Atriumfibrilleren

Atriumflutter kenmerkt zich door snelle regelmatige contracties van de boezems, die zich op een ECG manifesteren als een zaagtandvorm (vooral in de afleidingen II, III, aVF en V1 van een 12-kanaals-ECG). Onbehandeld varieert de frequentie van 240 tot 320 contracties per minuut. Meestal is er een 2:1 AV-blok, resulterend in een regulair of irregulair ventrikelritme van 120 tot 160 (meestal 150) contracties per minuut. Atriumflutter kan overgaan in atriumfibrilleren en vice versa. Atriumfibrilleren kan ten onrechte worden gediagnosticeerd als atriumflutter, vooral wanneer atriale activiteit in meer dan een afleiding prominent aanwezig is. 1 2 Net als atriumfibrilleren geeft atriumflutter een verhoogd risico op trombo-embolieën en wordt geadviseerd patiënten met atriumflutter op dezelfde manier antitrombotisch te behandelen als patiënten met atriumfibrilleren. 3 4

De werkgroep heeft besloten om aan te sluiten bij de indeling die ook door de Nederlandse cardiologen wordt gebruikt. 5 Dit bevordert de communicatie tussen huisartsen en cardiologen. Hoewel het onderscheid tussen ‘(langdurig) persisterend’ en ‘permanent’ voor huisartsen geen directe therapeutische consequenties heeft, is deze differentiatie voor cardiologen wel van belang, omdat zij (vooral bij relatief jonge patiënten) vaker interventies zoals cardioversie en ablatie uitvoeren om weer sinusritme te bereiken (zie ook Criteria voor verwijzing naar een cardioloog).

Waarschijnlijk bestaat 35 tot 66% van alle gevallen van atriumfibrilleren uit paroxismaal atriumfibrilleren. 6 Na het 70^e jaar neemt de prevalentie van paroxismaal atriumfibrilleren af. Het aantal mannen met paroxismaal atriumfibrilleren is 4 keer zo groot als het aantal vrouwen met deze aandoening. Paroxismen duren in 50% van de gevallen korter dan 24 uur en nooit langer dan 30 dagen.

De overgang naar persisterend of permanent atriumfibrilleren treedt op bij 25% van de patiënten, vooral bij onderliggend hartlijden en langer durende aanvallen.

In een onderzoek naar het vóórkomen van symptomatische en asymptomatische periodes van atriumfibrilleren bij 8 patiënten die een polikliniek bezochten vanwege paroxismaal atriumfibrilleren bleek dat asymptomatische periodes van atriumfibrilleren 12 keer zo vaak voorkwamen als symptomatische. 7 Het aantal episoden met atriumfibrilleren wordt daarom waarschijnlijk onderschat.

Langenberg et al. verrichtten een onderzoek naar de prevalentie van atriumfibrilleren bij ouderen. 8 Zij verzamelden gegevens van ongeveer 90% van de patiënten van 60 jaar en ouder uit 10 huisartsenpraktijken (n = 40.185). De prevalentie in die groep was 5,1%. In de Rotterdam Study, een prospectief cohortonderzoek onder ongeveer 6500 personen van 55 jaar of ouder met een gemiddelde follow-up van 6,9 jaar, werden prevalentie en incidentie van atriumfibrilleren bepaald. 9 De gemiddelde prevalentie bedroeg 5,5%, oplopend van 0,7% in de leeftijdsklasse 55 tot 59 jaar tot 17,8% in de leeftijdsklasse van 85 jaar en ouder. De gemiddelde incidentie bedroeg 9,9 per 1000 personen per jaar, oplopend van 1,1 (in de leeftijdsklasse 55 tot 59 jaar) tot 20,7 (in de leeftijdsklasse van 85 jaar en ouder) per 1000 personen per jaar. Prevalentie en incidentie waren onder mannen hoger dan onder vrouwen. Het risico om vanaf de leeftijd van 55 jaar ooit atriumfibrilleren te ontwikkelen bedroeg 22,8% voor mannen en 22,2% voor vrouwen. In de Tweede Nationale Studie, een landelijk registratieonderzoek onder 374.078 personen in 2001, werd een gemiddelde incidentie van atriumfibrilleren van 1,1 (95%-BI 0,9 tot 1,3) per 1000 personen per jaar gerapporteerd. 10 De incidentie nam toe met de leeftijd (mannen: 0,1 (25 tot 44 jaar), 1,4 (45 tot 64 jaar), 4,9 (65 tot 74 jaar), 6,3 (ouder dan 75 jaar); vrouwen: 0,1 (25 tot 44 jaar), 0,9 (45 tot 64 jaar), 4,2 (65 tot 74 jaar), 8,6 (ouder dan 75 jaar) per 1000 personen per jaar). Ook de prevalentie van atriumfibrilleren vertoonde een met de leeftijd stijgende trend (mannen: 0,6 (25 tot 44 jaar), 5,4 (45 tot 64 jaar), 21,9 (65 tot 74 jaar), 44,7 (ouder dan 75 jaar) per 1000 personen; vrouwen: 0,2 (25 tot 44 jaar), 2,9 (45 tot 64 jaar), 15,9 (65 tot 74 jaar), 43,3 (ouder dan 75 jaar) per 1000 personen).

In Nederlands screeningsonderzoek bleek dat de werkelijke prevalentie van atriumfibrilleren de prevalentie geregistreerd in de huisartsenpraktijk overtreft. Van den Berg et al. onderzochten de waarde van het ECG voor screening in de huisartsenpraktijk bij 560 personen ouder dan 64 jaar. 11 Van de 489 personen die gehoor gaven aan de oproep voor het maken van een ECG, werd bij 3,5% atriumfibrilleren vastgesteld; bij een derde van deze personen was dit niet bekend.

Er zijn aanwijzingen dat de prevalentie bij mannen een stijgende trend vertoont. Dat is niet het geval bij vrouwen. Een mogelijke verklaring kan zijn dat atriumfibrilleren vaker voorkomt bij patiënten die een hartinfarct overleven. Deze groep is de laatste decennia groter geworden en bevat meer mannen dan vrouwen. 12 De verwachting is dat de incidentie en prevalentie van atriumfibrilleren door de toenemende vergrijzing en de betere behandelingsmogelijkheden voor myocardinfarct en hartfalen toenemen. Onderzoek op het gebied van atriumfibrilleren heeft vooral plaatsgevonden in Kaukasische populaties. De schaarse epidemiologische gegevens over andere bevolkingsgroepen suggereren dat de aandoening minder vaak voorkomt bij personen van een niet-Kaukasisch ras. Dit berust waarschijnlijk op verschillen in de prevalentie van ischemische hartziekten, hypertensie en andere oorzakelijke aandoeningen. 13

Uit onderzoek in de Nederlandse huisartsenpraktijk onder 1234 patiënten met atriumfibrilleren bleek dat 11,5% een myocardinfarct had doorgemaakt, 4,8% een TIA, 7,0% een CVA en dat 42,6% bekend was met hypertensie, 18,3% met angina pectoris, 16,5% met diabetes mellitus en 5,4% met hyperthyroïdie. Bij een deel van de patiënten kwamen meerdere aandoeningen tegelijkertijd voor. 8

In verschillende screeningsonderzoeken is vastgesteld dat bij 25 tot 35% van de gedetecteerde patiënten met atriumfibrilleren deze aandoening nog niet eerder was vastgesteld. 14 15 11 Omdat screening patiënten met atriumfibrilleren kan opsporen die baat hebben bij behandeling, werd in een Brits onderzoek nagegaan welke vorm van opsporing het meest adequaat is. 16 In 25 huisartsenpraktijken werden 65-plussers (n = 23.187) gerandomiseerd over 2 interventiegroepen: in de ene groep werden alle deelnemers uitgenodigd voor het maken van een ECG (systematische screening), in de andere groep werd bij alle spreekuurbezoekers de pols gevoeld en bij onregelmatigheid een ECG gemaakt (opportunistische screening). In een vergelijkbare controlegroep van 25 huisartsenpraktijken (21.786 65-plussers) vond geen enkele vorm van screening plaats. In de interventiepraktijken werd over een periode van 12 maanden bij 1,64% van de deelnemers nog onbekend atriumfibrilleren gevonden, versus 1,04% in de controlepraktijken (verschil 0,59%; 95%-BI 0,20 tot 0,98%). Er werd echter geen statistisch significant verschil gezien tussen de opbrengst van systematische en opportunistische screening (1,62 versus 1,64%; verschil 0,02%; 95%-BI -0,5 tot 0,5%). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de meeste patiënten met – al dan niet symptomatisch – atriumfibrilleren comorbiditeit hebben en om deze reden het spreekuur bezoeken.

Conclusie 

Opportunistische screening op atriumfibrilleren is even effectief als systematische screening.

Aangezien ook opportunistische screening een grote werkbelasting voor de huisartsenpraktijk impliceert, adviseert de werkgroep om alleen het hartritme te beoordelen bij patiënten bij wie de bloeddruk wordt gemeten. Dit zijn immers patiënten die vaak door hun comorbiditeit (zoals diabetes mellitus en hypertensie) een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van atriumfibrilleren. Het is belangrijk dat de praktijkassistent of praktijkondersteuner een waargenomen onregelmatigheid (bij palpatie van de pols of beoordeling van de geluiden bij bloeddrukmeting) meldt aan de huisarts. Overigens is er geen onderzoek naar de effectiviteit van deze methode gepubliceerd.

Algemeen wordt aangenomen dat er sprake is van een samenspel van factoren die atriumfibrilleren uitlokken en onderhouden. Zo kan de prikkelbaarheid van de cellen van het atrium verhoogd of verlaagd worden door vagusstimulatie. Ook de aanwezigheid van fibrose draagt bij aan het ontstaan van atriumfibrilleren. Fibrose ontstaat bij toename van de leeftijd en bij acuut reuma. 17

Ook atriumfibrilleren op zichzelf kan op cellulair niveau veranderingen veroorzaken die het atriumfibrilleren in stand houden. Elektrische eigenschappen, eigenschappen van de kanalen voor ionentransport en van de spiervezels veranderen door atriumfibrilleren. Deze veranderingsprocessen worden samengevat onder het begrip remodelling. 18 19

Aandoeningen die atriumfibrilleren kunnen veroorzaken worden globaal in drie categorieën onderverdeeld: 20

• veelvoorkomende cardiale pathologie: ischemische hartziekten, reumatische hartziekten, hypertensie, sick sinus syndrome, postexcitatiesyndroom (zoals Wolff-Parkinson-White);
• minder vaak voorkomende cardiale pathologie: cardiomyopathie, pericardiale aandoening, atriumseptumdefect, myxoma van het atrium;
• niet-cardiale pathologie: acute infecties (vooral pneumonie), elektrolytdepletie, longcarcinoom, andere intrathoracale pathologie (zoals pleura-effusie), longembolie, diabetes mellitus, hyper-thyroïdie.

In twee grote populatieonderzoeken, de Framingham Study 21 en de Cardiovascular Health Study 22 , zijn onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van atriumfibrilleren onderzocht. In de Framingham Study zijn de gegevens van de follow-up van personen van 55 tot 94 jaar geanalyseerd. Hierbij werden alle deelnemers elke 2 jaar gescreend gedurende een periode van maximaal 38 jaar. Tijdens de follow-up ontstond atriumfibrilleren bij 562 van de 4731 deelnemers. In de Cardiovascular Health Study vond in de periode 1989 tot 1993 jaarlijkse screening plaats van 4844 mensen van 65 jaar en ouder. In deze groep ontwikkelden 304 personen een eerste episode van atriumfibrilleren. Daarnaast werden ook in de Manitoba Follow-Up Study, 23 een prospectief cohortonderzoek (met een follow-up van ruim 44 jaar) onder 3983 mannen die toegelaten waren voor training tot piloot bij de Canadese luchtmacht, onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van atriumfibrilleren bepaald. De volgende onafhankelijke risicofactoren werden gevonden: leeftijd, 21 22 23 mannelijk geslacht, 21 22 coronaire aandoening, 21 22 23 diabetes mellitus, 21 22 23 hypertensie, 21 22 23 hartfalen, 23 (reumatische) klepafwijking, 21 22 23 cardiomyopathie, 23 vergroot linkeratrium , 22 gebruik van diuretica 22 en adipositas. 23

Naast deze klassieke risicofactoren worden steeds meer andere factoren gevonden die onafhankelijk geassocieerd zijn met het optreden van atriumfibrilleren (zie Zeldzame aandoeningen).

In een longitudinaal onderzoek onder 2596 patiënten, die zonder voorafgaand atriumfibrilleren met een acuut myocardinfarct in een ziekenhuis werden opgenomen, werd het risico om atriumfibrilleren te ontwikkelen als complicatie van het infarct berekend op 13%. 24 Dit risico vertoonde overigens een dalende trend (18% in 1990, 11% in 1997). Yousif et al. onderzochten het voorkomen van atriumfibrilleren bij 100 opeenvolgende patiënten die coronaire bypasschirurgie ondergingen. 25 Van hen kregen 19 patiënten atriumfibrilleren of -flutter. Bij ontslag was dit bij 14 (74%) van hen weer overgegaan in een sinusritme. In een ander onderzoek onder 375 patiënten die electieve coronaire bypasschirurgie ondergingen, ontwikkelde 22% atriumfibrilleren; bij 61% van hen was dit 6 maanden na de operatie weer overgegaan in een sinusritme. 26

Bij 8% van patiënten met hyperthyroïdie komt atriumfibrilleren of -flutter voor. 27 Van patiënten met atriumfibrilleren heeft naar schatting 1 tot 5% hyperthyroïdie. 8 28

Adequate behandeling van de hyperthyroïdie leidt bij 60 tot 75% van de patiënten tot conversie naar sinusritme. 29

Er bestaat ook een verband tussen subklinische hyperthyroïdie (verlaagd TSH en een normaal vrije T₄) en atriumfibrilleren. In het Framingham- en het Cardiovascular Health-onderzoek bleken patiënten van zestig jaar en ouder met een subklinische hyperthyroïdie een verhoogd risico te hebben op het ontwikkelen van atriumfibrilleren ten opzichte van ouderen met een normaal TSH-gehalte. 30 31 Indien bij een patiënt met atriumfibrilleren een subklinische hyperthyroïdie wordt vastgesteld, is dit reden voor behandeling van de subklinische hyperthyroïdie, hoewel geen prospectief gerandomiseerd onderzoek is gepubliceerd dat de effectiviteit van deze behandeling onderbouwt (zie de NHG-Standaard Schildklieraandoeningen). 32

Daarnaast werd in een cross-sectioneel onderzoek onder euthyreote personen (TSH en vrije T₄ binnen de normale spreiding) een verband vastgesteld tussen een hoog-normaal vrije T₄ en atriumfibrilleren. 33 In een prospectief onderzoek bleek dat ook personen met een laag-normale TSH-waarde een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van atriumfibrilleren. 34 Of een op hyperthyroïdie gerichte behandeling van patiënten met atriumfibrilleren en een hoog-normale T₄- of laag-normale TSH-waarde ook leidt tot conversie naar sinusritme, is echter niet onderzocht.

In een vragenlijstonderzoek onder 100 patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren (mediane leeftijd 60 jaar) werd door 54% van hen (niet nader gespecificeerde) stress als mogelijk luxerende factor voor atriumfibrilleren gerapporteerd. 35 In hoeverre hun herinnering vertekend werd (zogenoemde recall bias) kon niet worden bepaald. In een onderzoek onder 116 patiënten met lone atrial fibrillation (gemiddelde leeftijd 54 jaar) werd de relatie tussen onder andere persoonlijkheidsstructuur en stress en het optreden van atriumfibrilleren bepaald. 36 Patiënten met atriumfibrilleren vertoonden vaker een type-A-gedragspatroon (passend bij snelle, hardwerkende personen, die snel ongeduldig en geïrriteerd raken) en hadden in de 30 dagen voorafgaand aan het atriumfibrilleren meer stress (zoals een echtscheiding, nabij sterfgeval, ziekte, huwelijk of ontslag) dan vergelijkbare controlepersonen. Deze onafhankelijke risicofactoren bleken ook gerelateerd aan een hogere kans op spontane conversie tot sinusritme.

In recent onderzoek zijn factoren gevonden die, onafhankelijk van de klassieke risicofactoren, samenhangen met het ontstaan van atriumfibrilleren. 37 Zo is er een (overigens niet altijd consistente) associatie gevonden met obesitas (per eenheid BMI-toename een vergroting van het risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren van 3 tot 8%) 38 39 , slaapapneusyndroom (HR 2,2; 95%-BI 1,3 tot 3,5) 40 , acuut fors 41 en chronisch 42 alcoholgebruik, nicotine, 43 44 COPD (in een prospectief cohortonderzoek bleken, gecorrigeerd voor bekende risicofactoren, personen met een FEV1 tussen 60 en 80% van de voorspelde waarde een 1,8 maal hoger risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren te hebben dan personen met een FEV1 van 80% of hoger dan voorspeld) 45 , excessieve (duur)sport 46 , verhoogde polsdruk, 47 genetische predispositie 48 en inflammatie. 49 Ook werd atriumfibrilleren gerapporteerd als bijwerking tijdens het gebruik van bisfosfonaten. 50 51 In een recent patiëntcontroleonderzoek onder 719 vrouwen met en 966 vrouwen zonder atriumfibrilleren werd dit bevestigd: vrouwen die tijdens het onderzoek of daaraan voorafgaand alendronaat gebruikten hadden een hoger risico op atriumfibrilleren dan vrouwen die dit middel nooit hadden gebruikt (OR 1,9). 52 Hoe bisfosfonaten risicoverhogend werken, is onduidelijk.

Er zijn aanwijzingen dat statines het risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren verminderen. In een analyse van observationele onderzoeken bleek het gebruik van statines het risico op atriumfibrilleren te verlagen (RR 0,77; 95%-BI 0,70 tot 0,85). Dit effect was het grootst bij postoperatieve patiënten (RR 0,61; 95%-BI 0,49 tot 0,76). 53 De pleiotrope (anti-inflammatoire) effecten van statines zouden hiervoor verantwoordelijk zijn. Ook van andere geneesmiddelen, zoals ACE-remmers, zijn dergelijke effecten beschreven. 54 Het bewijs voor een risicoverlagend effect van de genoemde middelen is echter nog onvoldoende om deze preventief aan risicogroepen voor te schrijven.

Indien er geen oorzaak voor atriumfibrilleren wordt gevonden, spreekt men van lone atrial fibrillation (LAF). Dit is een diagnose per exclusionem wanneer sprake is van: 1. afwezige voorgeschiedenis van cardiovasculaire pathologie of hypertensie; 2. afwezigheid van cardiale afwijkingen bij lichamelijk onderzoek; 3. een niet-afwijkende thoraxröntgenfoto en een (afgezien van atriumfibrilleren) niet-afwijkend ECG; 4. bij echocardiografie als normaal beoordeelde atria, kleppen en omvang en functie van het linkerventrikel.

Meestal zijn deze patiënten jonger dan 60 jaar. In de loop van de tijd kunnen bij patiënten met LAF afwijkingen worden vastgesteld (bijvoorbeeld een vergroot linkeratrium), waardoor geen sprake meer is van LAF. 55

Er zijn 3 longitudinale onderzoeken die rapporteren over lone atrial fibrillation (LAF). Bij 79 patiënten met LAF (een enkele aanval, paroxismaal, persisterend of permanent atriumfibrilleren) en een leeftijd tot 60 jaar vonden Kopecky et al. tijdens een gemiddelde follow-up van 15 jaar geen verhoogd risico op CVA. 55 In een patiëntcontroleonderzoek bedroeg in een groep van 55 patiënten met LAF van 61 jaar en ouder de incidentie van een cardiovasculaire gebeurtenis (CVA, TIA of myocardinfarct) 5,0% per persoon per jaar; in de controlegroep was dit 1,3%. 56 Brand et al. vonden in het Framingham-onderzoek LAF bij 16,6% van de mannen en bij 6,0% van de vrouwen met atriumfibrilleren. Zij hanteerden geen leeftijdscriterium; de gemiddelde leeftijd was 70 jaar. De kans op een CVA was viermaal zo groot als bij een voor de leeftijd gecorrigeerde controlegroep. 57

Uit prospectief onderzoek naar risicofactoren van CVA bleek dat, gecorrigeerd voor leeftijd, bij patiënten met atriumfibrilleren de kans op het krijgen van een CVA 4,8 keer zo groot is als bij patiënten zonder atriumfibrilleren. 58 Het optreden van een CVA of TIA bij een patiënt met atriumfibrilleren betekent niet automatisch dat een embolie de oorzaak is. In 2 onderzoeken bij patiënten met een herseninfarct en atriumfibrilleren werd met behulp van echografie vastgesteld dat waarschijnlijk in 70% van de gevallen sprake was van een cardiale embolie. 59 60 Tijdens een eerste aanval van atriumfibrilleren is het risico op trombo-embolie gedurende de eerste 48 uur waarschijnlijk niet verhoogd. Op pathofysiologische gronden valt namelijk aan te nemen dat tijdens kort bestaand atriumfibrilleren geen trombusvorming plaatsvindt.

Ook het risico op een perifere trombo-embolie (een trombo-embolie buiten het coronaire of cerebrale arteriële vaatbed) is bij atriumfibrilleren verhoogd, hoewel een perifere trombo-embolie minder frequent voorkomt dan een CVA.

Waarschijnlijk komt dit doordat de meeste cerebrale arteriën functionele eindarteriën zijn, terwijl occlusie van andere arteriën niet tot klinische gevolgen leidt door de bescherming van collateralen. In een Deens cohortonderzoek onder 29.862 patiënten, die uit het ziekenhuis ontslagen waren met incident atriumfibrilleren, bleek dat atriumfibrilleren, vergeleken met incidentiecijfers uit de open Deense populatie, het risico op een perifere trombo-embolie bij mannen gemiddeld met een factor 4,0 (95%-BI 3,5 tot 4,6) en bij vrouwen gemiddeld met een factor 5,7 (95%-BI 5,1 tot 6,3) verhoogde. 61 De risicotoename was het grootst in de aanwezigheid van perifere atherosclerose, myocardinfarct en CVA.

In het, zeer gedateerde, Framingham-onderzoek werd een zeventien maal verhoogd risico op CVA gevonden bij atriumfibrilleren in combinatie met een reumatische hartziekte. 63

Uit prospectief onderzoek is gebleken dat de mortaliteit van patiënten met atriumfibrilleren hoger is dan die van een voor leeftijd gecorrigeerde controlegroep (mannen: OR 2,4; vrouwen: OR 3,5). Ook na correctie voor pre-existente cardiovasculaire morbiditeit en risicofactoren (leeftijd, hypertensie, roken, diabetes, LVH, myocardinfarct, hartfalen, kleplijden en TIA/CVA) bleef atriumfibrilleren significant geassocieerd met een toegenomen mortaliteit (mannen: OR 1,5 (95%-BI 1,2 tot 1,8); vrouwen: OR 1,9 (95%-BI 1,5 tot 2,2)). 62

Op basis van de gegevens van RCT’s naar de effecten van antitrombotische medicatie zijn de volgende risicofactoren voor het krijgen van een CVA bij atriumfibrilleren vastgesteld: doorgemaakt CVA of TIA, leeftijd (vooral ouder dan 75 jaar), hypertensie, hartfalen, vaatlijden (zoals doorgemaakt myocardinfarct en perifeer arterieel vaatlijden), diabetes mellitus en vrouwelijk geslacht. Op basis van deze en enkele andere, minder vaak voorkomende, risicofactoren zijn verschillende risicostratificatiemodellen ontwikkeld. 64 De versie van deze NHG-Standaard uit 2009 hanteerde het op dat moment meest gehanteerde en gevalideerde model, namelijk de CHADS₂ (Congestive heart failure [1 punt], Hypertension [1 punt], Age > 75 years [1 punt], Diabetes mellitus [1 punt], en previous Stroke or transient ischaemic attack [2 punten]). 65 66 67

Sindsdien is een nieuwe risicoscore ontwikkeld: de CHA₂DS₂-VASc, opgebouwd uit de risicofactoren hartfalen [Congestive heart failure; 1 punt], Hypertensie [bloeddruk in rust van > 140 mmHg systolisch en/of > 90 mmHg diastolisch bij ten minste 2 gelegenheden of gebruik van antihypertensiva; 1 punt], leeftijd > 75 jaar [Age; 2 punten], Diabetes mellitus [1 punt], doorgemaakt CVA/TIA/trombo-embolie [Stroke; 2 punten], Vaatlijden [coronair vaatlijden (doorgemaakt myocardinfarct, angina pectoris, percutane coronaire interventie of coronaire bypasschirurgie) en/of perifeer vaatlijden (claudicatio intermittens, chirurgie of percutane interventie aan abdominale aorta of vaten van de onderste extremiteiten, arteriële of veneuze trombose); 1 punt], leeftijd 65 tot 75 jaar [Age; 1 punt] en vrouwelijk geslacht [Sex category; 1 punt]. 68

Deze risicoscore is gevalideerd in een aantal patiëntenpopulaties, 68 69 70 71 72 waarvan 2 in de eerste lijn, zoals tabel 6 laat zien. 70 71

Hoewel het onderscheidend vermogen van de CHA₂DS₂-VASc-score niet beter is dan dat van de CHADS₂-score, heeft toepassing van de CHA₂DS₂-VASc-score een aantal voordelen: 1. patiënten met een lage score hebben inderdaad een laag risico op een CVA (lager dan bij toepassing van de CHADS₂-risicoscore); 2. toepassing van deze risicoscore wordt ook geadviseerd in de richtlijn van de European Society of Cardiology, die op dit punt wordt gevolgd door cardiologen in Nederland. 5

In het onderzoek van de Atrial Fibrillation Investigators bleek in de subgroep met paroxismaal atriumfibrilleren het risico op een CVA even groot als bij de patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren. 73 Bij paroxismaal atriumfibrilleren moet daarom bij preventie van trombo-embolische complicaties hetzelfde beleid worden gevoerd als bij persisterend of permanent atriumfibrilleren.

Gegevens over de kans op spontaan herstel van het sinusritme komen uit onderzoeken bij verwezen patiënten. In 2 retrospectieve onderzoeken bij patiënten met kort bestaand atriumfibrilleren (< 48 uur, n = 114 74 ; < 72 uur, n = 356) 75 kwam spontane cardioversie voor bij respectievelijk 50 en 68%. Onder de patiënten met spontane conversie duurde het atriumfibrilleren bij 66% < 24 uur, bij 17% tussen 24 en 48 uur en bij 17% > 48 uur.

In een drietal prospectieve onderzoeken (met 357 , 76 153 77 en 375 78 patiënten met atriumfibrilleren < 48 uur) werden percentages van 67 tot 77% gevonden. Bij kort bestaand atriumfibrilleren is de kans op spontaan herstel dus groot.

Antiaritmica worden onderverdeeld in klassen:

Klasse I bevat membraanstabiliserende middelen. De middelen uit klasse Ia (disopyramide, kinidine) verlengen tevens de duur van de repolarisatie en van de actiepotentiaal. De middelen uit klasse Ib (fenytoïne, lidocaïne) remmen de repolarisatie niet, maar verkorten de duur van de actiepotentiaal. De middelen uit klasse Ic remmen primair de geleiding en verlengen de duur van de actiepotentiaal in geringe mate.

Klasse II bevat de bètablokkers; deze kunnen hun werking uitoefenen op verschillende receptoren. Selectieve bètablokkers (zoals atenolol en metoprolol) beïnvloeden voornamelijk de ß₁-receptoren, die vooral gelegen zijn in de pacemakercellen van het hart en bij excitatie de prikkelgeleiding in het hart doen toenemen. Niet-selectieve bètablokkers (zoals carvedilol, propranolol en sotalol) hebben daarnaast invloed op de ß₂-receptoren, die bij prikkeling verwijding van bronchiolen, glycogenolyse en lipolyse stimuleren.

Klasse III (amiodaron, ibutilide, sotalol) bevat de middelen die de duur van de actiepotentiaal verlengen zonder belangrijk effect op de snelle depolarisatie en de membraanpotentiaal in rust.

Klasse IV bevat de calciumantagonisten; deze vertragen de calciuminstroom, waardoor onder andere de geleiding in de AV-knoop wordt vertraagd.

Bij atriumfibrilleren treedt herstel van het sinusritme vaak op door elektrische of medicamenteuze (oraal of intraveneus) cardioversie, waarna geprobeerd wordt het sinusritme te behouden, doorgaans met behulp van klasse-I-antiaritmica, amiodaron, sotalol, of een combinatie van deze middelen. Voor frequentiecontrole worden vooral bètablokkers, calciumantagonisten (verapamil, diltiazem) en digoxine gebruikt. 79

In een meta-analyse (search tot mei 2003) 80 zijn 5 gerandomiseerde onderzoeken samengevat, die rate control (behandeling gericht op normalisering van de ventrikelfrequentie door medicatie) vergeleken met rhythm control (behandeling gericht op conversie naar en behoud van sinusritme door medicatie en eventueel elektrische cardioversie). Vrijwel alle patiënten in de onderzoeken kregen cumarinederivaten bij atriumfibrilleren, en gedurende 4 weken na cardioversie. In een aantal onderzoeken werd bij sinusritme de keuze voor cumarinederivaten overgelaten aan de behandelend arts. Na pooling van de resultaten van de verschillende onderzoeken kon geen verschil tussen beide groepen worden vastgesteld met betrekking tot de totale mortaliteit (13,0% in de ratecontrolgroep versus 14,6% in de rhythmcontrolgroep; OR 0,87; 95%-BI 0,74 tot 1,02). In een aantal van de samengevatte onderzoeken werd tevens de kwaliteit van leven gemeten. 81 82 83 Ook hierin werd geen verschil aangetoond tussen beide groepen. Wel rapporteerden de onderzoeken bij rhythm control meer ziekenhuisopnames dan bij rate control. Daarnaast leidden bij rhythm control bijwerkingen van medicijnen vaker tot een wijziging in behandeling dan bij rate control.

In een retrospectief populatie-onderzoek in Canada werden 26.130 patiënten met atriumfibrilleren gevolgd gedurende gemiddeld 3,1 jaar, waarbij de langste follow-upperiode 9 jaar bedroeg. Van hen gebruikten 6402 patiënten initieel medicatie voor rhythm control en 19.728 patiënten voor rate control. Gedurende de eerste 4 jaar was er geen verschil in mortaliteit tussen beide groepen. Na een langere follow-up bleek de mortaliteit voor de rhythmcontrolgroep echter lager te zijn dan voor de ratecontrolgroep. De HR was na 1 jaar 1,03 (95%-BI 0,95 tot 1,11), na 3 jaar 0,95 (95%-BI 0,90 tot 1,02), na 5 jaar 0,89 (95%-BI 0,81 tot 0,96) en na 8 jaar 0,77 (95%-BI 0,62 tot 0,95). 84 Het is echter lastig om hier harde conclusies aan te verbinden, omdat er aan de onderzoeksopzet enkele nadelen kleven. De belangrijkste hiervan is ‘confounding by indication’; omdat rhythm control vooral aangeboden wordt aan jongere mensen met minder comorbiditeit kan dit de resultaten vertekenen. Hiervoor kan nooit volledig gecorrigeerd worden in de statistische analyses. Daarnaast werden er alleen gehospitaliseerde patiënten geïncludeerd, waardoor de populatie waarschijnlijk zieker is dan de eerstelijnspopulatie in Nederland. Ook dit vermindert de generaliseerbaarheid.

Rhythm control en rate control werden ook vergeleken bij patiënten met hartfalen. In een na de genoemde meta-analyse gepubliceerde RCT met 1376 patiënten met atriumfibrilleren, die een linkerventriculaire ejectiefractie van 35% of minder hadden met symptomen van hartfalen, bleek tijdens een gemiddelde follow-up van 37 maanden de cardiovasculaire mortaliteit in de rhythmcontrolgroep 27% te bedragen versus 25% in de ratecontrolgroep (p = 0,59). 85 Ook op secundaire eindpunten (zoals de ernst van hartfalen) werden geen statistisch significante verschillen gevonden. In deze trials werden vooral mannen onderzocht. De gemiddelde leeftijd in de beschreven onderzoeken lag tussen 60 en 70 jaar.

Conclusie 

Er is geen verschil aangetoond tussen rhythm control en rate control met betrekking tot mortaliteit. Daarom adviseert deze standaard geen behandeling gericht op herstel van het hartritme. Jonge patiënten en patiënten die hemodynamisch instabiel zijn of klachten houden ondanks behandeling gericht op rate control worden verwezen naar de cardioloog. Klachten kunnen dan een indicatie zijn voor herstel van het sinusritme.

Voor medicamenteuze cardioversie bestaan verschillende antiaritmica. 79 De kans op herstel van het sinusritme bij atriumfibrilleren dat korter dan 48 uur bestaat, is bij gebruik van antiaritmica 40 tot 90%. Bij langer bestaand atriumfibrilleren wordt de kans kleiner. Het initiëren van deze middelen door huisartsen wordt niet aanbevolen wegens het risico op de inductie van gevaarlijke ritmestoornissen (proaritmie). Bij patiënten zonder organisch hartlijden, met een normaal kaliumgehalte en een normale nierfunctie, zijn deze risico’s overigens gering.

Bij persisterend atriumfibrilleren (zie Atriumfibrilleren) leidt elektrocardioversie (ECV) bij 70 tot 90% van de patiënten tot een sinusritme. Aansluitend aan cardioversie is voor behoud van het sinusritme vaak medicatie nodig. Ondanks deze medicatie recidiveert bij veel patiënten het atriumfibrilleren. In een aantal prospectieve onderzoeken is gekeken naar het resultaat van ECV met een follow-up van een jaar.

In een Nederlands onderzoek ondergingen 264 patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren of atriumflutter ECV. De behandeling was succesvol bij 70% van hen. Na 1 en 2 jaar had respectievelijk 42 en 36% van de patiënten een sinusritme. 86 Bertaglia et al. beschreven een gerandomiseerd onderzoek bij 90 patiënten met persisterend atriumfibrilleren. De patiënten in de ene groep ondergingen eenmalig ECV; van hen had 29% na een jaar een sinusritme. De behandeling in de andere groep bestond uit herhaalde ECV bij een recidief; na een jaar had 53% van de patiënten uit deze groep een sinusritme. 87

Berry et al. beschreven de resultaten van een prospectief, observationeel onderzoek. Bij 96 van de 111 patiënten (86%) die werden verwezen voor ECV werd een sinusritme verkregen. Nog tijdens de opname en gedurende de eerste maand daarna ontstond bij veel patiënten opnieuw atriumfibrilleren. Na een jaar follow-up had 30% nog een sinusritme. 88

Conclusie

Cardioversie leidt slechts in een minderheid van de gevallen tot langdurig behoud van sinusritme.

Op het gebied van preventie van een trombo-embolie bij patiënten met atriumfibrilleren (zonder klepafwijkingen) zijn meerdere onderzoeken uitgevoerd. Ze zijn samengevat in een meta-analyse, waarvan de resultaten zijn vermeld in tabel 7. 89

Effectiviteit 

Naar de effectiviteit van de trombocytenaggregatieremmer (TAR) acetylsalicylzuur zijn 8 gerandomiseerde onderzoeken (4876 patiënten; 9 gerandomiseerde vergelijkingen) gepubliceerd: 5 placebogecontroleerde onderzoeken, 2 onderzoeken waarin de controlegroep geen behandeling kreeg, een onderzoek waarin de combinatie van acetylsalicylzuur met een lage dosis warfarine (een cumarinederivaat) werd vergeleken met een groep zonder behandeling, en een onderzoek waarin de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol (eveneens een TAR) met placebo werd vergeleken. Daarnaast is een gerandomiseerd placebogecontroleeerd onderzoek naar de effectiviteit van dipyridamol verricht.

Naar de effectiviteit van cumarinederivaten, zoals acenocoumarol en warfarine, zijn 6 gerandomiseerde onderzoeken (2900 patiënten) gepubliceerd, waarin de behandeling werd vergeleken met placebo of expectatief beleid. Daarbij moet worden opgemerkt dat vrijwel alle onderzoeken zijn uitgevoerd met warfarine en niet met het in Nederland frequent voorgeschreven acenocoumarol.

In 12 gerandomiseerde onderzoeken (12.963 patiënten) is de effectiviteit van cumarinederivaten vergeleken met de effectiviteit van acetylsalicylzuur, met de effectiviteit van andere TAR’s (indobufen, triflusal en clopidogrel) en met de effectiviteit van acetylsalicylzuur in combinatie met een vaste, lage (ineffectieve) dosis warfarine.

Uitgaande van een risico op CVA zonder antitrombotische behandeling bij primaire preventie (zonder eerder doorgemaakte trombo-embolie) van 4% per jaar en bij secundaire preventie (na eerder doorgemaakte trombo-embolie) van 13% per jaar en ervan uitgaande dat deze risico’s bij TAR’s respectievelijk 3 en 10% zijn, kunnen NNT’s berekend worden zoals vermeld in tabel 7.

Risico’s 

Ook naar de complicaties van de verschillende antitrombotische behandelingen is een meta-analyse verricht op basis van de gegevens van 5 gerandomiseerde onderzoeken (3762 patiënten), die TAR vergeleken met placebo of expectatief beleid, 6 gerandomiseerde onderzoeken (2900 patiënten) die cumarinederivaten vergeleken met placebo of expectatief beleid, en 8 gerandomiseerde onderzoeken (3647 patiënten) die cumarinederivaten vergeleken met TAR. 89 Omdat grote extra- en intracraniële bloedingen beduidend minder frequent voorkwamen dan ischemische CVA’s, zijn deze schattingen veel minder precies. Bovendien zijn de intracraniële bloedingen bij een aantal onderzoeken ook inbegrepen in het totaal aantal CVA’s, waarvan melding werd gemaakt bij de beoordeling van de effectiviteit.

Twee resultaten uit de meta-analyse bleken statistisch significant: het risico op intracraniële bloeding bleek verdubbeld bij gebruik van cumarinederivaten vergeleken met TAR (de absolute risicotoename was met 0,2% per jaar echter klein), en de sterfte (door welke oorzaak dan ook) was 26% lager bij gebruik van cumarinederivaten vergeleken met placebo. De resultaten van deze meta-analyse zijn eveneens opgenomen in tabel 7.

Omdat ouderen ondervertegenwoordigd waren in de genoemde onderzoeken en onduidelijk was of het risico op bloedingen juist bij hen niet het voordeel van cumarinederivaten teniet zou doen, werd na publicatie van de genoemde meta-analyse het BAFTA-onderzoek uitgevoerd. 90 In dit gerandomiseerde onderzoek in huisartsenpraktijken onder 75-plussers (n = 973; gemiddelde leeftijd 82 jaar; 20% = 85 jaar) werd warfarine vergeleken met acetylsalicylzuur (75 mg per dag). De follow-up bedroeg gemiddeld 2,7 jaar. Het primaire eindpunt (optreden van een invaliderend of fataal CVA, intracraniële bloeding of een arteriële embolie) werd bereikt door 24 patiënten in de warfarinegroep versus 48 patiënten in de acetylsalicylzuurgroep (jaarlijks risico 1,8 versus 3,8%; RR 0,48; 95%-BI 0,28 tot 0,80; absolute jaarlijkse risicoreductie 2%; 95%-BI 0,7 tot 3,2). Het risico op een ernstige extracraniële bloeding betrof per jaar 1,4% in de warfarinegroep en 1,6% in de acetylsalicylzuurgroep. Dit verschil was niet statistisch significant.

Dat geen verhoogd risico op extracraniële bloedingen werd gevonden, kan volgens de onderzoekers aan een aantal factoren worden toegeschreven: 1. huisartsen bepaalden of patiënten in aanmerking kwamen voor deelname aan het onderzoek (bij sterke voorkeur voor TAR of voor cumarinederivaten werden patiënten niet aangemeld), waardoor waarschijnlijk selectie is opgetreden; 2. het onderzoek was relatief klein van omvang, waardoor een (weliswaar zeer klein) risicoverhogend effect niet kan worden uitgesloten; 3. de INR die gebruikt werd als streefwaarde was laag in vergelijking met eerdere onderzoeken (in het BAFTA-onderzoek was de streefwaarde van de INR 2,5; in enkele eerdere onderzoeken bedroeg deze ≥ 4,0); 4. 40% van de patiënten gebruikte voor inclusie reeds warfarine. Het risico op bloedingen lijkt vooral op te treden in de eerste periode van gebruik; 5. Veel patiënten switchten van behandeling (van warfarine naar acetylsalicylzuur en vice versa); door deze cross-overs kunnen de effecten verdund zijn, zowel de positieve (warfarine zou nog effectiever kunnen zijn dan gemeten) als de negatieve (het risico op extracraniële bloedingen is mogelijk onderschat).

Toevoeging clopidogrel 

Aangezien sommige patiënten met atriumfibrilleren met een verhoogd risico op een trombo-embolie (voor wie een oraal anticoagulans geïndiceerd zou zijn) een contra-indicatie voor orale anticoagulantia hebben, werd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek de effectiviteit van de toevoeging van clopidogrel (75 mg) aan acetylsalicylzuur bepaald (dit onderzoek werd gepubliceerd na de eerder genoemde meta-analyse). In totaal werden 7554 patiënten met atriumfibrilleren en een contra-indicatie voor cumarinederivaten gerandomiseerd over 2 groepen: de ene groep kreeg acetylsalicylzuur/clopidogrel, de andere acetylsalicylzuur/placebo. De primaire uitkomstmaat was het optreden van CVA/TIA, myocardinfarct, een trombo-embolie buiten het centrale zenuwstelsel of dood door een vasculaire oorzaak. Gedurende de follow-up (mediane duur 3,6 jaar) werd dit primaire eindpunt waargenomen bij 832 patiënten (6,8% per jaar) in de clopidogrelgroep versus 924 patiënten (7,6% per jaar) in de placebogroep (RR 0,89; 95%-BI 0,81 tot 0,98).

Vooral het aantal CVA’s droeg bij aan dit verschil (clopidogrelgroep 2,4% per jaar; placebogroep 3,3% per jaar; RR 0,72; 95%-BI 0,62 tot 0,83). Keerzijde was dat er in de clopidogrelgroep statistisch significant meer grote bloedingen optraden dan in de placebogroep (clopidogrelgroep 2,0% per jaar; placebogroep 1,3% per jaar; RR 1,57; 95%-BI 1,29 tot 1,92). 91 In een aanvullende analyse van deze onderzoeksgegevens waarin het netto klinisch voordeel werd berekend door ischemische (ischemisch CVA of myocardinfarct) en bloedige gebeurtenissen (bloedig CVA of subdurale of extracraniële bloeding) tegen elkaar af te wegen, bleek dat de combinatie acetylsalicylzuur/clopidogrel niet tot een significant voordeel leidde in vergelijking tot acetylsalicylzuur alleen. 92

Effectiviteit in relatie tot leeftijd 

Daarnaast verscheen een meta-analyse op basis van individuele patiëntgegevens uit onderzoeken waarin patiënten minimaal over 2 van de volgende groepen gerandomiseerd waren: cumarinederivaten, TAR of placebo/expectatief beleid (12 onderzoeken, 8932 patiënten, 17.685 patiëntjaren van observatie). 93 Ook de gegevens van de patiënten uit het BAFTA-onderzoek waren in deze meta-analyse opgenomen. In totaal was 19,6% van de patiënten 80 jaar of ouder. Deze meta-analyse leverde een aantal belangrijke bevindingen op. Ten eerste bleek leeftijd een onafhankelijke risicofactor voor het optreden van een ischemisch CVA (geadjusteerde HR per 10 jaar toename in leeftijd 1,45; 95%-BI 1,26 tot 1,66), een ernstige bloeding (1,61; 95%-BI 1,47 tot 1,77) en een cardiovasculaire gebeurtenis (1,43; 95%-BI 1,33 tot 1,53). Ten tweede bleken ten opzichte van placebo of expectatief beleid zowel cumarinederivaten als TAR’s het risico te reduceren op een ischemisch CVA (cumarinederivaten: 0,36; 95%-BI 0,29 tot 0,45; TAR: 0,81; 95%-BI 0,72 tot 0,90) en een cardiovasculaire gebeurtenis (cumarinederivaten: 0,59; 95%-BI 0,52 tot 0,66; TAR: 0,81; 95%-BI 0,75 tot 0,88). Cumarinederivaten verhoogden echter het risico op een ernstige bloeding (1,56; 95%-BI 1,03 tot 2,37) ten opzichte van placebo. Ten derde nam de effectiviteit van cumarinederivaten in vergelijking met placebo slechts iets (statistisch niet significant) af met de leeftijd met betrekking tot het voorkómen van een ischemisch CVA. Daarentegen nam het effect van TAR’s in vergelijking met placebo beduidend (statistisch wel significant) af met de leeftijd: vanaf een leeftijd van 77 jaar kon geen statistisch significante bescherming meer worden aangetoond met betrekking tot het voorkómen van een ischemisch CVA. De auteurs schrijven dit toe aan het feit dat TAR’s vooral effectief zijn bij de preventie van CVA’s, die niet veroorzaakt worden door een embolie uit het hart, maar door atherosclerose van de cerebrale bloedvaten. Naarmate de leeftijd vordert worden echter relatief meer CVA’s veroorzaakt door embolieën uit het hart, die beter worden voorkomen door cumarinederivaten dan door TAR’s. In de meta-analyse bleef het beschermende effect van TAR’s op vasculaire gebeurtenissen echter wel aanwezig. Opgemerkt moet worden dat de uitkomsten van deze meta-analyse in belangrijke mate zijn bepaald door de resultaten van het BAFTA-onderzoek, welke hierboven kritisch werd besproken. Bij toepassing van de CHA₂DS₂-VASc-risicoscore komen echter alle 75-plussers met atriumfibrilleren in aanmerking voor een oraal anticoagulans, tenzij er sprake is van een contra-indicatie.

Conclusie 

Cumarinederivaten zijn bij alle patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht de aan- of afwezigheid van bijkomende risicofactoren (zoals leeftijd), effectiever met betrekking tot het voorkómen van een CVA en mortaliteit dan trombocyten-aggregatieremmers. Dit gunstige effect is groter dan het iets verhoogde risico op intra- en extracraniële bloedingen bij gebruik van cumarinederivaten.

Boven de leeftijd van 75 jaar lijken trombocyten-aggregatieremmers, in tegenstelling tot cumarinederivaten, niet of nauwelijks effectiever om een ischemisch CVA te voorkómen, maar nog wel zinvol ter preventie van overige cardiovasculaire gebeurtenissen en totale mortaliteit.

Er is één onderzoek gepubliceerd waarin de DOAC apixaban werd vergeleken met de trombocyten-aggregatieremmer acetylsalicylzuur: de AVERROES-trial. 94 In deze dubbelblinde, gerandomiseerde trial werden 5599 patiënten met atriumfibrilleren geïncludeerd voor wie behandeling met cumarinederivaten ongeschikt was (gemiddelde leeftijd 70 jaar, 41,5% vrouwen). De meest voorkomende redenen (meerdere tegelijk mogelijk) waarom de deelnemers niet met cumarinederivaten konden worden behandeld waren de onmogelijkheid om INR op regelmatige basis te bepalen (43%), weigering van de patiënt om cumarinederivaten te gebruiken (38%), een CHADS₂-score van 1 (21%), instabiele INR bij gebruik van cumarinederivaten (17%) en zorgen over therapietrouw (15%). De deelnemers werden gerandomiseerd naar behandeling met apixaban (2 x 5 mg per dag; n = 2808) of acetylsalicylzuur (1 tot 4 x 81 mg per dag; n = 2791). De primaire effectiviteitsuitkomst was het optreden van een bloedig of ischemisch CVA of andere trombo-embolie; de primaire veiligheidsuitkomst was het optreden van een ernstige bloeding. Na een gemiddelde follow-upduur van 1,1 jaar werd het onderzoek vroegtijdig beëindigd, omdat de effectiviteit van apixaban die van acetylsalicylzuur ruimschoots overtrof. In deze periode trad het primaire eindpunt 51 keer op in de apixabangroep (1,6% per jaar) en 113 keer in de acetylsalicylzuurgroep (3,7% per jaar; HR 0,44; 95%-BI 0,32 tot 0,62). In de apixabangroep traden 44 ernstige bloedingen op (1,4% per jaar), waarvan 11 intracraniële bloedingen, en in de acetylsalicylzuurgroep traden 39 ernstige bloedingen op (1,2% per jaar; HR 1,13; 95%-BI 0,74 tot 1,75), waarvan 13 intracraniële bloedingen. De sterfte was 3,5% per jaar in de apixabangroep en 4,4% per jaar in de acetylsalicylzuurgroep (HR 0,79; 95%-BI 0,62 tot 1,02).

In een vooraf vastgestelde subgroepanalyse werd onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire preventie. 95 Bij de patiënten met een eerder doorgemaakt CVA of TIA traden 10 gevallen van CVA of trombo-embolie op in de apixabangroep (n = 390; 2,39% per jaar) en 33 in de acetylsalicylzuurgroep (n = 374; 9,16% per jaar; HR 0,29; 95%-BI 0,15 tot 0,60). Bij de patiënten die niet eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt, traden 41 gevallen van CVA of systemische trombo-embolie op in de apixabangroep (n = 2417; 1,68% per jaar) en 80 in de acetylsalicylzuurgroep (n = 2415; 3,06% per jaar; HR 0,51; 95%-BI 0,35 tot 0,74). Het verschil in effect van apixaban tussen primaire en secundaire preventie was niet statistisch significant (p voor interactie 0,17). Ernstige bloedingen kwamen ongeveer 3 keer zo veel voor bij de patiënten die eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt dan bij de patiënten die niet eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt, maar dit was niet afhankelijk van de behandeling (apixaban of acetylsalicylzuur).

Conclusie 

Apixaban beschermt patiënten met atriumfibrilleren beter tegen een CVA of trombo-embolie dan acetylsalicylzuur, zonder toename van het risico op ernstige bloedingen. Hoewel van de thans beschikbare DOAC’s alleen apixaban is vergeleken met een trombocytenaggregatieremmer, is het aannemelijk dat het gevonden verschil in effectiviteit ook voor dabigatran en rivaroxaban geldt.

Achtergrond

Met een literatuuronderzoek werd nagegaan of DOAC’s worden aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren die door de huisarts worden behandeld. Zie het NHG-Standpunt Anticoagulantia Cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig.

Uitgangsvraag 

Zijn DOAC’s vergeleken met cumarinederivaten aan te bevelen bij patienten van 65 jaar en ouder met niet-valvulair atriumfibrilleren?

Resultaten literatuursearch

De search leidde tot twee Cochrane-reviews over directe trombineremmers (dabigatran) 96 en factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban, rivaroxaban), 97 en een netwerkmeta-analyse waarin onderzoeken naar orale antitrombotica ter preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder zijn geïncludeerd. 98 We gebruiken hier de resultaten van de netwerkmeta-analyse, omdat daarin de bevindingen uit 25 RCT’s en de resultaten van 24 cohortonderzoeken zijn betrokken. De meeste daarvan vergeleken warfarine met een DOAC. Daarbij is vooral gekeken naar bewijs voor non-inferioriteit van de DOAC’s, waarbij een conservatieve non-inferioriteitsmarge van 10% wordt gehanteerd. Deze marge is strenger dan de registratieautoriteiten doorgaans eisen, en ook strenger dan de marge die gehanteerd wordt in de oorspronkelijke RCT’s. De op zichzelf arbitraire marge is op klinische gronden vastgesteld, gegeven het feit dat een beperkt verlies van effectiviteit op het primaire eindpunt van trombotische complicaties (ten opzichte van cumarinederivaten) acceptabel is in het licht van andere bijkomende voordelen voor de patiënt, zoals een mogelijk gunstiger bloedingsprofiel, minder interacties en het vervallen van INR-controles.

Kwaliteit van bewijs 

De RCT’s waren van goede kwaliteit, maar kwaliteit van bewijs uit de RCT’s voor de verschillende uitkomstmaten is overwegend matig, soms laag, vooral omdat is afgewaardeerd omdat de onderzoeksgroepen niet geheel representatief zijn voor de patiëntenpopulatie met een indicatie voor antistolling in de huisartsenpraktijk; ze hadden gemiddeld minder comorbiditeit. Dit laatste is verdisconteerd door een terughoudender beleid te formuleren voor deze specifieke subgroepen. Daarnaast is soms afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Er is niet afgewaardeerd vanwege het feit dat de meeste onderzoeken DOAC’s vergelijken met warfarine, omdat de mate van ontstolling bij cumarinederivaten steeds gecontroleerd is met bepaling van de INR. Evenmin is afgewaardeerd voor het feit dat het meeste onderzoek verricht is in landen zonder trombosedienst, omdat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat de time in therapeutic range (TTR) in Nederland hoger is dan in andere landen of dat een hogere TTR bij gebruik van cumarinederivaten de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s doet verdwijnen. 99

Effectiviteit 

Uit de RCT’s blijkt dat DOAC’s niet inferieur zijn aan warfarine wat betreft het voorkómen van beroertes en systemische embolieën, evenals het voorkómen van sterfte aan alle oorzaken. Alleen voor rivaroxaban, apixaban en edoxaban kan inferioriteit niet geheel worden uitgesloten voor de uitkomstmaat ischemische beroerte. De gegevens uit de cohortonderzoeken zijn hier in hoge mate mee in overeenstemming. Subgroep-analyses naar leeftijd laten geen grote verschillen in effectiviteit zien tussen de leeftijdsgroepen 65 tot 75 en 75 tot 85 jaar.

Veiligheid 

Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen zijn dabigatran, apixaban en edoxaban in de RCT’s niet inferieur aan warfarine; voor rivaroxaban kan dit niet worden uitgesloten. Intracraniële bloedingen komen in de RCT’s minder voor bij alle DOAC’s dan bij warfarine. De gegevens over het optreden van gastro-intestinale bloedingen en myocardinfarcten zijn minder duidelijk: de brede betrouwbaarheidsintervallen door lage aantallen leiden tot uiteenlopende resultaten tussen DOAC’s onderling. De gegevens uit de cohortonderzoeken over het optreden van bijwerkingen, voor zover beschikbaar, zijn hiermee overwegend in overeenstemming. Wel laten subgroepanalyses naar leeftijd over de bijwerkingen verschillen zien: bij de oudste ouderen (75 tot 85 jaar) leiden DOAC’s in vergelijking met warfarine mogelijk vaker tot ernstige bloedingen, met name gastro-intestinale bloedingen. Intracraniële bloedingen deden zich overigens ook bij de oudste ouderen minder vaak voor bij gebruik van dabigatran, apixaban en edoxaban dan bij warfarine.

Conclusie

Het is vrij zeker dat DOAC’s even effectief zijn als cumarinederivaten in het voorkomen van trombo-embolische gebeurtenissen en sterfte bij patiënten met atriumfibrilleren. Voor patiënten tot 75 jaar zonder veel comorbiditeit zijn geen aanwijzingen voor het optreden van extra bijwerkingen bij gebruik van DOAC’s, terwijl de middelen leiden tot minder intracraniële bloedingen. Uit cohortonderzoek blijkt dat voor patiënten van 75 jaar en ouder bij gebruik van dabigatran en rivaroxaban enige zorg gerechtvaardigd blijft over het extra optreden van gastro-intestinale bloedingen.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor de indicatie niet-valvulair atriumfibrilleren is de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van cumarinederivaten afdoende aangetoond. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van DOAC’s gepaard gaat met meer bloedingen dan gebruik van cumarinederivaten, hoewel dit niet geheel kan worden uitgesloten vanwege de lage aantallen complicaties (en daardoor bredere betrouwbaarheidsintervallen) voor een deel van de DOAC’s en sommige bloedingscategorieën. Ten slotte zijn er duidelijke aanwijzingen dat DOAC-gebruik gepaard gaat met minder intracraniёle bloedingen. Enige zorg blijft gerechtvaardigd over eventuele extra gastro-intestinale bloedingen bij 75-plussers. Het veelgehoorde bezwaar dat voor de meeste DOAC’s (nog) geen antidotum beschikbaar is, is gezien bovenstaande gelijke resultaten in de behandelingsgroepen van ondergeschikt belang en voor dabigatran is een antidotum beschikbaar (idarucizumab).

Praktisch voordeel van DOAC-gebruik is de vaste dosering: titreren door periodieke bloedafname en bepaling van de INR door de trombosedienst zijn niet nodig. Dat komt de patiёntvriendelijkheid en het gebruiksgemak ten goede. Dit zou kunnen bijdragen aan een betere therapietrouw. Bovendien laat een vaste dosering zich opnemen in de medicijnrol, wat overigens niet geldt voor dabigatran, dat om zijn werkzaamheid te behouden in de blisterverpakking moet blijven zitten. Anderzijds bestaat de kans dat INR-controles die noodzakelijk zijn bij gebruik van cumarinederivaten als zodanig bijdragen aan een betere therapietrouw, dan wel het eerder oppikken van onder- en overdosering door interacties met andere medicatie, veranderende farmacokinetiek bij het oplopen van de leeftijd, of optredende comorbiditeit (bijvoorbeeld infecties). Sowieso leidt het vervallen daarvan bij DOAC-gebruik ertoe dat de voorschrijvend arts de therapietrouw minder goed kan monitoren. Hierbij is ook van belang dat DOAC’s vaker dan cumarinederivaten aanleiding geven tot gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en/of diarree), waardoor patiënten soms stoppen met de medicatie. Uit de RCT’s bleek ook dat patiënten die DOAC’s gebruikten vaker stopten vanwege bijwerkingen dan degenen die warfarine gebruikten. 100

Vergeleken met cumarinederivaten lijken DOAC’s minder frequent problematische interacties aan te gaan met andere geneesmiddelen. Een kanttekening hierbij is dat DOAC’s nog relatief kort op de markt zijn, waardoor wellicht nog niet alle interacties in kaart zijn gebracht. Bekende interacties zijn opgenomen in de G-standaard, die de basis vormt van de gangbare medicatiebewakingssystemen.

Nadeel van DOAC’s is hun hogere prijs in vergelijking met cumarinederivaten, waarbij de exacte prijs overigens onbekend is vanwege geheime prijsafspraken. Dit verschil wordt slechts gedeeltelijk tenietgedaan door de (sterk uiteenlopende) kosten die bij een keus voor cumarinederivaten zijn gemoeid met inschakeling van de trombosedienst.

Aanbevelingen

Op basis van de beschikbare gegevens over effectiviteit, veiligheid en gebruiksgemak zijn DOAC’s een gelijkwaardig alternatief voor cumarinederivaten voor de meeste patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren. Terughoudendheid is geboden bij patiënten met een verminderde nierfunctie en bij ouderen vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij degenen met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis. Deze terughoudendheid geldt ook voor patiënten met veel comorbiditeit en patiënten die veel andere medicatie gebruiken, omdat DOAC’s bij hen minder goed onderzocht zijn.

De huisarts zal bij een nieuwe indicatie voor antistolling samen met de patiënt moeten beoordelen in welke mate de genoemde factoren redenen zijn om te kiezen voor een DOAC of voor een cumarinederivaat. In algemene zin laat de huisarts zich hier leiden door nierfunctieverlies en mate van kwetsbaarheid. Een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) en/of kwetsbaarheid maken dat de balans kan doorslaan naar het gebruik van cumarinederivaten, gezien de lange ervaring die ook bij deze groepen patiënten is opgebouwd (tabel 2 Voor- en nadelen van VKA’s en DOAC’s). Bij een eGFR < 30 ml/min kan het voorschrijven van een DOAC beter worden overgelaten aan een specialist.

In drie onderzoeken werd de diagnostische waarde onderzocht van palpatie van de pols voor het vaststellen van atriumfibrilleren in de huisartsenpraktijk, met het ECG als gouden standaard. 14 101 102 De uitkomsten zijn vermeld in tabel 8.

Sudlow et al. beschreven een screeningsonderzoek, waarbij een verpleegkundige de pols van 916 van 1235 patiënten ouder dan 65 jaar uit 9 huisartsenpraktijken beoordeelde. 14 Er werden 4 groepen onderscheiden, afhankelijk van leeftijd (65 tot 74 jaar en > 75 jaar) en geslacht. De prevalentie van atriumfibrilleren werd niet gerapporteerd.

In het onderzoek van Schilte et al. palpeerden 8 artsen bij 38 ouderen de pols gedurende 30 seconden. 101 Zeven van hen (18%) hadden atriumfibrilleren.

In het screeningsonderzoek van Morgan et al. beoordeelde een verpleegkundige de pols bij 1099 van 1499 patiënten ouder dan 65 jaar die waren uitgenodigd voor een screeningsonderzoek. 102 De prevalentie van atriumfibrilleren was 4,5%.

Bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar is de positief voorspellende waarde van polspalpatie groter, omdat in deze leeftijdsgroep de prevalentie van atriumfibrilleren hoger is. Een polsdeficit is niet bewijzend voor atriumfibrilleren. Het geeft alleen aan dat niet elke ventriculaire slag ook aan de pols gevoeld wordt. Dit kan ook bij extrasystolen het geval zijn.

De werkgroep concludeert dat onderzoek naar de waarde van palpatie voor het stellen van de diagnose atriumfibrilleren alleen is uitgevoerd bij ouderen. Juist met deze groep patiënten heeft de huisarts vaak te maken. De hoogste positief voorspellende waarde van de beoordeling van de pols voor het stellen van de diagnose atriumfibrilleren is 70% (overigens bij een relatief hoge prevalentie van 18%).

Bij een vermoeden van atriumfibrilleren na het voelen van de pols is bevestiging met ECG noodzakelijk om overbehandeling te voorkomen. In principe zou een ritmestrook kunnen volstaan, maar om ook andere relevante pathologie (bijvoorbeeld een doorgemaakt myocardinfarct) te kunnen aantonen of uitsluiten wordt een 12-kanaals-ECG aanbevolen.

Bij acute ziekenhuisopnames wegens recent ontstaan of niet eerder gediagnosticeerd atriumfibrilleren bleken kortademigheid, pijn op de borst en palpitaties de meest voorkomende klachten. 103 104 105 106 Dit gold ook voor patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren 107 en lone atrial fibrillation. 108

Omdat er bij atriumfibrilleren sprake is van een variërend tijdsinterval tussen opeenvolgende hartslagen, kan bij sommige (semi-)automatische bloeddrukmeters de bloeddruk niet goed bepaald worden. Om die reden wordt handmatige bloeddrukmeting geadviseerd. 109 De werkgroep heeft overigens geen onderzoek kunnen vinden waarin handmatige en (semi-)automatische bloeddrukmeting bij patiënten met atriumfibrilleren worden vergeleken.

In een onderzoek onder 86 patiënten van 65 jaar of ouder van wie 26 (30%) atriumfibrilleren hadden, kon de huisarts op grond van polspalpatie en het ECG goed atriumfibrilleren diagnosticeren (bipolaire afleidingen ECG: positief voorspellende waarde (PVW) 96%, negatief voorspellende waarde (NVW) 98%; 12-kanaals-ECG: PVW 96%, NVW 100%). 110 In een ander onderzoek werden de ECG’s van ruim 2500 patiënten van 65 jaar en ouder (prevalentie atriumfibrilleren 8,4%) beoordeeld. In dit onderzoek bleek de vaardigheid van huisartsen om atriumfibrilleren op grond van een ECG te diagnosticeren geringer (ECG met beenafleiding: PVW 40%, NVW 98%; ECG met thoraxafleiding: PVW 38%, NVW 98%; 12-kanaals-ECG: PVW 41%, NVW 98%). 111 In combinatie met de software-interpretatie nam de diagnostische vaardigheid van de huisartsen aanmerkelijk toe (PVW 96%, NVW 99%). De huisartsen in dit onderzoek waren echter relatief weinig geschoold en moesten de diagnose stellen zonder klinische informatie en polspalpatie.

Conclusie 

Waarschijnlijk kunnen huisartsen atriumfibrilleren goed diagnosticeren wanneer zij beschikken over de benodigde kennis en ervaring.

Bij het Wolff-Parkinson-White(WPW)-syndroom bestaat een accessoire verbinding, waardoor geleiding tussen atria en ventrikels mogelijk is buiten de AV-knoop om. Het komt voor bij 0,2% van de bevolking. Kenmerkende ECG-veranderingen zijn: een kort PR-interval en een verbreed QRS-complex met een deltagolf. 112 Atriumfibrilleren kan voorkomen in combinatie met het WPW-syndroom. Bij het WPW-syndroom is het gebruik van digoxine, verapamil en bètablokkers gecontra-indiceerd. 79

Zimetbaum et al. verrichtten een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van 2 verschillende methoden van ambulante registratie van het hartritme: Holter-registratie en registratie die door de patiënt bij klachten wordt geactiveerd en per modem wordt doorgegeven (eventrecorder). 113 Zij vonden 6 onderzoeken naar de diagnostische opbrengst bij patiënten met palpitaties. Holter-registratie leverde een diagnose op bij 35 tot 39% van de patiënten, de eventrecorder bij 66 tot 83%. In 2 van de 6 onderzoeken werd 24-uurs 114 en 48-uurs 115 ) Holter-registratie vergeleken met een eventrecorder.

In een tertiair centrum werden 103 opeenvolgende patiënten onderzocht door middel van een 24-uurs Holter-registratie, gevolgd door onderzoek met behulp van een eventrecorder gedurende gemiddeld 25 dagen. 114 De Holter-registratie detecteerde een ritmestoornis bij 30 patiënten, de eventrecorder bij 21. Een eventrecorder bleek effectiever voor het uitsluiten van een ritmestoornis bij intermitterende klachten dan een Holter-registratie.

In een gerandomiseerd cross-overonderzoek werd bij 43 patiënten in een universiteitskliniek een 48-uurs Holter-registratie vergeleken met een eventrecorder (gedurende maximaal 30 dagen of tot het moment waarop 2 episodes met klachten geregistreerd waren). 115 De 2 registraties werden onafhankelijk van elkaar beoordeeld. De eventrecorder detecteerde tweemaal zoveel ritmestoornissen als de Holter-registratie (29 versus 15), waaronder meer atriumfibrilleren (2 versus 0). De auteurs adviseren het gebruik van een eventrecorder gedurende 2 weken; bij dagelijkse klachten is Holter-registratie bruikbaar. 113

In een ander onderzoek werd een automatisch activerende eventrecorder vergeleken met een door de patiënt geactiveerde eventrecorder en een Holter-registratie. 116 De diagnostische opbrengst van de verschillende systemen bedroeg respectievelijk 24, 13 en 5%. De automatische event-recorder registreerde eveneens meer asymptomatische episodes van atriumfibrilleren dan de conventionele eventrecorder.

Ook in de Nederlandse huisartsenpraktijk werd de opbrengst van een eventrecorder geïnventariseerd. 117

In een prospectief gerandomiseerd onderzoek onder 244 patiënten, die met een nieuwe klacht van hartkloppingen of lichtheid in het hoofd hun huisarts consulteerden (gemiddelde leeftijd 50 jaar), bleek dat in de interventiegroep het aantal patiënten zonder een diagnose statistisch significant lager was dan in de controlegroep (17 versus 38%; RR 0,5; 95%-BI 0,3 tot 0,7). Bij ongeveer 12% van de patiënten bij wie een diagnose kon worden gesteld ging het om paroxismaal atriumfibrilleren.

Er zijn overigens geen grote onderzoeken gepubliceerd waarin de effectiviteit van een eventrecorder met betrekking tot het detecteren van atriumfibrilleren in de huisartsenpraktijk wordt beoordeeld.

Conclusie 

Bij het vermoeden van paroxismaal atriumfibrilleren, waarbij de patiënt dagelijks aanvallen of klachten heeft, kan naar de mening van de werkgroep de diagnose met behulp van een Holter-registratie worden gesteld. Bij minder frequente aanvallen moet gebruikgemaakt worden van een, al dan niet automatische, eventrecorder.

BNP of NT-proBNP zijn vasoactieve hormonen die worden geproduceerd bij een toegenomen wandspanning van vooral het linkerventrikel. 118 Omdat ook atriumfibrilleren geleidelijk een verhoogde wandspanning van het linkerventrikel veroorzaakt, hebben de meeste patiënten met atriumfibrilleren hogere waarden van (NT-pro)BNP dan leeftijds- en geslachtsgenoten zonder atriumfibrilleren. 119 Daarom wordt alleen bij vermoeden van hartfalen (dat wil zeggen bij een patiënt met dyspneu of moeheid bij geringe inspanning of in rust of met oedeem en wanneer minstens een van de volgende afwijkingen aanwezig is: 1. paroxismale nachtelijke benauwdheid en/of orthopneu; 2. crepitaties; 3. verhoogde centraalveneuze druk; 4. een derde harttoon; 5. ictus buiten de medioclaviculaire lijn (dan wel heffend of verbreed) een BNP of NT-proBNP) bepaald (zie de NHG-Standaard Hartfalen).

Voor zover bekend zijn er geen onderzoeken waarin gezocht is naar het optimale afkappunt voor (NT-pro)BNP om hartfalen bij mensen met atriumfibrilleren aan te tonen of uit te sluiten. Omdat patiënten met atriumfibrilleren alleen al door de aandoening zelf een verhoogd (NT-pro)BNP hebben, is het mogelijk om het afkappunt voor (NT-pro)BNP hoger te leggen dan 125 pg/ml voor NT-proBNP en 35 tot 77 pg/ml voor BNP om hartfalen goed te kunnen uitsluiten (en bij hogere waarden dan het afkappunt ook meer mensen terecht te verdenken). Door bij patiënten met atriumfibrilleren toch dezelfde afkappunten te hanteren als bij patiënten zonder atriumfibrilleren, wordt de negatief voorspellende waarde hoger en de positief voorspellende waarde lager. Met andere woorden: door hetzelfde afkappunt te gebruiken bij patiënten met atriumfibrilleren zal vaker echocardiografie verricht worden bij patiënten die uiteindelijk geen hartfalen blijken te hebben.

Conclusie 

Hoe hoger het (NT-pro)BNP-gehalte, hoe groter de kans dat iemand met atriumfibrilleren ook hartfalen heeft. Is de bloed-NT-proBNP-waarde < 125 pg/ml of de BNP-waarde < 35 tot 77 pg/ml, dan kan hartfalen vooralsnog (met meer dan 95% waarschijnlijkheid) in de huisartsenpraktijk worden uitgesloten.

Patiënten bij wie een eerste aanval van atriumfibrilleren optreedt bij een intercurrente ziekte, zoals een pneumonie, worden vaak thuis behandeld. Er bestaan geen onderzoeksgegevens die het beleid in deze situatie onderbouwen. De gegeven adviezen zijn gebaseerd op de ervaringen van de werkgroepleden en op consensus.

Het absolute risico op een ischemisch CVA bepaalt de keuze voor antitrombotische behandeling. Voor de keuze van antitrombotische behandeling heeft de werkgroep gebruikgemaakt van een risicostratificatie op basis van CHA₂DS₂-VASc (zie ook Voorspellers voor een ischemisch CVA in afwezigheid van reumatische klepafwijkingen). Dit model kent per risicofactor 1 (hartfalen, hypertensie, leeftijd 65 tot 75 jaar, diabetes mellitus, vaatlijden, vrouwelijk geslacht) of 2 (leeftijd > 75 jaar, doorgemaakt CVA/TIA) punten toe.

Twee cohortonderzoeken uit Denemarken 120 en Zweden 121 berekenden het zogenaamde netto klinische voordeel van het gebruik van cumarinederivaten in groepen met verschillende CHA₂DS₂-VASc-scores. Het netto klinische voordeel werd gedefinieerd als het jaarlijks percentage voorkomen herseninfarcten minus het jaarlijks percentage extra hersenbloedingen door cumarinederivaten, waarbij aan hersenbloedingen een gewicht van 1,5 werd toegekend vanwege de over het algemeen ernstigere uitkomst. Beide cohortonderzoeken lieten zien dat cumarinederivaten leidden tot een negatief netto klinisch voordeel (dus nadeel) bij mensen met een CHA₂DS₂-VASc-score van 0, een neutraal klinisch voordeel bij mensen met een score van 1, en een positief klinisch voordeel bij een score van 2 of hoger. Een analyse van deelnemers aan interventieonderzoeken door Coppens et al. bevestigt deze conclusie. 122 In dit onderzoek was het risico op ischemisch CVA voor patiënten met een CHA₂DS₂-VASc-score van 1 ongeveer 0,9% per jaar. Hiermee is het onwaarschijnlijk dat deze groep patiënten baat heeft bij behandeling met orale anticoagulantia, gegeven het risico op bloedingen dat met deze behandeling geassocieerd is. Met orale antistolling zou het absolute risico op een ischemisch CVA weliswaar met ongeveer 0,5% (60% relatieve risicoreductie) kunnen worden verlaagd; het extra risico op intracraniële bloedingen door gebruik van orale anticoagulantia is in trials echter ongeveer 0,3% [6] en ligt in de praktijk waarschijnlijk hoger. Gegeven het feit dat intracraniële bloedingen meestal ernstiger zijn dan ischemische CVA’s 120 121 en aangezien orale anticoagulantia ook andere bijwerkingen (zoals gastro-intestinale bloedingen) hebben, is de winst van orale anticoagulantia voor deze patiënten uitermate twijfelachtig. Belangrijk hierbij is dat de publicatie van Coppens et al. verscheen na publicatie van de richtlijn van de European Society of Cardiology, die door Nederlandse cardiologen wordt gevolgd. De adviezen in deze richtlijn waren gebaseerd op een kleiner onderzoek. 123

Conclusie 

Omdat het risico op een CVA bij patiënten met een CHA₂DS₂-VASc-score van 1 of lager minder is dan 1% per jaar, 70 122 is de werkgroep, in afwijking van de Europese richtlijn voor cardiologen, 123 van mening dat een antitrombotische behandeling niet noodzakelijk is voor patiënten met atriumfibrilleren die een CHA₂DS₂-VASc-score hebben van 1. Bij een score van 0 (patiënten jonger dan 65 jaar zonder relevante cardiovasculaire comorbiditeit) is een antitrombotische behandeling evenmin geïndiceerd. Deze patiënten zullen echter meestal onder behandeling zijn van een cardioloog.

Voor het gebruik van orale anticoagulantia bestaan de volgende contra-indicaties: bloedende laesie in de tractus digestivus of recent een ernstige bloeding in de anamnese, recent bloedig CVA, ernstige lever- en nierinsufficiëntie (voorzichtigheid is geboden als GFR < 30 ml/min; bij dabigatran als eGFR < 50 ml/min), ernstige hypertensie (diastolische tensie herhaaldelijk > 120 mm Hg), hemorragische diathese (trombocytopenie, trombocytopathie, hemofilie, et cetera), ulcera in de tractus digestivus, recent letsel of operatie aan ruggenmerg, hersenen of ogen, en fundusafwijkingen bij diabetes mellitus en hypertensie. Daarnaast zijn DOAC’s gecontra-indiceerd bij een mechanische kunsthartklep of reumatische mitraalklepstenose. 124 Verder zijn relatieve contra-indicaties een verhoogde valneiging, 125 ongecontroleerde systolische hypertensie, verminderde therapietrouw of het niet goed kunnen innemen van medicatie (dementie), alcoholisme, frequent gebruik van NSAID’s en een beperkte levensverwachting door andere bijkomende ziekten. De contra-indicaties hebben vooral betrekking op het inschatten van het risico op bloedingen. Hiervoor is ook een risicoscore ontwikkeld: de HAS-BLED-score (Hypertension (1 punt), Abnormal renal and liver function (1 punt voor nier, 1 punt voor lever), Stroke (1 punt), Bleeding (1 punt), Labile INRs (1 punt), Elderly (1 punt), Drugs or alcohol (1 punt voor medicatie, 1 punt voor alcohol). 126 Hoewel toepassing van deze score wordt geadviseerd in de richtlijnen van de European Society of Cardiology en van de Canadian Cardiovascular Society, 5 127 raadt de werkgroep toepassing hiervan door huisartsen niet aan, omdat deze score niet gevalideerd is in eerstelijnspopulaties. Bovendien kan de score niet worden toegepast bij het gebruik van de nieuwe orale anticoagulantia.

Relatief veel bijwerkingen van cumarinederivaten worden overigens veroorzaakt door doseringsfouten. In een Amerikaans observationeel onderzoek onder 490 verpleeg- en verzorgingshuispatiënten die warfarine gebruikten, werden gedurende een periode van 12 maanden 720 bijwerkingen van warfarine gerapporteerd. Hiervan werd ongeveer 20% veroorzaakt door een foutieve dosering. 128 In een ander Amerikaans onderzoek werd nagegaan in hoeverre (relatieve) contra-indicaties de keuze voor een cumarinederivaat beïnvloeden. Van de 6437 bewoners van verzorgings- en verpleeghuizen bleek 7,5% atriumfibrilleren te hebben. Van deze patiënten werd slechts 32% behandeld met cumarinederivaten. De enige onafhankelijke risicofactoren voor het onthouden van cumarinederivaten waren leeftijd ≥ 85 jaar (OR 0,58; 95%-BI 0,38 tot 0,89) en dementie (OR 0,65; 95%-BI 0,39 tot 0,91). 129

Het voorschrijven van geneesmiddelen die een farmacokinetische interactie met cumarinederivaten geven, zoals veel antibiotica, moet worden gemeld aan de trombosedienst. Cotrimoxazol is absoluut gecontra-indiceerd tijdens het gebruik van cumarinederivaten. 130

Daarnaast is het belangrijk om een ernstige bloeding tijdens gebruik van orale anticoagulantia te melden aan andere zorgverleners en aan de trombosedienst. Ook is het van belang gebruikers van orale anticoagulantia te (laten) informeren over de invloed van (zelfzorg)middelen, intercurrente ziekten, zoals diarree en infecties, veranderingen in lichamelijke activiteit of verandering van alcoholgebruik op de werkzaamheid van orale anticoagulantia.

Op verzoek van het ministerie van Volksgezondheid hebben vertegenwoordigers van de direct betrokken wetenschappelijke verenigingen (NVVC, NIV, NVN, NOV, VAL/NVKC, NVZA/KNMP) de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen opgesteld (https://www.nvpc.nl/uploads/stand/NVPC121117DOC-MW-Orde_Leidraad+NOAC_pd...). Deze leidraad bevat adviezen over de geleidelijke en veilige introductie van DOAC’s en is gebaseerd op de (inter)nationale literatuur, nationale en internationale richtlijnen en het rapport van de Gezondheidsraad Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie, 131 waarin een uitgebreide wetenschappelijke analyse van de literatuur over de nieuwe antistollingsmiddelen wordt gegeven. Conform de genoemde Leidraad moeten afspraken met regionale ziekenhuizen in elk geval de volgende zaken beschrijven:

• hoe te handelen in geval van calamiteiten c.q. bloedingscomplicaties;
• wat te doen rondom electieve ingrepen;
• welke laboratoriumtesten wanneer noodzakelijk zijn.

In een Brits gerandomiseerd eerstelijnsonderzoek werden patiënten van 18 jaar en ouder die een chronische indicatie (langer dan 12 maanden) voor warfarine hadden en dit al minstens 6 maanden gebruikten, getraind in het tweewekelijks zelf meten van hun INR, het interpreteren van de waarde en het bijstellen van hun dosering warfarine. Primaire uitkomst was het percentage tijd met een INR tussen 2,5 en 3,5 gedurende de follow-up van 12 maanden. Een statistisch significant verschil tussen de interventie- en controlegroep kon niet worden aangetoond (70 versus 68%). Ook het aantal bijwerkingen was in beide groepen nagenoeg gelijk (2,8 versus 2,7 per 100 patiënten per jaar in respectievelijk de zelfcontrole- en de controlegroep; p = 0,89). Patiënten die vóór aanvang van het onderzoek slecht waren ingesteld, lieten bij zelfcontrole een verbetering zien, hetgeen niet het geval was in de controlegroep. 132

In een meta-analyse, waarin 11 trials waren opgenomen waarin zelfcontrole of zelfmanagement van orale antistolling werd vergeleken met standaardcontrole (door bijvoorbeeld arts of antistollingskliniek), was er tussen beide groepen geen verschil in het optreden van ernstige bloedingen (HR 0,88; 95%-BI 0,74 tot 1,06) en sterfte (HR 0,82; 95%-BI 0,62 tot 1,09), en traden in de zelfcontrolegroep minder trombo-embolieën op (HR 0,51; 95%-BI 0,31 tot 0,85). Dit effect was het sterkst bij deelnemers jonger dan 55 jaar, maar ook bij deelnemers van 85 jaar en ouder (n = 99) waren er geen significante verschillen in bijwerkingen van de interventie. De conclusie van deze meta-analyse was dat zelfcontrole van antistolling een veilige optie is voor patiënten van alle leeftijden. 133

Om het bloedingsrisico niet nodeloos te verhogen, is het van belang te streven naar de laagste dosis cumarinederivaten of acetylsalicylzuur, waarbij de patiënt nog voldoende wordt beschermd tegen een CVA. Dit geldt in nog sterkere mate voor personen ouder dan 75 jaar, bij wie het bloedingsrisico sterk stijgt met de intensiteit van de behandeling. 134 In de RCT’s uit de eerdergenoemde meta-analyse blijkt dat een INR van 2 tot 3 beschermt tegen een CVA. 89

In een cohort van 13.559 patiënten met atriumfibrilleren werd vastgesteld dat een INR ≥ 2 niet alleen beschermt tegen het optreden van ischemische CVA’s, maar ook de ernst en de mortaliteit ten gevolge van een ischemisch CVA vermindert. 135 INR-waarden boven de 2,5 beschermden niet beter dan waarden tussen de 2,0 en 2,5. Daarentegen werd tot een INR-waarde van 3,9 geen duidelijke toename van intracraniële bloedingen waargenomen. Deze analyse was echter gebaseerd op relatief kleine patiëntenaantallen. Toch hanteert de FNT een streefgebied voor de INR van 2,5 tot 3,5, omdat hiermee een groter percentage van de patiënten binnen de therapeutische range valt. 136

Er is een analyse gemaakt van de gegevens van 42.451 patiënten die in Zweden tussen 1990 en 1997 antistolling kregen. 137 Bij 58% van hen was de indicatie atriumfibrilleren. De mortaliteit voor deze subgroep was het laagst bij een INR van 2,2. Een stijging van de INR van 2,5 naar 3,5 resulteerde in een toename van de mortaliteit met een factor 2,1.

Conclusie 

Bij behandeling met cumarinederivaten van patiënten met atriumfibrilleren is een streefwaarde van de INR tussen 2,0 en 3,0 effectief en relatief veilig.

Achtergrond

In deze noot wordt nagegaan of er verschillen zijn in effectiviteit en veiligheid tussen de DOAC’s onderling. Indien dit het geval is, kan dit de huisarts houvast geven bij het maken van een keuze voor een specifieke DOAC.

Uitgangsvraag 

Welke DOAC-behandeling is aan te bevelen bij patiënten van ≥ 65 jaar met niet-valvulair atriumfibrilleren?

Cruciale uitkomstmaten

Effectiviteit:

• Beroerte en systemische embolie
• Ischemische beroerte (herseninfarct)
• Sterfte (aan alle oorzaken)

Veiligheid:

• Ernstige bloeding
• Gastro-intestinale bloeding
• Intracraniële bloeding
• Myocardinfarct

Daarnaast is een belangrijke, maar niet-cruciale uitkomstmaat: niet-ernstige bijwerkingen (met name dyspepsie) die tot verminderde therapietrouw kunnen leiden.

Literatuuronderzoek

Een systematisch literatuuronderzoek met netwerkmeta-analyse naar de effecten van orale anticoagulantia bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren vormt de basis bij de beantwoording van de uitgangsvraag. 98 Een search uitgevoerd in november 2016 leverde twee observationele onderzoeken op waarin de effectiviteit en veiligheid van verschillende DOAC’s met elkaar werden vergeleken. 145 138 Daarnaast werd er één observationeel onderzoek gevonden waarin gegevens over dyspepsie werden vergeleken tussen de DOAC’s dabigatran, rivaroxaban en apixaban, 139 en vijf onderzoeken waarin het voorkomen van dyspepsie bij dabigatran werd gerapporteerd. 140 141 142 143 144

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

Systematisch literatuuronderzoek 

Deze includeerde zowel RCT’s als niet-gerandomiseerde onderzoeken (prospectieve en retrospectieve cohortonderzoeken) naar orale antitrombotica ter preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren. 98 Er werden 25 RCT’s en 24 cohortonderzoeken (1 prospectief, de overige 23 retrospectief) ingesloten. De RCT’s waren gepubliceerd tussen 1989 en 2013 en bevatten 94.471 deelnemers (waarvan er 84.508 werden geleverd door de 7 grootste RCT’s). De gemiddelde leeftijd was 71 jaar (range: 65-85 jaar) en 62% was man. De CHADS_2-score was gemiddeld 2,3 (range: 1,1-3,5), wat overeenkomt met een gemiddeld tot hoog risico op beroerte. De meeste onderzoeken rapporteerden geen HAS-BLED-score (score die het risico op bloedingen aangeeft), maar exclusie van patiënten met risicofactoren voor bloedingen, leveraandoeningen en kreatinineklaring < 25-30 ml/min suggereert dat dit een geselecteerde groep met een verlaagd bloedingsrisico betrof. De cohortonderzoeken waren gepubliceerd tussen 2010 en 2015 en bevatten 803.277 patiënten. De gemiddelde leeftijd was 72 jaar (range: 57-85 jaar) en 56% was man. De CHADS₂-score was gemiddeld 1,9 (range: 1,0-4,0), dus iets lager dan in de RCT’s. De meeste patiënten hadden een HAS-BLED-score ≤ 3,dus het betreft een groep met een laag tot matig bloedingsrisico.

Observationele onderzoeken 

In een retrospectief cohortonderzoek uit de Verenigde Staten (Medicare database) 145 werden patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren, die tussen november 2011 en juni 2014 voor het eerst dabigatran of rivaroxaban in de standaarddosering gebruikten (en niet eerder een ander oraal anticoagulans hadden gebruikt), geïncludeerd. Er werden 52.240 patiënten geïncludeerd die dabigatran gebruikten (15.524 patiëntjaren, gemiddelde duur per patiënt 108 dagen, range 0-969 dagen) en 66.651 patiënten die rivaroxaban gebruikten (20.199 patiëntjaren, gemiddelde duur 111 dagen, range 0-923 dagen). Analyses werden gedaan met correcties op grond van propensity scores.

Retrospectief cohortonderzoek uitgevoerd in Denemarken, gebruikmakend van drie Deense registraties. 138 Patiënten die voor het eerst dabigatran, rivaroxaban of warfarine gebruiken werden geïncludeerd tussen februari 2012 en augustus 2014. De patiënten hadden gedurende de twee jaar hieraan voorafgaand geen orale antistolling gebruikt. Er werden 22.358 patiënten geïncludeerd: 11.045 op warfarine, 8908 op dabigatran en 2405 op rivaroxaban. Analyses werden gedaan met correcties op grond van propensity scores. De standaarddosering van dabigatran werd met de standaarddosering van rivaroxaban vergeleken, en beide lage doseringen werden met elkaar vergeleken. Prospectief cohortonderzoek (n = 1305) waarin patiënten die dabigatran (n = 473), rivaroxaban (n = 425) of apixaban (n = 407) gedurende het eerste jaar van voorschrift werden gevolgd. 139 Hierbij werd met name onderzocht hoeveel patiënten binnen dat jaar stopten en vanwege welke redenen.

Kwaliteit van bewijs