Schildklieraandoeningen

De in de NHG-Standaard gebruikte definitie van subklinische schildklierfunctiestoornissen is in de internationale literatuur de meest gebruikelijke.1  Het is een diagnose gebaseerd op laboratoriumuitslagen. De term ‘subklinisch’ geeft aan dat het vrije T4 zich in het normale referentiegebied bevindt met een afwijkende TSH. De relatie met eventuele klachten is niet altijd duidelijk. Subklinische schildklierfunctiestoornissen aan de hand van de laboratoriumuitslagen komen vaker voor dan de klinische vormen.2

Ernstige, langdurig onbehandelde hypothyreoïdie kan bij een oudere patiënt leiden tot een hypothyreotische crisis. Dit werd voorheen myxoedeem coma genoemd. Een verwarrende naamgeving aangezien er geen myxoedeem noch coma hoeft te bestaan bij deze aandoening. Daarom is besloten de naam aan te passen naar hypothyreotische crisis. Het is een levensbedreigende aandoening. Symptomen zijn verminderd bewustzijn en vaak hypothermie en verder oedeem, hypoventilatie, hyponatriëmie, hypoglykemie, bradycardie en hypotensie.3 4

Thyreoïdperoxidase (TPO) is een enzym dat is betrokken bij de productie van schildklierhormoon. Bij de medicamenteuze behandeling van hyperthyreoïdie maakt men gebruik van remming van TPO. 5 Bij aanwezigheid van TPO-antistoffen (anti-TPO) is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van hypothyreoïdie. De hoogte van de concentratie van anti-TPO is geen maat voor de ernst van de ziekte. Het is onduidelijk waarom sommige patiënten bij wie anti-TPO kunnen worden aangetoond, hypothyreoïdie krijgen en anderen niet.4 6 7 8 Vrouwen met anti-TPO hebben een risico van 2 tot 3% per jaar om (subklinische) hypothyreoïdie te ontwikkelen. Hebben zij tevens een subklinische hypothyreoïdie met een TSH > 6 U/L, dan is het risico op de ontwikkeling van hypothyreoïdie 4 tot 5% per jaar. Bij mannen is de kans om hypothyreoïdie te ontwikkelen kleiner, maar de aanwezigheid van anti-TPO verhoogt het risico bij mannen meer dan bij vrouwen, respectievelijke HR 25,0 (95%-BI 10,0 tot 63,0) en 8,0 (95%-BI 5,0 tot 25,0). De oddsratio bij een combinatie van een verhoogd TSH en positieve anti-TPO is voor mannen 173 (95%-BI 81 tot 370) en voor vrouwen 38 (95%-BI 22 tot 65).9  Een overzichtsartikel van McDermott geeft aan dat anti-TPO aanwezig kunnen zijn bij meerdere oorzaken van een hypothyreoïdie (ziekte van Hashimoto, post-partumthyreoïditis, stille of lymfocytaire thyreoïditis en subacute thyreoïditis). 7 Bij aanwezigheid van anti-TPO zal een subklinische hypothyreoïdie bij 58,8% na 10 jaar klinisch manifest worden, tegen 23,2% bij negatieve antistoffen.10  De oddsratio’s voor het ontwikkelen van klinisch manifeste hypothyreoïdie zijn: (a) alleen verhoogd serum TSH: vrouwen 8 (95%-BI 3 tot 20), mannen 44 (95%-BI 19 tot 104), (b) alleen positieve anti-TPO: vrouwen 8 (95%-BI 5 tot 15). De aanwezigheid van anti-TPO zou kunnen worden meegewogen bij de uitleg over de prognose, maar de aanwezigheid van anti-TPO heeft echter geen invloed op het beleid. De werkgroep ziet daardoor geen indicatie voor de bepaling ervan. In de module ‘Miskraam, vroegtijdige bevalling en TPOAb’ (anti-TPO, schildklierautoantistoffen) van de NVOG uit 2021 wordt aangegeven dat er onvoldoende bewijs is om screening van alle vrouwen op anti-TPO in het eerste trimester van de zwangerschap aan te bevelen.
Auto-antistoffen gericht tegen de TSH-receptor, ook wel TSH-receptorstimulerende immunoglobulines genoemd (TSH-R-antistoffen of TSI), zijn stimulerende auto-antistoffen binden aan de TSH-receptor en stimuleren zo de aanmaak van schildklierhormoon. Indien er sprake is van een (subklinische) hyperthyreoïdie dan is de aanwezigheid van stimulerende TSH-R-antistoffen bewijzend voor de ziekte van Graves. Laboratoria in Nederland gebruiken verschillende assays met verschillende afkapwaarden.
 

Oftalmopathie is waarschijnlijk het gevolg van een auto-immuunontsteking van de retrobulbaire weefsels.11  Patiënten met een oftalmopathie worden verwezen naar een internist met ervaring op het gebied van Graves’ oftalmopahtie, omdat hun behandeling vaak moeizaam verloopt. Voor meer informatie, zie NIV-richtlijn Schildklierfunctiestoornissen, module Graves’ ophthalmopathie.

De kans op een maligniteit bij een dominante nodus in een multinodulair struma is even groot als bij een solitaire nodus.12  Aanwijzingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek voor een schildkliercarcinoom zijn een nieuwe nodus met een (snelle) duidelijke groei, positieve familieanamnese voor schildkliercarcinoom, bestraling van het halsgebied in de voorgeschiedenis, leeftijd < 20 jaar of > 60 jaar in het bijzonder mannen, onverklaarde heesheid en verandering van de stem geassocieerd met een struma, cervicale lymfadenopathie, stridor, nodus > 4 cm, solitaire nodus, vast-hard aspect en fixatie. Bij echografie zijn de volgende aspecten van belang: hypo-echogeniciteit, (micro)calcificaties, irregulaire grens, de afwezigheid van een halo en een vaste zwelling komen vaker voor bij een maligne dan bij een benigne schildkliernodus.13 14 15  Echografie met geleide cytologische punctie (Fine Needle Aspiration Cytology (FNAC) geldt in recente specialistische richtlijnen als een accurate test voor het vaststellen of uitsluiten van een maligniteit bij een schildkliernodus.16 Hoewel FNAC een hoge mate van zekerheid kan geven over de aard van een nodus, sluit de uitslag ‘benigne’ een schildkliercarcinoom niet met zekerheid uit, likelihood ratio 0,1 (95%-BI 0 tot 0,3). Voor het aantonen dan wel uitsluiten van een schildkliercarcinoom is een multidisciplinaire benadering noodzakelijk met beoordeling van alle bovengenoemde aspecten.

De in de hoofdtekst genoemde gegevens zijn afkomstig van Nivel Zorgregistraties Eerste Lijn 2021.17  Het NHG ontvangt van het Nivel een uitgebreide set aan gegevens. Deze zijn berekend uit de gegevens van bijna 400 huisartsenpraktijken met ruim 1,7 miljoen ingeschreven patiënten. De selectie van huisartsenpraktijken is gebaseerd op de kwaliteit van hun registratie van ICPC-codes en wordt representatief geacht voor de Nederlandse bevolking. De gegevens in de hoofdtekst over de incidentie van maligniteiten van de schildklier zijn gebaseerd op de registratie van de Vereniging van Integrale Kankercentra (NKR-cijfers, geraadpleegd 11 april 2003). In 2022 werd bij 894 patiënten in Nederland een maligniteit van de schildklier gediagnosticeerd.
In de literatuur bestaat geen eenstemmigheid over de vraag of patiënten met de ziekte van Graves een hoger risico hebben op een schildkliercarcinoom. Stocker en Burch includeerden 23 onderzoeken in hun review.18  Alle onderzoeken waren retrospectief en vaak zonder controlegroep. De gevonden frequenties van schildkliercarcinoom varieerden van 0 tot bijna 10%. De auteurs concluderen dat het risico verhoogd is en schildkliercarcinoom vooral voorkomt bij patiënten met een palpabele nodus of met een koude nodus op de schildklierscintigrafie. Pazaitou concludeert in een review met 46 onderzoeken (reviews, originele onderzoeken en case reports) dat het verband tussen de ziekte van Graves en de verhoogde kans op schildkliercarcinoom niet bewezen is.19
In 2022 werd bij 894 patiënten in de algemene bevolking een maligniteit van de schildklier gediagnosticeerd (602 vrouwen en 292 mannen). 

Geassocieerde auto-immuunziekten

Bij schildklierfunctiestoornissen gaat het vaak om auto-immuunziekten. Auto-immuunziekten zoals ziekte van Graves (primaire hyperthyreoïdie), ziekte van Hashimoto (primaire hypothyreoïdie), diabetes mellitus type 1, reumatoïde artritis, ziekte van Addison, vitiligo, systemische lupus erythematodes (SLE), coeliakie, pernicieuze anemie en het syndroom van Sjögren komen regelmatig gecombineerd voor.20  Er is geen onderzoek beschikbaar over de incidentie in de eerste lijn van gezamenlijk voorkomen van de auto-immuunziekten, waardoor het niet mogelijk is om een exact verhoogd risico aan te geven. Het is niet bewezen effectief om na vaststellen van een schildklierziekte te screenen op de geassocieerde auto-immuunziekten. Indien er bij een adequate behandeling van een schildklierfunctiestoornis klachten blijven bestaan, is er mogelijk sprake van een tweede auto-immuunziekte.

Iatrogene oorzaken van schildklierfunctiestoornissen

Invloed geneesmiddelen op de schildklierfunctie. Van een groot aantal geneesmiddelen is bekend dat ze het metabolisme van de schildklier via verschillende mechanismen kunnen beïnvloeden, maar bij slechts enkele geneesmiddelen is dit van klinische betekenis.21  Zo kan de productie van schildklierhormonen beïnvloed worden, de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as kan verstoord raken, er kunnen effecten zijn op de activatie, perifere omzetting en eliminatie van schildklierhormonen, toxische effecten op de schildklier en auto-immuunreacties. Er zijn geen geneesmiddelen bekend die bij een patiënt met een afwijkende schildklierfunctie kunnen zorgen voor een ‘normaal’ laboratoriumbeeld.22

Jodium

Jodium wordt door het lichaam gebruikt bij de aanmaak van schildklierhormonen. De mens krijgt jodium binnen via de voeding (onder andere brood en keukenzout). Een overmaat aan jodium zorgt voor remming van de aanmaak en afgifte van schildklierhormoon. Jodium zit onder andere ook in röntgencontrastmiddelen. Andere bronnen zijn oogdruppels met povidonjodium, multivitaminen, visoliecapsules jodiumtinctuur en povidonjodium als oplossing, in gazen en wondpoeder. Ook in zeewiersupplementen (kelp) komt jodium voor.23  In veel gevallen gaat het om zelfmedicatie. Bij chronische overschrijding van 10 tot 20 maal de dagelijkse behoefte (volgens het WHO-advies 150 tot 250 μg/dag) lijkt het risico op het ontstaan van schildklierfunctiestoornissen verhoogd te zijn.24  Lagere doseringen leiden dankzij aanpassingsmechanismen van de schildklier meestal niet tot schildklierfunctiestoornissen. Schieten deze aanpassingsmechanismen tekort, dan kan een hypo- of hyperthyreoïdie ontstaan. Het effect van jodium is meestal binnen 12 weken na staken van het geneesmiddel verdwenen.
De reden dat wordt aangeraden bij een kernongeval jodiumtabletten in te nemen is omdat dan door de jodiumtabletten de schildklier verzadigd raakt met stabiel jodium. Daardoor neemt de schildklier minder radioactief jodium op, waardoor de kans om kanker te ontwikkelen afneemt.

Hypothyreoïdie na radioactief jodium

Na behandeling van hyperthyreoïdie met radioactief jodium neemt de prevalentie van hypothyreoïdie met de jaren toe. Follow-uponderzoeken laten uiteenlopende getallen zien. De kans op hypothyreoïdie na behandeling met radioactief jodium is na een jaar 30 tot 60%. Na het eerste jaar is er een toename met ongeveer 3% per jaar, tot 50 à 80% na 10 jaar.25 26 27  Patiënten met de ziekte van Graves hebben een grotere kans om hypothyreoïdie te ontwikkelen na een behandeling met radioactief jodium dan patiënten met een multinodulair struma. Bij de ziekte van Graves is dit bijna 100%.28 Ter vergelijking: na chirurgische behandeling (hemithyreoïdectomie) van hyperthyreoïdie ontwikkelt in de loop van de eerste 2 jaar na de operatie een deel van de patiënten ook hypothyreoïdie. Dit risico is met ongeveer 40% uiteindelijk kleiner dan na behandeling met radioactief jodium.29 Het hangt echter ook van de dosering af.

Amiodaron

Amiodaron is een jodiumhoudend antiaritmicum en wordt gebruikt bij diverse hartritmestoornissen. Het kan effect hebben op de schildklierfunctie, maar ook alleen op de TSH-waarde. Het kan resulteren in afwijkende TSH-waarden zonder dat er sprake is van een stoornis in de schildklierfunctie. Interpretatie van schildklierwaarden bij een patiënt die amiodaron gebruikt is complex.22  Een stijging van het TSH kan ontstaan na starten van amiodaron en is vaak tijdelijk van aard. Ook kan er een omzettingsstoornis van T4/fT4 naar T3 ontstaan. Door deze omzettingsstoornis kan bij een amiodaron-geïnduceerde hypothyreoïdie een relatief hoog fT4 gemeten worden.
Uit een prospectieve studie is gebleken dat 89% van de met amiodaron behandelde patiënten euthyreotisch blijft na een gemiddelde follow-up van 16 maanden.22 30  De grote hoeveelheden jodium in amiodaron (74 mg jodium per tablet van 200 mg) kan tot thyreotoxicose (hyperthyreoïdie) leiden, maar door remming van de synthese en afgifte van schildklierhormoon ook tot hypothyreoïdie. In een Nederlands onderzoek met een follow-up van 54 maanden werd gezien dat respectievelijk 12.1% en 6.9% een hyper- of hypothyreoïdie ontwikkelden. Na 18 maanden werden er al geen nieuwe gevallen meer van hypothyreoïdie geconstateerd.31  Amiodaron wordt opgeslagen in vetweefsel en daardoor kunnen schildklierfunctiestoornissen ook nog maanden na het staken van amiodaron ontstaan. Als er hypothyreoïdie ontstaat, kan dit worden behandeld met levothyroxine. De behandeling van een door amiodaron geïnduceerde thyreotoxicose is daarentegen niet eenvoudig en vergt eerst uitgebreide diagnostiek.32  Het optreden van een thyreotoxicose gebeurt plotseling en is niet afhankelijk van de duur van de behandeling met amiodaron. Er worden twee typen amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose onderscheiden. Type I ontstaat door een overmaat aan jodium en type II door destructie van de follikelepitheelcellen. Type II komt verreweg het meeste voor. Om beide ziektes te onderscheiden is uitgebreide diagnostiek nodig, zoals laboratoriumonderzoek, echografie of schildklierscintigrafie.Het beleid bij type I is het staken van de amiodaron en behandeling starten met thiamazol en kaliumperchloraat. Bij type II kan de amiodaron worden gecontinueerd en wordt deze behandeld met prednison.
Door de uitgebreide diagnostiek, het moeilijk onderscheid tussen beide types amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose en de ingewikkelde behandeling is verwijzing naar de internist-endocrinoloog geïndiceerd. 

Lithium

Lithium wordt voorgeschreven bij een bipolaire stoornis en remt de secretie van T3 en T4. Het negatieve feedbackmechanisme van de schildklierhormonen valt weg en de TSH-concentratie stijgt. Dit kan leiden tot een struma. Na 1 tot 5 jaar lithiumgebruik komt bij 4% van de patiënten hypothyreoïdie voor na meer dan 10 jaar is dit gestegen tot 21%. 33  Lithium kan sporadisch ook tot hyperthyreoïdie leiden.34

Voedingssupplementen

‘Kelp’ is een soort zeewier met een hoog jodiumgehalte. Een overmaat aan jodium kan zorgen voor remming van de aanmaak en afgifte van schildklierhormoon. Het effect van te veel supplementen slikken kan daardoor resulteren in hypothyreoïdie.
Biotine (vitamine B8) is een voedingssupplement dat vrij verkrijgbaar is. Van nature komt deze vitamine voor in zuivel, orgaanvlees en peulvruchten en speelt het een rol bij vorming van vetzuren. Gebruik van biotine kan leiden tot analytische interferenties en daarmee tot afwijkingen in TSH en vrij T4 concentraties, zonder dat er sprake is van een schildklierstoornis. De TSH-concentratie kan foutief verlaagd zijn en de vrije T4- en vrij T3-concentraties kunnen foutief verhoogd zijn. 

Orale oestrogenen

Oestrogenen verhogen de aanmaak van transporteiwitten (thyreoxinebindend globuline; TBG), dit leidt tot meer T4-binding. Hierdoor kan er een daling ontstaan in de vrije T4-concentratie in het bloed. Bij vrouwen met een normaal werkende schildklier werkt het compensatiemechanisme voldoende, maar bij vrouwen met hypothyreoïdie is de schildklier minder goed in het compenseren, waardoor het vrije T4 kan dalen en er mogelijk een hogere dosering van levothyreoxine nodig is.

Heparine

Heparine kan schildklierhormoon van transporteiwitten verdringen. De klinische relevantie is echter verwaarloosbaar. Heparine zou de laboratoriumresultaten van de schildklierhormonen kunnen beïnvloeden. De TSH-waarde wordt echter nauwelijks beïnvloed.

Corticosteroïden

Corticosteroïden kunnen door remming van de TRH-afgifte in de hypothalamus verlaagde TSH-concentratie veroorzaken. Controle van de schildklierwaarden is niet nodig omdat dit bij langdurig gebruik niet leidt tot hypothyreoïdie. 22 35 36

Dopamineagonisten

Ook dopamineagonisten, somatostatine en daarvan afgeleide geneesmiddelen verlagen de TSH-concentraties via een direct effect op de hypofyse. Bij deze geneesmiddelen lijkt er geen risico te bestaan op het ontwikkelen van hypothyreoïdie.22

Metformine

In verschillende onderzoeken is gezien dat metformine TSH-afgifte kan onderdrukken. Het exacte mechanisme waarmee dit plaatsvindt is nog niet opgehelderd. Zo werd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en behandelde hypothyreoïdie een verlaging van de TSH-concentratie gezien bij gebruik van metformine. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een normale schildklierfunctie werd dit effect van metformine niet gezien.36  Omdat er bij patiënten zonder schildklierstoornis geen effect lijkt te zijn, is het niet nodig om schildklierwaarden tijdens het gebruik van metformine te controleren of het gebruik van metformine te vermijden.35

Immuuntherapie

Voor meerdere soorten kanker wordt immuuntherapie ingezet. De bijwerkingen (ongewenste immuunrespons tegen het eigen lichaam) van deze middelen kunnen leiden tot schildklierfunctiestoornissen, zowel hypo- als hyperthyreoïdie.37

Radiotherapie

Bij radiotherapie van het hoofd-halsgebied ligt de schildklier soms in het bestralingsveld, waardoor de patiënt het risico loopt hypothyreoïdie te ontwikkelen. In follow-uponderzoeken zijn prevalenties van hypothyreoïdie gevonden van 20 tot 50% na 5 jaar, met een verdere toename van 30 tot 70% na 10 jaar.38 39 40  Ook is na radiotherapie van het hoofd-halsgebied het risico op de ontwikkeling van de ziekte van Graves verhoogd. 41

Hoewel een stille of pijnloze lymfocytaire thyreoïditis zelden voorkomt, wordt deze volledigheidshalve wel vermeld. Het onderscheid met de ziekte van Hashimoto is soms moeilijk te maken. Bij een lymfocytaire thyreoïditis zijn in vergelijking met de ziekte van Hashimoto de klachten milder en het TSH en vrije T4 vertonen een kleinere afwijking. De huisarts kan een lymfocytaire thyreoïditis vermoeden als er bijvoorbeeld een zeer lage dosering levothyroxine volstaat. Indien er een vermoeden is van een onderliggende lymfocytaire thyreoïditis, kan de huisarts de behandeling met levothyroxine na een half jaar stoppen. De huisarts spreekt met de patiënt zes weken na staken van de medicamenten een controle af en laat tevoren het TSH en vrije T4 bepalen. De controle wordt vervolgens elke zes weken herhaald totdat de schildklierwaarden twee keer normaal zijn. Bij een lymfocytaire thyreoïditis zullen de schildklierwaarden normaal blijven.

In een onderzoek onder 543 vrouwen met de ziekte van Graves bleek het relatieve risico op de ziekte van Graves onder rooksters 1,93 (95%-BI 1,54-2,43) en onder ex-rooksters 1,27 (95%-BI 1,03-1,56).42  Kimball vond in een retrospectief onderzoek onder 221 patiënten met de ziekte van Graves een verwaarloosbaar effect van roken op de remissiekans na een jaar thyreostaticagebruik.43  Onder mannen was het verschil wel significant. Het relatieve risico op een recidief na staken van de medicatie was 11,1 (95%-BI 1,25-98,5). Een overzichtsartikel van Stan beschrijft een verhoogd risico op oftalmopathie door roken; OR 5,2 (95%-BI 2,4-11,5).44 Ondanks het gebrek aan bewijs dat stoppen met roken de kans op remissie van de ziekte van Graves en genezing van oftalmopathie vergroot, is het zeer aan te bevelen om te stoppen met roken vanwege de lichamelijke schade door roken.

Er zijn meerdere meta-analyses verschenen over het risico op coronaire events, sterfte en sterfte aan coronaire events bij patiënten met een subklinische hypothyreoïdie.47 48 49 50 51  De meta-analyses gebruikten grotendeels dezelfde onderzoeken. Alle meta-analyses includeerden cohortonderzoeken, alleen Razvi includeerde ook cross-sectionele onderzoeken. De meta-analyses onderzochten onderstaande eindpunten, tenzij anders vermeld.

Totale mortaliteit

Volzke (3 onderzoeken; n = 8858; onbekend aantal events) vond een verhoogd risico op sterfte bij een subklinische hypothyreoïdie, HR 1,25 (95%-BI 1,03-1,53). Ochs, Haentjes en Rodondi vonden geen significant verhoogd risico. Razvi deed geen onderzoek naar dit eindpunt.

Sterfte aan coronaire events

Rodondi (10 onderzoeken; n = 54.301; 2168 events) vond een verhoogd risico op sterfte ten gevolge van een coronair event bij patiënten tussen 65 en 79 jaar, HR 1,32 (95%-BI 1,08-1,62). Het absoluut risico in de controlegroep is 0,39% per jaar versus 0,51% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie. Razvi (8 onderzoeken; n = 14.719; onbekend aantal events) vindt een verhoogd risico op sterfte aan een coronaire events bij patiënten jonger dan 65 jaar, HR 1,37 (95%-BI 1,04-1,79). Rodondi onderzocht als enige de relatie tussen de hoogte van het TSH en sterfte aan een coronair event: een TSH > 7 mU/L geeft een significant verhoogd risico op sterfte aan een coronair event in vergelijking tot een TSH ≤ 7 mU/L, HR 1,53 (95%-BI 1,13-2,07). Het absoluut risico in de controlegroep is 0,39% per jaar versus 0,60% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie. Ochs vond geen significant verhoogd risico. Volzke deed geen onderzoek naar dit eindpunt.

Risico op coronaire events

Rodondi (7 onderzoeken; n = 25.977; > 18 jaar; 4470 events) vond een verhoogd risico op een coronair event bij een TSH > 10 mU/L, HR 1,86 (95%-BI 1,22-2,82), Het absoluut risico in de controlegroep was 1,72% per jaar versus 3,25% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie. Razvi (3 onderzoeken; n = 4899; onbekend aantal events) en Ochs (10 onderzoeken; n = 14.021; 2134 events; follow-up 2 tot 20 jaar; onbekend gemiddelde follow-up) vonden bij patiënten jonger dan 65 jaar een verhoogd risico op coronaire events respectievelijk HR 1,68 (95%-BI 1,27-2,23) en HR 1,51 (95%-BI 1,02–2,43). Deze laatste bevinding wordt niet ondersteund door het onderzoek van Rodondi. Haentjes en Volke deden geen onderzoek naar dit eindpunt. Concluderend is er geen overtuigend bewijs dat subklinische hypothyreoïdie leidt tot een verhoogd risico op coronaire events of (coronaire) sterfte: de resultaten zijn inconsistent en de klinische relevantie van de verhoogde risico’s is twijfelachtig.

Heupfracturen

Lee onderzocht in een prospectief onderzoek (3678 patiënten ouder dan 65 jaar; follow-up 13 jaar) het risico op heupfracturen bij subklinische hypothyreoïdie.52  Van de 543 patiënten (m/v: 184/369) met een subklinische hypothyreoïdie kregen 54 een heupfractuur (m/v: 18/36) versus 256 heupfracturen in de controlegroep met 2852 patiënten. Voor mannen was het risico significant verhoogd, HR 1,86 (95%-BI 1,09-3,16); vrouwen hadden een niet-significant verlaagd risico, HR 0,87 (95%-BI 0,61-1,24). Het gevonden hogere risico op heupfracturen bij mannen ouder dan 65 jaar moet nog worden bevestigd in vervolgonderzoek voordat een oordeel mogelijk is.

Hartfalen

Over het risico op hartfalen bij een subklinische hypothyreoïdie verschenen 2 onderzoeken.53 54  In het eerste onderzoek van Rodondi werden 2730 patiënten uit de algemene populatie tussen de 70 en 79 jaar 4 jaar lang gevolgd. Er hadden 338 patiënten een subklinische hypothyreoïdie, 178 patiënten ontwikkelden hartfalen, waarvan 27 behoorden tot de groep met subklinische hypothyreoïdie. Het risico op hartfalen was significant verhoogd in de subklinische hypothyreoïdiegroep, HR 1,61 (95%-BI 1,02-2,52). Het absoluut risico in de controlegroep is 1,65% per jaar versus 2,67% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie. De subgroepanalyse toonde een significant verhoogd risico aan bij een TSH tussen de 7 en 9,9 mU/L, HR 2,58 (95%-BI 1,19-5,60). Het absoluut risico in de controlegroep is 1,65% per jaar versus 4,26% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie met een TSH > 7mU/L. Bij TSH >10 mU/L is het risico ook significant verhoogd, HR 3,26 (95%-BI 1,37-7,77). Het absoluut risico in de controlegroep is 1,65% per jaar versus 5,38% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie met een TSH > 10 mU/L. In het tweede onderzoek van Rodondi werden 3044 patiënten ouder dan 65 jaar zonder hartfalen 12 jaar lang gevolgd. Onder de 474 patiënten met een subklinische hypothyreoïdie waren er 105 nieuwe gevallen van hartfalen. Alleen in de groep met een TSH hoger 10 mU/L was het risico op hartfalen significant verhoogd, HR 1,88 (95%-BI 1,05-33,34), Het absoluut risico in de controlegroep is 2,05% per jaar versus 3,85% per jaar in de groep met subklinische hypothyreoïdie. Rodondi concludeerde in beide onderzoeken dat er een significant verhoogd risico bestaat op hartfalen bij een subklinische hypothyreoïdie bij patiënten ouder dan 65 jaar. Concluderend zijn er aanwijzingen voor een verhoogd risico op hartfalen bij patiënten ouder dan 65 jaar, maar gezien het geringe aantal events en de kleine aantallen patiënten, is een definitieve conclusie nog niet mogelijk. 

Subklinische hypothyreoïdie komt veel voor. De relatie met klachten en de kans op complicaties zijn echter onduidelijk. Over het natuurlijke beloop van subklinische hypothyreoïdie zijn enkele onderzoeken verschenen.10 45 46  Meyerovitch onderzocht in een retrospectief observationeel onderzoek het natuurlijke beloop van euthyreoïdie en subklinische hypo/hyperthyreoïdie bij 422.242 Israëlische patiënten zonder voorgeschiedenis van schildklieraandoeningen bij wie de huisarts op niet nader omschreven indicatie het TSH had bepaald. Na de eerste TSH-bepaling werd 3,6% van de patiënten behandeld voor een schildklieraandoening en niet meer meegenomen in de resultaten van het onderzoek. Van de overgebleven patiënten werd bij 346.549 over een periode van 5 jaar opnieuw het TSH bepaald (zie tabel d1). Bij de tweede meting was bij 93% van de patiënten met een verhoogd TSH het vrije T4 normaal. Bij groep 1 (TSH > 10 mU/L) en groep 2 (TSH 5,5 tot 10 mU/L) normaliseerde het TSH bij respectievelijk 27,7 en 62,1% van de patiënten. Meyerovitch concludeert dat hoe hoger het TSH bij de eerste bepaling, hoe groter de kans dat het verhoogde TSH persisteert. Een subanalyse van de groep met een TSH van 5,5 tot 10 mU/L liet zien dat bij een TSH < 6,1 mU/L de kans op stijging van het TSH kleiner dan 1% is.

Huber onderzocht prospectief bij 82 vrouwen (gemiddelde leeftijd 50,7 jaar ± 1,4 jaar; 2e lijn; follow-up 9,2 jaar) het natuurlijke beloop van een subklinische hypothyreoïdie. De onderliggende oorzaken waren (de behandeling van) de ziekte van Graves (n = 42; 32 behandeld met radioiodine en 10 chirurgisch), thyreoïditis van Hashimoto (n = 29) en struma (n = 11; die allemaal chirurgie hadden ondergaan). Tweeënveertig (51%) patiënten waren positief voor anti-TPO, 23 (28%) patiënten ontwikkelden een klinische hypothyreoïdie, 65 (68%) patiënten bleven subklinisch, en 3 (4%) patiënten werden euthyreotisch. Huber concludeert dat de hoogte van het TSH en aanwezigheid van anti-TPO onafhankelijke risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van een klinische hypothyreoïdie en dat een TSH vanaf 12 mU/L een klinisch relevante kans geeft om een klinische hypothyreoïdie te ontwikkelen: per jaar is de kans voor vrouwen 11,4% (± 3,0%), deze kans is cumulatief. Leeftijd als risicofactor voor ontwikkeling van een hypothyreoïdie is niet onderzocht.
Diez verrichtte een prospectief cohortonderzoek (n = 107; gemiddelde follow-up 31 maanden) bij tweedelijnspatiënten ouder dan 55 jaar met subklinische hypothyreoïdie. Een TSH tussen de 10 tot 15 mU/L gaf een kans van 19,7% per jaar op het ontwikkelen van een klinische hypothyreoïdie. De aanwezigheid van klinische symptomen gaf een kans van 17,2% per jaar en een laag-normaal vrije T4 (9,7 tot 12,8 pmol/L) gaf een kans van 18,0% per jaar op het ontwikkelen van een klinische hypothyreoïdie.
Concluderend neemt de kans op het ontwikkelen van een klinische hypothyreoïdie toe bij een hoger TSH. 

Bij een subklinische hyperthyreoïdie is er sprake van een biochemische diagnose met een TSH-waarde onder de referentie-interval met een normaal vrij T4 en normaal (vrij) T3. Indien het (vrij) T3 verhoogd is met een normaal vrij T4 wordt gesproken van een T3-thyreotoxicose, wat een vroeg begin kan zijn van een manifeste hyperthyreoïdie.55  De oorzaak van subklinische hyperthyreoïdie kan endogeen zijn, bijvoorbeeld bij de ziekte van Graves, toxisch multinodulair struma, een toxisch adenoom of thyreoïditis. Ook kan de oorzaak exogeen zijn bij suppletie met schildklierhormoon, maar in deze NHG-Standaard bedoelen wij met subklinische hyperthyreoïdie de endogene soort. Subklinische hyperthyreoïdie wordt onderverdeeld als type 1 of ‘mild’ bij een TSH tussen 0,1 en 0,4 mU/L en type 2 of ‘severe’ bij een TSH < 0,1 mU/L. De prevalentie en incidentie van endogene subklinische hyperthyreoïdie wordt wisselend beschreven in de beschikbare literatuur. Bij internationaal onderzoek wisselt de prevalentie tussen 0,6% en 16% afhankelijk van onder andere de diagnostische criteria, leeftijd, geslacht, TSH-assay en inname van jodium.56  Gemiddeld wordt 1-2% beschreven, maar percentages nemen toe met hogere leeftijd. De relatie met klachten is onduidelijk.57

Beloop

Meyerovitch onderzocht het natuurlijke beloop van euthyreoïdie en subklinische hyperthyreoïdie in de eerste lijn met retrospectief observationeel onderzoek.46  Er was sprake van een subklinische hyperthyreoïdie (TSH < 0,35 mU/L) bij 1,2% van de gehele populatie. Bij 51,5% herstelde het TSH binnen 5 jaar, bij 46,7 % bleef het TSH < 0,35 mU/L.
Vadiveloo onderzocht in een retrospectief observationeel onderzoek in Schotland het natuurlijke beloop van subklinische hyperthyreoïdie in de eerste lijn (n = 2024; follow-up = 51 maanden).58  Tabel d2 toont het beloop van subklinische hyperthyreoïdie. Er was geen relatie tussen leeftijd en de kans op ontwikkeling van een klinische hyperthyreoïdie. Wel bleek uit een subanalyse dat de kans op ontwikkeling van een klinische hyperthyreoïdie het hoogst in het eerste jaar na ontdekking van de subklinische waarden. Bij een TSH van 0,1 tot 0,4 is de kans 4,7% en bij een TSH van < 0,1 mU/L is de kans 10,2% in het eerste jaar.

Díez onderzocht retrospectief 75 patiënten in de tweede lijn met subklinische hyperthyreoïdie gedurende 56 maanden.59  De auteurs concludeerden dat er een omgekeerde relatie is tussen de hoogte van het TSH, de aanwezigheid van klinische symptomen en het risico op het ontwikkelen van een klinische hyperthyreoïdie. Van deze patiënten ontwikkelde 45% een klinische hyperthyreoïdie bij een subklinische hyperthyreoïdie, 20% herstelde.
Rosario verrichtte een prospectief onderzoek onder 102 vrouwen ouder dan 60 jaar in de tweede lijn met een gemiddelde follow-up van 41 maanden en concludeert een statistisch significante kans op het ontwikkelen van een hyperthyreoïdie bij een TSH < 0,20 mU/L in vergelijking met TSH > 0,20 mU/L (p < 0,05).60
Poola verrichtte retrospectief onderzoek bij 116 patiënten met subklinische hyperthyreoïdie in de tweede lijn. Gemiddelde follow-upduur was 38 maanden, waarbij 7% ontwikkelde een klinische hyperthyreoïdie en 53,5% herstelde. In de analyse werden ook 25 patiënten meegenomen met een stille thyreoïditis, daarbij normaliseert het TSH altijd. Het onderzoek geeft daardoor een onderschatting van de ontwikkeling tot een klinische hyperthyreoïdie.61
Schouten onderzocht retrospectief 96 patiënten met subklinische hyperthyreoïdie gedurende 60 maanden.62  De auteur maakte onderscheid per onderliggende diagnose. Bij de ziekte van Graves is de kans op een klinische hyperthyreoïdie na 5 jaar 9%. Bij een nodus is de kans op een klinische hyperthyreoïdie 61%.

Conclusie

Concluderend is het risico dat een subklinische hyperthyreoïdie zich ontwikkelt tot een klinische hyperthyreoïdie 0,5% tot 45%; de kans op herstel varieert van 20% tot 53%.
Belangrijke beperkingen van veel onderzoeken zijn de tweedelijnssetting, kleine aantallen en een retrospectieve opzet. Meyerovitch en Vadiveloo geven een beter beeld van de eerste lijn. Met inachtneming van de beperkingen van de onderzoeken lijken de volgende conclusies gerechtvaardigd: hoe lager het TSH is, hoe groter de kans is op het ontwikkelen van een hyperthyreoïdie. De kans dat het TSH normaliseert is groter dan de kans op een klinische hyperthyreoïdie. De kans op ontwikkeling tot een klinische hyperthyreoïdie lijkt in het eerste jaar het grootst, daarna neemt de kans af. 

Veel patiënten met subklinische hyperthyreoïdie hebben geen klachten. Maar er zijn ook patiënten met klachten zoals tachycardie, tremoren, warmte-intolerantie of gewichtsverlies. Bij subklinische hyperthyreoïdie spelen patiëntgerelateerde factoren zoals leeftijd en onderliggende cardiale ziekten een rol bij de kans op complicaties. Potentiële complicaties zijn atriumfibrilleren, fractuurrisico, cardiovasculaire ziekten en sterfte. Daarnaast lopen patiënten het risico dat een subklinische hyperthyreoïdie zich tot een manifeste (klinische) hyperthyreoïdie kan ontwikkelen (zie het detail Beloop).

Totale mortaliteit

Verschillende longitudinale onderzoeken hebben de correlatie tussen subklinische hyperthyreoïdie en mortaliteit onderzocht. Deze onderzoeken worden beschouwd in de Europese en Amerikaanse internationale richtlijnen over subklinische hyperthyreoïdie. De associatie met complicaties is sterker in de groep met subklinische hyperthyreoïdie met een TSH < 0,1 mU/L.63  Een meta-analyse van Collet et al. van 52.674 patiënten, verzameld uit 10 cohorten, concludeerde dat subklinische hyperthyreoïdie een 24% verhoogd risico op algemene sterfte met zich meebrengt (hazard ratio [HR], 1,24; 95%-BI: 1,06 tot 1,46).64

Coronair event

Collet vond een verhoogd risico op een coronair event in vergelijking met euthyreoïdie. De op leeftijd en geslacht aangepaste hazard ratio voor coronaire events bij patiënten met subklinische hyperthyreoïdie (SHyper) 1,21 (95%-BI: 0,99 tot 1,46). Het risico verschilde niet bij een TSH boven of onder 0,1 mU/L.

Sterfte aan coronair event

Twee meta-analyses onderzochten de sterfte door coronaire events, een op basis van 17 cohorten65  en een op basis van 52.674 deelnemers. 64 Beide analyses concludeerden dat subklinische hyperthyreoïdie een verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte met zich meebrengt, met hazardratio’s van respectievelijk 1,52 (95%-BI: 1,08 tot 2,13) en 1,29 (95%-BI: 1,02 tot 1,62). Dit risico is groter bij een lager TSH.

Atriumfibrilleren

Patiënten met subklinische hyperthyreoïdie hebben een 2 tot 3 keer verhoogd risico op atriumfibrilleren. Het risico is hoger bij een sterker onderdrukt TSH (HR 1,6 [95%-BI:1,0 tot 2,5] en 1,85 [95%-BI: 1,14 tot 3,00]). In de Europese en Amerikaanse internationale richtlijnen over subklinische hyperthyreoïdie56 55 zijn de verschillende onderzoeken over atriumfibrilleren samengevat. Naast de cohortonderzoeken zijn er kleine niet-gerandomiseerde onderzoeken die een mogelijk positief effect laten zien van behandeling.

Dementie

Er zijn tegenstrijdige bevindingen over het risico op dementie bij ouderen met subklinische hyperthyreoïdie.66  Meer grootschalig en langdurig onderzoek is nodig om dit verband te verduidelijken.

Fracturen

Subklinische hyperthyreoïdie verhoogt het risico op fracturen. In een meta-analyse van 13 prospectieve cohortonderzoeken was subklinische hyperthyreoïdie, vergeleken met euthyreoïdie, geassocieerd met een verhoogd risico op heupfracturen (hazard ratio [HR] 1,52, 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,19 tot 1,93), alle fracturen (HR 1,42, 95%-BI 1,16 tot 1,74) en wervelfracturen (HR 1,74, 95%-BI 1,01 tot 2,99). In deze analyse waren lagere TSH-waarden (< 0,10 mU/L) geassocieerd met hogere fractuurpercentages. In een prospectieve cohortstudie nam het risico op heupfracturen toe met 1,07 (95%-BI 1,04 tot 1,10) voor elke 6 maanden waarin de TSH lager was dan 0,3 mU/L. 68
In een Zweeds subcohortonderzoek van de Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) (gemiddelde leeftijd 75 jaar) hadden de 25 deelnemers met subklinische hyperthyreoïdie (zonder levothyroxinebehandeling) een verhoogd risico op wervelfracturen in vergelijking met euthyreotische individuen (31,8 versus 9,2%, aangepaste HR 3,12, 95%-BI 1,37 tot 7,12).69  In een cohortonderzoek van 10.946 individuen die 3556 fracturen meemaakten met een mediane follow-up van 21 jaar, hadden degenen met subklinische hyperthyreoïdie (TSH < 0,56 mIU/L) een hazard ratio voor fracturen van 1,34 (95%-BI 1,09 tot 1,65). 69

Osteoporose

Segna et al. vonden in 284 patiënten, gecombineerd uit 6 prospectieve cohorten dat het jaarlijkse verlies van botdichtheid in het femurhalsgebied 0,59% groter was bij degenen met een TSH < 0,1 mU/L in vergelijking met individuen met een TSH binnen het referentie-interval. Daarnaast zijn er kleine ongerandomiseerde onderzoeken waarbij postmenopauzale vrouwen met subklinische hyperthyreoïdie, die werden behandeld met methimazol, een hogere botdichtheid in het distale deel van de onderarm hadden in vergelijking met onbehandelde vrouwen. Ook postmenopauzale vrouwen met subklinische hyperthyreoïdie die behandeld werden met radioactief jodium en 2 jaar werden gevolgd, verloren geen botmassa in de wervelkolom of de heup, terwijl onbehandelde vrouwen botmassa verloren op beide locaties (respectievelijk 4,5 en 2,0 procent, p < 0,02).70 71 72

Hartfalen

In een meta-analyse van Gencer et al. met 648 deelnemers met subklinische hyperthyreoïdie met een mediane follow-up van 10,4 jaar, was er een verhoogd risico op hartfalen in de groep met een TSH < 0,1 mU/L (HR = 1,94; 95%-betrouwbaarheidsinterval: 1,01 tot 3,72).73

Patiënten met het syndroom van Down hebben een grotere kans op functiestoornissen van de schildklier. In een Zweeds onderzoek bij 85 patiënten met het syndroom van Down kregen tijdens 15 jaar follow-up 28 patiënten hypothyreoïdie op een leeftijd tussen 1 en 25 jaar. Twee patiënten kregen hyperthyreoïdie.74  In een Italiaans onderzoek onder 344 patiënten met het syndroom van Down had 35,2% een subklinische hypothyreoïdie.75  In hetzelfde onderzoek zijn 201 patiënten met het syndroom van Down langer dan 2 jaar gevolgd. Van hen hadden er 14 een subklinische hypothyreoïdie en positieve antistoffen, 3 van hen kregen hypothyreoïdie en 2 hyperthyreoïdie; 13 patiënten waren euthyreotisch met positieve antistoffen, 2 van hen kregen hypothyreoïdie en 1 hyperthyreoïdie. Bij de patiënten zonder antistoffen kwamen tijdens de follow-upperiode geen functiestoornissen voor. Een Spaans onderzoek (n = 1832, waarvan 12 met hyperthyreoïdie) toonde een grotere prevalentie van hyperthyreoïdie aan bij het syndroom van Down (43 per 10.000 patiënten) dan bij de algemene bevolking (2,4 per 10.000 patiënten).76

Een inadequate behandeling van hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op zwangerschapscomplicaties zoals intra-uteriene vruchtdood, vroeggeboorte en verminderde cognitieve ontwikkeling bij de foetus.77 78  Uit onderzoek van Abalovich77 blijkt dat bij inadequate behandeling van hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap het percentage abortussen 60% is bij patiënten met manifeste hypothyreoïdie en 71,4% bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. Daarnaast is er een verhoogd risico op vroeggeboorte en congenitale afwijkingen. Bij adequate behandeling met levothyroxine tijdens de zwangerschap kan echter 100% van de patiënten met manifeste hypothyreoïdie en 90,5% van de patiënten met subklinische hypothyreoïdie de zwangerschap voldragen zonder complicaties. Volgens Haddow 78  kan onbehandelde hypothyreoïdie bij zwangere vrouwen de neuropsychologische ontwikkeling van hun kinderen nadelig beïnvloeden. Kinderen van moeders met hypothyreoïdie scoorden gemiddeld 7 punten lager op de Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) dan kinderen van moeders zonder hypothyreoïdie. Bovendien had 19% van deze kinderen een IQ van 85 of lager, vergeleken met 5% van de kinderen van moeders zonder hypothyreoïdie. Dit effect was vooral duidelijk bij moeders die tijdens de zwangerschap niet behandeld werden. De studie benadrukt het belang van screening en behandeling van hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap om de cognitieve ontwikkeling van het kind te beschermen.
Er zijn aanwijzingen dat subklinische hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap het risico op zwangerschapscomplicaties verhoogt, hoewel het bewijs hiervoor beperkt is. Van den Boogaard et al. (2011) voerden een systematische review uit van 43 studies, waaronder gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s), patiëntcontrole- en cohortstudies, om de relatie tussen (sub)klinische hypothyreoïdie en zwangerschapscomplicaties te onderzoeken.79  Van deze studies richtten er vijf zich specifiek op subklinische hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap. Eén van deze onderzoeken hanteerde een afwijkende definitie, namelijk een normaal TSH-niveau met een verlaagd vrij T4. In alle onderzoeken werd de schildklierfunctie tijdens de zwangerschap gescreend. De resultaten zijn samengevat in tabel d3.

Hoewel deze resultaten wijzen op een verhoogd risico op complicaties, blijft het bewijs zwak vanwege het beperkte aantal onderzoeken en de kleine populatie van zwangere vrouwen die aan deze onderzoeken deelnamen.

Pop et al. onderzochten in Nederland het voorkomen van post-partumthyreoïditis door herhaalde screening van de schildklierfunctie bij 293 vrouwen.80  Bij 21 (7%) vonden zij een tijdelijke hypo- of hyperthyreoïdie. Nog eens 5 vrouwen hadden een tijdelijke subklinische functiestoornis. In buitenlandse onderzoeken zijn vergelijkbare incidentiecijfers gevonden. 81 82  Othman bestudeerde in een follow-uponderzoek 43 vrouwen die een post-partumthyreoïditis doormaakten. In de follow-upperiode van 3,5 jaar ontwikkelden 10 (23%) vrouwen een hypothyreoïdie.83  Premawardhana vond na ruim 7 jaar bij 22 van 48 patiënten (46%) een hypothyreoïdie. Dit betrof vooral vrouwen die post partum alleen een hypothyreotische fase doormaakten.84

Vrijwel alle patiënten met een klinische schildklierfunctiestoornis hebben klachten en symptomen die kunnen passen bij een te traag dan wel te snel werkende schildklier. Een uitgesproken beeld met klassieke symptomen is in de praktijk zeldzaam.
De klachten bij schildklierfunctiestoornissen hebben weinig voorspellende waarde. Dit geldt zowel voor afzonderlijke klachten als voor combinaties van klachten. Oftalmopathie is de uitzondering hierop: deze klacht komt vaak voor bij de ziekte van Graves.
Als denkraam kan men gebruikmaken van de ‘zes H’s’: habitus, huid, hoofd, hals, hart en handen, zoals vermeld in tabel d4. Het is gebaseerd op een overzicht van klachten en verschijnselen bij hyperthyreoïdie zoals beschreven door Wiersinga en Krenning.85   

Patiënten met een schildklieraandoening ervaren uiteenlopende klachten die mogelijk het gevolg zijn van de ziekte.
De patiëntenvereniging SchildklierNL geeft aan dat, naast de al genoemde symptomen, de volgende klachten bij een hypothyreoïdie kunnen voorkomen:

• hoge en lage bloeddruk;
• psychische klachten zoals nervositeit, depressiviteit, apathie, angst en paniek;
• slaapapneu;
• traagheid in denken en handelen, geheugenverlies (concentratiestoornissen), langzame spraak;
• gewrichtspijn, spierzwakte, spierpijn en -stijfheid, vooral in armen, benen en heupen;
• carpaletunnelsyndroom, knipmesvinger, tintelingen in de handen;
• hartklachten;
• breekbare, brosse nagels;
• kortademigheid (oppervlakkige ademhaling), benauwdheid;
• doofheid;
• libidoverlies;
• oogklachten (exoftalmie bij circa 3% van de patiënten met Hashimoto).

Mogelijke klachten bij een hyperthyreoïdie volgens de SON:

• kortademigheid bij inspanning;
• bewegingsonrust;
• spierzwakte (krachtsverlies in de spieren);
• geheugenzwakte;
• instabiliteit, geïrriteerdheid, angst, andere psychisch klachten;
• retractie (terugtrekking) van het bovenooglid.

Een schildklierfunctiestoornis is lastig te herkennen, vooral bij ouderen. Echter ook voor het herkennen van de ziekte van Graves bij jongeren geldt dat ze moeilijk te herkennen zijn doordat ze kunnen lijken op mentale of burn-out-achtige klachten.  

Canaris et al. bestudeerden in een patiëntcontroleonderzoek de waarde van klachten en bevindingen voor het stellen van de diagnose hypothyreoïdie.86  Zij includeerden via laboratoria patiënten met een eerste diagnose hypothyreoïdie. De patiënten en een controlegroep kregen vervolgens een vragenlijst waarin gevraagd werd naar (verandering van) symptomen. Rauwe stem, droge huid of spierkramp was geassocieerd met de hypothyreoïdie. Bij 20% van de patiënten met hypothyreoïdie kwam echter geen van deze 3 symptomen voor. Aanwezigheid van alle 3 symptomen kwam weinig voor en niet significant vaker dan bij euthyreotische patiënten. Wanneer patiënten veranderingen in de ervaren klachten aangaven, leidde dit bij 13 symptomen tot significante verschillen. De meest voorkomende klacht was ‘meer moe’; dit kwam voor bij 54% van de patiënten en bij 26% van de controles. Pas bij aanwezigheid van ≥ 7 veranderde symptomen was er een significant verschil in voorkomen van hypothyreoïdie; dit kwam voor bij 35% van de patiënten.
Zulewski voerde een vergelijkbaar onderzoek uit bij patiënten die een polikliniek endocrinologie in Basel bezochten.87  De onderzoekers maakten een scorelijst met 12 items. Aanwezigheid van ≥ 5 symptomen maakte de diagnose hypothyreoïdie zeer waarschijnlijk, aanwezigheid van 0-2 symptomen zeer onwaarschijnlijk. Ongeveer 40% van de patiënten en de controles zat in het intermediaire gebied.
Indra onderzocht 130 patiënten zonder schildklieraandoeningen in de voorgeschiedenis van de poli interne geneeskunde in een derdelijns ziekenhuis in India. 88 De patiënten waren geselecteerd op basis van een vragenlijst over klachten passend bij een hypothyreoïdie. Bij 1 positief antwoord volgde lichamelijk onderzoek gericht op de volgende punten; droge huid, langzaam bewegen, bradycardie, pretibiaal oedeem, oedeem in het gezicht en vertraagde enkelreflex. Daarna werd de schildklierfunctie bepaald. Bij 23 patiënten werd een hypothyreoïdie vastgesteld op basis van het laboratoriumonderzoek. Gezichtsoedeem had in deze populatie een sensitiviteit van 91,3% en een specificiteit van 20,6%; bradycardie een specificiteit van 88,8% en een sensitiviteit van 43,5%. De combinatie van een vertraagde enkelreflex, bradycardie en dunne huid gaf een specificiteit van 84% en een sensitiviteit van 60%.
Dupuits onderzocht de mogelijkheid om hyperthyreoïdie te voorspellen op klinische gronden om op die manier het aantal testaanvragen te beperken.89  De onderzoekers gingen hiervoor klachten en symptomen na bij 668 patiënten bij wie huisartsen het TSH hadden laten bepalen. Van hen hadden er 37 (5,5%) hyperthyreoïdie. Zeven klachten en symptomen waren voorspellend voor hyperthyreoïdie. Door de indicatie voor een testaanvraag te beperken tot patiënten met een voorafkans op hyperthyreoïdie van ten minste 5% op grond van de vragenlijst, nam het aantal bepalingen met ruim 50% af. De diagnose hyperthyreoïdie zou bij dit beleid bij 4 patiënten (0,6%) worden gemist.
Een groot aantal klachten en symptomen is geassocieerd met hypo- of hyperthyreoïdie. Deze zijn afzonderlijk en in combinatie onvoldoende sensitief en specifiek om de diagnose met voldoende zekerheid te stellen of uit te sluiten. Bij klachten die mogelijk het gevolg zijn van een functiestoornis van de schildklier laat de huisarts daarom het TSH bepalen (zie Aanvullend onderzoek). De diagnose kan alleen worden gesteld op basis van TSH en vrije T4.

Tijdens het slikken beweegt de schildklier omhoog (het orgaan zit vast aan de trachea), waardoor onderscheid kan worden gemaakt tussen de schildklier en ander weefsel. Meestal is de schildklier niet palpabel; indien deze wel palpabel is, voelt een normale schildklier week aan. Let bij palpatie op structuur, grootte en vorm van de schildklier en ga na, bij een nodus, of deze los ligt van de onderlaag en huid. Palpeer daarnaast de lymfeklieren. Indien de schildklier niet zichtbaar is of vergroot bij palpatie, dan is de kans op aanwezigheid van een struma verlaagd, LR− = 0,4. Ook als een schildklier palpabel is, maar alleen zichtbaar bij strekken van de nek, is er geen vergrote kans op een struma. Als de zwelling zichtbaar is bij een normale houding van de nek, is de kans op een struma verhoogd (LR+ = 26,3).90  De Jongh beschrijft twee manieren van palpatie van de schildklier. Bij beide onderzoeken staat de onderzoeker achter de zittende patiënt en laat de patiënt slikken, bij voorkeur met een slokje water.
De symmetrische methode: de onderzoeker palpeert met twee handen met enkele vingers onder het thyreoïd en boven het manubrium, daarbij maken ze kleine draaiende bewegingen.
De asymmetrische methode: hierbij worden enkele vingers voorzichtig tegen de trachea aan gedrukt en maakt kleine ronddraaiende bewegingen. De andere hand pakt aan de andere zijde de m. sternocleidomastoïdeus en drukt voorzichtig de trachea en larynx naar de palperende hand.
Het volgende wordt als basiskennis verondersteld. Let bij palpatie van de schildklier op:

• neem plaats achter de patiënt.
• leg de handen losjes op de schildklier en vraag de patiënt te slikken.
• let op structuur, grootte en vorm van de schildklier.
• stel vast of er sprake is van een diffuse zwelling van de schildklier, van een solitaire nodus of van verscheidene noduli met of zonder dominante nodus.
• ga bij een nodus na of deze los ligt van de onderlaag en huid.

Ga uit van de referentie-intervallen voor TSH en vrije T4 zoals het laboratorium die aangeeft. 91 TSH-waarden kunnen met de leeftijd variëren. In meerdere Nederlandse laboratoria zijn leeftijdsspecifieke referentie waarden vastgesteld voor TSH en fT4. In een Nederlandse studie binnen 13 laboratoria zag men dat bij volwassenen TSH bovengrenzen toenamen vanaf de leeftijd van 60 jaar bij mannen en vanaf de leeftijd van 50 jaar bij vrouwen. De fT4 bovengrens nam toe vanaf 70 jaar.92

• Hollowell bepaalde in een Amerikaans bevolkingsonderzoek onder andere het TSH bij 13.344 personen zonder schildklierziekte of risicofactor hiervoor.93  In deze groep had 95% een TSH van 0,45-4,12 mU/L, waarmee per definitie de referentie-intervallen voor deze groep en voor de gebruikte test waren gevonden. De gemiddelde TSH was 1,39 mU/L, dus laag-normaal; ongeveer driekwart van de onderzochte personen had een TSH van 0,5-2,0 mU/L.
• Kratzsch deed een vergelijkbaar onderzoek bij donoren.94  Exclusiecriteria waren de aanwezigheid van een schildklierziekte of een risicofactor hiervoor, alsmede afwijkingen van de schildklier bij echoscopie. De onderzoekers vonden als referentie-intervallen voor TSH 0,40 tot 3,77 mU/L (respectievelijk 2,5e en 97,5e percentiel), met als mediane concentratie 1,35 mU/L. Er waren geen significante verschillen tussen vrouwen en mannen. Hamilton komt in een populatieonderzoek onder patiënten zonder schildklierziekte (n = 1861) tot een vergelijkbare conclusie.95
   

Vanuit de praktijk kwamen vragen over anti-TPO en T3 en of de bepalingen hiervan zinvol zijn in de huisartsenpraktijk. Anti-TPO heeft geen klinische consequenties en kan derhalve achterwege gelaten worden. Zie ook Detail Anti-TPO en TSH-R-antistoffen.
In de huisartsenpraktijk heeft een (f)T3-bepaling geen toegevoegde waarde. Het draagt niet bij aan het beter in kaart brengen van de schildklierstatus bij de diagnostiek naar schildklieraandoeningen of tijdens de behandeling met levothyroxine. Een zeldzame diagnose is een fT3-thyreotoxicose waarbij er een normaal fT4, een verhoogd (f)T3 en een onderdrukt TSH (zoals bij subklinische hyperthyreoïdie) is. Aangezien er in dit geval, zoals bij manifeste hyperthyreoïdie, vrijwel altijd een TSH < 0,1 mU/L zal zijn, is dit een verwijsindicatie voor de tweede lijn en zal daar zo nodig verder onderzoek plaatsvinden. De andere plaats is voor mensen met specifieke combinatietherapie met T3, welke ook in de tweede lijn zal plaatsvinden.
Voor meer informatie zie ook NIV richtlijn Schildklierfunctiestoornissen, module Biochemische bepalingen bij schildklierfunctiestoornissen. Daarin staat onder andere de volgende aanbeveling:
‘Eerste test om schildklierdysfunctie uit te sluiten is het meten van de serum TSH-concentratie. Bij afwijkende TSH-concentratie of klinisch sterk vermoeden op zeldzame schildklierfunctiestoornis of hypofysedisfunctie; FT4-concentratie bepaling. Het bepalen van de FT3-concentratie is alleen in specifieke gevallen aangewezen. Bij een onmeetbaar laag TSH met FT4-concentraties binnen het referentie interval is een FT3 bepaling relevant om te onderzoeken of er sprake is van T3-toxicose. De (F)T3-concentratie is ook van toegevoegde waarde wanneer aan een van de schildklierhormoonresistentiesyndromen wordt gedacht. Voor (F)T3 is een referentie methode beschikbaar, maar geen gedefinieerd of geharmoniseerd referentie interval. Het is dan ook belangrijk dat ieder laboratorium zich ervan vergewist het juiste interval te gebruiken.’
‘Een TSH-concentratie binnen het referentie-interval sluit primaire schildklierdysfunctie vrijwel uit (negatief voorspellende waarde 99,7%).’ 96 97 98
Rege onderzocht enkele testeigenschappen van een TSH-bepaling bij 357 gerandomiseerde patiënten met een onduidelijke herkomst.96  De diagnose werd gesteld op het klinische beeld en de bepaling van het TSH met een andere methode, het fT4 en bij enkele patiënten het vrije T3 en antistoffen. Bij het gebruik van een TSH-bepaling van de derde generatie vonden zij een sensitiviteit en specificiteit van 92 en 100% voor euthyreoïdie, van 100 en 93% voor hypothyreoïdie (TSH > 3,5 mU/L) en van 100 en 99% voor hyperthyreoïdie (TSH < 0,15 mU/L). Een normale TSH is dus praktisch bewijzend voor euthyreoïdie. Bij een afwijkende TSH volgt de bepaling van het vrije T4.
DHerbomez onderzocht enkele testeigenschappen van 9 verschillende assays voor de bepaling van het vrije T4.99  Zij gebruikten sera van onder andere 156 euthyreotische bloeddonors, 27 patiënten met de ziekte van Graves en 34 patiënten met een onbehandelde hypothyreoïdie. De diagnose hyper- of hypothyreoïdie was gesteld op grond van het klinisch beeld, TSH-bepaling en antistoffen en echografie. Door de afkapwaarden zo te kiezen dat de sensitiviteit voor het aantonen van hypothyreoïdie 100% was, vonden de onderzoekers voor de verschillende assays een specificiteit van 91,2 tot 100%. Voor hyperthyreoïdie varieerde de specificiteit van 97,9 tot 100%.

Interpretatie laboratoriumonderzoek

Reviews beschrijven de interpretatie van het laboratoriumonderzoek.100 101  Valkuilen bij de interpretatie zijn uitzonderlijke zaken zoals onbekende of intermitterende inname van levothyroxine of non-thyroidal illness. In zeldzame gevallen kan er sprake zijn van een secundaire schildklierfunctiestoornis waarbij de TSH-concentratie zich in het normale gebied bevindt.
In het algemeen geldt voor de huisarts wanneer laboratoriumuitslagen niet passen bij het klinisch beeld; denk ook aan een mogelijke meetfout (bijvoorbeeld door tegelijkertijd supplementgebruik) en overleg met de klinisch chemicus van het laboratorium waar het aanvullend onderzoek is gedaan.  

De toegevoegde waarde van echografie bij de diagnostiek van schildklierfunctiestoornissen is voor de huisarts gering. Afwijkende waarden van TSH en vrije T4 en op indicatie bepaling van antilichamen, bezinking en leukocyten zijn al vaak voldoende voor het vaststellen van de diagnose.28 100

Schildklierscintigrafie, die met radioactieve jodiumisotopen of pertechnetaat kan worden uitgevoerd, kan inzicht geven in de activiteitsverdeling in de schildklier, waarmee actieve (‘warme’) en niet-actieve (‘koude’) gebieden worden onderscheiden. De werkgroep oordeelt dat het vervaardigen van een schildklierscintigrafie geen plaats heeft in de eerste lijn. De ziekte van Graves is aangetoond bij de aanwezigheid van TSH-R-antistoffen. Post-partumthyreoïditis en subacute thyreoïditis kunnen op basis van anamnese en laboratoriumonderzoek worden vastgesteld. Voor de overige oorzaken van een hyperthyreoïdie, met een mogelijke indicatie voor schildklierscintigrafie, is verwijzing naar de internist geïndiceerd, dan wel vanwege een mogelijke maligniteit dan wel vanwege de behandeling met radioactief jodium of met een operatie. Het wel of niet vervaardigen van een scan heeft dus geen consequenties voor het verdere beleid van de huisarts.

Er verschenen 2 onderzoeken over de streefwaarde van het TSH bij de behandeling van hypothyreoïdie, 1 onderzoek over het risico op cardiovasculaire aandoeningen en fracturen bij een behandeling met levothyroxine in relatie met de hoogte van het TSH en 1 onderzoek over de relatie tussen de hoogte van TSH en het optreden van atriumfibrilleren. Walsh bestudeerde in een blind, gerandomiseerd cross-overonderzoek met 56 hypothyreoïdiepatiënten het effect van 3 doseringen: laag (normale dosis), midden (25 µg meer dan de lage dosis) en hoog (50 µg meer dan de lage dosis).102  Elke dosering werd 8 weken gebruikt, waarna direct een andere dosering volgde. De volgorde was gerandomiseerd en blind voor de patiënt. Vijftig patiënten maakten het onderzoek af. De gemiddelde TSH-concentratie was 2,8, 1,0 en 0,3 voor respectievelijk de lage, midden en hoge dosering. De eindpunten waren kwaliteit-van-levenscores. Hiervan was alleen sociaal disfunctioneren significant verschillend, waarbij deze verbeterde naarmate de dosering afnam. Een beperking is de korte behandeltijd, in de praktijk is vaak al 6 weken nodig om een steady state van het TSH te bereiken. Boeving onderzocht in een prospectieve cross-overtrial met 42 nieuwe hypothyreoïdiepatiënten de TSH-streefwaarde.103  De behandeling bestond uit levothyroxine gedurende 12 maanden. In groep A was de TSH-streefwaarde laag-normaal (0,4 tot 2,0), in groep B hoog-normaal (2,0 tot 4,0). Het enige significante verschil was een betere Resting Energy Expenditure (indirect calorimetriemeting door blazen in canule tijdens rustademhaling) in groep A. De kleine patiëntengroep is een beperking. Flynn onderzocht in een retrospectief observationeel cohortonderzoek (n = 17.684; mediane follow-up 4,5 jaar) het risico op cardiovasculaire aandoeningen en fracturen bij een behandeling met levothyroxine.104  Patiënten met een gemiddelde TSH tussen de 0,4 en 4,0 mU/L waren de controlegroep. Patiënten met een gemiddelde TSH > 4,0 mU/L hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten, ritmestoornissen en fracturen, respectievelijk gecorrigeerde HR 1,95 (95%-BI 1,73-2,21), 1,80 (95%-BI 1,33-2,44), 1,83 (95%-BI 1,41-2,37). Voor patiënten met een TSH < 0,04 mU/L is er een significant verhoogd risico van respectievelijk, gecorrigeerde HR 1,37 (95%-BI 1,17-1,60), 1,60 (95%-BI 1,10-2,33), 2,02 (95%-BI 1,55-2,62). Patiënten met een gemiddelde TSH tussen 0,04 en 0,4 mU/L hebben geen verhoogde kans op deze aandoeningen. Kanttekening bij dit onderzoek is de retrospectieve opzet. Heeringa onderzocht in een prospectief cohortonderzoek (n = 1426; leeftijd > 55 jaar; mediane follow-up 8 jaar) de relatie tussen de hoogte van het TSH en de kans op atriumfibrilleren bij een natuurlijk beloop.105  Bij aanvang van het onderzoek werd het TSH bepaald en een ECG uitgevoerd. Er waren in totaal 105 nieuwe gevallen van atriumfibrilleren. De kans op atriumfibrilleren was bijna 2 keer zo hoog bij een TSH < 1,04; HR 1,94 (95%-BI 1,13-3,34). Daarnaast nam de kans op atriumfibrilleren toe bij een lager wordende TSH (trend significant, p = 0,02). Bij een TSH tussen 1 en 2 is er geen verhoogde kans op atriumfibrilleren vergeleken met hogere TSH-waarden. Een beperking is dat de onderzochte populatie niet bestond uit hypothyreoïdiepatiënten behandeld met levothyroxine. Veelal voelen patiënten zich het beste bij een TSH in het laag-normale gebied en een vrije T4 in het hoog-normale gebied.106  Een verklaring hiervoor is dat er extra T4 nodig is voor de omzetting in T3, dat anders door de schildklier geproduceerd wordt. Verder bevinden het TSH van de meeste gezonde mensen zich in het laag-normale gebied.

De maximale startdosering is gebaseerd op consensus.
In de eerdere versies van de standaard was het advies om bij mensen met een leeftijd > 60 jaar geleidelijk te beginnen met de dosering levothyroxine bij aanvang van de therapie vanwege de mogelijk cardiale risico’s als direct met een volledige substitutiedosis werd gestart. Bij een opbouwschema met een geleidelijke dosering is de kans hierop gering. Door een lage startdosering en geleidelijke verhoging ervan duurt het echter maanden voordat een patiënt voldoende gesubstitueerd is. Dit beleid werd gevoerd onder het motto: ‘better safe than sorry’. Bewijs voor deze aanpak ontbreekt echter. Een voordeel van een direct starten met volledige substitutiedosis is het gebruiksgemak voor de patiënt en de huisarts.
De KNMP adviseert een startdosis van 25-100 µg per dag, bij ouderen en cardiovasculaire comorbiditeit een startdosis van 12,5-25 µg per dag. De NIV-richtlijn Schildklierfunctiestoornissen benoemt geen startdoseringen. In de Europese richtlijn zijn 2 aanbevelingen opgenomen:
‘For patients without cardiac disease, a weight-related dose of L-thyroxine should be used, approximating to 1.5 μg/kg/day (e.g. 75 or 100 μg/day for a woman, 100 or 125 μg for a man). For patients with cardiac disease and in the elderly, a small dose of L-thyroxine should be started, 25 or 50 μg daily. The dose of L -thyroxine should be increased by 25 μg/day every 14–21 days until a full replacement dose is reached.’ 107
In de Amerikaanse richtlijn wordt aangegeven dat de volgende factoren meegenomen moeten worden in de keuze voor de startdosering: het gewicht van de patiënt, de oorzaak van de hypothyreoïdie, de TSH-waarde, leeftijd en de algehele klinische context, waaronder de aanwezigheid van cardiale ziekten en zwangerschap.
Met het vorderen van de leeftijd kan de behoefte aan levothyroxine afnemen tot 75% van de aanvangsdosering. Dit is fysiologisch bij veroudering; het schildkliermetabolisme verandert met de leeftijd. Een gezonde schildklier produceert minder, maar ook een hoger TSH kan als normaal worden beschouwd.
 

Het is belangrijk dat de patiënt het middel op een vast tijdstip en op een lege maag inneemt.110 111  Voedsel in de maag kan absorptie van levothyroxine vertragen. Bolk vergeleek in een cross-overtrial (n = 105) de TSH-concentratie bij een ochtend- en avondinname van levothyroxine.112  De avondinname liet een significante daling van de TSH-concentratie zien, de ochtendinname niet. Er was geen verschil in kwaliteit van leven en andere uitkomsten. Een kanttekening bij dit onderzoek zijn de grote verschillen tussen de baseline TSH-concentratie van de ochtend- en avondgroep. De avondgroep had een hogere TSH bij aanvang van het onderzoek. Een mogelijk verklaring voor de betere waarden bij avondinname is dat levothyroxine beter kan worden opgenomen bij lagere darmmotiliteit (in de avond), want dan blijft het langer in het maag-darmkanaal. Instrueer de patiënt om de tabletten eenmaal daags in te nemen steeds op hetzelfde tijdstip, op een lege maag en erna nuchter te blijven. Adviseer patiënt bij inname in de ochtend om 30 minuten tot 1 uur nuchter te blijven. Bij inname in de avond: van tevoren minimaal 4 uur nuchter en nuchter blijven na inname.

Overdosering

Bij overdosering kunnen tachycardie, palpitaties, hypertensie, (toename van) angina pectoris, tremor, nervositeit, slapeloosheid, hoofdpijn, toegenomen eetlust, gewichtsverlies, zweten, braken, diarree en koorts optreden (KNMP Kennisbank, 12 september 2023). 34  Bij een juiste dosering treden in het algemeen geen bijwerkingen op. Zelden worden overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag en jeuk gezien. Alleen chronisch gebruik van te veel levothyroxine, blijkend uit te lage of onmeetbaar lage TSH-concentratie, leidt tot verlies van botmassa. 113 114 Bij gebruik van de doseringen die in de standaard worden aanbevolen is daarvan geen sprake.

Interacties

Er zijn verschillende interacties mogelijk. De opname van levothyroxine in het lichaam kan worden verminderd door complexvorming met andere geneesmiddelen. Er ontstaan niet-resorbeerbare complexen met onder andere ijzer-, aluminium en magnesiumverbindingen, fosfaatbinders en galzuurbindende harsen.
Dit zijn tijdsgebonden interacties: Levothyroxine mag niet worden ingenomen binnen 2 uur voor de inname van geneesmiddelen die de absorptie van levothyroxine verminderen. Dit geldt voor: antacida, calciumzouten, sucralfaat, ijzerpreparaten en magnesiumzouten.
Levothyroxine mag niet worden ingenomen binnen 4 uur voor of na inname van colestyramine of colesevelam (galzuurbindende harsen), vanwege vermoedelijke absorptie van levothyroxine door deze middelen.
Orale oestrogenen beïnvloeden (verhogen) tijdelijk de concentratie van thyroxinebindend globuline en kunnen daardoor een verlaging van de vrije-T4 concentratie geven.
Ook bestaan er vormen van interactie door beïnvloeding van enzymen (door enzyminductoren) die een rol spelen bij de eliminatie. De afbraaksnelheid kan versnellen of juist vertragen. 35
Fenytoïne (anti-epilepticum), fenobarbital (anti-epilepticum) en carbamazepine (anti-epilepticum) en rifampicine (antibioticum/tuberculosemiddel) veroorzaken mogelijk leverenzyminductie, waardoor de afbraak van levothyroxine beïnvloed (verhoogd) wordt. 34  Het effect van leverenzyminductie is dubieus, zeker in mensen. Anti-epileptica veroorzaken met name verdringing van de bindende eiwitten, maar hebben veelal geen relevant effect op fT4 en TSH.
Bij patiënten met hypothyreoïdie worden vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren minder sterk afgebroken. Vitamine K-antagonisten zijn minder effectief en er is een hogere dosering nodig. Als de hypothyreoïdie wordt gecorrigeerd heeft dit ook invloed op de afbraak van stollingsfactoren, waarbij de dosering van vitamine K-antagonisten moet worden aangepast. Daarom moet zowel het starten als het staken van schildkliermiddelen aan de trombosedienst worden doorgegeven.
 

Levothyroxine staat op de rode lijst van NHG-Leidraad Verantwoord wisselen medicijnen. Deze rode lijst bevat medicijnen waarbij je niet van merk mag wisselen.

Er is een aantal onderzoeken gedaan naar de kwaliteit van leven van patiënten met hypothyreoïdie en naar hun functioneren en welbevinden tijdens de behandeling. Wekking et al. onderzochten met behulp van gevalideerde scorelijsten het neurocognitief functioneren (met items zoals aandacht en geheugen) en het welbevinden van behandelde patiënten met hypothyreoïdie (n = 141; leeftijd 48,8 ± 9,8 jaar). Zij concluderen dat ondanks behandeling mogelijk geen volledig herstel wordt bereikt.115  Saravanan vergeleek het welbevinden van 397 behandelde patiënten met hypothyreoïdie met een normale TSH met dat van 551 gematchte controles. Zij stelden vast dat het welbevinden significant was verminderd.116

Bij patiënten met cardiale klachten of ischemische hartafwijkingen is er een verhoogd risico op hartkloppingen, angina pectoris of hartfalen en vaak verdragen zij de volledige substitutiedosis niet.117  Bij hypothyreoïdie met extreem lage vrije T4 is er al bij een lage aanvangsdosis een geringe kans op een infarct. 97 118

In de NIV richtlijn Schildklierfunctiestoornissen staat dat een combinatiebehandeling is te overwegen bij patiënten met ernstige persisterende klachten ondanks adequate monobehandeling van minimaal 6 maanden met laag-normale TSH-concentraties. Na de instellingsperiode duurt de combinatiebehandeling minimaal 6 maanden op dezelfde dosis. Gezien de complexe (biochemische) monitoring van combinatiebehandeling dient de behandeling door een internist-endocrinoloog in de tweede lijn plaats te vinden.

Als bij laboratoriumdiagnostiek een subklinische hyperthyreoïdie gevonden wordt, is er een grotere kans op manifestatie van hyperthyreoïdie binnen het eerste jaar. Zie voor achtergronden ook het detail Beloop subklinische hyperthyreoïdie.
Bij positieve TSH-R-antistoffen is het waarschijnlijk de ziekte van Graves in wording. Hierdoor kan de patiënt tijdig goed worden voorgelicht. Ongeacht de uitkomst van het ander onderzoek wordt de bepaling van het TSH en vrije T4 elke 3 maanden herhaald, bij klachten eerder, een jaar lang. Indien er nog steeds een subklinische hyperthyreoïdie aanwezig is, voldoet een jaarlijkse controle met laboratoriumonderzoek.
 

Volgens de richtlijnen van de American Thyroid Association wordt pragmatisch de TSH minus 0,5 mIU/L aangehouden voor zwangere patiënten. Ook is er door Nederlandse onderzoekers gekeken naar trimester specifieke referentie-intervallen in de zwangerschap.124

Een behandeling met levothyroxine tijdens de zwangerschap is veilig en geeft geen bijwerkingen. Er zijn geen schadelijke effecten gezien bij moeder en kind. Het middel is gebruikt door veel zwangere patiënten. Levothyroxine passeert de placenta in geringe mate. Dat is nodig voor de ontwikkeling van de foetus. Schildklierfuncties moeten gedurende de zwangerschap vaker worden gecontroleerd en de dosering moet zo nodig worden aangepast (meestal verhoogd)125 (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 28 september 2023) Alexander et al. beschrijven een onderzoek onder 20 zwangere patiënten met hypothyreoïdie.126  Bij 17 van hen moest de dosering levothyroxine in de eerste weken van de zwangerschap worden verhoogd. De gemiddelde dosisverhoging was uiteindelijk 48%. De onderzoekers geven als praktisch advies: zodra een zwangerschap is vastgesteld verhoogt de vrouw de dosering levothyroxine door 2 dagen per week een dagdosis extra in te nemen. Verdere aanpassing van de dosering gebeurt op basis van laboratoriumuitslagen. Direct na de bevalling konden alle patiënten weer de dosering levothyroxine gebruiken zoals zij dat deden voor de zwangerschap. Wiersinga noemt bij zwangere patiënten een gemiddelde verhoging van de dagdosis van 50 µg, met direct na de bevalling een verlaging naar de dosering van vóór de zwangerschap.127

Levothyroxine kan worden gebruikt tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding. Ervaring met levothyroxine tijdens het geven van borstvoeding is beperkt. Het gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Het is niet waarschijnlijk dat dit effect heeft op de schildklier van een gezonde zuigeling125 128 (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 28 september 2023). 

De behandeling met levothyroxine tijdens de zwangerschap is veilig en geeft geen bijwerkingen. Er zijn geen schadelijke effecten gezien bij moeder en kind. Het middel is gebruikt door veel zwangere vrouwen125  (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 28 september 2023). De aanbeveling uit de NHG-Standaard sluit aan bij de NIV-richtlijn Schildklierfunctiestoornissen, module Subklinische hypothyreoïdie zwangerschap bij schildklierfunctiestoornissen. 

Zowel de internist-endocrinoloog als de gynaecoloog zijn betrokken, de internist-endocrinoloog bepaalt het beleid over de behandeling van de schildklierfunctiestoornissen en de gynaecoloog over het beleid rondom bevalling, indicaties voor echo’s enzovoort.