ondanks het gebrek aan bewijs besluit de werkgroep om dit te adviseren.

In 2020 verscheen de Module Chronische buikpijn: een integrale benadering (NVVH, 2020). Deze module dient als ondersteuningsinstrument voor zorgverleners van patiënten met chronische buikpijn en biedt een structuur voor het diagnostische denkproces en de differentiaaldiagnose. De module geeft informatie over de belangrijkste somatische en psychische of psychiatrische ‘rode vlaggen’ bij patiënten met chronische buikpijn. De werkgroep acht deze psychische of psychiatrische ‘rode vlaggen’ ook relevant bij een patiënt met persisterende of recidiverende klachten wanneer met gastroscopie geen verklaring voor de klachten wordt gevonden.

In vorige versies van deze standaard werd over antidepressiva bij functionele maagklachten aangegeven dat er onvoldoende onderbouwing is voor een evidencebased advies. De oriënterende zoekstrategie bij de revisie van deze standaard vond 3 meta-analyses naar het effect van psychotrope antidepressiva of anxiolytica.137 138 139  De meta-analyse van Hojo valt af vanwege te lage kwaliteit (Amstar 3/11). De meta-analyse van Ford (13 RCT’s, n = 1809) is van goede kwaliteit (Amstar 8/11), maar omdat deze ook antipsychotica includeert (6 RCT’s; n = 354), wordt het resultaat hier niet beschreven, evenmin als het resultaat van de subgroepanalyses naar het effect van tricyclische antidepressiva (TCA’s) en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s). Al deze onderzoeken zijn ook geïncludeerd in de meta-analyse van Lu.

Bewijs

De meta-analyse van Lu (6 RCT’s en 2 cross-overonderzoeken van gemiddeld tot hoge kwaliteit, n = 833) was van goede kwaliteit (Amstar 7/11) en vergeleek het effect van antidepressiva versus placebo bij volwassenen met functionele dyspepsie (niet beschreven is of het eerste-, tweede- of derdelijns populatie betreft). Inclusiecriteria zoals H. pylori-status, voorafgaande behandelingen, anamnestische dyspepsie en afwezigheid van depressie (slechts vastgesteld in de helft van de onderzoeken) verschilden tussen de onderzoeken. De behandelduur in de 8 onderzoeken varieerde tussen 3-12 weken. Er werd geen significant verschil in effect (wel of geen verbetering) gevonden voor de hele groep (RR 0,85; 95%-BI 0,69 tot 1,03; I² = 55%). De heterogeniteit en ook de aanwijzing voor publicatiebias in de funnel plot verdwenen na verwijdering van 2 cross-overonderzoeken, terwijl het effect dan niet veranderde.
In een subgroepanalyse bleek echter dat TCA’s wel effectief waren (4 RCT’s, n = 309), maar SSRI’s niet (2 RCT’s). Op symptoomverbetering hadden TCA’s een voordeel boven placebo (RR 0,76; 95%-BI 0,62 tot 0,94; I² = 0%), SSRI’s niet (RR 1,00; 95%-BI 0,86 tot 1,17; I² = 0%).
De TCA-dagdoseringen waren amitriptyline 25 mg gedurende 8 weken, amitriptyline 25 mg gedurende 2 weken gevolgd door 50 mg gedurende 10 weken, nortriptyline 10 mg gedurende 8 weken en imipramine 25 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 50 mg gedurende 10 weken.

Overwegingen

• Er zijn meerdere redenen om de kwaliteit van bewijs af te waarderen: niet-generaliseerbaarheid van de populatie (uit de meta-analyse van Ford, die deels dezelfde onderzoeken beschrijft als Lu, blijkt dat 5 van de 8 door Lu geïncludeerde onderzoeken tweede- en derdelijns populaties betreffen); bewijs voor effectiviteit uit subgroepanalyse met relatief kleine aantallen, waarbij soms onduidelijk is of er een depressie aanwezig was (onnauwkeurigheid); onduidelijkheid over sponsoring van individuele onderzoeken door de industrie (publicatiebias).
• De meta-analyse van Lu geeft geen informatie over de mate van effect, omdat de uitkomstmaat dichotoom is (wel of geen effect). Daardoor is een klinisch relevant oordeel over het gebruik van antidepressiva niet goed mogelijk.
• De gebruikte doses TCA zijn laag, want lager dan de defined daily dose (DDD) bij de hoofdindicatie ‘depressie’. De DDD van amitriptyline en nortriptyline is 75 mg en van imipramine 100 mg.

Conclusie

Er is geen bewijs dat SSRI’s werkzaam zijn tegen functionele maagklachten. Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat TCA’s effectief zijn bij patiënten met functionele maagklachten.

Van bewijs naar aanbeveling

• Na publicatie van de meta-analyse van Lu verscheen in 2018 een RCT (n = 107) naar het effect van imipramine (eerste 2 weken 25 mg, daarna 50 mg a.n.) bij H. pylori-negatieve volwassen patiënten uit Hong Kong met functionele dyspepsie die niet reageerden op behandeling met een PPI (≥ 8 weken) gevolgd door domperidon (≥ 4 weken).140  Na 12 weken ervoer (op een dichotome uitkomstmaat wel of niet tevreden) 63,6% in de imipraminegroep versus 36,5% in de placebogroep (p = 0,0051) voldoende symptoombestrijding. Er vielen 26 patiënten (24,3%) uit: 14 door bijwerkingen (10 in de impipraminegroep en 4 in de placebogroep), 3 door terugtrekking (placebogroep) en 9 door problemen met medicatietrouw (5 in de imipramine- en 4 in de placebogroep). Deze uitkomst is in overeenstemming met de uitkomst van de subgroepanalyse uit het onderzoek van Lu.
• TCA’s zijn niet geregistreerd voor de indicatie ‘functionele dyspepsie’, zodat dit gebruik off-label is.
• Het werkingsmechanisme bij maagklachten is onbekend. Verondersteld wordt dat TCA’s een werking kunnen hebben op het normaliseren van de maagfysiologie en bij manipulatie van pijnperceptie.139
• De NICE-richtlijn adviseert geen TCA’s bij functionele dyspepsie. De gedateerde NVMDL-richtlijn Maagklachten (2004) stelt op basis van zeer beperkte evidence: ‘Het gebruik van antidepressiva bij functionele maagklachten is te overwegen indien er tevens sprake is van een stemmingsstoornis. Er dient rekening te worden gehouden met hun specifieke bijwerkingen en interacties’. De Amerikaans-Canadese richtlijn geeft aan dat TCA’s kunnen worden gebruikt bij functionele dyspepsie, maar de kwaliteit van bewijs is laag.27
• De NVMDL heeft in haar commentaar op de concept-standaard aangegeven dat een behandeling met antidepressiva bij patiënten met functionele maagklachten door mdl-artsen gangbaar is. Een behandelduur van ≥ 2 en liever ≥ 3 maanden wordt dan geadviseerd. Ook wordt aangegeven dat het zeer welkom is als huisartsen deze behandeling zelf kunnen inzetten en dat verwijzing van patiënten met functionele dyspepsieklachten naar de tweede lijn vermeden moet worden.
• Effect en bijwerkingen van TCA’s zijn bij huisartsen bekend door het gebruik bij andere eerstelijns indicaties, zodat de huisarts een proefbehandeling met TCA’s bij functionele maagklachten goed kan begeleiden. Een mogelijke behandeling met TCA’s in de tweede-lijn kan hiermee soms worden voorkomen.
• Door duidelijke stopcriteria te formuleren wordt onnodig gebruik van TCA’s voorkomen.
• Hoewel het bewijs voor effectiviteit van TCA’s bij patiënten met functionele dyspepsie van zeer lage kwaliteit is, besluit de werkgroep op basis van bovenstaande overwegingen dat een proefbehandeling met TCA’s kan worden overwogen bij patiënten met persisterende maagklachten (zonder refluxklachten als dominante klacht):
  • die H. pylori-negatief zijn en een normale gastroscopie hebben
  • en bij wie PPI’s onvoldoende effect hebben
  • en bij wie geen andere (behandelbare) psychiatrische of psychosociale problematiek bekend is
  • en nadat een SOLK benadering is overwogen
• Deze behandeling dient in goed overleg met de patiënt plaats te vinden, waarbij het proefondervindelijke karakter van de behandeling, de mogelijke bijwerkingen en de stopcriteria worden besproken.
• De dosis wordt op basis van de hierboven beschreven onderzoeken beperkt tot maximaal 50 mg voor amitriptyline en (bij ouderen) maximaal 20 mg voor nortriptyline . Imipramine is sinds najaar 2023 niet meer verkrijgbaar op de Nederlandse markt. De duur van de periode om te besluiten of effect optreedt, is na overleg met de NVMDL en in aansluiting op de behandelduur in de onderzoeken gesteld op 2 maanden. Als er goed effect is, kan de behandeling 3 maanden worden volgehouden. Daarna wordt geadviseerd de medicatie te stoppen omdat het natuurlijke beloop kan fluctueren en onnodig chronisch gebruik zo wordt voorkomen. Voor het doseren van de TCA’s wordt aangesloten bij de NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom (PDS). Aangezien er geen bewijs is dat SSRI’s werkzaam zijn tegen functionele maagklachten, wordt het voorschrijven van SSRI’s afgeraden.
• Genetische varianten van CYP2D6 en CYP2C19 kunnen de plasmaconcentratie van amitriptyline en nortriptyline veranderen (voor achtergrondinformatie en plaatsbepaling van farmacogenetisch onderzoek, zie NHG-Standaard Hoofdpijn). Bij maagklachten raadt het NHG farmacogenetisch onderzoek voor start van amitriptyline en nortriptyline af, omdat de geadviseerde startdosering bij deze indicaties laag is, waardoor bij trage metaboliseerders niet meer bijwerkingen te verwachten zijn. Omdat verdere dosisverhoging geleidelijk, op geleide van effectiviteit en bijwerkingen, gebeurt, zullen bijwerkingen vanzelf blijken en is farmacogenetisch onderzoek vooraf niet bijdragend aan het beleid. Indien bij start van amitriptyline of nortriptyline een afwijkend metabolisme bekend is, is het advies om de doseeradviezen van de KNMP-werkgroep farmacogenetica te volgen. Deze adviezen zijn te vinden in de KNMP Kennisbank en in het HIS op het moment van voorschrijven, mits de farmacogenetische variatie als contra-indicatie in het HIS is vastgelegd. Voor meer informatie over farmacogenetisch onderzoek, zie NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartspraktijk.

In Nederland zijn 2 prokinetica geregistreerd: metoclopramide en domperidon. Vanwege ernstige bijwerkingen geldt voor beide middelen in de officiële registratieteksten het advies kort te doseren en alleen bij strikte indicaties. Daaronder worden functionele maagklachten niet genoemd. De waarschuwing voor metoclopramide is het meest dwingend: ‘Metoclopramide maximaal 5 dagen gebruiken in verband met de kans op neurologische en andere bijwerkingen.’ Omdat metoclopramide vanwege deze beperkingen geen plaats heeft bij een chronische indicatie zoals functionele maagklachten, beperkt dit detail zich tot de gegevens over domperidon en dan alleen tot de gegevens over domperidon versus placebo.
In de vorige versie van deze standaard werd in noot 42 over medicatie bij functionele klachten aangegeven dat er beperkt bewijs is dat PPI’s, H₂-antagonisten en prokinetica significant effectiever zijn dan placebo bij patiënten met endoscopisch aangetoonde non-ulcerdyspepsie. Dit gebeurde op basis van een cochranereview. Slechts 1 onderzoek was beschikbaar naar het prokineticum domperidon.
Bij de oriënterende zoekstrategie die is uitgevoerd bij de revisie van deze standaard is een cochranereview gevonden naar het effect van PPI’s134  en een meta-analyse naar het effect van prokinetica.135  De eindsearch vond een cochranereview over het effect van prokinetica bij functionele dyspepsie.136

Bewijs

• De cochranereview van Pinto-Sanchez (23 RCT’s, n = 8759) vergeleek het effect van PPI’s ten opzichte van placebo, H₂-antagonisten en prokinetica (mosapride, itopride, cisapride en DA 9701) bij patiënten met functionele dyspepsie. De auteurs concluderen dat PPI’s gedurende 2-8 weken iets effectiever zijn dan placebo (kwaliteit van bewijs matig; 16 RCT’s; n = 5968; RR 0,88; 95%-BI 0,82 tot 0,94), mogelijk iets effectiever zijn dan H₂-antagonisten (kwaliteit van bewijs laag; 2 RCT’s; n = 704; RR 0,88; 95%-BI 0,74 tot 1,04 (niet significant)), en mogelijk iets effectiever zijn dan prokinetica (hoog biasrisico; 4 RCT’s; n = 892; 95%-BI 0,81 tot 1,00). Bij subgroepanalyse naar H. pylori-besmetting, land of aanwezigheid van reflux bleken geen verschillen.
• De review van Yang was van matige kwaliteit (Amstar 6/11) en vergeleek het effect van prokinetica voor behandeling van functionele dyspepsie (25 RCT’s; n = 4473) in een netwerkmeta-analyse. De review beschrijft 5 RCT’s van voor 1980 met een gebruiksduur van 2-4 weken en 1 RCT uit 1988 met een gebruiksduur van 6 weken (n = 335). Het effect werd beoordeeld op een dichotome manier (wel/niet verlichten van klachten): domperidon bleek effectiever dan placebo (OR 3,08; 95%-BI 2,28 tot 4,16).
• De cochranereview van Pittayanon bevatte 29 onderzoeken (n = 10.044) naar het effect van prokinetica (cisapride, itapride, mosapride, acotiamide, tegaserod en ABT-229). Er bleek een significant effect (RR om dyspeptische klachten te houden 0,81; 95%-BI 0,74 tot 0,89), maar de kwaliteit van bewijs was erg laag en de heterogeniteit hoog (I² = 91%). De auteurs concluderen dat het onmogelijk is een uitspraak te doen over de effectiviteit van prokinetica vanwege de zeer lage kwaliteit van de onderzoeken.

Overwegingen

• De cochranereviews van Pinto-Sanchez en van Pittayanon betreffen geneesmiddelen die niet in Nederland verkrijgbaar zijn. De waarde van de review van Yang is beperkt omdat het oude onderzoeken, een klein aantal patiënten en een korte behandelduur betreft. Daarnaast is onduidelijk wat een OR van 3,08 betekent, omdat door de dichotome manier van effect beoordelen geen uitspraak mogelijk is over de mate van effect.
• Domperidon heeft, net als metoclopramide, ernstige bijwerkingen, waaronder ventriculaire aritmie. Daarom moet combinatie met andere medicatie die QTc-verlengend kan werken en met CYP3A4-remmende medicatie worden vermeden.
• De registratietekst van domperidon meldt als indicatie ‘verlichting van de symptomen van misselijkheid en braken’. Symptomen van functionele dyspepsie zullen meestal anders zijn. Dit in combinatie met het advies uit de registratietekst om domperidon niet > 1 week te gebruiken, betekent dat het gebruik van domperidon bij functionele dyspepsie meestal off-label zal zijn.
• Wanneer in een NHG-Standaard off-labelgebruik van een geneesmiddel geadviseerd wordt, is het gebruikelijk dat het effect daarvan op een degelijke manier is aangetoond. Voor chronisch domperidongebruik is dat niet het geval en de evidence voor kortdurend gebruik is zo beperkt dat een advies voor off-labelgebruik nauwelijks onderbouwd kan worden.
• De NVMDL heeft geen richtlijn ter zake en de NICE-richtlijn bevat geen advies. De Amerikaans-Canadese richtlijn geeft aan dat prokinetica geprobeerd kunnen worden, maar het bewijs is zeer zwak.27

Conclusie

Het bewijs voor effectiviteit van domperidon bij functionele maagklachten is zeer beperkt en geldt alleen kortdurend gebruik. Off-labelgebruik gedurende langere tijd bij functionele maagklachten kan niet onderbouwd worden. Domperidon wordt daarom alleen geadviseerd voor kortdurende symptoombestrijding van misselijkheid bij functionele dyspepsie, indien geneesmiddelen uit het stroomschema niet helpen.

Het aantal gebruikers in Nederland dat gedurende een kalenderjaar minstens 1 PPI-voorschrift heeft ontvangen was 1.590.000 in 2006 en 2.449.000 in 2010. Het aantal gebruikers met een voorschrift voor een H₂-antagonist daalde van 257.000 in 2006 tot 174.770 in 2010. In 2010 ontving 15,5% van de 16,65 miljoen inwoners van Nederland een voorschrift voor een geneesmiddel bij maagklachten (GIPdatabank, 2012).
Het aantal chronische gebruikers, gedefinieerd als ≥ 3 voorschriften en/of ≥ 180 defined daily doses (DDD) per jaar, is bijna de helft daarvan.145  Over het gebruik van antacida zijn geen betrouwbare gegevens, omdat dit zelfzorgmedicatie betreft.
In 2016 gebruikten 3,1 miljoen mensen geneesmiddelen voor maagklachten en 99% van hen gebruikte een PPI (SFK, 2020). Gegevens over handverkoop door apothekers en verkoop in drogisten zijn niet bekend. In dat jaar waren er volgens de GIP-databank 2,11 miljoen gebruikers die gemiddeld 362 DDD gebruikten (www.gipdatabank.nl, geraadpleegd 11 mei 2020). Dat zou betekenen dat er in 2016 minimaal 2,1 miljoen chronische PPI-gebruikers waren.
Voor 2018 geeft de GIP-databank aan dat het er 2.142.000 PPI-gebruikers waren, die gemiddeld 363 DDD gebruikten.

Algemeen wordt aangenomen dat het placebo-effect bij maagklachten groot is.146  De auteurs van een systematische review over de effecten van medicamenteuze behandeling bij functionele maagklachten bevestigen dit: zij registreerden een placeborespons van 47% bij prokinetica (19 onderzoeken, n = 3178), van 40% bij H₂-antagonisten (12 onderzoeken, n = 2183) en van 25% bij PPI’s (10 onderzoeken, n = 3347). Het lagere percentage bij de PPI’s wordt mogelijk verklaard doordat de effectmaat genezing (en niet verbetering) van maagklachten was.3  In een RCT bij eerstelijns patiënten met een eerste episode van maagklachten (n = 484) werd gerandomiseerd naar esomeprazol 1 dd 40 mg of placebo. De respons in de placebogroep was 44% versus 68% in de PPI-groep.20

Conclusie

Er is consistent bewijs voor een aanzienlijk placebo-effect bij de behandeling van maagklachten. Dit wordt geschat op ongeveer 25% bij PPI’s tot bijna 50% bij een prokineticum.

In een RCT werden 288 eerstelijns patiënten die per jaar > 180 defined daily doses PPI’s of H₂-antagonisten gebruikten en bekend waren met refluxklachten of refluxziekte gedurende 4 weken overgezet op pantoprazol 1 dd 20 mg (85 uitvallers) en daarna verdeeld in een placebogroep met dagelijks placebo en als rescuemedicatie pantoprazol 20 mg (n = 141) en een controlegroep met dagelijks pantoprazol 20 mg en als rescuemedicatie placebo (n = 62). Beide groepen werden geïnstrueerd om 1 tablet per dag te gebruiken en bij inadequate symptoomcontrole de rescuemedicatie te gebruiken. De primaire uitkomstmaat was het aantal rescuetabletten per week. Secundaire uitkomstmaten waren de uiteindelijke weekdosis pantoprazol, symptoomcontrole en kwaliteit van leven. In de placebogroep stopte 19,2% van de patiënten (0-2 tabletten per week) en ging 32,6% ‘zo nodig’-gebruiken (2-6 tabletten per week). Er werd alleen gemeten in de placebogroep, omdat deze patiënten werkelijk hun PPI’s naar behoefte titreerden; de dagelijkse pantoprazolgroep werd gebruikt als controlegroep en om het onderzoek te blinderen. De symptoomcontrole en de kwaliteit van leven gerelateerd aan de gebruikte einddosis verschilde niet significant tussen beide groepen.147
In dezelfde RCT bleken patiënten die hun gebruik konden verminderen op een breed scala van patiëntkenmerken niet te verschillen van patiënten die dat niet konden.55
In een andere RCT werden 174 H. pylori-negatieve eerstelijns patiënten (geen gastroscopische afwijkingen) met milde refluxklachten die chronisch zuurproductieremmers gebruikten verdeeld in 2 groepen. In de ene groep werd het chronisch gebruik verminderd met steun van de huisarts (GP+), in de andere groep zonder steun van de huisarts (GP−). De gemiddelde dosis zuurproductieremmers, gemeten in equivalenten van omeprazol 1 dd 10 mg, verminderde met 71% van 2,24 tot 0,64 eenheden per dag (p < 0,05) terwijl geen of weinig antacida werden gebruikt. Afbouwen leidde tot stoppen bij 44% in GP+-groep en 35% in de GP−-groep, een niet-significant verschil. Nog eens 36% gebruikte aan het eind van de follow-upperiode < 1 eenheid per dag en 18% gebruikte 1-2 eenheden per dag. Slechts 6% verminderde het gebruik niet. Patiënten in de GP+-groep gebruikten significant minder zuurproductieremmers dan in de GP−-groep (p < 0,05). Van de deelnemers die een H₂-antagonist gebruikten stopte 57%, van degenen die een PPI-gebruikten stopte 25% (p < 0,05).54

Conclusie

Er is consistent bewijs dat globaal 30% van de patiënten die chronisch zuurproductieremmers gebruiken, kan stoppen en dat 40% het gebruik kan verminderen.

Sinds de vorige versie van deze standaard verschijnen steeds meer publicaties over bijwerkingen van PPI’s bij chronisch gebruik. Onduidelijk is of daar nieuwe bijwerkingen bij zijn en of de frequentie zo hoog is en de bijwerkingen zo ernstig blijken dat er reden is om de plaats van PPI’s te beperken. Mogelijke bijwerkingen kunnen worden onderverdeeld in:

• infecties (pneumonie, darminfecties, infecties door C. difficile, bacteriële peritonitis);
• verlaagde gehaltes van voedingsstoffen (vitamine B₁₂, magnesium, ijzer);
• verhoogde kans op maag- en pancreascarcinoom; bij maagcarcinoom werd vroeger vooral door PPI geïnduceerde hypergastrinemie als mogelijke oorzaak verondersteld. Die zou door hyperplasie tot maagpoliepen leiden, die vervolgens tot maagcarcinoom zouden kunnen transformeren. Tegenwoordig wordt de mogelijk carcinogene rol van PPI ‘s vooral toegeschreven aan versterking van de door H. pylori geïnduceerde atrofie van het maagslijmvlies, die kan overgaan in metaplasie en daarna in een carcinoom. Hypergastrinemie wordt verondersteld een rol te spelen bij het ontstaan van pancreascarcinoom.
• andere bijwerkingen (nierschade, fractuurrisico, dementie, verhoogd cardiovasculair risico, verhoogde sterfte, maligniteiten in colon en lever).

Het reboundfenomeen wordt separaat beschreven (zie detail Reboundeffect na het staken van zuurproductieremmers).

Methode

Een brede zoekstrategie naar soort en aantal bijwerkingen van chronisch gebruik van zuurremmers of PPI's met zoekdatum vanaf 2003 tot en met 18 juli 2018 gaf 570 treffers in PubMed en 22 in PubMed/Embase. Informatie werd gevonden over de volgende bijwerkingen:

• pneumonie
• darminfecties (met name C. difficile)
• vitamine B₁₂-deficiëntie
• hypomagnesiëmie
• maagkanker
• pancreaskanker
• leverkanker/levercarcinoom
• dikkedarmkanker
• nierschade
• fractuurrisico
• dementie
• verhoogd cardiovasculair risico (myocardinfarct en CVA)
• sterfterisico

Daarnaast werd in de eindsearch een meta-analyse gevonden over het risico van kolonisatie met multidrugresistente micro-organismen (MDRO). Na de eindsearch werd duidelijk dat er 2 goede onderzoeken waren verschenen naar het risico van ijzergebrek. De resultaten worden hierna per bijwerking apart besproken. Daarbij werd gezocht naar meta-analyses als uitgangspunt bij het beantwoorden van de vraag. Daarnaast werd onderzoek beschreven dat verscheen na de periode waarin de meta-analyse onderzoek deed. Waar gegevens beschikbaar waren over gebruik van H₂-antagonisten zijn deze beschreven. De verschillende mogelijke bijwerkingen en gevonden associaties bij chronisch gebruik van PPI's en H₂-antagonisten worden beschreven in de volgende details.

Overwegingen bij chronisch PPI-gebruik

• De gevonden associaties betekenen dat er een kleine kans is op een klein effect van bijwerkingen door chronisch PPI-gebruik. Deze bijwerkingen betreffen vooral maag-darminfecties (met name C. difficile-infectie), voedingsdeficiënties, maagcarcinoom, nierschade en fractuurrisico. Voor H₂-antagonisten zijn deze associaties kleiner of ontbreken ze.
• Observationeel onderzoek is gevoelig voor (bekende en onbekende) vertekenende factoren (confounding) en levert daarom per definitie een zwakke kwaliteit van bewijs voor een causale relatie. In de beschreven onderzoeken kon vaak niet voor alle bekende confounders worden gecorrigeerd. De gevonden associaties in observationele onderzoeken zijn allemaal klein (OR < 3), wat de twijfel over een causale relatie versterkt. Andere criteria dan de grootte van de associatie die gebruikt worden om mogelijke causaliteit te beoordelen (de ‘hillcriteria’), zijn consistentie, specificiteit, temporaliteit, biologische gradiënt, plausibiliteit, coherentie en analogie.198  Bij veel van de gevonden associaties zijn veel hillcriteria niet aanwezig, leidend tot meer twijfel over de causaliteit.199
• Chronisch PPI-gebruik is vanaf het eerste PPI-voorschrift aan de orde bij indicaties die altijd of langdurig aanwezig blijven en PPI-behandeling vragen, zoals preventie van maagschade, barretoesofagus, oesofagitis graad C/D en zollinger-ellisonsyndroom. In de weging die is gemaakt tussen effect en bijwerkingen van PPI-gebruik bij deze indicaties vindt de werkgroep dat de kleine kans op een klein effect de uitkomst van die weging niet verandert: PPI’s blijven geïndiceerd bij deze indicaties. PPI’s zijn bij deze indicaties zijn effectiever dan H₂-antagonisten (zie NHG-Behandelrichtlijn Preventie van maagcomplicaties door geneesmiddelgebruik).
• Chronisch PPI-gebruik kan ook ontstaan bij persisterende of recidiverende klachten. Dit laatste betreft echter indicaties waarbij zuurremming in principe kortdurend (en niet chronisch of langdurend) bedoeld is. Bij kortdurend gebruik zijn langetermijneffecten niet relevant, bij chronisch PPI-gebruik neemt, mede door het toenemende aantal publicaties over deze associaties, het individueel belang toe om onnodig chronisch gebruik te voorkomen. Op populatieniveau worden de zorgen hierover groter omdat het aantal chronische PPI-gebruikers hoog is (zie detail Voorschrijfgegevens). Daarom neemt het belang van stoppogingen toe als chronisch PPI-gebruik ontstaat bij persisterende of recidiverende klachten; dit is een extra argument om het step-upbeleid te handhaven en zo te voorkomen dat PPI-gebruik chronisch wordt.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd in een meta-analyse van 8 observationele onderzoeken een zwakke associatie gevonden tussen pneumonie en gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten, met een adjusted OR van 1,27 (95%-BI 1,11 tot 1,46) respectievelijk 1,22 (95%-BI 1,09 tot 1,36).148  Een belangrijke beperking was mogelijke confounding, doordat de indicatie voor het gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten vaak gastro-oesofageale refluxziekte was (met een op zichzelf al verhoogd risico op pneumonie) en het feit dat de associatie sterker was naarmate de duur van het gebruik korter was (dit strookt niet met het veronderstelde oorzakelijke mechanisme).
De zoekstrategie identificeerde 2 observationele onderzoeken na de datum van het verschijnen van deze meta-analyse.149 150  Via de sneeuwbalmethode werd nog een meta-analyse gevonden.151

• De meta-analyse van Lambert (26 onderzoeken, n = 6.351.656) was van goede kwaliteit (Amstar 8/11) en vond ook een associatie tussen PPI-gebruik en pneumonie (RR 1,49; 95%-BI 1,16 tot 1,92; I²= 99,2%). In de subgroepanalyse was PPI-gebruik < 1 maand het sterkst geassocieerd met het optreden van pneumonie (OR 2,10; 95%-BI 1,39 tot 3,16; I²= 63,3%).
• Het onderzoek van Filion was van goede kwaliteit en betrof een meta-analyse van retrospectieve cohortonderzoeken uit 8 gebieden in Canada en Engeland waarin het verschil in voorkomen van pneumonie tussen PPI- en niet-PPI-gebruikers werd onderzocht in een populatie van nieuwe gebruikers van NSAID’s > 40 jaar (n = 4.238.504). In deze populatie, die zo gekozen was om een mogelijk vertekenende invloed van de indicatie voor PPI-gebruik te minimaliseren, gebruikte 2,3% een PPI en 1,1% een H₂-antagonist. Na 6 maanden gebruik bleek dat gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten niet geassocieerd was met een vergroot risico op pneumonie: de adjusted OR was respectievelijk 1,05 (95%-BI 0,89 tot 1,25; I²= 0%) en 0,95 (95%-BI 0,75 tot 1,21; I²= 0%).
• Het onderzoek van Othman was van goede kwaliteit. In een cohort van 160.000 nieuwe PPI-gebruikers in de eerste lijn was de adjusted HR 1,67 (95%-BI 1,55 tot 1,79) voor het optreden van een pneumonie, vergeleken met een gematchte controlegroep die geen PPI-gebruikte. Daarnaast werd gekeken naar de 48.451 PPI-gebruikers die ooit een pneumonie hadden gehad (self-controlled case series). De incidentieratio (pneumonie-incidentie in een observatieperiode gedeeld door de incidentie buiten die periodes) was in de periode 30 dagen na een PPI-voorschrift lager dan in de 30 dagen vóór het PPI-voorschrift, respectievelijk 1,19 (95%-BI 1,14 tot 1,25) en 1,92 (95%-BI 1,84 tot 2,00). Het bepalen van de prior event-rate ratio adjusted HR is een nieuwe methode om mogelijke confounding te onderzoeken. Daarbij wordt de HR voor pneumonie tussen PPI- en niet-PPI-gebruikers ná een PPI-voorschrift gedeeld door de HR voor pneumonie tussen PPI- en niet-PPI-gebruikers vóór een PPI-voorschrift. De prior event-rate ratio was 0,91 (95%-BI 0,83 tot 0,99). Dit betekent dat PPI-gebruikers vergeleken met niet-PPI-gebruikers een groter risico hebben op pneumonie voor het moment van een PPI-voorschrift dan daarna. De conclusie van de onderzoekers is dat de associatie tussen PPI-gebruik en pneumonie verklaard wordt door een reeds bestaand hoger risico op pneumonie bij patiënten voorafgaand aan een PPI-voorschrift.

Overwegingen

• De meta-analyses met gegevens uit observationeel onderzoek in populaties die PPI’s gebruiken vanwege maagklachten tonen een zwakke associatie tussen PPI-gebruik en pneumonie. Twijfel over een causale relatie tussen PPI-gebruik en pneumonie bestond al doordat uit subgroepanalyses van oudere meta-analyses bekend was dat de sterkste associatie tussen PPI-gebruik en pneumonie werd gevonden in de eerste periode na het starten van die PPI, waar men zou verwachten dat juist langerdurend gebruik veranderingen teweegbrengt die een verhoogd risico op pneumonie veroorzaken.
• In het onderzoek van Filion werd geen associatie gevonden tussen PPI-gebruik en pneumonie in een populatie die PPI’s gebruikte ter preventie van maagcomplicaties bij NSAID’s. Dit gegeven maakt het waarschijnlijker dat confounding by indication de oorzaak is van de associatie tussen PPI en pneumonie die werd gevonden in populaties die die PPI-gebruikten voor andere indicaties dan preventie van maagcomplicaties. Ook de bevinding in het onderzoek van Othman maakt een causaal verband tussen PPI en pneumonie onwaarschijnlijk, omdat blijkt dat patiënten die een PPI gaan gebruiken (om onopgehelderde reden) vooraf al een hoger risico op een pneumonie hebben.

Conclusie

Er is onvoldoende bewijs voor een verhoogd risico op pneumonie bij chronisch gebruik van PPI’s (of H₂-antagonisten). De standaard noemt pneumonie niet als bijwerking.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd in een meta-analyse uit 2007 met alleen observationeel onderzoek een zwakke associatie tussen C. difficile-infectie en gebruik van PPI-gebruik gevonden en een zwakke associatie tussen PPI-gebruik en andere darminfecties.152  Voor H₂-antagonist bestond een nog zwakkere associatie.
De zoekstrategie identificeerde 3 recente meta-analyses die als uitgangspunt dienen voor het beantwoorden van de vraag of PPI-gebruik geassocieerd is met darminfecties.153 154 155

• De meta-analyse van Trifan (40 patiënt-controleonderzoeken en 16 cohortonderzoeken van gemiddelde tot hoge kwaliteit, n = 356.883, 6 onderzoeken keken exclusief naar populaties buiten het ziekenhuis en 7 onderzochten gemengde eerste- en tweedelijns populaties) was van goede kwaliteit (Amstar 8/11). De onderzoekers vonden een zwakke associatie tussen PPI-gebruik en C. difficile-infecties (OR 1,99; 95%-BI 1,73 tot 2,30; I²= 85,4%). Deze associatie bleef aanwezig in de subgroepanalyse naar onderzoeksdesign (patiënt-controleonderzoek vs. cohortonderzoek; unicenter vs. multicenter; adjusted vs. unadjusted data) en leeftijd (< 65 jaar vs. > 65 jaar). Door de verschillen in onderzoeksopzet was echter onvoldoende onderzoek (multivariabele analyse) mogelijk naar vertekenende factoren, zodat de gevonden statistische heterogeniteit niet werd verklaard. Er werd geen verschil gevonden (p = 0,868) tussen in het ziekenhuis opgenomen patiënten (OR 1,95) en patiënten buiten het ziekenhuis (OR 2,10). Er waren aanwijzingen voor publicatiebias.
• De meta-analyse van Tariq (9 cohortonderzoeken van hoge kwaliteit en 7 patiënt-controleonderzoeken van matige kwaliteit, n = 7703) was van goede kwaliteit (Amstar 8/11) en vond een associatie tussen zuurproductieremmergebruik (PPI en H₂-antagonist) en recidiverende C. difficile-infectie (n = 1525) (OR 1,52; 95%-BI 1,20 tot 1,94; I²= 64%). Deze associatie bleef aanwezig in subgroepanalyses naar de 9 onderzoeken die wel corrigeerden voor leeftijd en mogelijke comorbiditeit, naar aantal dagen waarbinnen het recidief optrad (< 60 dagen vs. < 90 dagen) en naar onderzoeksetting (alleen onderzoek naar gehospitaliseerde patiënten). De associatie was alleen aanwezig bij PPI- gebruikers, maar niet bij gebruikers van PPI’s en H₂-antagonisten. Ook was de associatie afwezig indien het diagnosticum een PCR was (wel bij een ELISA), maar ook in deze 2 subgroepanalyses was de I² verhoogd, zodat de heterogeniteit niet werd verklaard. Er was geen aanwijzingen voor publicatiebias.
• De meta-analyse van Hafiz (6 patiënt-controleonderzoeken, twee cohortonderzoeken en 1 nested case-control-onderzoek) was van redelijke kwaliteit (Amstar 6/11) en vond een associatie tussen PPI-gebruik en besmettelijke maagdarminfecties in de eerste lijn OR 4,84; 95%-BI 2,75 tot 9,54; I²= 85%). Een subgroepanalyse kon niet worden verricht en de heterogeniteit kon slechts gedeeltelijk worden verklaard door het type bacterie: Salmonella (OR 4,84; 95%-BI 2,75 tot 8,54; I²= 58,7%), Campylobacter (OR 5,09; 95%-BI 3,00 tot 8,64; I²= 81%) of alle bacteriën (OR 2,42; 95%-BI 0,96 tot 6,14; I²= 94,3%).
  Overwegingen bij maagdarminfecties door C. difficile
• De meta-analyse van Trifan beschrijft na de meta-analyse van Leonard uit 2007 nog 6 meta-analyses die alle een zwakke associatie vonden tussen PPI-gebruik en C. difficile-infectie.156 157 158 159 160 161
• De associatie tussen PPI-gebruik en C. difficile-infectie in de meta-analyse van Tariq wordt niet gevonden in een gemengde groep die van PPI- en H₂-antagonistgebruikers. Dit zou verklaard kunnen worden doordat H₂-antagonistgebruikers minder risico lopen. Dit zou in overeenstemming zijn met de bevinding in de meta-analyse van Leonard waarin de associatie voor PPI-gebruik (OR 1,96; 95%-BI 1,28 tot 3,00) groter was dan voor H₂-antagonistgebruik (OR 1,40; 95%-BI 0,85 tot 2,29).152  De meta-analyse van Trifan bevat geen gegevens over H₂-antagonisten.

Overwegingen bij andere maagdarminfecties dan door C. difficile

• Alleen de meta-analyse van Hafiz keek naar andere maagdarminfecties dan door C. difficile en vond een matige associatie. Deze meta-analyse bevat geen gegevens over H₂-antagonisten. De meta-analyse van Leonard vond dat de associatie tussen zuurproductieremmers en maagdarminfecties groter was voor PPI-gebruik (OR 3,33; 95%-BI 1,84 tot 6,02) dan voor H₂-antagonist-gebruik (OR 2,03; 95%-BI 1,05 tot 3,92).152
• Alle gevonden associaties zijn zwak en het bewijs komt alleen uit observationeel onderzoek.

Overwegingen bij alle darminfecties

Vermoed wordt dat een lage zuurgraad in de maag minder beschermt tegen ingenomen bacteriën. Echter vooral bij C. difficile is er twijfel over het oorzakelijk verband tussen PPI-gebruik en toegenomen infectiekans. De conclusie uit de vorige versie van deze standaard blijft ongewijzigd.

Conclusie

Er is zwak bewijs voor een zwak verband tussen chronisch PPI-gebruik en een verhoogde kans op besmettelijke maagdarminfecties en op C. difficile-infectie. De associatie is zwakker voor H₂-antagonist-gebruik.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd kolonisatie met multidrugresistente micro-organismen (MRDO) als bijwerking niet genoemd. Er werd een meta-analyse gevonden van goede kwaliteit (Amstar 8/11).162  Deze meta-analyse vond 26 observationele onderzoeken (n = 29.382, 38,9% gebruikers van zuurproductieremmers) met een mediane kwaliteit van 6 op de Newcastle-Ottawa Scale. Van de 26 onderzoeken die keken naar intestinaal dragerschap ging het in 19 onderzoeken om multidrugresistente Enterobacterales (MDR-E) en in 7 onderzoeken om vancomycineresistente enterokokken (VRE). Slechts 2 onderzoeken keken naar het optreden van (urineweg)infecties.
De primaire analyse betrof 12 onderzoeken (n = 22.305, 38,1% gebruikers van zuurproductieremmers, leeftijd meestal > 18 jaar, uit Nederland (4), België Denemarken, Duitsland, Israël, Verenigde Staten (2), Singapore en China) die risicoschattingen gaven op basis van, door gebruik van multivariabele analyse, voor confounding aangepaste resultaten. Gebruik van zuurproductieremmers was geassocieerd met MDRO-kolonisatie (OR 1,74; 95%-BI 140 tot 2,16; I²= 68%).
In de secundaire analyse van alle onderzoeken bleek gebruik van zuurproductieremmers ook geassocieerd met MDRO-kolonisatie (OR 1,70; 95%-BI 1,44 tot 1,99; I²= 54%). Sensitiviteitsanalyses toonden resultaten die consistent waren met de hier beschreven associaties; aanwijzingen voor publicatiebias werden niet gevonden. De associatie bestond met MDR-E (OR 1,60; 95%-BI 1,33 tot 1,92; I²= 54%) en met VRE (OR 1,97; 95%-BI 1,49 tot 2,60; I²= 31%). De associatie werd marginaal beïnvloed door het onderzoekstype (cohort, patiënt-controle of crosssectioneel), of de onderzoekssetting (zoals kolonisatie bij begin ziekenhuisopname (4 onderzoeken), tijdens ziekenhuisopname (11 onderzoeken) of in de eerste lijn (4 onderzoeken)). De OR voor PPI-gebruik was 1,81 (95%-BI 1,52 tot 2,16; I²= 33%, 17 onderzoeken), terwijl de OR voor H₂-antagonistgebruik niet significant verhoogd was (OR 1,33; 95%-BI 0,86 tot 2,08; I²= 15%, 4 onderzoeken).

Van bewijs naar aanbeveling

• Dat zuurremming kolonisatie met MDRO’s bevordert, is aannemelijk omdat er een verminderde maagzuurbarrière bestaat bij een hogere zuurgraad en passage van meer MDRO’s de samenstelling van de intestinale flora kan beïnvloeden.
• De meta-analyses vinden een zwakke associatie tussen zuurproductieremmergebruik en kolonisatie met MDRO’s. Het gevonden bewijs is zwak omdat observationeel onderzoek ruimte laat voor mogelijk vertekenende factoren zoals geslacht, leeftijd, comorbiditeit en antibioticagebruik. De geïncludeerde onderzoeken waren heterogeen, desondanks kwamen de subgroepanalyses wel tot ongeveer dezelfde schattingen.
• De verschillen tussen PPI’s en H₂-antagonisten maken aannemelijk dat het risico bij PPI’s groter is dan bij H₂-antagonisten, hoewel het brede betrouwbaarheidsinterval bij de H₂-antagonisten een reden is om die conclusie voorzichtig te trekken.
• De problematiek van MDRO-kolonisatie is relevant omdat daardoor het risico op extra-intestinale infecties en verspreiding van antibioticaresistentie in de populatie vergroot wordt. Gezien het grote volume aan PPI-gebruik in Nederland en de groeiende antibioticaresistentie vormt de gevonden associatie voor de werkgroep een reden deze problematiek in de hoofdtekst te noemen.

Conclusie

Er is bewijs voor een zwakke associatie tussen zuurproductieremmergebruik en kolonisatie door MDRO’s, die vooral bij chronisch PPI-gebruik consistent aanwezig is en niet bij H₂-antagonisten.

Resultaten

• In de vorige versie van deze standaard was ijzerdeficiëntie niet beschreven als mogelijke bijwerking. Na de eindsearch werden 2 patiënt-controleonderzoeken gevonden.163 164
• Het onderzoek van Tran-Duy (26.806 Engelse eerstelijns patiënten ≥ 19 jaar met een eerste diagnose ijzergebrek en evenveel op leeftijd, geslacht en behandelend huisarts gematchte controlepersonen zonder anemie) onderscheidde full users (n = 2960; PPI-gebruik ≥ 1 jaar voorafgaand aan de datum van diagnose met eventueel een periode ≤ 3 maanden zonder PPI-tussen diagnose en laatste PPI-gebruik, en met eventueel onderbrekingen ≤ 1 maand), limited users (n = 6607; ≥ 1 PPI-voorschrift in het afgelopen jaar) en non-users (n = 20.657). Full users en limited users hadden vergeleken met non-users een gecorrigeerde OR voor ijzerdeficiëntie van respectievelijk 3,60 (95%-BI 3,32 tot 3,91) en 1,51 (95%-BI 1,44 tot 1,58). Gecorrigeerd werd voor chronische ziekte, vastgesteld bloedverlies, inflammatoire darmziekte, malabsorptie en mogelijk gastro-intestinaal bloedverlies. Verder bleek er een verband tussen het risico op ijzerdeficiëntie en zowel toenemende dosis als toenemende duur van het PPI-gebruik. Niet duidelijk wordt wat de relatie is tussen ijzerdeficiëntie en anemie: de diagnose ‘ijzerdeficiëntie’ werd gesteld aan de hand van Read-codes, die ook diagnoses omvatten zonder anemie.
• Het onderzoek van Lam (77.046 patiënten > 18 jaar met een nieuwe diagnose ijzerdeficiëntie en 389.314 op leeftijd, geslacht, etniciteit, behandelcentrum en lidmaatschapsduur van de zorgverzekeraar gematchte controlepersonen zonder deze diagnose uit een Noord-Californische database van een regionale zorgleverancier) definieerde gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten als gebruik ≥ 2 jaar voorafgaand aan de datum van diagnose. Onder de patiënten en de controlepersonen waren respectievelijk 3,0% en 0,9% PPI-gebruikers, en respectievelijk 1,4% en 0,6% gebruikers van H₂-antagonisten. De gecorrigeerde OR voor ijzerdeficiëntie was hoger bij PPI-gebruik (OR 2,49; 95%-BI 2,35 tot 2,64) dan bij H₂-antagonisten (OR 1,58; 95%-BI 1,46 tot 1,71). Gecorrigeerd werd voor hypertensie, de enige mogelijke confounder, die de OR ≥ 10% veranderde. De associatie tussen PPI-gebruik en ijzerdeficiëntie was sterker bij hogere dagelijkse doseringen. Ook in dit onderzoek is niet duidelijk wat de relatie is tussen ijzerdeficiëntie en anemie: de diagnose ijzerdeficiëntie werd onder andere gesteld aan de hand van ICD-9-codes, waarin codes voor ijzerdeficiëntie met en zonder anemie voorkomen.

Overwegingen

• Maagzuur faciliteert de ijzeropname uit voedsel, zodat voorstelbaar is dat langdurige en sterke maagzuurremming tot ijzerdeficiëntie kan leiden. De registratieteksten van de 5 in Nederland beschikbare PPI’s noemen ijzerdeficiëntie geen van alle als mogelijke bijwerking.
• Totdat deze 2 onderzoeken verschenen, was er soms tegenstrijdig bewijs uit kleine onderzoeken die soms in niet representatieve groepen waren gedaan.163 164  De beide onderzoeken zijn van goede kwaliteit en de resultaten wijzen in dezelfde richting. De dosis-responsrelatie in beide onderzoeken, de PPI-gebruiksduurrespons in het onderzoek van Tran-Duy en de sterkere associatie met ijzergebrek van PPI’s dan van H₂-antagonisten (PPI’s remmen de maagzuurproductie completer dan H₂-antagonisten) in het onderzoek van Lam ondersteunen een causale relatie.
• Patiënt-controleonderzoeken vormen echter zwak bewijs omdat observationeel onderzoek ruimte laat voor vertekenende factoren. In de beide onderzoeken is daarvoor wel gecorrigeerd, maar residual confounding blijft zeer wel mogelijk.
• De klinische betekenis is ook niet geheel duidelijk, omdat beide onderzoeken niet de relatie tussen PPI-gebruik en anemie adresseren. Omdat ijzerdeficiëntie kan leiden tot anemie en gezien het grote volume aan PPI-gebruik in Nederland vormt de gevonden associatie voor de werkgroep een reden deze in de hoofdtekst te noemen.

Conclusie

Er is zwak bewijs voor een associatie tussen ijzerdeficiëntie en chronisch PPI-gebruik. De associatie tussen ijzerdeficiëntie en H₂-antagonisten is kleiner en zwakker. De standaard noemt ijzerdeficiëntie als bijwerking van PPI’s.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd bij enkele subgroepen van PPI-gebruikers een zwakke associatie tussen vitamine B₁₂-deficiëntie en chronisch PPI-gebruik beschreven, en ook dat in geen enkel onderzoek klinisch relevante gevolgen daarvan zijn beschreven.
De zoekstrategie identificeerde een patiënt-controleonderzoek165  en een meta-analyse, waarin dit patiënt-controleonderzoek van Lam is meegenomen.166  De meta-analyse dient als uitgangspunt voor het beantwoorden van de vraag of PPI-gebruik geassocieerd is met vitamine B₁₂-deficiëntie.
De meta-analyse van Jung (4 patiënt-controleonderzoeken en 1 cohortonderzoek, alle van hoge kwaliteit, 4879 patiënten en 19.228 controlepersonen) was van redelijke kwaliteit (Amstar 7/11). Er bestond een associatie tussen langetermijngebruik van zuurproductieremmers en vitamine B₁₂-deficiëntie (HR 1,83; 95%-BI 1,36 tot 2,46; I²= 37,9, publicatiebias niet ontdekt).

Overwegingen

• De associatie is zwak en het bewijs komt alleen uit observationeel onderzoek. Daarnaast is er geen bewezen oorzakelijk mechanisme tussen chronisch PPI-gebruik en vitamine B₁₂-deficiëntie. Vermoed wordt dat er een verminderde vitamine B₁₂-opname is door 2 oorzaken die beide het gevolg zijn van het ontbreken van zuur in de maag: het niet kunnen losmaken van vitamine B₁₂ van eiwitten in het voedsel en bacteriële overgroei.
• Aangezien het lichaam gemiddeld voor ongeveer 4 jaar vitamine B₁₂ in voorraad heeft, is niet te verwachten dat bij patiënten die PPI’s gebruiken, maar verder geen aanwijzing hebben voor vitaminedeficiënties, een vitamine B₁₂-deficiëntie zal optreden < 4 jaren na de start van de PPI.

Conclusie

Er is zwak bewijs voor een zwak verband tussen chronisch PPI-gebruik en een vitamine B₁₂-deficiëntie. Voor de aanbeveling over de controle op vitamine B₁₂-deficiëntie, zie detail Laboratoriumcontroles bij chronisch PPI-gebruik.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard was hypomagnesiëmiedeficiëntie niet beschreven als mogelijke bijwerking. De zoekstrategie vond 2 meta-analyses167 168  en een prospectief onderzoek dat verscheen na deze meta-analyses.169  De meta-analyse van Park (Amstarscore 8/11) dient als uitgangspunt voor het beantwoorden van de vraag of PPI-gebruik geassocieerd is met hypomagnesiëmie omdat deze van betere kwaliteit is dan die van Cheungpasitporn (Amstar 4/11).

• De meta-analyse van Park (2 retrospectieve cohortonderzoeken, 6 crosssectionele onderzoeken en 1 patiënt-controleonderzoek, n = 115.455, gemiddelde kwaliteit goed) vond onder PPI-gebruikers een mediane proportie van patiënten met hypomagnesiëmie van 27,1% (spreiding 11,3 tot 55,2%) en onder niet-PPI-gebruikers 18,4% (spreiding 4,3 tot 52,7%). De gepoolde OR voor PPI-gebruik was 1,78 (95%-BI 1,08 tot 2,92; I²= 98%). Deze associatie bleef bestaan indien (waar gerapporteerd) werd gecorrigeerd voor mogelijke vertekenende factoren (OR 1,48; 95%-BI 1,10 tot 1,99; I²= 89,1%). Een subgroepanalyse verklaarde deze statistische heterogeniteit niet: er bleek geen associatie in 5 onderzoeken met alleen gehospitaliseerde patiënten, maar de statistische heterogeniteit bleef daarbij aanwezig. Een andere subgroepanalyse vond geen associatie bij 4 onderzoeken met een afkapwaarde voor hypomagnesiëmie van 1,7 mg/dl, terwijl de associatie wel bestond bij 2 onderzoeken met 1,8 mg/dl als afkapwaarde, wat impliceert dat de hypomagnesiëmie mogelijk niet zo ernstig is.
• Een prospectief vergelijkend onderzoek vergeleek de magnesiumspiegel na 1 jaar PPI-gebruik als maagbescherming bij patiënten (gemiddelde leeftijd 51 jaar) met een normale magnesiumspiegel (> 0,66 mmol/l) en zonder bekende risicofactoren voor hypomagnesiëmie die vanwege degeneratieve gewrichtsziekten een NSAID gebruikten (n = 200) met een controlegroep (n = 50). In beide groepen verschilde de magnesiumspiegel niet tussen beide meetmomenten (PPI-gebruikers 0,83 ± 0,09 vs. 0,82 ± 0,09; p = 0,367; niet-PPI-gebruikers 0,82 ± 0,09 vs. 0,82 ± 0,08; p = 0,599). Er ontwikkelden zich 6 nieuwe gevallen van hypomagnesiëmie (3,6% in de PPI- en 4,8% in de niet-PPI-groep; p = 0,724). Er is geen minimale groepsgrootte en een powerberekening gemaakt, de groepsgrootte lijkt klein en er waren 41 uitvallers.

Van bewijs naar aanbeveling

• De gevonden associatie in de meta-analyse van Park is zwak en het bewijs komt alleen uit observationeel onderzoek. Een verklarend mechanisme voor een magnesiumdeficiëntie door PPI-gebruik is niet aangetoond. De statistische heterogeniteit wordt niet verklaard in deze meta-analyse; ook gezien de brede spreiding van patiënten met hypomagnesiëmie in beide groepen veronderstelt Park dat de incidentie daarvan afhangt van de onderzoeksopzet. Er zijn dan verschillende mogelijke oorzaken voor bias te noemen, bijvoorbeeld doordat magnesiumbepalingen selectief gedaan zijn en dat dyspepsie, de reden van PPI-gebruik, mogelijk leidt tot deficiënte voedselinname. Het risico op PPI geïnduceerde hypomagnesiëmie zou door vergelijkend onderzoek moeten worden onderzocht.
• Het onderzoek van Bahtiri is zwak bewijs dat PPI-gebruik bij patiënten zonder bekende risicofactoren voor hypomagnesiëmie geen invloed heeft op de magnesiumspiegel.
• Het totale bewijs is te zwak om een betrouwbare uitspraak te doen over een mogelijk verband tussen PPI-gebruik en hypomagnesiëmie.

Conclusie

Er is geen betrouwbaar bewijs dat PPI-gebruik geassocieerd is met hypomagnesiëmie. Voor de aanbeveling over de controle op hypomagnesiëmie, zie detail Laboratoriumcontroles bij chronisch PPI-gebruik.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd maagkanker niet beschreven als mogelijke bijwerking. De zoekstrategie vond 3 meta-analyses170 171 172 ; na publicatie van de meest recente meta-analyse verschenen nog 2 cohortonderzoeken.173 174
Alle meta-analyses waren van goede kwaliteit (Amstar 7/11). De meta-analyse van Islam bevat minder onderzoeken dan de andere 2 meta-analyses en valt af. De meta-analyse van Tran Duy dient als uitgangspunt voor de vraag of er een associatie is tussen PPI’s en maagkanker omdat zij van recentere datum is. Deze meta-analyse bevat echter geen gegevens over H₂-antagonisten, zodat daarvoor de meta-analyse van Ahn als uitgangspunt dient.

• Het cohortonderzoek van Cheung wordt besproken omdat het aanvullende informatie bevat over het risico op maagkanker bij zowel PPI- als H₂-antagonistgebruikers die voor H. pylori zijn behandeld. Het cohortonderzoek van Brusselaers wordt besproken omdat het informatie bevat over PPI-gebruik bij verschillende indicaties en over H₂-antagonisten.
• De meta-analyse van Tran-Duy (2 patiënt-controleonderzoeken met in totaal 2120 patiënten en 22.991 controlepatiënten, 1 cohortonderzoek met 18.790 PPI-gebruikers) onderzocht de relatie tussen PPI-gebruik en maagcarcinoom en vond een RR van 1,43 (95%-BI 1,23 tot 1,66; I²= 0%, publicatiebias kon niet worden onderzocht door het kleine aantal onderzoeken). In een subgroepanalyse bleek dat de OR steeg bij langerdurend gebruik: 0,82 bij < 12 maanden, 3,81 bij ≥ 12 maanden en 4,02 bij > 48 maanden.
• De meta-analyse van Ahn (11 observationele onderzoeken, n = 94.558) onderzocht de relatie tussen zuurproductieremmers (H₂-antagonisten en PPI’s) en maagkanker. Er was een adjusted OR van 1,42 (95%-BI 1,29 tot 1,56; I²= 48,9%). Uitgesplitst naar soort zuurproductieremmer was er voor H₂-antagonisten een adjusted OR van 1,40 (95%-BI 1,24 tot 1,59; 10 onderzoeken; I²= 59,5%, niet verklaard) en voor PPI’s een OR van 1,39 (95%-BI 1,19 tot 1,64; dezelfde 3 onderzoeken als in de meta-analyse van Tran-Duy; I²= 0%). In een subgroepanalyse werd geen verschil gevonden tussen de adjusted OR voor het ontstaan van kanker na < 5 jaar of na > 5 jaar.
• Het cohortonderzoek van Cheung onderzocht het risico op maagkanker bij patiënten die voor H. pylori waren behandeld en langdurig (> 1 jaar) zuurproductieremmers gebruikten (n = 63.397, 153 patiënten met maagkanker, gemiddelde follow-up 7,6 jaren). Voor PPI-gebruik bestond een HR van 2,44 (95%-BI 1,42 tot 4,20), terwijl H₂-antagonistgebruik niet was geassocieerd (HR 0,72; 95%-BI 0,48 tot 1,07). De associatie bij PPI-gebruikers werd groter naarmate het gebruik langer duurde (HR 5,04 voor ≥ 1 jaar, 6,65 voor ≥ 2 jaar en 8,34 voor ≥ 3 jaar).
• Het Zweedse cohortonderzoek van Brusselaers (n = 843.003, gemiddelde follow up 4,9 jaar) onderzocht het risico op maagkanker bij chronisch gebruik (> 180 defined daily doses (DDD) PPI of H₂-antagonist gedurende de onderzoeksperiode) en vergeleek dat met het risico op maagkanker in de gehele Zweedse bevolking om een standardised incidence ratio (SIR) te berekenen. Van de PPI-gebruikers kreeg 0,28% maagkanker (SIR 3,38; 95%-BI 3,23 tot 3,53). Na uitsluiten van vroege maagkanker bleef de SIR verhoogd (SIR 1,61; 95%-BI 1,51 tot 1,71). De SIR was het hoogst voor PPI-gebruik < 1 jaar (SIR 12,82; 95%-BI 12,19 tot 13,47); significant verhoogd bij 1-3 jaar gebruik (SIR 2,19); niet-significant verhoogd bij 3-5 jaar gebruik (SIR 1,10) en zonder significant verschil bij > 5 jaren gebruik (SIR 0,61). Dit lijkt tegennatuurlijk, omdat hoe langer de PPI-invloed bestaat hoe groter het veronderstelde carcinogene effect zal zijn. De onderzoekers deden daarom een subgroepanalyse waarin patiënten met maagkanker ontstaan < 1 jaar na inclusie werden uitgesloten en vonden een stijgende SIR bij langerdurend PPI-gebruik (SIR 1,61 bij < 1 jaar gebruik en SIR 2,19 bij 1-3 jaar gebruik, geen 95%-BI beschreven). Gestratificeerd naar indicatie bleek de SIR het hoogst onder indicaties die geassocieerd zijn met maagkanker zoals H. pylori-infectie en maagulcus. De SIR was echter ook verhoogd bij indicaties die geen relatie met maagkanker hebben, zoals PPI-gebruik wegens laaggedoseerd acetylsalicylzuurgebruik (SIR 1,93; 95%-BI 1,70 tot 2,18). Gebruik van H₂-antagonisten bleek niet geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (SIR 0,57; 95%-BI 0,29 tot 0,99).

Van bewijs naar aanbeveling

• In beide meta-analyses en in beide aanvullende cohortonderzoeken wordt een zwakke associatie gevonden tussen PPI-gebruik en maagkanker. Het gevonden bewijs is zwak omdat observationeel onderzoek veel ruimte laat voor vertekenende factoren: hoewel voor een aantal mogelijk vertekenende factoren kon worden gecorrigeerd (zoals de indicatie voor PPI-gebruik) is dat voor andere (waaronder H. pylori-aanwezigheid, dieetfactoren, overgewicht, roken, alcoholgebruik) niet gedaan omdat gegevens hierover ontbreken.
• De gegevens over het risico van H₂-antagonisten zijn tegenstrijdig; de meta-analyse van Ahn vindt wel een associatie, in tegenstelling tot de cohortonderzoeken van Cheung en Brusselaers.
• Over het verband tussen de duur van het PPI-gebruik werd in de cohortonderzoeken van Cheung en Brusselaers en in de meta-analyse van Tran-Duy gevonden dat een langere duur een hoger risico geeft. Dit zou de dosis-effectrelatie onderbouwen en daarmee een van de argumenten zijn voor een causale relatie. Er zijn echter nog te veel andere onduidelijkheden om een causale relatie aan te nemen.

Conclusie

Er is zwak bewijs voor een zwakke associatie tussen zuurproductieremmergebruik en maagkanker, die vooral bij chronisch PPI-gebruik consistent aanwezig is en niet consistent bij H₂-antagonisten. Waarschijnlijk is deze associatie alleen aanwezig bij H. pylori-positieve patiënten (zie detail Relatie van H. pylori en chronisch PPI-gebruik met maagcarcinoom, waar wordt beschreven dat chronisch PPI-gebruik geassocieerd is met het ontstaan van atrofische gastritis bij H. pylori-positieve patiënten en dat een door H. pylori geïnduceerde chronische gastritis kan overgaan in maagcarcinoom).

Resultaten

De zoekstrategie vond 2 patiënt-controleonderzoeken.175 176

• Het onderzoek van Bradley (1141 Engelse patiënten met pancreascarcinoom en 7954 gematchte controlepatiënten uit de eerste lijn, gemiddelde follow-up 10,6 jaar) vond geen verband tussen PPI-gebruik ≥ 2 jaar voor de diagnose en het risico op pancreascarcinoom (OR 1,02; 95%-BI 0,85 tot 1,22). Noch de dosis, noch de duur van het gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten was geassocieerd met een verhoogd risico. Er werden ook geen associaties met pancreascarcinoom gevonden nadat werd gecorrigeerd voor diabetes, roken, obesitas, alcoholgebruik, chronisch pancreatitis, medicatiegebruik en eerdere kankerdiagnose.
• Het onderzoek van Kearns (4113 Engelse patiënten met pancreascarcinoom en 16.072 gematchte controlepatiënten uit de eerste lijn) vond een verband tussen PPI-gebruik en pancreascarcinoom dat sterker was bij actief gebruik dat startte < 1 jaar voor de diagnose (OR 10,60; 95%-BI 9,36 tot 11,79) dan bij actief gebruik dat startte 1-2 jaar voor de diagnose (OR 3,54; 95%-BI 2,83 tot 4,43) en gebruik > 2 jaar voor de diagnose (OR 1,94; 95%-BI 1,74 tot 2,14). Deze waarden bleven ongeveer hetzelfde nadat werd gecorrigeerd voor diabetes, obesitas, alcoholgebruik en roken. De sterkere associatie met kortdurend PPI-gebruik dan met langerdurend PPI-gebruik suggereert dat de klachten van het pancreascarcinoom de oorzaak waren van het PPI-gebruik.

Overwegingen

Patiënt-controleonderzoeken zijn erg zwak bewijs en de elkaar tegensprekende resultaten in de besproken 2 patiënt-controleonderzoeken zijn onvoldoende bewijs voor het bestaan van een associatie.

Conclusie

Er is onvoldoende bewijs voor een verband tussen pancreascarcinoom en chronisch PPI-gebruik. De standaard noemt pancreascarcinoom niet als bijwerking.

Resultaten

In de vorige versie van de standaard (2013) was nierschade niet opgenomen als bijwerking. De zoekstrategie vond nu 3 meta-analyses177 135 170  en 2 observationele onderzoeken gepubliceerd na deze meta-analyses.178 179  De meta-analyse van Nochaiwong heeft de hoogste kwaliteit (Amstar 9/11) en dient als uitgangspunt bij het beantwoorden van de vragen.

• De meta-analyse van Nochaiwong vond 9 alleen observationele onderzoeken (vaak uit Engelse of Amerikaanse zorgverzekeringsdatabases, de gemiddelde aanvangsleeftijd was 50-66 jaar, aanvangswaarden voor nierfunctie waren onbekend, de meeste onderzoeken waren van goede kwaliteit).
• PPI-gebruik was geassocieerd (5 onderzoeken, n = 2.140.913) met een verhoogd risico op acute nierschade ten opzichte van geen PPI-gebruik (RR 1,44; 95%-BI 1,08 tot 1,91; I²= 97,6%, lage kwaliteit van bewijs). In een subgroepanalyse (1 onderzoek, n = 24.951, lage kwaliteit van bewijs) bleek het gebruik van PPI ook geassocieerd met een hoger risico ten opzichte van H₂-antagonisten (RR 1,32; 95%-BI 1,17 tot 1,51).
• Het gebruik van PPI’s was, vergeleken met geen PPI-gebruik (4 onderzoeken, n = 689.953), ook geassocieerd met een verhoogd risico op chronische nierschade (RR 1,36; 95%-BI 1,07 tot 1,72; I²= 99,4%, lage kwaliteit van bewijs). In de subgroepanalyse (2 onderzoeken, n = 218.409, lage kwaliteit van bewijs) bleek het gebruik van PPI’s ook geassocieerd met een hoger risico ten opzichte van H₂-antagonisten (RR 1,28; 95%-BI 1,24 tot 1,33).

Overwegingen

• Er zijn zwakke associaties gevonden tussen PPI-gebruik en verschillende vormen van nierschade. De onderzoekers geven aan dat het bewijs voor acute en chronische nierschade volgens de GRADE-systematiek laag is en voor acute interstitiële nefritis en nierfalen onvoldoende is, zodat de laatste 2 resultaten niet worden vermeld. Het mechanisme dat zou leiden tot nierschade is niet eenduidig vastgesteld.
• De ordegrootte van het effect in de meta-analyse van Nochaiwong komt overeen met de resultaten uit de meta-analyses van Yang en Islam (beide over het risico op acute nierschade) en ook met de resultaten uit de observationele onderzoeken van Hung en Klatte (beide over het risico op chronische nierziekte).

Conclusie

Er is zwak bewijs voor een zwakke associatie tussen chronisch PPI-gebruik en acute en chronische nierschade. De relatie tussen H₂-antagonisten en acute en chronische nierschade is nog zwakker.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd in 2 meta-analyses uit 2011 met alleen observationeel onderzoek een zwakke associatie gevonden tussen fractuurrisico en gebruik van PPI’s.180 181  In de meta-analyse van Yu werd dit verband niet gevonden voor H₂-antagonisten (RR 1,12; 95%-BI 0,97 tot 1,30). Het ontbreken van zowel een tijdsrelatie tussen PPI-gebruik en het optreden van fracturen als een relatie tussen een stijgende dosis en optreden van meer fracturen maakt het waarschijnlijk dat vertekenende factoren de oorzaak zijn van het gevonden verband.
De zoekstrategie identificeerde 3 meta-analyses verschenen na de meta-analyse uit 2011170 182 183  en 2 observationele onderzoeken verschenen na de recente meta-analyses.184 185  De meta-analyse van Cai heeft de laagste kwaliteit (Amstar 5/11) en wordt alleen besproken voor zover het gegevens over H₂-antagonistgebruik betreft (omdat de andere meta-analyses daarover geen gegevens bevatten). De meta-analyse van Islam en Zhou zijn van gelijke kwaliteit (Amstar 7/11). Omdat Zhou meer onderzoeken en meer patiënten includeerde en een subgroepanalyse beschreef, dient deze als uitgangspunt bij het beantwoorden van de vraag. Deze recente meta-analyses zijn alle gedaan omdat er nieuw prospectief observationeel onderzoek is verschenen na de meta-analyses uit 2011 (waarin 3 van de 4 cohortonderzoeken geen en 5 van de 6 patiënt-controleonderzoeken wel een associatie lieten zien).

• De meta-analyse van Zhou (18 observationele onderzoeken van redelijk tot goede kwaliteit, 244.109 fracturen en 1.006.993 controlepersonen) vond een associatie tussen PPI-gebruik en heupfracturen (RR 1,26; 95%-BI 1,16 tot 1,36; I²71,9%, geen aanwijzingen voor publicatiebias). De associatie bleef bestaan indien alleen cohortonderzoek werd geanalyseerd (minder kans op bias door prospectief karakter) en het patiënt-controleonderzoek buiten beschouwing werd gelaten (RR 1,24; 95%-BI 1,06 tot 1,45; I²22,7%), waarbij ook de heterogeniteit nagenoeg verdween. De associatie werd niet beïnvloed door andere mogelijk beïnvloedende factoren zoals plaats van onderzoek, geslacht of calciuminname. Evenmin werd er verschil vastgesteld tussen PPI-gebruik < 1 jaar versus > 1 jaar.
• Er was ook een associatie tussen PPI-gebruik en wervelfracturen (RR 1,58; 95%-BI 1,38 tot 1,82; I²= 2,4%, aanwijzingen voor publicatiebias) en alle fracturen (RR 1,33; 95%-BI 1,15 tot 1,54; I²66,1%, geen aanwijzingen voor publicatiebias).
• De meta-analyse van Cai (18 observationele onderzoeken) vond geen associatie tussen H₂-antagonistgebruik en enige fractuur, wervelfractuur of polsfractuur. Voor heupfractuur bleek een erg lage maar significante associatie (10 onderzoeken; RR 1,13; 95%-BI 1,02 tot 1,25; I²= 72,1%). Er bestond echter een hoge mate van heterogeniteit die niet verklaard werd in een subgroepanalyse: de associatie bestond alleen in cohortonderzoeken en dan niet in de Europese, maar alleen in de Amerikaanse, en niet in patiënt-controleonderzoeken.
• Het onderzoek van Harding is een retrospectief cohortonderzoek (4438 mensen > 65 jaar, gemiddelde follow-up van 6,1 jaar, 18,1% kreeg een fractuur). De adjusted HR voor het krijgen van een fractuur was bij lichte (31 tot 540 DDD tijdens follow-up) gebruikers 1,08 (95%-BI: 0,83 tot 1,40), bij gematigde (541 tot 1080 DDD) gebruikers 1,31 (95%-BI 0,86 tot 1,95) en bij zware (> 1080 DDD) gebruikers 0,95 (95%-BI 0,68 tot 1,34). Er wordt dus geen relatie gevonden tussen PPI-gebruik en fracturen.
• Het onderzoek van Paik was een prospectief cohortonderzoek (55.545 vrouwen, 547 wervelfracturen, periode 2002-2014). De adjusted RR voor een wervelfractuur was bij < 4 jaar PPI-gebruik 1,16 (95%-BI 0,90 tot 2,64), bij 4-8 jaar gebruik 1,27 (95%-BI 0,93 tot 1,73) en bij > 8 jaar gebruik 1,64 (95%-BI 1,02 tot 2,64; p = 0,01). Gebruik van H₂-antagonisten was niet geassocieerd met wervelfracturen.

Overwegingen

• De meta-analyse van Zhou onderzocht alleen PPI-gebruik en niet H₂-antagonist-gebruik. Deze meta-analyse laat zwakke associaties zien in dezelfde ordegrootte als de ‘oude’ meta-analyses van Ngamruengphong en Yu uit 2011. De twee observationele onderzoeken verschillen in conclusie. De bewijskracht van deze 2 onderzoeken is echter lager dan van de meta-analyses (waarin ook onderzoeken zijn opgenomen die geen associatie laten zien), zodat zij de conclusie van de meta-analyse niet veranderen.
• Nieuw is de zeer zwakke associatie tussen H₂-antagonistgebruik en heupfracturen uit de meta-analyse van Cai, die niet werd gevonden in de meta-analyse van Yu uit 2011. Een mogelijke verklaring is dat de meta-analyse van Cai naast alle onderzoeken uit de meta-analyse van Yu 3 recentere observationele onderzoeken bevat. De gevonden associatie is zo zwak en de bewijskracht zo laag dat het de conclusie uit de vorige standaard niet verandert.

Conclusie

Er is zwak bewijs voor een zwakke associatie tussen chronisch PPI-gebruik en een verhoogd fractuurrisico. Dit verband is niet duidelijk voor H₂-antagonisten.

Resultaten

In de vorige versie van de standaard werd dementie niet beschreven als mogelijke bijwerking. De zoekstrategie vond een meta-analyse186  en 5 onderzoeken verschenen na deze meta-analyse.187 188 189 190 191

• De meta-analyse van Wijarnpreecha (2 prospectieve cohortonderzoeken, een patiënt-controleonderzoek en een crosssectioneel onderzoek, alle in Europa) was van goede kwaliteit (Amstar 7/11). Het risico op dementie bij PPI-gebruikers vergeleken met niet-PPI-gebruikers was niet significant verhoogd (RR 1,08; 95%-BI 0,82 tot 1,43; I²99%, vanwege lage aantal onderzoeken kon publicatiebias niet worden vastgesteld). In een sensitiviteitsanalyse bleek dat de heterogeniteit verdween als alleen naar de cohortonderzoeken werd gekeken (RR 1,44; 95%-BI 1,36 tot 1,52).186
• Een prospectief cohortonderzoek (70.529 Koreaanse, niet-demente personen geselecteerd uit de gezondheidsverzekeringsdatabase) vond na 6 jaar follow-up 1297 patiënten met dementie. H₂-antagonistgebruik, maar niet PPI-gebruik, was geassocieerd met een hoger risico op dementie (HR 1,31; 95%-BI 1,13 tot 1,51).187
• Een Koreaans onderzoek berekende de sequence ratio (SR), een methode om bijwerkingen van geneesmiddelen op te sporen. De SR wordt berekend door het aantal patiënten dat een dementiediagnose kreeg 3 jaar na de start van een PPI of H₂-antagonist (de ‘causale’ groep) te delen door het aantal patiënten dat een dementiediagnose had 3 jaar vóór de start van een PPI of H₂-antagonist (de ‘niet-causale’ groep).191  De adjusted SR voor dementie was bij PPI-gebruik (SR 1,21; 95%-BI 1,16 tot 1,27) niet hoger dan bij H₂-antagonistgebruik (SR 1,91; 95%-BI 1,80 tot 2,02). De auteurs concluderen dat het risico van PPI’s mogelijk overschat wordt.
• Een prospectief cohortonderzoek (15.726 Taiwanese, niet-demente personen geselecteerd uit de gezondheidsverzekeringsdatabase die > 1 jaar werden gevolgd) vond na een gemiddelde follow-up van 9 jaar 707 patiënten met dementie. PPI-gebruik was geassocieerd met het krijgen van dementie (HR 1,22; 95%-BI 1,05 tot 1,42).188
• Een Fins patiënt-controleonderzoek (70.718 nieuw gediagnosticeerde alzheimerpatiënten, 282.858 gematchte controlepatiënten) vond dat PPI-gebruik niet geassocieerd was met het risico op de ziekte van Alzheimer (adjusted OR 1,03; 95%-BI 1,00 tot 1,05).189  Ook was chronisch PPI-gebruik niet geassocieerd met de ziekte van Alzheimer (OR na 1-3 jaar PPI-gebruik 1,01; 95%-BI 0,97 tot 1,06; OR na ≥ 3 jaar PPI-gebruik 0,99; 95%-BI 0,94 tot 1,04). Evenmin was een hogere dosis geassocieerd met de ziekte van Alzheimer (OR bij ≥ 1,5 DDD 1,03; 95%-BI 0,92 tot 1,14).
• Een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (3484 mensen ≥ 65 jaar zonder dementie) vond na een gemiddelde follow-up van 7,5 jaar 827 gevallen van dementie. PPI-gebruik was niet geassocieerd met dementie (p = 0,66) of de ziekte van Alzheimer (p = 0,77).190  Ook hogere cumulatieve doses (≤ 5 jaar dagelijks gebruik) was niet geassocieerd met het risico op dementie.

Van bewijs naar aanbeveling

• De gegevens zijn tegenstrijdig. Ook als alleen naar de gegevens uit prospectief cohortonderzoek wordt gekeken (waarvan de bewijskracht hoger is dan van patiënt-controleonderzoek en crosssectioneel onderzoek) worden tegenstrijdige resultaten gezien, immers de 2 cohortonderzoeken in de meta-analyse van Wijarnpreecha en van Tai laten wel een associatie zien, maar het cohortonderzoek van Gray niet. Indien al een associatie wordt gevonden dan is deze zeer zwak. Een oorzakelijk verband is ook niet aangetoond.
• Het bewijs is te zwak om een betrouwbare uitspraak te doen over een mogelijk verband tussen PPI-gebruik en dementie.

Conclusie

Er is geen betrouwbaar bewijs dat chronisch PPI-gebruik geassocieerd is met dementie. De standaard noemt dementie niet als bijwerking.
 

Resultaten

De zoekstrategie op cardiovasculair risico (myocardinfarct en CVA) identificeerde 2 meta-analyses.192 193  De meta-analyse van Batchelor had een veel betere kwaliteit (Amstar 9/11) dan die van Shiraev (Amstar 4/11) en dient als uitgangspunt bij beantwoording van de vraag.

• De meta-analyse van Batchelor (8 RCT’s en 7 observationele onderzoeken en een retrospectieve analyse van 1 RCT waarin het PPI-gebruik als onafhankelijke factor kon worden geanalyseerd, n = 447.408) vond een hoger risico op cardiovasculaire gebeurtenissen in de gepoolde data van de observationele onderzoeken (RR 1,25; 95%-BI 1,11 tot 1,42; I²= 81%) maar niet in de gepoolde data van de RCT’s (RR 0,89; 95%-BI 0,34 tot 2,33; I²= 0%).
  Van bewijs naar aanbeveling
• De resultaten uit de observationele onderzoeken en de RCT’s zijn niet consistent.
• De gevonden associaties voor PPI-gebruik in de observationele onderzoeken zijn echter erg zwak en er zijn veel mogelijk vertekenende factoren (er is niet gecorrigeerd voor obesitas, dieet, alcoholconsumptie, lichaamsbeweging en familiegeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, en het gebruik van laaggedoseerde salicylaten als trombocytenaggregatieremming was niet bekend). Een verklarend mechanisme voor het optreden van myocardinfarct of CVA door PPI-gebruik is niet aangetoond.
• Het resultaat uit de RCT’s is van zwaarder gewicht vanwege de betere onderzoeksopzet met betere controle op vertekenende factoren.

Conclusie

Er is onvoldoende bewijs voor een associatie tussen chronisch PPI-gebruik en myocardinfarct/CVA. De standaard noemt myocardinfarct/CVA niet als bijwerking.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd sterfte niet beschreven als mogelijke bijwerking. De zoekstrategie vond 2 onderzoeken.193 194

• De meta-analyse van Shiraev (1 prospectief vergelijkend onderzoek en 2 retrospectieve vergelijkende onderzoeken, n = 22.427) was van matige kwaliteit (Amstar 4/11) en vond een OR van 1,68 (95%-BI 1,53 tot 1,84). Er bleek klinische heterogeniteit te bestaan tussen de verschillende onderzoeken.
• Het prospectieve cohortonderzoek (US Department of Veteran Affairs) van Xie vergeleek het sterfterisico van nieuwe PPI-gebruikers (n = 275.977) met nieuwe H₂-antagonistgebruikers (n = 73.335). Daarnaast werden nog 2 secundaire cohorten gevormd: PPI-gebruikers versus niet-PPI-gebruikers (n = 3.288.092) en PPI-gebruikers versus personen zonder enige medicamenteuze zuurremming (n = 2.887.030). In de analyse werd met verscheidene statistische technieken gecorrigeerd voor meerdere mogelijk verstorende prognostische factoren. Bij het begin van het onderzoek waren PPI-gebruikers gemiddeld ouder en hadden meer comorbiditeit dan H₂-antagonistgebruikers. Over een gemiddelde observatieduur van 5,7 jaar was PPI-gebruik geassocieerd met een 25% verhoogd sterfterisico ten opzichte van H₂-antagonistgebruik (HR 1,25; 95%-BI 1,23 tot 1,28). Vergelijkbare uitkomsten waren er in de secundaire cohorten en bij personen zonder maag-darmziekten, ook na correctie voor de mogelijk verstorende factoren. Het sterfterisico nam toe met de duur van het PPI-gebruik. Het verband met de gebruiksduur was lineair (HR bij 1-2 jaar gebruik 1,51; 95%-BI 1,47 tot 1,56).

Van bewijs naar aanbeveling

• De gevonden associaties voor PPI-gebruik en sterfte in de meta-analyse van Shiraev en het onderzoek van Xie komen in ordegrootte overeen, maar zijn zwak. Het bewijs komt alleen uit observationeel onderzoek en er zijn veel mogelijk vertekenende factoren bekend. Een verklarend mechanisme voor het optreden van hogere sterfte is onbekend.
• Na deze zoekstrategie verscheen nog een observationeel cohortonderzoek (ook US Department of Veteran Affairs)195  dat sterfte vergeleek onder nieuwe PPI-gebruikers (n = 157.625) en nieuwe H₂-antagonistgebruikers (n = 56.842) die deze medicatie > 90 dagen gebruikten in de 180 dagen na het eerste recept (mediane leeftijd 65 jaar). Tijdens een mediane follow-up van 10 jaar overleed 37,33% van de totale populatie (37,92% van de PPI-groep en 35,69% van de H₂-antagonistgroep). Het risicoverschil bij PPI dan wel H₂-antagonist was 1,06 (37,92: 35,69), kleiner dan in het onderzoek dat Xie in dezelfde database deed in 2017 (risicoverschil 1,25). De bewijskracht van dit onderzoek is erg laag, omdat het observationeel was, een zeer laag risicoverschil vond en niet voor alle bekende confounders corrigeerde, en omdat er baselineverschillen bestaan.
• Om de associatie tussen PPI’s en verschillende doodsoorzaken te schatten, simuleerden de auteurs een trial op basis van de beschikbare gegevens. De resultaten suggereren dat er per 1000 PPI-gebruikers 45,52 extra doden waren (95%-BI 28,2 tot 61,40). Uitgesplitst naar oorzaak waren de extra doden overleden aan ziekte van de tractus circulatorius (17,47; 95%-BI 5,47 tot 24,28), maligniteiten (12,94; 95%-BI 1,24 tot 24,28), parasitaire infecties (4,20; 95%-BI 1,57 tot 7,02) en urogenitale ziekten (6,25; 95%-BI 3,22 tot 9,24). Uitgesplitst naar suboorzaken bleken extra doden overleden door cardiovasculaire oorzaken (15,48; 95%-BI 5,02 tot 25,19) en chronische nierziekte (4,19; 95%-BI 1,56 tot 6,58). Een interactieanalyse gericht op de vraag of de aanwezigheid van cardiovasculaire ziekte, maag- of slokdarmmaligniteit of chronische nierziekte bij aanvang van het onderzoek de associatie veranderde, toonde geen significante interacties (deze analyse kon niet worden gedaan voor clostridiuminfecties). De via deze methode gegenereerde cijfers zijn discutabel, omdat uit observationeel onderzoek geen absoluut risico berekend kan worden. De kunstmatig berekende verschillen tussen PPI en H₂-antagonistgebruikers wekken de (onterechte) indruk dat de bijwerking bestaat en misschien zelfs vaak voorkomt, terwijl op basis van dit onderzoek alleen een uitspraak kan worden gedaan over de mogelijkheid dát dit effect bestaat.

Conclusie

Er is zeer zwak bewijs voor een zwakke associatie tussen PPI-gebruik en sterfte, die hoger is dan van H₂-antagonisten. Omdat de kwaliteit van bewijs zo laag is en de associatie zo zwak, is er onvoldoende reden om dit als bijwerking van PPI’s te noemen.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd ontwikkeling van maligniteiten in lever niet beschreven als mogelijke bijwerking. De zoekstrategie vond 2 onderzoeken.196 163

• Het patiënt-controleonderzoek van Shao (29.473 Taiwanese patiënten met hepatocellulair carcinoom en 294.508 controlepatiënten, alle zonder hepatitis B of C) vond een associatie tussen leverkanker en PPI-gebruik (adjusted OR 2,86; 95%-BI 2,69 tot 3,04). Verder werd een dosis-responseffect gezien: bij patiënten die 29-180, 181-240, 241-300 en > 300 DDD van een PPI kregen, was de adjusted OR ten opzichte van 0-28 DDD respectievelijk 2,74 (95%-BI 2,57 tot 2,93), 2,98 (95%-BI 2,50 tot 3,56), 3,23 (95%-BI 2,59 tot 4,02) en 3,43 (95%-BI 2,94 tot 4,00).
• Het onderzoek van Tran omvatte 1 patiënt-controleonderzoek (434 Engelse patiënten met levercarcinoom en 2103 gematchte controlepatiënten) en 1 prospectief cohortonderzoek naar zelfgerapporteerd medicatiegebruik (182 van 475.768 deelnemers ontwikkelden leverkanker). In beide onderzoeken werd een associatie gevonden tussen PPI-gebruik en een verhoogd leverkankerrisico (adjusted OR 1,80; 95%-BI 1,34 tot 2,41; adjusted HR 1,70; 95%-BI 0,82 tot 3,53).

Overwegingen

Patiënt-controleonderzoeken zijn erg zwak bewijs. De onderzoeken kunnen onvoldoende corrigeren voor mogelijk vertekenende factoren, zodat onduidelijk is of de gevonden associaties causaal zijn.

Conclusie

Er is zeer zwak bewijs voor een zwak verband tussen levercarcinoom en chronisch PPI-gebruik. De standaard noemt levercarcinoom niet als bijwerking.

Resultaten

In de vorige versie van deze standaard werd colonmaligniteit niet beschreven als mogelijke bijwerking. De zoekstrategie vond 1 meta-analyse.197

• De meta-analyse van Ahn (5 patiënt-controleonderzoeken van redelijk tot goede kwaliteit, 9.514 patiënten met coloncarcinoom en 110.577 controlepatiënten) was van goede kwaliteit (Amstar 7/11) en vond geen associatie tussen PPI-gebruik en colorectale kanker (OR 1,08; 95%-BI 0,96 tot 1,20; I2= 3,5%). Uit een sensitiviteitsanalyse waarin werd gekeken naar de methodologische kwaliteit, duur van cumulatief PPI-gebruik (> 1 jaar, > 5 jaar), NSAID-gebruik en BMI bleek ook geen associatie tussen PPI-gebruik en colorectaal carcinoom.

Overwegingen

De meta-analyse bevat alleen patiënt-controleonderzoeken, zodat het bewijs zwak is. De onderzoeken kunnen onvoldoende corrigeren voor mogelijk vertekenende factoren, zodat onduidelijk is of de gevonden associaties causaal zijn. Onduidelijk is of > 5 jaar PPI-gebruik van invloed is.

Conclusie

Er is onvoldoende bewijs dat er een verband is tussen colorectaal carcinoom en chronisch PPI-gebruik. De standaard noemt colorectaal carcinoom niet als bijwerking.

Vitamine B₁₂

In detail Bijwerkingen bij chronisch gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten wordt op basis van epidemiologisch onderzoek gesteld dat er zwak bewijs is voor een zwak verband tussen chronisch PPI-gebruik en vitamine B₁₂-deficiëntie. De registratieteksten van alle PPI’s (behalve lansoprazol) stellen: ‘Zoals alle zuurremmende geneesmiddelen kan omeprazol de absorptie van vitamine B₁₂ door hypo- of achloorhydrie verminderen. Dit moet worden meegewogen bij chronische behandeling van patiënten met verminderde reserves vitamine B₁₂ of risicofactoren voor verminderde vitamine B₁₂-absorptie.’ Er is geen bewijs gevonden dat screenen op vitamine B₁₂-deficiëntie bij PPI-gebruikers tot gezondheidswinst leidt of kosteneffectief is.

Overwegingen

Er is veel onduidelijkheid over de diagnostiek van vitamine B₁₂-deficiëntie (zie NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine-B₁₂-deficiëntie. De registratietekst van PPI’s geeft geen aanleiding voor screening van alle PPI-gebruikers.

Conclusie

• Adviseer geen screening van chronische PPI-gebruikers op vitamine B₁₂-deficiëntie.
• Bij patiënten die reeds bekend zijn met verminderde reserves vitamine B₁₂ of risicofactoren voor verminderde vitamine B₁₂-absorptie kan PPI-gebruik bijdragen aan verminderde vitamine B₁₂-opname zodat een tussentijdse controle van de vitamine B₁₂-spiegel zinvol kan zijn.
• Bij patiënten met verschijnselen van vitamine B₁₂-deficiëntie moet de rol van PPI’s worden beoordeeld.

Magnesium

In detail Bijwerkingen bij chronisch gebruik van PPI’s en H₂-antagonisten wordt op basis van weinig en tegenstrijdig epidemiologisch onderzoek geen betrouwbaar bewijs gevonden dat PPI-gebruik geassocieerd is met hypomagnesiëmie. De registratieteksten van alle PPI’s stellen: ‘Ernstige hypomagnesiëmie is gerapporteerd bij patiënten die gedurende ten minste 3 maanden, maar in de meeste gevallen langer dan 1 jaar, behandeld werden met een protonpompremmer zoals omeprazol. Ernstige tekenen van hypomagnesiëmie kunnen optreden, zoals vermoeidheid, tetanie, delirium, convulsies, duizeligheid en ventriculaire aritmie, echter, deze kunnen sluipend beginnen en derhalve over het hoofd gezien worden. Bij de meeste patiënten verbeterde de hypomagnesiëmie na magnesiumsuppletie en het beëindigen van de behandeling met de betreffende protonpompremmer. Bij patiënten die naar verwachting chronisch behandeld zullen worden, of patiënten die protonpompremmers gebruiken samen met digoxine of medicatie die hypomagnesiëmie veroorzaakt (bijvoorbeeld diuretica), dient overwogen te worden de magnesiumspiegels te meten voor start van de behandeling en op gezette tijden tijdens de behandeling’.

Overwegingen

Hypomagnesiëmie door chronisch PPI-gebruik lijkt erg zeldzaam. Het advies om chronische PPI-gebruikers die ook digoxine of diuretica gebruiken op gezette tijden te controleren lijkt daarom niet effectief. Er is geen bewijs gevonden dat screenen op hypomagnesiëmie bij chronisch PPI-gebruik leidt tot gezondheidswinst of kosteneffectief is.

Conclusie

• Adviseer geen standaard magnesiumbepalingen bij chronisch PPI-gebruik.
• Bepaal wel een magnesiumspiegel als er klinische verschijnselen zijn die kunnen doen denken aan hypomagnesiëmie. Dan is het beleid om de PPI te stoppen en magnesium te suppleren.

Indicaties voor chronisch PPI-gebruik kunnen in 3 groepen worden verdeeld:

• preventie van klachten of schade aan de slokdarm of maag door overmatige zuurproductie (zollinger-ellisonsyndroom, barretoesofagus, oesofagitis graad C/D);
• preventie van maagcomplicaties bij aanwezigheid van risicoverhogende factoren;
• indicaties waarbij PPI-gebruik in principe tijdelijk bedoeld was.

Bij de eerste 2 groepen is er geen discussie over de plaats van PPI’s, tenzij in de toekomst zoveel mogelijke nadelen van PPI’s bekend worden dat de afweging effect versus schade anders gemaakt moet worden dan nu gemaakt is.
In groep 3 leidt tijdelijk gebruik vaak tot chronisch gebruikt. In dit geval kan worden geprobeerd om het PPI-gebruik te stoppen.
Stoppen en afbouwen van onnodig PPI-gebruik blijkt voor veel patiënten lastig. In noot 53 van de vorige standaard werden 2 Nederlandse onderzoeken beschreven met informatie over welk deel van chronische PPI-gebruikers zonder harde indicatie voor PPI-gebruik kan stoppen met dat gebruik.55 54  Onbekend is of er nieuw onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van afbouwmethoden bij chronische PPI-gebruikers. Over de effectiviteit zijn meerdere vragen te onderscheiden.

• Welke stop- of afbouwmethode leidt tot het hoogste stoppercentage of het hoogste percentage vermindering van PPI-gebruik? De motivatie om te stoppen wordt bepaald door vele arts- en patiëntgebonden factoren. Dit impliceert dat het gevonden effect van stopmethodes afhankelijk kan zijn van hoeveel van die factoren zij adresseren.
• De vraag of stoppen niet mogelijk is omdat na het stoppen maagklachten aanwezig blijken die te maken hebben met de aandoening zelf, moet worden onderscheiden van de voorgaande vraag.
• Welke methode om PPI-gebruik te stoppen bij patiënten die zonder harde indicatie chronisch PPI’s gebruiken geeft de minste klachten tijdens het stopproces? Deze vraag is relevant, omdat wordt verondersteld dat bij te abrupt stoppen van PPI’s (en in mindere mate bij afbouwen van PPI’s) mogelijk reboundklachten ontstaan, wat de motivatie om (verder) af te bouwen negatief kan beïnvloeden.

Methode

Een zoekstrategie naar het effect van stop- of afbouwstrategieën bij chronisch PPI-gebruik met zoekdatum vanaf 2003 tot en met 18 juli 2018 gaf 171 treffers in PubMed en 22 in PubMed/Embase, waaronder 2 reviews200 201 , 1 meta-analyse202  en verder geen relevante aanvullende onderzoeken die niet al zijn opgenomen in de meta-analyse of de review.

Resultaten

• In de review van Haastrup (Amstarscore 7/11) werden klinische onderzoeken geïncludeerd naar discontinuiteitsstrategieën en effecten van interventies op het discontinueren van PPI-gebruik bij volwassenen tot december 2013. Er werden 6 onderzoeken gevonden, waarvan 3 geen RCT.
  Niet geheel duidelijk is waarom deze review niet de onderzoeken vond die in de meta-analyse van Boghossian werden geïdentificeerd. Een mogelijke verklaring is dat de zoektermen vooral gericht waren op stopstrategieën en ‘zo nodig’-gebruik geen zoekterm was in de review. De gebruikte stopmethodes en de behaalde stop- en dosisreductiepercentages in de 6 geïncludeerde onderzoeken waren zeer divers.
• H. pylori-screening en behandeling gevolgd door informatie en een individueel actieplan begeleid door een verpleegkundige, en een antacidum bij doorbraaksymptomen.203  Van de 157 geïncludeerde patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte/non ulcer dyspepsia stopte 64% na 3 en 34% na 12 maanden. Bij 30% was er dosisreductie na 3 en bij 50% na 12 maanden.
• Bij het ontstaan van symptomen na het stoppen van PPI’s endoscopie verrichten en bij normale bevindingen starten met esomeprazol 1 dd 40 mg of placebo.33  Van de 78 geïncludeerde patiënten die in de voorafgaande 12 maanden > 120 PPI-tabletten gebruikten en die geen endoscopie hadden ondergaan stopte 14% het PPI-gebruik definitief; 68% kreeg weer klachten en startte met esomeprazol (waarvan 81% in de eerste 4 weken). Van de 68% (n = 53) die weer met esomeprazol waren gestart had 58% (n = 31) geen afwijkingen. Deze 31 patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd tussen esomeprazol 1 dd 40 mg en placebo gedurende 1 week. Na 7 dagen had 80% (12/15) in de esomeprazolgroep geen klachten versus 13% (2/16) in de placebogroep (p < 0,001).
• Halveren van de PPI-dosis en indien er geen symptomen zijn, PPI stoppen. Bij terugkeer van symptomen H₂-antagonisten en/of prokinetica en indien dat niet helpt, weer PPI’s geven.204  Na 1 jaar gebruikte 58% van de 71 geïncludeerde patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte geen PPI meer maar had 73% H₂-antagonisten of prokinetica nodig.
• Een RCT waarin een informatiebrief met ook de vraag op het spreekuur te komen, werd vergeleken met geen interventie of gebruikelijke zorg (Krol 2004, niet gepubliceerd). Na 12 weken waren er respectievelijk 24 en 7% stoppers of minderaars zonder verergering van symptomen (RR 3,56; 95%-BI 1,09 tot 11,64). Na 20 weken bleef er een verschil, maar dat was niet meer significant (22 vs. 7%; RR 3,25; 95%-BI 0,98 tot 10,83).
• Een RCT waarin 97 patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte of non ulcer dyspepsia die > 8 weken een PPI-gebruikten maar wilden stoppen en bij wie de gastroduodenoscopie normaal bleek, dubbelblind gerandomiseerd werden tussen een groep met omeprazol 1 dd 20 mg en een groep bij wie de dosis werd verminderd naar omeprazol om de dag 10 mg.34  Na 3 weken stopten beide groepen met omeprazol. Na 1 jaar was het aantal stoppers respectievelijk 22 en 31% (geen significant verschil).
• Een RCT waarin 171 patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte of non ulcer dyspepsia die minimaal 2 van de 6 voorafgaande maanden een H₂-antagonist of PPI-gebruikten na een H. pylori-test en -behandeling (indien positief) stopten met hun medicatie en dubbelblind gerandomiseerd werden tussen esomeprazol 1 dd 40 mg of placebo.206 Na 1 jaar had respectievelijk 19 en 71% weer hun oude therapie nodig. Dit betekent dat 29% in de placebogroep kon stoppen.

Bewijs

• De review van Wilsdon (Amstarscore 8/11) bevatte alleen gegevens over ouderen (mediane leeftijd > 65 jaar) en includeerde 21 onderzoeken (6 gerandomiseerde onderzoeken van lage kwaliteit en 15 niet-gerandomiseerde onderzoeken, waarvan 4 van goede, 10 van matige en 1 van slechte kwaliteit) die verschilden van de onderzoeken uit de review van Haastrup. 6 onderzoeken toonden een effect, in 11 onderzoeken was het effect onduidelijk en 4 onderzoeken toonden geen effect. Effectieve interventies waren het herhaald sturen van informatiemateriaal naar alle patiënten en betrokken artsen en apothekers, academic detailing en een door de geriater geleide interventie in een acute opname faciliteit in een ziekenhuis.
• In de meta-analyse van Boghossian werd gezocht naar RCT’s en quasi-RCT’s waarin een voorschrijfverminderende modaliteit (stoppen, step-down of reductie door intermitterend gebruik, ‘zo nodig’-gebruik of continu gebruik van een lagere dosis, of H. pylori-behandeling en stoppen van de PPI na 4 weken) werd vergeleken met continu PPI-gebruik bij volwassenen die > 28 dagen PPI’s gebruikten vanwege een bekende indicatie voor PPI-gebruik (geen harde indicatie voor PPI-gebruik). Als naast de voorschrijfverminderende modaliteit ook rescuetherapie werd gegeven (zoals het geven van antacida) werd het onderzoek geëxcludeerd, tenzij de antacida op dezelfde manier werden gegeven in de controlearm.
• De primaire uitkomstmaten waren gebrek aan symptoomcontrole (aanwezig blijven van, verslechtering of terugkeer van symptomen, of optreden van nieuwe symptomen) en PPI-gebruik. Er werden 6 onderzoeken geïncludeerd: in 5 onderzoeken ging het om ‘zo nodig’-gebruik en in 1 onderzoek om abrupt stoppen.
• De 5 onderzoeken met ‘zo nodig’-gebruik (n = 1653) konden worden geclusterd voor de effectmaat ‘gebrek aan symptoomcontrole’. Er was lage kwaliteit van bewijs dat ‘zo nodig’-gebruik het risico op gebrek aan symptoomcontrole kan vergroten (RR 1,71; 95%-BI 1,31 tot 2,21). Van de 5 onderzoeken met ‘zo nodig’-gebruik konden er 3 (n = 1152) worden geclusterd voor PPI-gebruik. In de ‘zo nodig’-groep zag men een klinisch relevante vermindering van PPI-gebruik met 3,79 pillen per week (95%-BI 2,84 tot 4,73).
• Het onderzoek naar abrupt stoppen wordt hier niet besproken, omdat het patiënten met gastro-osofageale refluxziekte betrof die waren geclassificeerd als graad 1 tot 3 volgens de savary-millerclassificatie en niet uitgesloten kan worden dat sommige patiënten uit graad 2 en 3 uit deze classificatie overeenkomen met graad C of D uit de Los Angeles Classification die in deze standaard wordt gebruikt, een groep waarbij continu PPI-gebruik is geïndiceerd.

Conclusie

• De review van Haastrup laat zien dat verschillende strategieën om chronisch PPI-gebruik te stoppen effect hebben, variërend tussen de 14 en 64%.
• De review van Wilsdon suggereert dat sommige strategieën succesvoller zijn dan andere bij ouderen.
• De meta-analyse van Boghossian laat zien dat ‘zo nodig’-gebruik in plaats van continu gebruik tot halvering van het PPI-gebruik kan leiden, ondanks het feit dat de symptomen soms toenemen.
• De reviews van Haastrup en Wilsdon bevatten onderzoeken met zulke verschillen in design, setting, populatie en stopstrategieën dat meta-analyse niet mogelijk is.
• De meta-analyse van Boghossian vergelijkt (vooral) RCT’s waarin het effect van ‘zo nodig’-gebruik wordt vergeleken met continu gebruik van PPI’s. Het adviseren van ‘zo nodig’-gebruik is niet per se gericht op stoppen van het PPI-gebruik, zodat deze meta-analyse minder geschikt is om de onderzoeksvragen te beantwoorden. De resultaten geven mogelijk wel een indicatie over het te verwachten effect van het adviseren van ‘zo nodig’-gebruik en worden daarom toch gepresenteerd.

Van bewijs naar aanbeveling

• Er is geen onderzoek van goede kwaliteit gevonden in beide reviews en de meta-analyse dat verschillende methoden om chronisch PPI-gebruik te stoppen onderling vergelijkt bij patiënten zonder harde indicatie voor dat gebruik.
• De 2 in de standaard van 2013 beschreven Nederlandse RCT’s geven nog steeds de beste informatie over welk percentage patiënten kan stoppen met chronisch PPI-gebruik waarvoor geen ‘harde’ indicatie bestaat in de Nederlandse situatie.55 54  De gegevens uit de review van Haastrup zijn daarmee niet strijdig, zodat de werkgroep de in de hoofdtekst beschreven percentages onveranderd laat staan.
• Over de beste manier van stoppen is onvoldoende bewijs om een bepaalde methode te adviseren, zodat de aanbeveling over de methode van stoppen is gebaseerd op consensus in de werkgroep.
• Argumenten bij afbouwen in plaats van ineens stoppen zijn:
  • het reboundfenomeen (zie Reboundeffect na het staken van zuurproductieremmers)
  • de ervaring van de werkgroep dat reboundsymptomen bij geleidelijke reductie van de dagelijkse dosis minder heftig en minder lijken
  • ook de review van Haastrup concludeert dat geleidelijk verminderen van de dosis (tapering) effectiever lijkt dan plots stoppen, maar de onderbouwing van deze conclusie is zeer zwak
• Het advies in de vorige standaard om bij afbouwen een PPI om de dag te adviseren in deze standaard wordt verlaten, omdat de werkingsduur van een PPI ongeveer 1,5 dag is en de PPI in de loop van de tweede dag uitgewerkt kan raken, waardoor mogelijk reboundklachten optreden.
• Omdat het succesvol afbouwen van PPI’s van vele factoren afhankelijk is, er zeer veel PPI-gebruik bestaat en er associaties bestaan tussen chronisch PPI-gebruik met meerdere soorten bijwerkingen, overweegt de werkgroep dat er meer aandacht zou moeten zijn voor implementatie van afbouw van onnodig chronisch PPI-gebruik, gericht op voorschrijvers, afleveraars en patiënten.

Praktische toepassingen

• Licht de patiënt voor over de reden van afbouwen en de voordelen van antacida of eventueel H₂-antagonisten boven PPI’s.
• Halveer de dosis PPI elke week totdat omeprazol 1 dd 10 mg (of een dosisequivalente hoeveelheid van de andere PPI’s) wordt gebruikt.
• Stop dat gebruik na 1 week helemaal.
• Bij klachten tijdens afbouwen of na het stoppen: adviseer zo nodig een antacidum te gebruiken en raad aan het gebruik daarvan na drie weken ook te stoppen.
• Adviseer patiënten bij wie de klachten terugkeren en bij wie ondanks een adequate dosering van antacida de klachten zo hinderlijk zijn dat sterkere zuurremming nodig is, te starten met ‘zo nodig’-gebruik van een H₂-antagonist gedurende 1 maand. H₂-antagonisten zijn bij chronisch gebruik minder geassocieerd met langetermijnbijwerkingen dan PPI’s.
• Adviseer ook het (‘zo nodig’-)gebruik van H₂-antagonisten na 1 maand te stoppen. Probeer bij klachten uit te komen met een antacidum.

De KNMP Kennisbank beschrijft de volgende interacties van PPI’s (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 31 maart 2020):

• omeprazol verhoogt de concentratie van vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten) en fenytoïne, en verlaagt de concentratie van clozapine doordat omeprazol CYP2C19 remt en CYP1A2 induceert;
• esomeprazol verhoogt de concentratie van vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten) en fenytoïne doordat esomeprazol CYP2C19 remt
• van pantoprazol en lansoprazol zijn bij gelijktijdige behandeling met vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten) enkele gevallen van stijging van de INR gemeld;
• van rabeprazol worden geen interacties beschreven.

Voor alle PPI’s geldt dat zij het effect verlagen van cefuroxim, ketoconazol, itraconazol en ulipristal omdat door verhoging van de pH in de maag de absorptie van deze middelen afneemt. Deze interactie is niet relevant bij stoppen van een PPI, alleen bij starten van deze middelen bij PPI-gebruikers.