Cardiovasculair risicomanagement

Uitgangsvraag

Bij wie dient het risico op hart- en vaatziekten te worden geschat?

Inleiding

Screenen behelst het identificeren van een niet herkende ziekte of, in dit geval, van een onbekend verhoogd risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder symptomen. De risicobeoordeling of screening op hart- en vaatziekten kan opportunistisch of systematisch worden uitgevoerd. Opportunistisch screenen wil zeggen ‘zonder vooraf gedefinieerde strategie’, als de gelegenheid zich voordoet (bijvoorbeeld wanneer de persoon de huisarts om een andere reden bezoekt). Systematisch screenen kan worden gedaan onder de algemene bevolking als onderdeel van een screeningsprogramma of in specifieke subpopulaties, zoals personen vanaf een bepaalde leeftijd.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

In een meta-analyse bleken gezondheidscontroles door de huisarts naar cholesterol, bloeddruk, body mass index (BMI) en roken effectief bij het verbeteren van risicofactoren, vooral bij patiënten met een verhoogd risico. 2 In een groot onderzoek naar risicobeoordeling op hart- en vaatziekten onder de algemene bevolking bleek dat, hoewel er sprake was van algemene verbetering van de risicofactoren, dit geen invloed had op het optreden van hart- en vaatziekten op populatieniveau. 3 Een Cochrane-review van RCT’s, waarbij gebruik werd gemaakt van begeleiding of voorlichting om risicofactoren voor hart- en vaatziekten onder volwassenen in de algemene bevolking, beroepsgroepen of groepen met specifieke risicofactoren (bijvoorbeeld diabetes mellitus, hypertensie) te verminderen, concludeerde dat de verbeteringen van risicofactoren bescheiden waren en de totale morbiditeit of mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten in de algemene bevolking niet deden afnemen, behoudens verminderde mortaliteit bij populaties met een verhoogd risico door hypertensie en diabetes mellitus. 4 Hoewel de voordelen van het behandelen van asymptomatische aandoeningen, zoals hypertensie en dyslipidemie, voor morbiditeit en mortaliteit vaststaan, bleek uit een Cochrane-review dat algemene gezondheidscontroles (waaronder het screenen op deze aandoeningen) niet leidden tot een vermindering van totale mortaliteit, noch van mortaliteit of morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten. 5 De meeste onderzoeken zijn echter dertig tot veertig jaar geleden uitgevoerd en de risicofactorinterventies zijn dus niet actueel. Mogelijk zouden de huidige beschikbare medische behandelingen, naast de veranderingen in leefstijlinterventies die de kern vormden van de meeste onderzoeken, tot een hogere effectiviteit van screening leiden.

De meeste richtlijnen bevelen een combinatie aan van opportunistische en systematische screening. 6 7 8 9 10 Het screenen van personen met een relatief laag risico op hart- en vaatziekten is niet effectief bij het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten. De kosten van een dergelijke screening zijn bovendien hoog. In Nederland hebben huisartsen een unieke rol bij het herkennen van personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en bij het beoordelen of zij in aanmerking komen voor interventies. Een modeleringsonderzoek gebaseerd op de cohortgegevens van de European Prospective Investigation of Cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk) vergeleek de nationale strategie van de National Health Service (NHS) om alle volwassenen tussen de veertig en 74 jaar te screenen op hun risico op hart- en vaatziekten met de strategie om de 60% van de populatie met het hoogste risico uit te nodigen. De hoogrisicostrategie bleek even effectief en mogelijk kosteneffectiever bij de preventie van nieuwe gevallen van hart- en vaatziekten. 11

Een van de problemen van screenen, dus ook van risicobeoordeling op hart- en vaatziekten, is dat het ook schadelijke effecten kan hebben. Valspositieve resultaten kunnen tot onnodige bezorgdheid en medische ingrepen leiden. Valsnegatieve resultaten kunnen daarentegen leiden tot onterechte geruststelling en het minder nastreven van gunstige veranderingen in leefstijl. Recente gegevens lijken erop te wijzen dat deelname aan screening op hart- en vaatziekten niet leidt tot bezorgdheid bij degenen die worden gescreend. 12 13 14 15 Er is echter meer onderzoek nodig naar de vraag hoe bepaalde subgroepen, zoals ouderen, sociaal achtergestelde groepen en etnische minderheden, op screening reageren.

Ondanks beperkte beschikbaarheid van ondersteunend bewijs doet deze richtlijn toch een aanbeveling voor systematische aanpak van de risicobeoordeling op hart- en vaatziekten, gericht op populaties met een hoger risico op hart- en vaatziekten, zoals personen met een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten. Een systematische risicobeoordeling voor hart- en vaatziekten onder volwassenen < 40 jaar zonder bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten wordt niet aangeraden vanwege de lage kosteneffectiviteit. Systematische screening op hart- en vaatziekten kan worden overwogen voor mannen > 40 jaar en voor vrouwen > 50 jaar of postmenopauzaal zonder bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Risicobeoordeling is niet eenmalig; ze moet regelmatig worden herhaald, bijvoorbeeld elke vijf jaar.

Aanbevelingen

• Schat het risico op hart- en vaatziekten bij personen met een verdenking op een verhoogd risico, bijvoorbeeld bij:
  • een belaste familieanamnese voor premature hart- en vaatziekten, obesitas, verdenking op erfelijke dyslipidemie;
  • bekend aanwezige risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals roken, verhoogde bloeddruk of verhoogde cholesterol;
  • bekend aanwezige risicoverhogende comorbiditeit.
• Herhaal de schatting van het risico op hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld elke vijf jaar of vaker, indien het geschatte risico dicht bij een behandelgrens ligt.
• Een schatting van het risico op hart- en vaatziekten kan overwogen worden bij mannen > 40 jaar en postmenopauzale vrouwen of vrouwen > 50 jaar.
• Zie af van systematische schatting van het risico op hart- en vaatziekten bij mannen < 40 jaar en vrouwen < 50 jaar zonder bekende risicofactoren.

De werkgroep van de richtlijn CVRM 2018 heeft besloten om aan te sluiten bij de European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. 1 In deze guideline is de risicotabel met het tienjaarsrisico op sterfte aan hart- en vaatziekten (HVZ) opgenomen, waarbij Nederland expliciet is benoemd tot laagrisicoland. Dit tienjaarsrisico op sterfte aan HVZ is leidend voor de nieuwe Nederlandse tabel en bepaalt de kleur van de vakjes in de risicotabel.

Hoewel de sterftekans aan HVZ laag kan zijn, neemt de kans om een hart- of vaatziekte te krijgen soms al flink toe. Om ook over deze risico’s met patiënten te kunnen communiceren is dit risico in de huidige risicotabel weergegeven. Aangezien de kans op ziekte sterk afhangt van de ziektebeelden die geïncludeerd worden, wordt een onder- en bovengrens van dit risico op ziekte en sterfte aan HVZ aangegeven.

Hieronder wordt beschreven hoe het tienjaarsrisico op ziekte en sterfte aan HVZ is berekend, waarbij eerst een korte toelichting gegeven wordt op de tienjaarskans op sterfte aan HVZ.

Tienjaarsrisico op sterfte aan HVZ

De SCORE-risicofunctie met de tienjaarskans om te sterven aan HVZ voor laagrisicolanden diende als uitgangspunt, waarbij de functie met de ratio totaal cholesterol/HDL-cholesterol is genomen.

Coëfficiënten voor de bijdrage van leeftijd en geslacht alsmede de risicofactoren roken, systolische bloeddruk en de ratio aan tienjaars-HVZ-sterfterisico zijn afgeleid van het artikel van Conroy. 16 In de berekeningen is een later gewijzigde stap verwerkt [Fitzgerald; persoonlijke correspondentie].

Tienjaarsrisico op ziekte en sterfte aan HVZ

Het tienjaarsrisico op ziekte en sterfte aan HVZ is berekend door het tienjaarsrisico op sterfte aan HVZ (SCORE) te vermenigvuldigen met leeftijd- en geslachtsspecifieke multipliers gebaseerd op Nederlandse data.

Deze multipliers zijn afgeleid van het Nederlandse EPIC-NL-cohort, waarbij het aantal ziekenhuisopnamen (= ziekte) en de sterfte aan HVZ geregistreerd is tijdens tien jaar follow-up. Vervolgens is de verhouding van het aantal opgetreden ziekte- of sterftegevallen aan HVZ gedeeld door het aantal sterfgevallen aan HVZ in tien jaar tijd.

Voor bepaling van het aantal sterfgevallen aan HVZ zijn de ICD-codes van HVZ geïncludeerd die toegepast zijn bij de risicofunctie van SCORE.

Voor ziekte zijn twee ziekteclusters gedefinieerd (hartinfarct + hartfalen + CVA en hartinfarct + hartfalen + CVA + perifeer vaatlijden), die een onder- en een bovengrens (bandbreedte) voor het tienjaarsrisico op ziekte + sterfte aan HVZ representeren. De toegepast ICD-codes voor beide ziekteclusters staan hieronder.

Vervolgens zijn de multipliers berekend door de verhouding van het aantal ziekte- + sterfgevallen aan HVZ te delen door het aantal sterfgevallen aan HVZ in tien jaar follow-up, afgeleid van het EPIC-NL-cohort. De geslachts- en leeftijdsspecifieke multipliers zijn daarna toegepast op de SCORE-risicofunctie. De multipliers staan in tabel 42.

Toelichting op EPIC-NL-cohort

EPIC-NL betreft het gecombineerde MORGEN- en PROSPECT-cohort. In de analyses voor de risicotabel zijn van het MORGEN-cohort de gegevens van circa 15.000 mannen en vrouwen in de leeftijdsklasse 37,5 tot 67,5 jaar geïncludeerd. Van het PROSPECT-cohort zijn gegevens van circa 16.000 vrouwen in de leeftijdsklasse 49 tot 67,5 jaar in de analyses opgenomen. De basismetingen vonden in beide cohorten plaats in de periode 1993 tot 1997. 17 Van iedere deelnemer zijn de tienjaarsfollow-upgegevens betreffende ziekenhuisopnamen en sterfte aan HVZ bekend door koppeling met de Landelijke Medische Registratie van ziekenhuisopnamen en de CBS-doodsoorzakenstatistiek.

Na exclusie van prevalente cases van de geselecteerde ziektebeelden binnen het ziektecluster traden bij de circa 31.000 deelnemers (24.000 vrouwen en 7000 mannen) in een periode van tien jaar 241 sterfgevallen aan HVZ, 875 ziekenhuisopnamen voor de ziektecluster AMI+CVA+HF en 1123 ziekenhuisopnamen voor de ziektecluster AMI+CVA+HF+perifeer vaatlijden op. In die periode van tien jaar stierven aan HVZ 63 respectievelijk 73 personen na een eerdere ziekenhuisopname. De meeste ziekenhuisopnamen (ziektecluster inclusief perifeer vaatlijden) waren voor een hartinfarct (397), CVA (368), perifeer vaatlijden (319) gevolgd door hartfalen (139), waarbij honderd personen meerdere ziekenhuisopnamen voor de geïncludeerde ziektebeelden. Vervolgens is de multiplier naar geslacht en leeftijdsklasse berekend.

Clusters en ICD-codes

HVZ-sterfte conform SCORE:

• ICD-9 401 tot 414, 789.1, 798.2, 426-443, uitgezonderd 426.7, 429.0, 432.1, 437.3, 437.4, 437.5;
• ICD-10 (vanaf 1996) I10-I25, R96, I46, I47-151, I61-I65, G45, I67-I69, I70 tot I72, uitgezonderd I62.0, I67.1.

HVZ-ziekenhuisopnamen:

• ICD-9 hartinfarct, CVA (minus TIA), hartfalen: 410, 430-436 (minus 435) respectievelijk 428;
• ICD-9 perifeer vaatlijden: atherosclerose, AAA, overige aneurysmata, arteriële trombose, unspecified (inclusief claudicatio intermittens): 440, 441, 442, 444 respectievelijk 443.9.

Hoe moet de tabel gelezen worden?

Indien in de tabel een risico van 1 staat betekent dit een tienjaars-HVZ-risico tussen de 0,5 tot 1,5%, < 1 betekent een risico tussen de 0,1% tot 0,5% en 0 betekent < 0,1%.

Indien het risico wordt gemeten van een persoon van 47 jaar, dan dient het risico vermeld in de tabel afgelezen bij 45 en vijftig jaar gemiddeld te worden.

Uitgangsvraag

Hoe kan het risico op hart- en vaatziekten worden geschat?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

• Hoe dient een cardiovasculair risicoprofiel te worden opgesteld?
• Bij welke personen is kwantitatieve risicoschatting niet noodzakelijk?
• Welke methoden zijn er om het risico op hart- en vaatziekten kwantitatief te schatten?

Inleiding

Alle huidige richtlijnen voor de preventie van hart- en vaatziekten bevelen beoordeling van het totale risico op hart- en vaatziekten aan, aangezien atherosclerose meestal het gevolg is van meerdere risicofactoren. Preventie van hart- en vaatziekten in een persoon hangt samen met zijn of haar totale risico op hart- en vaatziekten: hoe hoger het risico, des te intensiever moet worden ingegrepen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

Opstellen van een cardiovasculair risicoprofiel

Het cardiovasculair risicoprofiel is een overzicht van de volgende factoren die worden vastgesteld door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek:

• anamnese:
  • leeftijd;
  • geslacht;
  • roken (in pakjaren);
  • familieanamnese met hart- en vaatziekten (zie detail Andere voorspellers van het risico op hart- en vaatziekten);
  • voeding (zie detail Voeding);
  • psychosociale risicofactoren (zie detail Psychosociale factoren)
  • alcoholgebruik (in eenheden/dag);
  • lichamelijke activiteit (zie detail Sedentaire leefstijl en lichamelijke activiteit).
• lichamelijk onderzoek:
  • systolische bloeddruk (zie detail Bloeddrukmeting);
  • body mass index (eventueel aangevuld met middelomtrek) (zie detail Body mass index).
• laboratoriumonderzoek:
  • lipidenspectrum (TC, HDL-C, TC/HDL-ratio, LDL-C, triglyceriden); (zie detail Wat is het advies ten aanzien van het nuchter of niet nuchter bloedprikken in het kader van dyslipidemieën?)
  • nuchter glucosegehalte;
  • serumcreatininegehalte met (via de CKD-EPI-formule) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en albumine-creatineratio in de urine.

Risicocategorieën bij wie geen kwantitatieve risicoschatting noodzakelijk is

Voor veel patiënten is een risicocategorie aan te wijzen zonder dat hun risico kwantitatief geschat hoeft te worden. Voorbeelden daarvan zijn patiënten met reeds bestaande hart- en vaatziekten, met diabetes mellitus en daarmee gepaard gaande orgaanschade, met chronische nierschade en met extreem verhoogde risicofactoren (tabel 9).

Gebruik van tabel risicocategorieën

Om tot een classificatie van het risico op een hart- en vaatziekte te komen wordt eerst tabel 9 geraadpleegd. Wordt aan geen van de enkelvoudige morbiditeits- of risicofactorcriteria voldaan, dan gebruikt men de SCORE-tabel voor het classificeren van het risico in een van de risicocategorieën van tabel 9.

Er is geen absolute grens van het risico op hart- en vaatziekten waarbóven intensieve leefstijladviezen en medicamenteuze behandeling van risicofactoren in elk geval moeten plaatsvinden, of waarónder geen adviezen of behandelingen nodig zijn. In het algemeen geldt dat de intensiteit van de adviezen toeneemt met het stijgen van het risico. Het effect van interventies op het absolute risico om hart- en vaatziekten te ontwikkelen neemt toe met oplopend baselinerisico; met andere woorden, het aantal personen dat behandeld moet worden om één event van hart- en vaatziekten te voorkomen, neemt af met toenemend risico [Sundstrom 2014, Thomopoulos 2014a, Thomopoulos 2014b]. Vanzelfsprekend zijn beslissingen over het starten van een behandeling gebaseerd op de voorkeuren van de patiënt, nadat zij geïnformeerd zijn over hun risico en het verwachte effect daarop van behandeling.

De interventies die in algemene zin door de werkgroep bij de verschillende risicocategorieën worden aanbevolen, kunnen als volgt worden samengevat:

• laag tot matig verhoogd risico: leefstijl­advies aanbevolen, medicamenteuze behandeling is in deze risicocategorie zelden aangewezen.
• hoog risico: leefstijladvies aangewezen, overweeg medicamenteuze therapie. De beslissing om medicamenteus te behandelen zal onder andere afhangen van:
  • het risico op ziekte als gevolg van hart- en vaatziekten, dat kan variëren bij dezelfde sterfterisico’s (tabel 10);
  • de mate waarin effect van leefstijlveranderingen te verwachten is.
• zeer hoog risico: leefstijladvies aangewezen, medicamenteuze therapie meestal aangewezen.

Het kwantificeren van het tienjaarsrisico op hart- en vaatziekten met een risicoscoresysteem bij personen van veertig tot zeventig jaar zonder een hart- en vaatziekte en bij wie nog geen behandeling is gestart (tabel 10).

Bij personen die niet door comorbiditeit of bepaalde risicofactoren in een specifieke risicogroep worden ingedeeld (tabel 9) is het essentieel om het risico op hart- en vaatziekten met voldoende nauwkeurigheid te kwantificeren.

Er bestaan diverse systemen voor risicobeoordeling voor hart- en vaatziekten bij ogenschijnlijk gezonde personen, zoals Framingham, 18 SCORE, 16 ASSIGN (hart- en vaatziekten risicoschattingsmodel van het Scottish Intercollegiate Guidelines Network), 20 Q-Risk, 21 22 PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study), 23 CUORE, 24 de Pooled Cohort Equations, 25 Arriba 26 en Globorisk. 27 In de praktijk presteren de meeste systemen voor risicobeoordeling vergelijkbaar indien ze worden toegepast in populaties die vergelijkbaar zijn met de populaties waarin de risicoscore werd ontwikkeld. Sinds 2003 bevelen de Europese richtlijnen voor preventie van hart- en vaatziekten het SCORE-systeem aan, omdat dit is gebaseerd op grote, representatieve Europese cohortdata. De risicofunctie van SCORE is extern gevalideerd. 28

Het SCORE-systeem geeft een schatting van het tienjaarsrisico op een eerste fatale atherosclerotische gebeurtenis. Alle International Classification of Diseases (ICD)-codes waarvan redelijkerwijs kan worden uitgegaan dat ze atherosclerotisch zijn, zijn opgenomen, waaronder ischemische hartziekten, beroerte en abdominaal aorta-aneurysma. Van oudsher maken de meeste systemen alleen een schatting van het risico op ischemische hartziekten; de laatste jaren zijn enkele risicoscoresystemen aangepast en ze geven nu een schatting van de risico’s op alle vormen van hart- en vaatziekten die van belang zijn bij het voorkomen van hart- en vaatziekten. 18 22 25 29

In de eerste CVRM-richtlijn uit 2006 zijn mortaliteitscijfers gebruikt voor aanduiding van de risicocategorieën. In de eerste herziening uit 2011 zijn de mortaliteitscijfers echter geëxtrapoleerd naar risico’s voor cardiovasculaire ziekte en sterfte. Dit heeft tot veel discussie geleid. Enerzijds was er instemming, omdat het voorkómen van ziekte tenminste even belangrijk werd geacht als het voorkómen van sterfte en het de communicatie met de patiënt meer betekenis gaf indien ook over ziekterisico’s kon worden gesproken. Anderzijds was er kritiek, vooral omdat de extrapolatie van sterfte naar ziekte plus sterfte niet gevalideerd was en sterk afhankelijk was van de ziektedefinitie. Inmiddels is de situatie dat de sterfterisicotabellen van het SCORE-systeem wel geüpdatet worden, maar de cijfers voor ziekte plus sterfte niet of nauwelijks. De rest van Europa blijft ook de komende jaren vasthouden aan sterftetabellen. Om het midden te vinden tussen het blijven gebruiken van geactualiseerde risico’s, maar tevens te blijven benadrukken dat achter elk sterfterisico een hoger risico voor ziekte plus sterfte schuilgaat, heeft de werkgroep besloten om de sterfterisico’s vanuit SCORE over te nemen en leidend te laten zijn voor de risicocategorieën (en dus de kleuren in de tabel), maar de risico’s op ziekte plus sterfte daar indicatief bij te vermelden. Laatstgenoemde risico’s zijn vooral nuttig in de communicatie met patiënten, bijvoorbeeld om de wenselijkheid en potentiële winst van behandeling te communiceren, maar omdat bij eenzelfde sterfterisico het risico op ziekte plus sterfte kan verschillen (vooral afhankelijk van leeftijd en geslacht), kan het ziekte- plus sterfterisico ook worden gebruikt bij twijfel over de beslissing tot behandeling. De systematiek achter de totstandkoming van de berekeningen van risico’s op ziekte plus sterfte staat beschreven in detail Totstandkoming van de risicotabel CVRM 2018.

Gebruik van de risicoschema’s

• De risicotabel is alleen geschikt voor personen die volgens tabel 9 niet op basis van andere risico-informatie in een specifieke risicocategorie vallen. De tabel is voorts niet gevalideerd voor patiënten die reeds behandeld worden voor een risicofactor (bijvoorbeeld cholesterol of bloeddruk). De risicoschattingen kunnen, bij stabiele waarden van bijvoorbeeld bloeddruk of lipidenprofiel, bij zulke patiënten daarom hoogstens als indicatief worden beschouwd.
• Zoek voor een schatting van het tienjaarsrisico op een fatale hart- en vaatziekte in de tabel geslacht, rookstatus en (dichtstbijzijnde) leeftijd. Zoek binnen de tabel de cel die het dichtst bij de systolische bloeddruk en de cholesterol-HDL-cholesterolratio ligt. Bij waarden van de risicofactoren die tussen risicovakjes in vallen kan het risico door middel van extrapolatie worden geschat.
• Met behulp van de tabel kan alleen het tienjaars absolute risico berekend worden voor personen tussen de veertig en zeventig jaar, omdat het absolute risico van personen jonger dan veertig jaar vrijwel altijd lager dan 1% is (kleur groen) en van zeventigplussers vrijwel altijd boven de 10% (kleur rood).

Overige risicofactoren en specifieke risico verhogende aandoeningen

• Afgezien van de gebruikelijke belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten die zijn opgenomen in de risicoschema’s zijn er nog andere risicofactoren die relevant kunnen zijn voor een beoordeling van het totale risico op hart- en vaatziekten. De werkgroep adviseert het gebruik van aanvullende risicofactoren alleen te overwegen als deze risicofactor de risicoclassificatie aantoonbaar verbetert (bijvoorbeeld blijkens een berekende netto reclassificatie-index (NRI)) en als gebruik ervan in de dagelijkse praktijk haalbaar is. Over het algemeen is reclassificatie het nuttigst wanneer het risico van de persoon dichtbij een grenswaarde voor besluitvorming ligt, zoals een SCORE-risico van 5% of 10%. In situaties met een zeer hoog of zeer laag risico zullen extra risicofactoren niets veranderen aan het beleid. De aanwezigheid van extra risicofactoren kan het risico voor een persoon verhogen, maar afwezigheid van die factoren verlaagt juist het geschatte risico van een persoon.
• Tabel 11 geeft voorbeelden van factoren die voldoen aan de bovenstaande criteria. Diverse andere factoren die vaak in de literatuur worden besproken, maar onbewezen reclassificatiepotentie hebben, worden besproken in andere modules. Bekende voorbeelden hiervan zijn BMI en etniciteit, die de risicoschatting niet reclassificeren, maar wel aanleiding kunnen zijn laagdrempelig een risicoprofiel op te stellen.
• De relatie tussen risicobeïnvloedende factoren en het optreden van hart- en vaatziekten kan heel verschillend zijn. Sociale achterstand en overgewicht zijn bijvoorbeeld belangrijk omdat ze gepaard gaan met een hogere incidentie van klassieke risicofactoren. Familiaire voorgeschiedenis kan duiden op een gemeenschappelijke omgeving, genetische factoren of beide. Markers zoals de coronaire calciumscore geven aan dat de ziekte aanwezig is, maar spelen geen rol bij het feitelijke ontstaan van ziekte.
• Ten slotte zijn er specifieke aandoeningen waarbij het risico op hart- en vaatziekte verhoogd is. Dit betreft onder andere jicht, COPD, reumatoïde artritis, OSA en (behandelde) kanker. Deze groepen worden apart besproken in detail Andere voorspellers van het risico op hart- en vaatziekten.

Risico in groepen die buiten de SCORE-tabel vallen

Zoals gezegd zijn er groepen patiënten waarvoor de SCORE-tabel niet gevalideerd is. Zo is het absolute tienjaarsrisico bij relatief jonge patiënten bijvoorbeeld vrijwel altijd laag en bij ouderen vrijwel altijd hoog. Ook kan de SCORE-tabel niet gebruikt worden voor personen met diabetes mellitus, familiaire hypercholesterolemie en reeds bestaande hart- en vaatziekten. Voor de risicocommunicatie en besluitvorming bij deze groepen patiënten zijn andere risicoscores beschikbaar. Tabel 12 noemt hiervan enkele voorbeelden die in de rest van dit detail verder worden toegelicht.

Jonge personen: cardiovasculair risico en behandelimplicaties

Omdat het absolute tienjaarsrisico bij jongere personen doorgaans laag is, zullen jongere mannen en vooral vrouwen, zelfs indien ze meerdere risicofactoren hebben, op basis van hun tienjaarsrisico zelden in aanmerking komen voor (intensieve) leefstijladviezen of medicamenteuze interventies om hun risico te verlagen. Om deze personen te informeren en motiveren tot een gunstige leefstijl, alsmede om gezamenlijke besluitvorming eventueel tóch medicamenteus te behandelen, te faciliteren, kunnen alternatieve manieren van risicoberekening worden overwogen:

Relatief-risicotabel

Een voorbeeld van een alternatieve risicobepaling is berekening van het relatieve risico ten opzichte van een leeftijdgenoot met normale risicofactoren (tabel 13). Het doel is duidelijk te maken dat leefstijlveranderingen het relatieve risico aanzienlijk kunnen verlagen.

Iemand in het vak rechtsboven, met meerdere risicofactoren voor hart- en vaatziekten, heeft een risico dat twaalfmaal hoger is dan iemand in het vak linksonder, met normale risicofactoren. Men kan dan uitleggen dat hun absolute risico om binnen tien jaar aan een hart- en vaatziekte te overlijden weliswaar laag is, maar dat hun risico wel bijvoorbeeld twaalf keer zo hoog is als dat van een leeftijdgenoot met een gunstig risicoprofiel. Met het ouder worden neemt het absolute risico op hart- en vaatziekten bij iedereen toe en als het risicoprofiel niet verbetert, zal dat twaalf keer zo hoge risico vergeleken met leeftijdgenoten bij het ouder worden een hoger risico op hart- en vaatziekten geven.

Andere voorbeelden om vooral met jongeren het cardiovasculair risico te bespreken zijn berekening van de cardiovasculaire risicoleeftijd en het lifetime-risico.

Cardiovasculaire risicoleeftijd

De risicoleeftijd van iemand met meerdere risicofactoren voor hart- en vaatziekten is de leeftijd van iemand van hetzelfde geslacht met hetzelfde risico, maar met normale waarden van de risicofactoren. Iemand van veertig met ongunstige waarden van de risicofactoren kan dus de risicoleeftijd hebben van een zestigjarige omdat het risico gelijk is aan dat van een zestigjarige met normale risicofactoren (bijvoorbeeld niet-roker, totaal cholesterol van 4 mmol/l en systolische bloeddruk van 120 mmHg). 30 Risicoleeftijd is een intuïtieve en makkelijk te begrijpen manier om de verminderde levensverwachting van een jong persoon met een laag absoluut, maar hoog relatief risico op hart- en vaatziekten uit te leggen. 30 Van de risicoleeftijd is aangetoond dat deze onafhankelijk is van het gebruikte hart- en vaatziekte-eindpunt (mortaliteit of morbiditeit). 30 Risicoleeftijd kan in elke populatie worden gebruikt, ongeacht het baselinerisico en seculaire trends in mortaliteit, en voorkomt daarmee dat herijking nodig is. 31

Risicoleeftijd wordt momenteel aangeraden als middel om het risico te verduidelijken, vooral aan jongeren met een laag absoluut risico maar een hoog relatief risico.

Lifetime-risico

Conventionele schema’s voor het voorspellen van hart- en vaatziekten maken een schatting van het tienjaarsrisico op hart- en vaatziekten. Lifetime-risico daarentegen behelst het risico gedurende de overgebleven verwachte levensduur van een individu, rekening houdend met risico’s op niet-cardiovasculaire ziekte en sterfte.

Het tienjaarsrisico identificeert vooral personen die op de korte tot middellange termijn baat zullen hebben bij een behandeling met geneesmiddelen. Een probleem van het risico op deze relatief korte termijn is dat het grotendeels wordt bepaald door leeftijd. Een lifetime-risico kan volgens sommigen helpen het risico te verduidelijken, vooral bij een laag tienjaarsrisico.

Er is weinig bewijs voor het nut van het gebruik van lifetime-risico bij behandelbeslissingen. Ook is er onvoldoende bewijs voor hoe goed de lifetime-risicoschattingen zijn. Ten slotte is er geen duidelijke beslisdrempel voor lifetime-risico. Een lifetime-risicoschatting van hart- en vaatziekten voor sommige groepen met een hoog risico op mortaliteit door andere oorzaken dan hart- en vaatziekten kan moeilijk te interpreteren zijn.

Belangrijk is verder dat er geen bewijs is voor de voordelen van levenslange preventieve behandeling (bijvoorbeeld bloeddruk- of lipidenverlagende middelen) bij jonge personen met een laag risico op de korte termijn maar een hoog risico op de lange termijn. We raden daarom niet aan een lifetime-risicoschatting te gebruiken voor besluiten over behandeling. Net als de risicoleeftijd en relatief risico kan het echter wel een nuttig hulpmiddel zijn bij het verduidelijken van het risico aan personen met een ongunstig risicoprofiel maar een laag tienjaarsrisico voor hart- en vaatziekten, zoals sommige jongere personen.

Welke benadering ook wordt gekozen, als het absolute risico laag is, blijft bij een hoog relatief risico of hoge risicoleeftijd de noodzaak bestaan voor actief advies over leefstijl en het besef dat het gebruik van geneesmiddelen overwogen moet worden bij het ouder worden.

Behandelimplicaties

Alle personen jonger dan vijftig jaar met verhoogde risicofactoren voor hart- en vaatziekten moeten worden geadviseerd over leefstijlfactoren (met nadruk op het vermijden van roken, overgewicht en sedentaire leefstijl) en de relatie tussen risicofactoren en ziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over wat de meest effectieve methoden zijn om gezondheidsgedrag bij jongere mensen te veranderen.

De werkgroep ontraadt het direct koppelen van bovengenoemde alternatieve risicoberekeningen aan medicamenteuze behandeladviezen. Bij hoge relatieve- of lifetime-risico’s moet een afweging worden gemaakt tussen enerzijds een (onbewezen) reductie van deze risico’s door behandeling en anderzijds het zeer langdurig gebruik van preventieve medicatie bij een laag absoluut tienjaarsrisico. Extreme waarden van bepaalde risicofactoren (bijvoorbeeld systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg of totaal cholesterol > 8 mmol/l; denk bij zulke waarden overigens aan secundaire oorzaken van hypertensie of dysplipidemie) of clustering van meerdere minder sterk afwijkende risicofactoren zullen eerder doen besluiten tot behandeling.

Ouderen: cardiovasculair risico en behandelimplicaties

Een van de meest controversiële onderdelen van cardiovasculaire preventie is de vraag of ouderen, die vooral vanwege hun leeftijd – en bijna ongeacht hun overige risicoprofiel – een hoog risico op hart- en vaatziekten hebben, in aanmerking komen voor medicamenteuze preventie. Het gaat hierbij vooral om ouderen zonder manifeste hart- en vaatziekte. Het nut en de wenselijkheid van behandeling van risicofactoren bij ouderen hangt af van hun vitaliteit, levensverwachting en het geschatte risico op hart- en vaatziekten. Een ruwe schatting van het laatste kan worden gemaakt op basis van het aantal risicofactoren en de hoogte ervan. Ook kan bij ouderen zonder hart- en vaatziekten en zonder diabetes mellitus gebruikgemaakt worden van de bij jongeren genoemde relatief-risicotabel, alsmede van een specifieke risicoscore voor ouderen (tabel 12). 32

Bij personen die niet bekend zijn met hart- en vaatziekte wordt het bewijs dat medicamenteuze interventie effectief is minder overtuigend naarmate zij ouder en/of kwetsbaarder worden. Dit geldt vooral voor behandeling met statines, waarvan het gunstig effect bij ouderen zonder hart- en vaatziekte als onzeker moet worden beschouwd. Voor antihypertensieve therapie is het bewijs voor effectiviteit sterker dan voor statines. Maar ook hier geldt dat kwetsbare ouderen grotendeels ontbraken in de grote klinische trials, zodat terughoudendheid bij hen is aangewezen.

Indien met het voortschrijden van de leeftijd en/of de kwetsbaarheid bij medicamenteus behandelde patiënten op een zeker moment agressiever worden behandeld dan wat deze richtlijn propageert bij deze ouderen, dient te worden overwogen de streefwaarden van de behandeling minder stringent te maken. Stoppen met preventieve medicatie is aangewezen bij ernstige bijwerkingen. In de overige gevallen zal per patiënt een afweging moeten worden gemaakt, waarbij het vermijden van polyfarmacie en de wens van de patiënt belangrijke componenten zijn.

Medicamenteuze preventie bij ouderen met een bekende hart- en vaatziekte wordt door onderzoek gesteund en in het algemeen dus aanbevolen, tenzij kwetsbaarheid en bijwerkingen dit niet toelaten of de verwachtte levensverwachting onvoldoende is. Het stimuleren van gezonde levensgewoonten, zoals voldoende lichaamsbeweging en goede voeding, geldt uiteraard eveneens voor hen.

Patiënten met hart- en vaatziekten

Hoewel patiënten met bekende hart- en vaatziekten gemiddeld een sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben is er een aanzienlijke spreiding in het individuele tienjaarsrisico op nieuwe hart- en vaatziekten, variërend van laag tot extreem hoog. De SCORE-functie kan voor deze groep patiënten niet worden gebruikt. De SMART-risicofunctie voor patiënten met vaatlijden is hier speciaal voor ontwikkeld en extern gevalideerd (www.escardio.org/Education/ESC-Prevention-of-CVD-Programme/Risk-assessment/SMART-Risk-Score). 33 34 Het kwantificeren van het tienjaars recidief risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met hartvaatlijden kan nuttig zijn in de communicatie met de patiënt om het belang van leefstijlmaatregelen en behandeling van risicofactoren te benadrukken. Ook kan worden overwogen om de hoogte van het risico op opnieuw hart- en vaatziekten te betrekken bij de beslissing om al dan niet de behandeling van specifieke risicofactoren te intensiveren.

Conclusie

Een schatting van het totale risico op hart- en vaatziekten blijft een essentieel onderdeel van de huidige richtlijnen. De prioriteiten (risicocategorieën) die in dit deel worden gedefinieerd zijn bedoeld voor klinisch gebruik en weerspiegelen het feit dat degenen met het hoogste risico op hart- en vaatziekten de meeste baat hebben bij preventieve maatregelen. Deze aanpak vormt een aanvulling op overheidsmaatregelen om de risicofactoren binnen de maatschappij te verlagen en een gezonde leefstijl te bevorderen. De principes van risicobeoordeling en het definiëren van prioriteiten weerspiegelen een poging om complexe kwesties eenvoudig en toegankelijk te maken. Maar juist die eenvoud maakt ze gevoelig voor kritiek. Ze moeten bovenal worden geïnterpreteerd binnen de gedetailleerde kennis van een arts van zijn/haar patiënt en in het kader van lokale adviezen en omstandigheden.

Aanbevelingen

• Ga, vóór het schatten van het risico op hart- en vaatziekten, na of de patiënt wel in een van de risicocategorieën valt (tabel 9).
• Gebruik een risicoscoretabel (zoals de SCORE-tabel tabel 10) voor de overige personen van veertig tot zeventig jaar oud.
• Overweeg het gebruik van andere manieren om het risico te schatten bij personen voor wie de SCORE-tabel niet gevalideerd is.
• Ga uit van de volgende algemene aanbevelingen afhankelijk van de risicocategorie waartoe een individu behoort:
  • laag tot matig verhoogd risico: leefstijladvies aanbevolen, medicamenteuze behandeling is in deze risicocategorie zelden aangewezen.
  • hoog risico: leefstijladvies aangewezen, overweeg medicamenteuze therapie.
  • zeer hoog risico: leefstijladvies aangewezen, medicamenteuze therapie meestal aangewezen.

De tekst van dit detail is integraal overgenomen uit het in 2017 gepubliceerde addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM. Het addendum is beschikbaar in de Richtlijnendatabase.

Uitgangsvraag

Verlagen leefstijlinterventies ook bij (kwetsbare) ouderen (> 70 jaar) het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

• Verlaagt het stoppen met roken bij (kwetsbare) ouderen (> 70 jaar) het risico op hart- en vaatziekten?
• Verlaagt reductie van het gewicht het risico op hart- en vaatziekten bij (kwetsbare) ouderen (> 70 jaar)?

Inleiding

Leefstijladviezen of niet-farmacologische preventieve maatregelen vormen een belangrijke interventiestap in richtlijnen bij ouderen met of zonder hart- en vaatziekten. Het magere en bij een populatie van vooral middelbare leeftijd verkregen bewijs wordt in deze richtlijnen geëxtrapoleerd naar ouderen. Bij zowel medische professionals als niet-medici leeft de overtuiging dat het doorbreken van een lang bestaande verslaving als roken juist bij ouderen niet meer haalbaar is of dat stoppen geen gezondheidsvoordeel meer zal bieden. Voor gewichtsreductie bij ouderen betreft de zorg vooral het mogelijk bijkomende verlies van spiervolume (sarcopenie) en botdichtheid (osteoporose) met als mogelijk gevolg toenemend functieverlies, verhoogde valneiging of fracturen.

Voor de belangrijkste leefstijladviezen, namelijk stoppen met roken en gewichtsreductie door middel van dieet en/of lichaamsbeweging, hebben wij literatuur gezocht waarin verslag wordt gedaan van de effectiviteit van deze interventies bij (kwetsbare) ouderen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat is de effectiviteit van een interventie gericht op het stoppen met roken of het reduceren van gewicht vergeleken met geen interventie bij (kwetsbare) ouderen van zeventig jaar of ouder?

P: (kwetsbare) ouderen van zeventig jaar of ouder
I: 1) stoppen met roken; 2) gewichtsreductie
C: geen leefstijlinterventie of placebo-interventie
O: mortaliteit; incidentie van hart- en vaatziekten; kwaliteit van leven

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten, kwaliteit van leven en functioneren voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen (onbedoelde neveneffecten) en totale mortaliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases Medline (via OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde trials en observationele onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 815 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews met een gedetailleerde zoekstrategie, evidence-tabellen en risk of bias-beoordeling;
• gerandomiseerde gecontroleerde trials en observationele onderzoeken met deelnemers van zeventig jaar of ouder of met gemiddeld leeftijd van zeventig jaar of ouder of een subgroepanalyse van zeventigjarigen of ouder een interventie gericht op het stoppen met roken of gewichtsreductie vergeleken met geen interventie.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie dertig onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens dertig onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en geen onderzoeken definitief geselecteerd.

Resultaten

Geen van de onderzoeken kon worden opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Er zijn geen onderzoeken gevonden die in aanmerking kwamen voor inclusie.

Overwegingen

Leefstijladviezen vormen een belangrijke interventiestap in richtlijnen bij ouderen met of zonder hart- en vaatziekten. Het magere en bij een populatie van vooral middelbare leeftijd verkregen bewijs wordt in deze richtlijnen geëxtrapoleerd naar ouderen. Bij ouderen is geen bewijs voor de effectiviteit van leefstijladviezen gericht op het stoppen met roken en gewichtsreductie.

Ten aanzien van stoppen met roken blijkt uit een meta-analyse van Mons (2015) dat ook voor ouderen van zeventig jaar en ouder die gestopt zijn met roken een afname van de cardiovasculaire mortaliteit aantoonbaar is, die toeneemt met het aantal jaar dat ze gestopt zijn. 35 Deze associatie is echter pas na twintig jaar significant, hetgeen betekent dat de meeste ouderen in deze meta-analyse ruim voor hun zeventigste gestopt zullen zijn.

In een Japans cohortonderzoek 36 werd het risico van cardiovasculaire ziekten bij ouderen onderzocht. Bij de deelnemers van 65 tot 79 jaar werd tien jaar na het stoppen met roken een significante reductie van cardiovasculaire ziekten ten opzichte van deelnemers die zijn blijven roken vastgesteld. Ook in dit onderzoek geldt dat het stoppen met roken deels voor het zeventigste jaar heeft plaatsgevonden. In cohortonderzoeken met jongere deelnemers wordt gezondheidswinst binnen vijf jaar na het stoppen met roken gevonden. De aanwijzingen dat het bij ouderen ogenschijnlijk langer duurt voordat zij hiervan aantoonbaar voordeel ondervinden worden toegeschreven aan het healthy survivor effect. Hiermee wordt bedoeld dat degenen die tot op hoge leeftijd kunnen blijven roken zonder geassocieerde aandoeningen te krijgen, minder bevattelijk zijn voor de schadelijke effecten ervan, dan zij die door deze effecten ziek zijn geworden of dood zijn gegaan.

In diverse onderzoeken naar de effecten van gewichtsverlies bij obese ouderen worden deelnemers van vijftig jaar en ouder onderzocht. In een onderzoek van Villareal (2011) bleek bij obese ouderen van 65 jaar en ouder het fysiek functioneren te verbeteren bij het combineren van dieet met oefentherapie. Noch bij dit onderzoek, noch bij vergelijkbare onderzoeken werden cardiovasculaire eindpunten gerapporteerd. 37

Buiten de afwezigheid van bewijs met betrekking tot gezondheidswinst en overlevingsvoordeel van stoppen met roken en gewichtsverlies, ontbreken voor ouderen ook gegevens over relevante uitkomstmaten als behoud van functioneren en kwaliteit van leven. Prospectief onderzoek naar deze vragen bij ouderen is dringend gewenst.

In afwezigheid van bewijs en in het licht van de hiervoor vermelde overwegingen is de werkgroep van mening dat behandelaren van rokende en van obese ouderen moeten adviseren om het roken te staken en dagelijkse lichamelijk actief te zijn. Een praktische handreiking hiervoor wordt geboden in de Zorgmodules Leefstijl op de website van de NHG: www.nhg.org/thema/nhg-zorgmodules.

De waarde van dieet als enkelvoudige interventie gericht op gewichtsreductie bij ouderen wordt als te omstreden gezien om te kunnen aanbevelen.

Aanbevelingen

Vitale en kwetsbare ouderen:

• Adviseer (kwetsbare) ouderen te stoppen met roken.
• Adviseer (kwetsbare) ouderen (inclusief ouderen met overgewicht of obesitas) om dagelijks te bewegen volgens de Nederlandse Norm Gezond Bewegen.

De tekst van dit detail is integraal overgenomen uit het in 2017 gepubliceerde addendum (Kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM. Het addendum is beschikbaar in de Richtlijnendatabase.

Onder organisatie van zorg wordt verstaan: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Dit detail beperkt zich tot de organisatie van zorg betreffende cardiovasculair risicomanagement bij (kwetsbare) ouderen. De rol van de primaire behandelaar (meestal de tweedelijnsspecialist), van de huisarts en zijn praktijkondersteuners, alsmede de rol van de specialist ouderengeneeskunde en de apotheker worden nader toegelicht. Reden voor een aanvulling op de multidisciplinaire richtlijn CVRM is met name gebaseerd op de vragen uit het werkveld aangaande de mogelijkheid van extrapolatie van adviezen, gebaseerd op onderzoek bij een andere doelgroep.

Op basis van een consensus-based methodiek na het houden van een invitational conference zijn door de werkgroep de volgende drie vragen geformuleerd:

1. Formuleer advies ten aanzien van shared decision making: wat is de wens van de patiënt? Wat dient besproken te worden? Zijn er handvatten te geven voor het overwegen en afwegen per patiënt?
2. Wanneer is verwijzing naar tweede lijn aan de orde, naar welk specialisme dient de patiënt te worden verwezen en wanneer dient terugverwijzing naar huisarts plaats te vinden?
3. Hoe dient omgegaan te worden met CVRM-medicatie bij transitie van zorg en is speciale aandacht nodig voor de cognitief beperkte patiënt?

1. Advies ten aanzien van shared decision making

Samenvatting van de literatuur

Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht omdat er verwacht werd geen onderzoeken te vinden die antwoord geven op de vraag, die specifiek is voor de Nederlandse situatie. Er worden dan ook geen conclusies vermeld. De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepsleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door niet systematisch literatuuronderzoek. Als er geen positief bewijs is aangaande de meerwaarde van CVRM bij ouderen zonder en met hart- en vaatziekten, wordt de rol van het shared decision proces-belangrijker.

Overwegingen

De algemeen aanvaarde richtlijnen voor de behandeling van enkelvoudige chronische ziekten zijn veelal niet van toepassing op oudere patiënten met multimorbiditeit en polyfarmacie, omdat deze patiënten niet of nauwelijks in de wetenschappelijke onderzoeken zijn geïncludeerd. Daarnaast blijken de algemeen geaccepteerde primaire uitkomsten waaraan de effectiviteit van therapie wordt afgemeten bij ouderen hun waarde te verliezen: zo is het voorkómen van mortaliteit voor veel ouderen een veel minder belangrijk behandeldoel dan behoud van kwaliteit van leven of van zelfstandig functioneren. Behandelbeslissingen zijn daarom veel meer afhankelijk van de individuele situatie van de patiënt. Shared decision making is daarom zeker bij kwetsbare ouderen gewenst.

Shared decision making is een proces waarin arts en patiënt (of zijn of haar vertegenwoordiger) gezamenlijk overleggen over te verrichten diagnostiek, beslissen over het te volgen behandelbeleid en afspraken maken over de benodigde ondersteuning. Dit proces kent drie centrale componenten:

• Uitwisseling van informatie, waarbij de arts alle noodzakelijke medische informatie verstrekt en de patiënt informatie verstrekt over zichzelf en over wat voor hem of haar belangrijk is.
• Overleg over de verschillende behandelopties, inclusief hun voordelen en nadelen, en over de voorkeuren van zowel de patiënt als de arts (mede gebaseerd op hun persoonlijke waarden).
• Bereiken van een gezamenlijke beslissing over het te volgen behandelbeleid waarmee beiden kunnen instemmen. 38 39 40 41 42 43 44

Shared decision making kan bemoeilijkt worden door een eventuele cognitieve achteruitgang, die regelmatig bij kwetsbare ouderen voorkomt. Actief deelnemen aan besluitvorming van een cognitief goede partner en/of een kind is dan noodzakelijk. Tevens dient uitwisseling van mogelijke adviezen door alle behandelaars te geschieden, alvorens in overleg te gaan met de patiënt/het patiëntsysteem, zodat vanuit alle gezichtspunten een juist advies geformuleerd kan worden. Conform de richtlijn Polyfarmacie wordt in de voorbereidende fase ook overleg gepleegd tussen de hoofdbehandelaar en de apotheker, liefst in samenspraak met de patiënt.

Bij het overleg tussen de patiënt (en/of diens naasten) en de behandelaar dienen de persoonlijke voorkeuren en behandeldoelen van de patiënt, bijwerkingen van medicatie, levensverwachting en medicatie compliance een belangrijke rol te spelen, want er zijn geen betrouwbare data over numbers to treat/harm beschikbaar.

Een praktisch instrument is het veelgebruikte model van gezamenlijke besluitvorming van Elwyn (2006) waarin eveneens de drie fasen, zoals hierboven beschreven, worden onderscheiden in de besluitvorming. De drie fasen zijn: choice talk (voorbereiding), waarin het uitwisselen van informatie en aanbieden van keuzemogelijkheden plaatsvindt, option talk (keuzefase) waarin het beschrijven en overwegen van alle opties met voor- en nadelen plaatsvindt en decision talk (besluitfase), waarin patiënt en dokter gezamenlijk tot besluitvorming komen, eventueel met behulp van keuzehulpen.

Wij adviseren om gebruik te maken van het stappenplan van Elwyn (2006), aangepast door Olde Rikkert.

Voorbereidende fase

• Historie: heeft de patiënt eerder al iets besproken of vastgelegd over een behandeling in het algemeen, of specifiek voor bijvoorbeeld reanimatie?
• Voorwerk voor het gesprek door de hulpverlener: zijn alle problemen voldoende in kaart gebracht? Hoe interacteren de problemen met elkaar?
• Definieer tijdens het gesprek uw gesprekspartner en eventuele toehoorders: wie neemt in dit gesprek de beslissingen (de patiënt, de vertegenwoordiger/mantelzorger, de dokter), is er een toehoorder aanwezig (bijvoorbeeld de verzorging, extra familieleden)?
• Bepaal levensvisie en beleving: kwaliteit van leven, levensovertuiging of geloof, beleving (wat doet het met u?), culturele verschillen tussen dokter en patiënt.
• Identificeer behandeldoelen: niet strikt medisch (onafhankelijkheid, wonen, zorggerelateerde doelen), mensen met een chronische ziekte: veranderend perspectief.

Keuzefase

Uitleg en uitwisselen van informatie. Hierbij kan worden overwogen om gebruik te maken van de drie goede vragen (3goedevragen.nl/). Tevens is het van belang om op een heldere manier kansen te bespreken.

Besluitfase

• Option talk: vormgegeven door 1 tot en met 5 (eventueel met keuzehulp).
• Stel een zorgplan op met behulp van stap 1 tot en met 7.

Aanbevelingen

• Overleg met actuele medebehandelaars over de te formuleren adviezen voorafgaand aan het proces van shared decision making. Dit is vooral van toepassing bij het switchen of stoppen van medicatie.
• Gebruik een stappenplan bestaande uit een voorbereidende fase, keuzefase en besluitfase, zoals hierboven beschreven.

2. Wanneer is verwijzing naar de tweede lijn aan de orde, naar welk specialisme dient de patiënt te worden verwezen en wanneer dient terugverwijzing naar de huisarts plaats te vinden?

Samenvatting van de literatuur

Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht omdat de werkgroep verwachtte geen onderzoeken te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie. Er worden dan ook geen conclusies vermeld. De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepsleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door niet-systematisch literatuuronderzoek.

Overwegingen

Meestal worden preventieve maatregelen/behandelingen voor het cardiovasculaire risicoprofiel in de tweede lijn door orgaanspecialisten gestart, aansluitend aan een event (bijvoorbeeld myocardinfarct of CVA). Een tweede groep wordt beoordeeld door de huisarts en valt vaak in bepaalde doelgroepen (bijvoorbeeld diabeteszorg of hartfalen) die begeleid worden vanuit de huisartsenpraktijk. Bij vitale ouderen zal het bespreken van continuering van CVRM-maatregelen meestal geschieden bij de behandelaar die dit beleid initieerde.

Vaak is nu ook de specialist ouderengeneeskunde medebehandelaar bij kwetsbare ouderen, waarbij de huisarts zorg draagt voor acute problematiek en de specialist ouderengeneeskunde behandelingen of juist het achterwege laten van behandelingen in het kader van CVRM initieert.

Bij kwetsbare ouderen is regelmatig bezoek aan één of meer specialisten in een ziekenhuis een forse belasting. De werkgroep is dan ook van mening dat kwetsbare ouderen voor CVRM altijd moeten worden terugverwezen naar de huisarts en/of specialist ouderengeneeskunde, na overleg tussen patiënt, medisch specialist en huisarts.

Bij bezoek aan het ziekenhuis, klinisch of poliklinisch, dient daarom altijd de vraag op te komen of overdracht naar de huisarts gewenst is. Bij voorkeur overlegt de betrokken specialist met de huisarts/specialist ouderengeneeskunde, teneinde te voorkomen dat de zorg niet op een verantwoorde manier wordt overgedragen. Ter voorkoming van een onvolledige overdracht aan patiëntgegevens is inzage in de dossiers van de specialist en de huisarts een gewenste, maar helaas nog niet overal geregelde mogelijkheid.

Het is ook mogelijk dat verwijzing van de eerste naar de tweede lijn aan de orde is. Indien er specifieke diagnostiek noodzakelijk is die niet in de eerste lijn te regelen is, kan verwijzing met een gerichte vraag aan de orde zijn. Het is vaak de vraag naar welke specialist (een meer generalistische, zoals klinisch geriater/internist-ouderengeneeskunde, of een orgaanspecialist) de patiënt verwezen moet worden. Bij vitale ouderen, met een solitair probleem, kan gerichte verwijzing naar een orgaanspecialist aan de orde zijn, terwijl de problematiek bij een kwetsbare oudere vaak om een holistische aanpak vraagt. Landelijke transmurale afspraken (LTA’s) zijn er op meerdere gebieden en kunnen de richting van verwijzing ondersteunen.

Bij de besluitvorming hierover is het voor de kwetsbare oudere patiënt van belang dat er een goede hoofdbehandelaar wordt voorgesteld. Bij goede communicatie is het zelfs mogelijk dat de huisarts in de meeste gevallen deze rol blijft spelen, gezien de grote kans op een latere terugverwijzing naar de huisarts en dienstbegeleiding van comorbiditeiten.

Aanbevelingen

• Verwijs (kwetsbare) ouderen naar de tweede lijn.
• Verwijs (kwetsbare) ouderen bij overname van de behandeling CVRM zo spoedig mogelijk terug naar de huisarts of specialist ouderengeneeskunde.

3. Hoe dient omgegaan te worden met CVRM-medicatie bij transitie van zorg en is speciale aandacht nodig voor de cognitief beperkte patiënt?

Samenvatting van de literatuur

Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht omdat de werkgroep verwachtte geen onderzoeken te vinden die antwoord geven op de vraag, die specifiek is voor de Nederlandse situatie. Er worden dan ook geen conclusies vermeld. De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepsleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door niet systematisch literatuuronderzoek.

Overwegingen

Bij overdracht van zorg dient de hoofdbehandelaar altijd de benodigde informatie aan te leveren conform de Zorgstandaard CVRM, zijnde een actuele medicatielijst (inclusief eventueel bekende zelfmedicatie, inclusief kennis over intoleranties, contra-indicaties en allergieën), een relevante medische voorgeschiedenis, een in het kader van advanced care planning gemaakte lijst met afspraken (bijvoorbeeld reanimeren, zwaarte van de behandeling/wanneer niet behandelen) en zo mogelijk een objectieve cognitiebeoordeling. Na overdracht is de dan behandelend eindverantwoordelijke arts verantwoordelijk voor de volledige, soms tijdelijke, behandeling/preventie. Tevens dient men te beoordelen in welke vorm medicatie aangeleverd dient te worden ter verbetering/realisering van de compliance van medicatie (bijvoorbeeld baxterverpakking). Tevens dient men rekening te houden met de lichamelijke en psychische beperkingen van een (kwetsbare) oudere ten aanzien van de wijze waarop medicatie wordt aangeleverd. Teneinde een zo verantwoord mogelijke overdracht te realiseren is het maken van regionale afspraken tussen de tweede lijn, huisartsen en specialisten ouderengeneeskunde zeer wenselijk.

Aanbevelingen

• Draag zorg voor een volledige overdracht bij wisseling van hoofdbehandelaarschap.
• Draag zorg voor regionale afspraken aangaande medicatieoverdracht en continuïteit van zorg.

Uitgangsvraag

Welke risicofactoren, behalve de in de SCORE-tabel opgenomen factoren, zijn van belang bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten en welke aandoeningen hebben een duidelijke invloed op het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

De kerninformatie voor het schatten van het risico op hart- en vaatziekten wordt benoemd in detail Hoe kan het risico op hart- en vaatziekten worden geschat?. Niettemin is er soms aanvullende informatie beschikbaar of wordt het verzamelen van aanvullende informatie door sommigen gepropageerd. Dit detail bespreekt de meest bekende voorbeelden hiervan en gaat in op de waarde van deze aanvullende risico-informatie. Hierbij is hoofdzakelijk uitgegaan van het criterium van reclassificatie, dat bepalend is voor de vraag of de aanvullende risico-informatie patiënten daadwerkelijk in voldoende mate in een andere risicocategorie kan plaatsen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

Familiaire voorgeschiedenis

Familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten is een grove maar eenvoudige maat voor het risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten, die iets zegt over zowel de genetische kenmerken als de gedeelde omgeving van leden van een huishouding. 19 Een positieve voorgeschiedenis in de familie van overlijden door vroegtijdige hart- en vaatziekten wordt geassocieerd met een verhoogd risico op vroege hart- en vaatziekten en hart- en vaatziekten gedurende het leven. 45 In de weinige onderzoeken die rapporteerden over de effecten van familiaire voorgeschiedenis en genetische scores op het cardiovasculaire risico, bleek familiaire voorgeschiedenis significant geassocieerd met het voorkomen van hart- en vaatziekten na correctie voor de genetische scores. 46 Of familiaire voorgeschiedenis de incidentie van hart- en vaatziekten beter kan voorspellen dan klassieke risicofactoren van hart- en vaatziekten, is niet duidelijk; hiervoor zijn te weinig gegevens bekend. 47 48 49 Een mogelijke verklaring is gelegen in de verschillende definities die worden gebruikt voor familiaire voorgeschiedenis 50 en dat klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten de invloed van familiaire voorgeschiedenis deels verklaren.

Een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten is eenvoudige, goedkope informatie waarnaar altijd gevraagd moet worden bij een risicobeoordeling voor hart- en vaatziekten. Familiaire voorgeschiedenis kan het risico beïnvloeden en zo het optimale beleid sturen wanneer het met SCORE berekende risico in de buurt van een drempel ligt die van belang is voor een behandelbeslissing: een positieve familiaire voorgeschiedenis pleit voor meer intensieve interventies, een negatieve voorgeschiedenis vertaalt zich naar minder intensieve behandeling. 47

Premature hart- en vaatziekten kan, enigszins arbitrair, worden gedefinieerd als een fatale of niet-fatale hart- en vaatziekte in een eerstegraads mannelijk familielid van 55 jaar of jonger of een vrouwelijk familielid van 65 jaar of jonger. Uiteraard hangen de implicaties voor het geschatte risico af van de precieze leeftijd waarop familieleden een hart- of vaatziekte kregen, alsmede hun risicoprofiel. Een belaste familieanamnese zal bijvoorbeeld minder verontrustend zijn indien het familielid in kwestie een zware roker is/was, terwijl de patiënt wiens risico geschat wordt dat nooit heeft gedaan.

Genetische markers

Bij sommige aandoeningen kan genetische screening en voorlichting effectief zijn, zoals bij familiaire hypercholesterolemie (FH) (zie Screening FH uit de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn). Deze paragraaf richt zich op genetische screening op een hoog risico op hart- en vaatziekten in de algemene bevolking.

Het verband tussen genetische scores en het voorkomen van hart- en vaatziekten is prospectief onderzocht, waarbij werd gecorrigeerd voor de belangrijkste risicofactoren voor hart- en vaatziekten. De meeste onderzoeken hebben een significant verband aangetoond, met relatieve risico’s variërend van 1,02 tot 1,49 per verhoging in een score-eenheid. 47 Uit ongeveer de helft van de onderzoeken bleek dat genetische scores van toegevoegde waarde waren bij het voorspellen van hart- en vaatziekten ten opzichte van de klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten (dat wil zeggen gedefinieerd door de NRI). De grootste verbeteringen in de NRI werden gezien bij deelnemers met een gemiddeld risico en bij deelnemers met een hoog risico werd geen of slechts een kleine verbetering geobserveerd. 46 51 Een onderzoek schatte dat voor elke 318 personen met een gemiddeld risico die werden gescreend een extra gebeurtenis van ischemische hartziekten zou kunnen worden voorkomen door meting van de genetische score voor ischemische hartziekten, naast de bekende risicofactoren. 51

Omdat er geen overeenstemming is over de vraag welke genetische markers bekeken moeten worden en hoe de genetische risicoscores moeten worden berekend, en er onzekerheden bestaan over hoe voorspellingen op risico op hart- en vaatziekten kunnen worden verbeterd, wordt het gebruik van genetische markers bij het voorspellen van hart- en vaatziekten niet aanbevolen.

Epigenetica

Epigenetica is het vakgebied dat onderzoek doet naar chemische veranderingen in het DNA die de genexpressie beïnvloeden. Methylatie van genen die verband houden met risicofactoren voor hart- en vaatziekten wordt geassocieerd met veranderingen in het niveau van een aantal risicofactoren voor hart- en vaatziekten, 52 53 en een lager DNA-methylatieniveau wordt geassocieerd met een verhoogd risico op ischemische hartziekten of beroerte. 54 Er is echter geen informatie beschikbaar over hoe het toevoegen van epigenetische markers het risico op hart- en vaatziekten beter zou kunnen voorspellen dan de klassieke risicofactoren. Epigenetische screening op hart- en vaatziekten wordt daarom niet aangeraden.

Psychosociale risicofactoren

Een lage sociaaleconomische status, gedefinieerd als laag opleidingsniveau, laag inkomen, het hebben van een baan met een lage status of het wonen in een arme woonwijk, betekent een verhoogd risico op ischemische hartziekten; het relatieve risico (RR) op mortaliteit door ischemische hartziekten is 1,3 tot 2,0. 55 56 In vergelijking met de Framingham-risicoscore verbeterde door het toevoegen van dergelijke sociaaleconomische factoren de voorspelling van toekomstige hart- en vaatziekten. 20

Personen die geïsoleerd leven of geen contact hebben met anderen, hebben een verhoogd risico op het ontstaan van ischemische hartziekten en vroegtijdig overlijden hieraan. Gebrek aan een sociaal netwerk verhoogt ook het risico op ischemische hartziekten en verslechtert de prognose ervan. 57

Acute mentale stressoren kunnen triggers zijn voor een acuut coronair syndroom. Tot deze stressoren behoren blootstelling aan natuurrampen, maar ook stressoren in de privésfeer (zoals tegenslagen of andere ernstige levensgebeurtenissen) die leiden tot acute, hevige negatieve emoties (bijvoorbeeld uitbarstingen van woede of verdriet). 58 Na het overlijden van een belangrijk persoon is de kans op een acuut myocardinfarct gedurende de eerste 24 uur ruim 20 keer zo hoog, om in de dagen daarna geleidelijk af te nemen. 59

Chronische stress op het werk (dat wil zeggen lange werktijden, veel overuren, grote mentale druk en werkdruk) voorspellen vroegtijdige ischemische hartziekten bij mannen (relatief risico (RR) ~1,2 tot 1,5). 60 Langdurige stress in het gezinsleven verhoogt ook het risico op ischemische hartziekten (RR ~2,7 tot 4,0). 61 62

Klinische depressie en symptomen van depressiviteit voorspellen ischemische hartziekten (RR respectievelijk 1,6 en 1,9) 63 en verslechteren de prognose ervan (RR respectievelijk 1,6 en 2,4). 64 58 63 65 Vitale uitputting, die waarschijnlijk wijst op somatische symptomen van depressie, leverde een significante bijdrage aan ischemische hartziekten (populatie attributieve risico’s 21,1% bij vrouwen en 27,7% bij mannen). De NRI verbeterde duidelijk. 66 Paniekaanvallen verhogen ook het risico op ischemische hartziekten (RR 4,2). 67 Angst is een onafhankelijke risicofactor voor ischemische hartziekten (RR 1,3), 64 voor cardiale mortaliteit na een hartinfarct (oddsratio (OR) 1,2) 68 en voor cardiale gebeurtenissen (OR 1,7). 69

Meta-analyses rapporteerden een 1,5 keer zo hoog risico op hart- en vaatziekten, een 1,2 keer zo hoog risico op ischemische hartziekten en een 1,7 keer zo hoog risico op beroerte bij patiënten met schizofrenie 70 en een 1,3 keer zo hoog risico op ischemische hartziekten, zelfs na correctie voor depressie, bij patiënten met een posttraumatisch stresssyndroom. 71

Vijandigheid is een persoonlijkheidskenmerk, gekenmerkt door wantrouwen en woede, en de neiging om agressieve, onaangepaste sociale relaties aan te gaan. Een meta-analyse bevestigde dat woede en vijandigheid gepaard gaan met een kleine, maar significante verhoging van het risico op hart- en vaatziekten bij zowel gezonde personen als personen met hart- en vaatziekten (RR 1,2). 72 Iemand met een type D (‘distressed’) persoonlijkheid heeft een blijvende neiging om een breed spectrum van negatieve emoties (negatieve affectiviteit) te ervaren en tot het remmen van zelfexpressie in relatie tot anderen (sociale inhibitie). Van de type D-persoonlijkheid is aangetoond dat deze een slechte prognose heeft bij patiënten met coronaire hartziekte (RR 2,2). 73 Psychosociale risicofactoren clusteren vaak in individuen en groepen. Zowel vrouwen als mannen met een lagere sociaaleconomische status en/of met chronische stress hebben bijvoorbeeld een grotere kans om depressief, vijandig en sociaal geïsoleerd te zijn. 74 Het INTERHEART-onderzoek heeft aangetoond dat een cluster van psychosociale risicofactoren (dat wil zeggen sociale achterstand, stress op het werk of in het gezin en depressie) geassocieerd wordt met een verhoogd risico op acuut myocardinfarct (RR 3,5 voor vrouwen en 2,3 voor mannen). Het risico gebaseerd op demografische ontwikkelingen was 40% bij vrouwen en 25% bij mannen. 75

Tot de mechanismen die psychosociale factoren in verband brengen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten behoren een ongezonde leefstijl (vaker roken, ongezond eten en minder lichaamsbeweging (LB)) en slechte naleving van aanbevelingen voor gedragsveranderingen of hart- en vaatziekte medicatie. 55 76 Daarnaast worden depressie en/of chronische stress geassocieerd met veranderingen in de autonome functie, in de hypothalamus-hypofyse-as en andere endocriene markers die de hemostatische en ontstekingsprocessen, de endotheelfunctie en de myocardfunctie beïnvloeden. 74 Een verhoogd risico bij patiënten met depressie wordt mogelijk ook veroorzaakt door bijwerkingen van tricyclische antidepressiva. 77

Een analyse van psychosociale factoren bij patiënten en personen met risicofactoren voor hart- en vaatziekten moet worden overwogen als factor die het risico kan beïnvloeden bij de risicoschatting op hart- en vaatziekten, vooral bij personen met een SCORE-risico die dicht bij een grenswaarde ligt. Daarnaast kunnen psychosociale factoren mogelijke drempels voor veranderingen in leefstijl en medicatietrouw identificeren. In allerlei talen en landen zijn gestandaardiseerde methoden beschikbaar om psychosociale factoren te analyseren. 78 Ook kan een voorlopige analyse van psychosociale factoren worden gemaakt tijdens de anamnese door de zorgverlener, zoals getoond in tabel 14.

Niet meer dan het minimaal vereiste onderwijs en/of een ‘ja’ bij een of meer onderdelen zijn een indicatie voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en kunnen worden gebruikt als factor die het risico op hart- en vaatziekten kan beïnvloeden. Het beleid ten aanzien van psychosociale risicofactoren moet worden aangepakt volgens detail Psychosociale factoren.

Etnische minderheden

Zie detail Etniciteit.

Biomarkers

Algemeen gesteld kunnen biomarkers worden ingedeeld in inflammatoire (bijvoorbeeld hoog-sensitief(hs-)CRP, fibrinogeen), trombotische (bijvoorbeeld homocysteïne, lipoproteïnegeassocieerd fosfolipase A2), glucose- en lipidengerelateerde markers (bijvoorbeeld apolipoproteïnen) en orgaanspecifieke markers (bijvoorbeeld renale, cardiale markers). Deze biomarkers kunnen causaal gerelateerd zijn aan hart- en vaatziekten, dan wel een uiting zijn van (vroege) cardiovasculaire schade. Vanuit het oogpunt van risicostratificatie is dit evenwel niet direct relevant.

Een van de meest onderzochte en besproken biomarkers is hs-CRP. Uit meerdere grote prospectieve onderzoeken komt deze biomarker steeds weer naar voren als een risicofactor die meerdere metabole en laaggradige ontstekingsfactoren verbindt, met een RR die in de buurt komt van de klassieke risicofactoren op hart- en vaatziekten. Het levert echter waarschijnlijk slechts een beperkte toegevoegde bijdrage aan de bestaande methoden voor risicobeoordeling; dat wil zeggen de NRI is beperkt. 79

Uit meta-analyses en systematische reviews blijkt dat de meerderheid van de andere biomarkers de risicoclassificatie niet of beperkt kunnen verbeteren. De mate waarin ze zijn getest op hun vermogen om iets toe te voegen aan risicostratificatie varieert echter aanzienlijk, 80 waarbij er sterke aanwijzingen zijn voor reporting bias. 81

Als biomarkers ondanks deze aanbevelingen toch worden gebruikt als factoren die het risico kunnen beïnvloeden, is het belangrijk te bedenken dat een ongunstig biomarkerprofiel weliswaar kan duiden op een iets hoger risico, maar ook dat een gunstig profiel op een lager risico duidt dan is berekend. De mate waarin het berekende risico wordt beïnvloed door biomarkers is onbekend, maar de invloed is kleiner dan de (aangepaste) RR’s die voor deze biomarkers in de literatuur worden genoemd. 82 Bij het schatten van het cardiovasculaire risico bij individuen zijn na het meten van additionele biomarkers alleen kleine aanpassingen in het, bijvoorbeeld met SCORE, berekende risico gerechtvaardigd. 83

Meting van de preklinische vaatschade

Hoewel de meeste gevallen van hart- en vaatziekten kunnen worden verklaard door de klassieke risicofactoren, bestaat er een aanzienlijke variatie in de mate van atherosclerose. Er is dus blijvende belangstelling voor het gebruik van niet-invasieve beeldtechnieken ter verbetering van de risicobeoordeling voor hart- en vaatziekten. Bij personen bij wie het berekend risico op hart- en vaatziekten op basis van de belangrijkste, klassieke risicofactoren op de grens van de grenswaarden ligt, kunnen sommige beeldtechnieken worden overwogen als factor die het risico beïnvloedt, om zo een betere risicovoorspelling en besluitvorming mogelijk te maken.

Coronair-arterieel-calcium

Zie detail Coronaire-arteriële-calciumscore.

Echo van de halsslagader

Bevolkingsonderzoeken hebben correlaties aangetoond tussen de mate van artherosclerose in een arterieel gebied en de betrokkenheid van andere arteriën. 84 Vroege opsporing van vaatlijden in ogenschijnlijk gezonde personen heeft zich daarom gericht op de perifere vaten, in het bijzonder op de halsslagader. Een risicobeoordeling op basis van een echo van de halsslagader is gebaseerd op een meting van de intimamediadikte (IMT) en de aanwezigheid en kenmerken van plaques.

De IMT is niet alleen een graadmeter voor atherosclerose in het beginstadium, maar ook voor hypertrofie/hyperplasie van glad spierweefsel. Het risico op hart- en vaatziekten neemt geleidelijk toe naarmate de IMT toeneemt 84 en een waarde > 0,9 mm wordt als abnormaal beschouwd. Het risico op beroerte door IMT is niet-lineair, waarbij het gevaar sneller toeneemt bij een lagere IMT dan bij een hogere IMT. Het risico op cardiale gebeurtenissen door IMT is eveneens niet-lineair. 85 De IMT van de halsslagader is een onafhankelijke voorspeller van hart- en vaatziekten, maar lijkt een grotere voorspellende waarde te hebben bij vrouwen dan bij mannen.

Nadelen van de IMT-meting zijn het gebrek aan standaardisatie bij de definitie en meting van IMT, de sterke variabiliteit en de lage intra-individuele reproduceerbaarheid. Een recente meta-analyse kon geen toegevoegde waarde van IMT aantonen vergeleken met de Framingham-risicoscore bij het voorspellen van toekomstige hart- en vaatziekten (de NRI was dus te gering), zelfs niet in de groep met een gemiddeld risico. 86 Het systematisch gebruik van halsslagader-IMT-echo om de risicobeoordeling te verbeteren wordt daarom niet aangeraden.

Een plaque wordt meestal gedefinieerd als de aanwezigheid van een focale verdikking van de wand die ten minste 50% meer is dan de omringende vaatwand of als een focaal gebied met een IMT van ≥ 1,5 mm dat uitsteekt in het lumen. 87 Plaques kunnen worden gekenmerkt door hun aantal, omvang, onregelmatigheid of echodensiteit (echolucent versus gecalcificeerd). Plaques worden geassocieerd met zowel coronaire als cerebrovasculaire gebeurtenissen en echolucente plaques vergroten de kans op ischemische cerebrovasculaire gebeurtenissen (in tegenstelling tot gecalcificeerde plaques). 85 Meerdere onderzoeken benadrukken dat metingen waarbij ook gekeken wordt naar het aantal en de dikte van plaques en niet IMT alleen, van meerwaarde zijn bij het voorspellen van hart- en vaatziekten. Aangezien er geen formele reclassificatieanalyses zijn gedaan, wordt plaquebeoordeling in de halsslagader door middel van echografie niet aangeraden als factor die het risico kan beïnvloeden bij risicoschatting op hart- en vaatziekten.

Ecg

Zie detail Elektrocardiografie.

Enkel-armindex

Zie detail Enkel-armindex.

Echocardiografie

Echocardiografie is gevoeliger dan elektrocardiografie bij het diagnosticeren van linkerventrikelhypertrofie (LVH) en het kwantificeert heel nauwkeurig de massa van de linkerventrikel (LV) en de geometrische LVH-patronen. Hartafwijkingen die door echocardiografie kunnen worden aangetoond hebben een aanvullende voorspellende waarde. 88 89 Omdat er geen overtuigend bewijs bestaat dat echocardiografie de reclassificatie van risico op hart- en vaatziekten verbetert, en vanwege de logistieke problemen die het met zich meebrengt, wordt dit beeldvormingsmiddel niet aangeraden om de risicoschatting op hart- en vaatziekten te verbeteren.

Aandoeningen met effect op het risico op hart- en vaatziekten

Diabetes mellitus

Bij patiënten met de diagnose diabetes mellitus of bij degenen die nog maar kort bekend zijn met de ziekte, is het cardiovasculair risico niet vergelijkbaar met dat van patiënten met ischemische hartziekten. 90 91 Een aantal diabetespatiënten < 50 jaar heeft zelfs een laag tienjaarsrisico op hart- en vaatziekten omdat ze een normale bloeddruk en lipidenspiegels hebben, en niet roken. Het risiconiveau begint het risicoprofiel van ischemische hartziekten te benaderen na ongeveer tien jaar diabetes mellitus of bij personen met eindorgaanschade, zoals proteïnurie of een afnemende eGFR. 92 91 93 Bij personen met diabetes mellitus met bestaande ischemische hartziekten is het vasculair risico ruim hoger dan voor patiënten met ischemische hartziekten zonder diabetes mellitus; zij hebben een aanzienlijk slechtere levensverwachting. 94

Diabetes mellitus type 1 gaat, vooral bij slechte glykemische controle, eveneens gepaard met een sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekte, vermoedelijk doordat de blootstelling aan hyperglykemie vaak al van jongs af aan aanwezig is. 95 In de context van risicoschatting is besloten geen onderscheid te maken tussen beide vormen van diabetes mellitus.

Hoewel er diabetesspecifieke methoden zijn ontwikkeld om het risico te berekenen, zijn deze minder goed gevalideerd dan bijvoorbeeld SCORE. SCORE kan echter niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus omdat deze patiënten niet werden opgenomen in de database waar de SCORE-tabellen op zijn gebaseerd. Om die reden, en omdat deze richtlijn gebruiksvriendelijk tracht te zijn, worden de meeste patiënten met diabetes mellitus ‘automatisch’ geclassificeerd als hoog risico of zeer hoog risico, zoals aangegeven in tabel 9. Om het risico op hart- en vaatziekten te kunnen bespreken met patiënten met diabetes mellitus zouden zorgprofessionals een diabetesspecifieke risicocalculator kunnen gebruiken, zoals de ADVANCE risk engine. 96

In de verschillende noten bij deze richtlijn worden niet alle aspecten die van belang zijn bij het behandelen van patiënten met diabetes mellitus besproken. Onderwerpen die wel worden besproken zijn het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes (in dit detail) en het behandelen van belangrijke cardiovasculaire risicofactoren (zoals bloeddruk en LDL-cholesterol) bij diabetes. De glucoseverlagende therapie bij diabetes wordt niet in deze richtlijn besproken. Daarvoor verwijzen we naar de NHG-Standaard Diabetes mellitus en de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn. Overigens zijn er verschillen tussen deze twee diabetesrichtlijnen, in het bijzonder in de positie van nieuwe middelen, zoals de SGLT2 (natriumglucose-cotransporter 2)-remmers empagliflozine en canagliflozine. Superioriteit van deze middelen ten aanzien van preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met een zeer verhoogd risico op hart- en vaatziekten (zoals na een doorgemaakt hartinfarct) wordt gesuggereerd door recent onderzoek, 97 maar is onder experts nog onderwerp van discussie.

Chronische nierschade

Hypertensie, dyslipidemie en diabetes mellitus komen veel voor bij patiënten met chronische nierschade (CNS). Ontstekingsmediatoren en verkalking bevorderende stoffen veroorzaken vaatschade en kunnen verklaren waarom CNS de kans op hart- en vaatziekten vergroot, ook na correctie voor klassieke risicofactoren. 98 Bovendien veroorzaken uremische toxines, inflammatoire mediatoren en promotors van calcificatie vasculaire schade. 98 99 Een afnemende geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) is een belangrijk teken van een geleidelijk toenemend risico op aan hart- en vaatziekten gerelateerde mortaliteit, beginnend bij < 60 ml/min/1,73 m² en geleidelijk oplopend tot een ongeveer drievoudig risico bij patiënten met waarden van 15 ml/min/1,73 m². Eindstadiumnierziekte is geassocieerd met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Onafhankelijk van eGFR is verhoogde uitscheiding van albumine in de urine ook geassocieerd met het risico op hart- en vaatziektemortaliteit; het RR is ≈ 2,5 bij personen met een ernstig verhoogde albuminurie (albumine-creatinineverhouding > 30 mg/mmol). 100 Deze bevindingen zijn vergelijkbaar bij die bij personen met diabetes mellitus [Fox 2012] en bij patiënten met hypertensie. 101 Een onderzoek dat beoordeelt of de nauwkeurigheid van risicostratificatie voor hart- en vaatziekten verbetert bij het gebruik van informatie over CNS, naast klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten, toonde aan dat het onderscheidend vermogen significant verbeterde met de toevoeging van eGFR en albuminurieniveaus. 102 De nieuwe internationale definitie en classificatie van CNS stratificeert patiënten met CNS volgens drie globale risicogroepen, afhankelijk van eGFR en albuminuriestatus. 103 Het gebruik van de nieuwe glomerulaire filtratiemarker cystatine C in plaats van creatinine om eGFR te schatten kan leiden tot een nog betere voorspelling van hart- en vaatziekten. 104 De kosten van het bepalen van cystatine C zijn echter nog te hoog om haalbaar te zijn in de klinische praktijk. Op basis van het beschikbare wetenschappelijk bewijs heeft de werkgroep besloten om CNS-patiënten in te delen in drie klassen op basis van het risico op hart- en vaatziekten (tabel 9).

Patiënten die zijn behandeld voor kanker

Overlevenden van kanker vormen een groeiende populatie; de meeste van deze patiënten hebben chemotherapie en/of radiotherapie ondergaan. Chemotherapie induceert een rechtstreeks ischemisch effect op de vaten. Het kan bovendien risicofactoren, zoals hypertensie, vergroten en atherosclerose versnellen, vooral bij oudere patiënten. Deze gevolgen kunnen jaren na de behandeling optreden en zijn afhankelijk van de gebruikte chemotherapie onomkeerbaar of deels omkeerbaar. 105

Cardiotoxiciteit als gevolg van radiotherapie van de borstkas kan leiden tot micro- en macrovasculaire schade. Het kan atherosclerose versnellen, maar dit kan vele jaren na de eerste blootstelling optreden. 106 107 108 109 110 111 112 Meerdere factoren beïnvloeden de latentie en ernst van cardiotoxiciteit door radiotherapie, zoals de dosis (totaal per fractie), het hartvolume dat bestraald werd, gelijktijdige toediening van andere cardiotoxische geneesmiddelen en patiëntfactoren (jongere leeftijd, klassieke risicofactoren, voorgeschiedenis hartziekten). 113

De eerste stap bij het identificeren van een groter risico op cardiotoxiteit bestaat uit een zorgvuldige baselineanalyse van risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Huisartsen, cardiologen en oncologen moeten samenwerken om optimale nazorg te bieden, ook met betrekking tot (risicofactoren voor) hart- en vaatziekten. Positief, op de gezondheid gericht gedrag, waaronder gezonde voeding, stoppen met roken, regelmatig bewegen en gezond gewicht, moet sterk worden benadrukt. Vooral aerobe training wordt gezien als een veelbelovende niet-farmacologische strategie om door chemotherapie veroorzaakte cardiotoxiciteit te voorkomen en/of te behandelen. 114

Tekenen of symptomen van cardiale disfunctie moeten voorafgaand aan en periodiek gedurende de behandeling worden gecontroleerd, zodat zelfs asymptomatische abnormaliteiten bij patiënten die mogelijk cardiotoxische chemotherapie ondergaan vroegtijdig worden opgemerkt en de aanbevelingen uit de richtlijnen voor hartfalen moeten waar nodig worden opgevolgd. 115 Een evaluatie van de LV-functie voorafgaande aan de behandeling is vereist. 116

Bij een daling van de LV-functie tijdens of na chemotherapie moet het gebruik van cardiotoxische middelen indien mogelijk worden vermeden of vertraagd tot na overleg met het oncologieteam. Om de cardiotoxiciteit door chemotherapie type I te verminderen is een groot aantal profylaxebehandelingen, waaronder bètablokkers, angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers), dexrazoxaan en statines, getest, wat is beschreven in een recente meta-analyse [Kalam 2013]. Hierbij werd benadrukt dat vroegtijdige preventieve behandeling vereist is voor een maximaal effect. 116 117 118 119

Auto-immuunziekten

Er is inmiddels duidelijk bewijs dat ernstige ontstekingen tot vaatziekten kunnen leiden. 120 Systemische inflammatie lijkt het risico op hart- en vaatziekten direct en indirect te versterken. 120 Eerdere, kleinere onderzoeken gaven al aanwijzingen dat RA het risico op hart- en vaatziekten meer verhoogt dan andere risicomarkers, maar de recente analyse van de nationale QRESEARCH-database met 2,3 miljoen personen vormt hiervoor het best beschikbare bewijs. 22 Dit bewijs is nu opgenomen in enkele nationale risicoscores 29 en Europese richtlijnen. 121

Het bewijs voor psoriasis is minder sterk, maar een recent artikel toont ruwweg vergelijkbare risico’s op hart- en vaatziekten bij RA en bij vroege ernstige psoriasis aan. 122 Robuuste gegevens voor onafhankelijk verhoogde risico’s op hart- en vaatziekten bij andere auto-immuunziekten ontbreken meestal. Vandaar dat een klinisch oordeel van geval tot geval moet worden toegepast. Er zijn aanwijzingen uit post-hoc-analyse van gerandomiseerde onderzoeken die een verlaging van het risico op hart- en vaatziekten bij auto-immuunziekten met statines ondersteunen. 123 Ten slotte verdienen bij alle auto-immuunziekten geneesmiddeleninteracties van ontstekingsremmende en immunosuppressieve geneesmiddelen met, bijvoorbeeld, statines, plaatjesaggregatieremmers en antihypertensiva de aandacht.

Voor meer informatie over reumatoïde artritis en artritis psoriatica, de ziekte van Bechterew (ankyloserende spondylitis) of IBD wordt naar de desbetreffende noten verwezen.

Obstructief slaapapneu

OSA wordt gekenmerkt door terugkerend gedeeltelijke of volledige afsluiting van de bovenste luchtweg tijdens de slaap. Ongeveer 9% van de volwassen vrouwen en 24% van de volwassen mannen wordt hierdoor getroffen; het wordt geassocieerd met een RR van 1,7 op morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten. 124 Men vermoedt dat herhaaldelijke uitbarstingen van sympathische activiteit, verhoging van de bloeddruk en oxidatieve stress door pijn en episodische hypoxemie door verhoogde spiegels van ontstekingsmediatoren leiden tot endotheeldisfunctie en atherosclerose. 124 Er kan worden gescreend op OSA met behulp van verschillende vragenlijsten, zoals STOP-Banf, P-SAP, Berlijn en de ASA-checklist, en slaperigheid gedurende de dag kan worden geanalyseerd met de Epworth Sleepiness Scale en oximetrie gedurende de nacht. 125 Een definitieve diagnose vereist een slaaponderzoek en beoordeling door een slaapdeskundige. Verschillende interventies kunnen de klachten doen verminderen: vermijden van alcohol, cafeïne of andere stimulerende middelen voor het slapen, meer lichaamsbeweging, stopzetten van slaapmiddelen en gewichtsbeheersing. Continue positieve ademwegdruk is de gouden standaardbehandeling die mortaliteit en morbiditeit door hart- en vaatziekten vermindert. 126

Vrouwspecifieke aandoeningen

Specifieke aandoeningen die alleen voor kunnen komen bij vrouwen en die van invloed kunnen zijn op het risico op hart- en vaatziekten kunnen worden uitgesplitst in obstetrische en niet-obstetrische aandoeningen.

Obstetrische aandoeningen

Pre-eclampsie (gedefinieerd als aan zwangerschap gerelateerde hypertensie in combinatie met proteïnurie) komt voor bij 1 tot 2% van alle zwangerschappen. Onderzoeken wijzen uit dat pre-eclampsie gepaard gaat met een stijging van het risico op hart- en vaatziekten met een factor 1,5 tot 2,5. 127 128 Het risico is mogelijk nog beduidend hoger bij vroege pre-eclampsie (relatief risico 3 tot 9). 129 128 130 Het relatieve risico op ontwikkeling van hoge bloeddruk is 3 tot 4 131 132 en het risico op diabetes mellitus is met ongeveer een factor 2 verhoogd. 127 133 Omdat de meeste onderzoeken het verhoogde risico voor toekomstige hart- en vaatziekten niet corrigeerden voor het optreden van klassieke risicofactoren, kan niet met zekerheid worden vastgesteld of het verhoogde risico op hart- en vaatziekten na pre-eclampsie onafhankelijk van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten optreedt. Omdat de risicofactoren meer voorkomen in deze groep zijn er goede redenen om deze vrouwen te screenen op hypertensie en diabetes mellitus.

Aan zwangerschap gerelateerde hypertensie komt voor bij 10 tot 15% van alle zwangerschappen. Het geassocieerde risico op latere hart- en vaatziekten is lager dan bij pre-eclampsie, maar is nog altijd verhoogd (RR 1,9 tot 2,5). 134 Het risico op blijvende of toekomstige hypertensie is eveneens verhoogd (RR variëren enorm, van 2,0 tot 7,2 of zelfs hoger). 131 135 Ook hier was echter sprake van onvoldoende correctie voor klassieke risicofactoren. Deze vrouwen hebben mogelijk ook een verhoogd risico op diabetes mellitus op latere leeftijd, maar exacte schattingen zijn niet beschikbaar.

Er zijn geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat herhaalde miskramen verband houden met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

Zwangerschapsdiabetes duidt op een sterk verhoogd risico op toekomstige diabetes mellitus, met een tien keer verhoogd risico op het ontstaan van diabetes mellitus in de vijf jaar na de zwangerschap. 136

Niet-obstetrische aandoeningen

Het polycysteus ovarium syndroom (PCOS) treft ~5% van alle vrouwen in hun vruchtbare jaren. Het PCOS wordt geassocieerd met een verhoogd risico op toekomstige hart- en vaatziekten, maar grotere onderzoeken hebben tegenstrijdige conclusies opgeleverd. 137 138 Het risico op hypertensie is mogelijk iets verhoogd, maar ook hier spreken de gegevens elkaar tegen. 138 Het PCOS lijkt wel verband te houden met een hoger risico op het ontstaan van diabetes mellitus (RR 2 tot 4), 137 139 wat erop wijst dat periodieke screening op diabetes mellitus aangewezen is.

Vroegtijdige menopauze, beter gedefinieerd als primaire ovariële insufficiëntie, treedt op bij ongeveer 1% van vrouwen ≤ 40 jaar. Er zijn aanwijzingen dat het is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (RR ~1,5), 140 maar er zijn weinig onderzoeken beschikbaar. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om conclusies te trekken over een mogelijk verhoogd risico op hypertensie of diabetes mellitus.

Aanbevelingen

• Bepaal of er een belaste familieanamnese is voor premature hart- en vaatziekten als onderdeel van het risicoprofiel. Premature hart- en vaatziekten wordt gedefinieerd als een fatale of niet-fatale hart- en vaatziekte in een eerstegraads mannelijk familielid van 55 jaar of jonger of een vrouwelijk familielid van 65 jaar of jonger.
• Overweeg het bepalen van psychosociale risicofactoren tijdens een consult, bijvoorbeeld door middel van gestandaardiseerde vragenlijsten. Zie detail Psychosociale factoren voor meer informatie over de risicofactoren en vragenlijsten.
• Overweeg een risicoprofiel op te stellen bij patiënten die worden of zijn behandeld voor kanker.
• Overweeg een risicoprofiel op te stellen bij patiënten met OSA.
• Overweeg periodieke screening op hoge bloeddruk en diabetes bij vrouwen met in de voorgeschiedenis (pre-)eclampsie en/of zwangerschapshypertensie.
• Overweeg periodieke screening op diabetes mellitus bij vrouwen met in de voorgeschiedenis polycysteus ovariumsyndroom of zwangerschapsdiabetes.
• Zie af van genetische tests bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten.
• Bepaal geen biomarkers in het bloed of urine om het risico op hart- en vaatziekten beter te kunnen schatten.
• Verricht geen echografisch onderzoek van de halsslagader om het risico op hart- en vaatziekten beter te kunnen schatten.
• Verricht geen echocardiografisch onderzoek om het risico op hart- en vaatziekten beter te kunnen schatten.

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van een coronaire arteriële calcium(CAC)-score bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

Hoewel de meeste gevallen van hart- en vaatziekten kunnen worden verklaard door de klassieke risicofactoren, is er aanzienlijke variatie in de mate van atherosclerose bij de aanwezigheid van dezelfde mate van risicofactoren. Er is dus blijvende belangstelling voor het gebruik van niet-invasieve beeldtechnieken ter verbetering van de risicobeoordeling voor hart- en vaatziekten. Bij personen bij wie het berekende risico op hart- en vaatziekten op basis van de belangrijkste, klassieke risicofactoren op de grens van de grenswaarden ligt, kunnen beeldtechnieken, zoals coronaire-arteriële-calciumscoring door middel van elektronenbundels of multislice-CT, worden overwogen als aanvullende diagnostiek om een betere risicovoorspelling en besluitvorming mogelijk te maken. Factoren die het risico beïnvloeden met een bekend herclassificatievermogen (bijvoorbeeld door de Net Reclassification Index) worden mogelijk geschikt geacht voor klinisch gebruik.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: leidt toevoeging van de uitslag van een coronaire-arteriële-calciumbepaling (CAC-score) aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij personen zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante reclassificatie (Net Reclassification Index), voor wat betreft hun (tienjaars)mortaliteit en -morbiditeit van hart- en vaatziekten?

P: personen zonder hart- en vaatziekten
I: risicopredictie op basis van klassieke risicofactoren plus CAC-score
C: risicopredictie op basis van alleen klassieke risicofactoren
O: hart- en vaatziektenmorbiditeit, hart- en vaatziektemortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI)

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassificatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline is met relevante zoektermen gezocht; de zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 257 treffers op met zoekfilter systematische reviews/-meta-analyses (SR/MA). Onderzoeken werden door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: relevantie voor de uitgangsvraag. Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 57 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 55 onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording, SR/MA), en twee onderzoeken definitief geselecteerd. Vervolgens werd vanaf de zoekdatum van de laatste systematische review (31 december 2014) gezocht naar nieuw verschenen originele onderzoeken. Op basis van titel en abstract werden daarvan in eerste instantie dertien onderzoeken geselecteerd, waarvan na raadpleging van de volledige tekst er twee werden geïncludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording, origineel onderzoek).

Twee onderzoeken (SR) zijn opgenomen in de literatuuranalyse; de twee aanvullende cohortonderzoeken worden daarnaast globaal besproken. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten van de SR zijn opgenomen in de evidence-tabel.

Samenvatting van de literatuur

Peters deed in 2012 een systematische review naar de toegevoegde waarde voor cardiovasculaire risicostratificatie van afbeeldingstechnieken van subklinische atherosclerose, waaronder ook de CAC-score. Gelet op de uitgangsvraag worden hier alleen de relevante onderzoeken in deze SR besproken, dat wil zeggen degene waarin een overall (dat wil zeggen over het gehele spectrum van gecalculeerde risico’s op basis van alleen klassieke risicofactoren) NRI wordt gegeven. De vier onderzoeken die een NRI berekenden betreffen drie cohortonderzoeken in respectievelijk de Verenigde Staten, Duitsland en Nederland. De uitkomstmaat in deze drie cohorten betrof steeds fatale en niet-fatale coronaire hartziekten. Het vierde onderzoek is een subonderzoek in het Duitse cohort bij personen zonder indicatie voor statinebehandeling, dat wil zeggen laag-intermediair risico. Hier waren fatale en niet-fatale hart- en vaatziekten de primaire uitkomstmaat.

Paixao voegde in 2015 een vierde cohortonderzoek toe aan bovenstaande drie cohorten: de Dallas Heart Study (DHZ). Tegelijk deden zij een SR en meta-analyse van de overall NRI’s van deze vier cohorten. Alleen de Dallas Heart Study is meegenomen in de beoordeling, de review is hetzelfde als deze van Peters.

In aanvulling op laatstgenoemde SR rapporteerde Baber (2015) de resultaten, inclusief coNRI, van The BioImage Study in n = 5808 asymptomatische patiënten in de Verenigde Staten. Hoffmann (2016) deed hetzelfde in het Framingham Heart Study-cohort van n = 3486. Dit brengt het totale aantal cohortonderzoeken dat aan de zoekvraag voldoet op zes, met een totale populatie van n = 22.653.

Resultaten

Peters

De overall NRI in de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) was 25% (95%-BI 16 tot 34%), in het Heinz-Nixdorf-Recall (HNR) onderzoek 20% (95%-BI 7 tot 33%) (bij categoriegrens voor intermediair risico van 6 tot 20%) en in de Rotterdam Study 14% (95%-BI 4 tot 24%).

Paixao

De overall NRI in de Dallas Heart Study bedroeg 21% (95%-BI 4 tot 38%).

Baber

De coNRI in The BioImage Study door toevoeging van de CAC-score aan de Framingham-risicoscore was 25% (95%-BI 12 tot 35%) voor het primaire gecombineerde eindpunt ‘MACE’ (cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of ischemisch CVA). De categorische overall NRI kwam uit op 19% (95%-BI niet vermeld).

Hoffmann

De coNRI in de Framingham Heart Study door toevoeging van de CAC-score aan de Framingham-risicoscore was 32% (95%-BI 11 tot 53%) voor het primaire gecombineerde eindpunt ‘major CHD’ (coronaire hartziektesterfte of myocardinfarct). De caNRI voor dit eindpunt kwam uit op 22% (95%-BI 1 tot 42%). Voor het eindpunt ‘major CVD’ (major CHD of ischemisch CVA) was de coNRI 25% (95%-BI 8 tot 41%) en de caNRI 20% (95%-BI 3 tot 37%).

Bewijskracht van de literatuur

Voor deze prognostische onderzoeken werd uitgegaan van observationele onderzoeken met in beginsel een hoge kwaliteit. De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI is met één niveau verlaagd in verband met beperkingen in de onderzoeksopzet van de SR van Peters (AMSTAR 8/11). De resultaten van de SR en aanvullende cohortonderzoeken zijn voldoende consistent, homogeen, extrapoleerbaar en precies.

Conclusie

Overwegingen

Coronair-arterieel-calcium wordt onderzocht met behulp van elektronenbundels of multislice CT. Calcificaties wijzen op subklinische coronaire atherosclerose in het late stadium. 141 Atherosclerotische kransslagaderen vertonen niet altijd calcificaties. De mate van calcificatie is gecorreleerd aan de totale coronaire plaquelast. 141 CAC is geen indicator voor de (in)stabiliteit van een atherosclerotische plaque [Burke 2002]. Bij patiënten met ACS is de mate van CAC meer uitgesproken dan bij patiënten zonder ischemische hartklachten. 142

De kwantificatie van CAC-scoring is tamelijk consistent voor alle onderzoeken. De meeste onderzoeken gebruiken de agatstonscore. 143 De waarde van de score kan verder worden vergroot wanneer rekening wordt gehouden met de distributie naar leeftijd en geslacht binnen de percentielen. Een CAC-score ≥ 300 agatstoneenheden of ≥ 75e percentiel voor leeftijd, geslacht en etniciteit wordt beschouwd als een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

Van CAC is aangetoond dat het een zeer hoge negatieve voorspellende waarde voor ischemische hartziekten heeft, want een agatstonscore van 0 heeft een negatieve voorspellende waarde van bijna 100% voor het uitsluiten van significante coronaire vernauwing. 144 Door de CAC erbij te betrekken kan de risicoschatting voor hart- en vaatziekten worden verbeterd, in aanvulling op de klassieke risicofactoren. 145 De CAC-score kan dus worden meegewogen bij personen met een berekend SCORE-risico rond een drempelwaarde van 5 of 10%. 146 147

Bij een hoge CAC-score, een score die significant hoger is dan op basis van leeftijd en geslacht verwacht kan worden, wordt het risico op hart- en vaatziekten een categorie hoger dan volgens de SCORE-risicoschatting was bepaald. Bij een lage CAC-score, een score die significant lager is dan op basis van leeftijd en geslacht verwacht kan worden, wordt het risico een categorie lager dan volgens de SCORE-risicoschatting was bepaald. Bij een intermediaire CAC-score is het onduidelijk of deze consequenties heeft voor de schatting van het risico op hart- en vaatziekten. Hoewel recente onderzoeken hebben aangetoond dat CAC ook aanwezig kan zijn bij populaties met een laag risico, moet de toegevoegde voorspellende waarde op hart- en vaatziekten nog worden aangetoond. 148 149 150

Dat CAC-scoring niet beschikbaar is in de eerste lijn, kosten met zich meebrengt en de patiënt blootstelt aan straling zijn redenen tot terughoudendheid voor het gebruik bij elke risicoschatting. Voor de CAC-scoring bedraagt de stralingsblootstelling met correct gekozen technieken < 1 mSv. Hoewel dit laag is, wordt bij voorkeur de blootstelling aan straling vermeden. Vrijwel elk ziekenhuis heeft de beschikking over een CT-scan voor het uitvoeren van een CAC-score, maar een huisarts kan deze niet zonder tussenkomst van een cardioloog aanvragen. De kosten voor een CT-scan zijn ongeveer 70 euro. Daarom adviseert de werkgroep om de CAC-score alleen te gebruiken bij de risicoschatting als deze al bekend is.

Aanbeveling

Indien een CAC-score bekend is, kan deze meegewogen worden met het doel de risicoschatting op hart- en vaatziekten te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten bij wie twijfel bestaat over het wel of niet starten van preventieve medicatie.

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van de body mass index (BMI) bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

De Europese richtlijn 1 beschrijft dat er naast de klassieke cardiovasculaire risicofactoren opgenomen in de risicotabel, ook andere factoren zijn die mogelijk relevant zijn om het totale risico op hart- en vaatziekten te bepalen. De Sixth Joint Task Force van de Europese richtlijn beveelt aan om additionele risicofactoren toe te voegen als ze risicoclassificatie verbeteren (berekend met de Net Reclassification Index, NRI) en als het bepalen ervan haalbaar is in de dagelijkse praktijk. De BMI wordt genoemd als een van de potentiële reclassificerende risicofactoren.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: leidt toevoeging van de BMI aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij patiënten zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante reclassificatie (Net Reclassification Index), voor wat betreft hun (tienjaars)mortaliteit en -morbiditeit van hart- en vaatziekten?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: risicoschatting op basis van klassieke risicofactoren plus BMI
C: risicoschatting op basis van alleen klassieke risicofactoren
O: hart- en vaatziektemorbiditeit, hart- en vaatziektemortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI)

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline (via OVID), is op 10 april 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 172 treffers op met zoekfilter systematische reviews/meta-analyses. Onderzoeken werden door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias-beoordeling, evidence-tabel) en relevantie voor de uitgangsvraag. Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twee onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werd vervolgens één onderzoek geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording, SR/MA) en één onderzoek definitief geselecteerd. Vervolgens werd vanaf de publicatiedatum van de laatste meta-analyse (2011) gezocht naar nieuw verschenen originele onderzoeken. Deze literatuurzoekactie leverde 943 aanvullende treffers op. Op basis van titel en abstract werd er één additioneel onderzoek geïncludeerd.

Eén meta-analyse en één cohortonderzoek zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Wormser (2011) gebruikte gegevens van 58 cohorten uit 17 landen om hazardratio’s te berekenen voor 1 sd hogere baselinewaarden (waaronder BMI) en berekende risicodiscriminatie en -reclassificatie. Individuele records van 221.934 deelnemers, zonder bekende geschiedenis met hart- en vaatziekten, werden gebruikt. De gemiddelde leeftijd op baseline was 58 jaar (sd 9), 56% was vrouw. Het grootste gedeelte woonde in Europa (58%).

Van Dis (2012) gebruikte gegevens van het MORGEN-project om te onderzoeken in hoeverre risicopredictie van hart- en vaatziekten verbeterde als obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) werd toegevoegd aan het klassieke risicofactorenmodel. De gegevens van 12.818 deelnemers in de leeftijd van 35 tot 65 jaar werd gebruikt. De gemiddelde leeftijd op baseline was 48,0 (sd 7,4) bij de mannen en 48,9 (sd 7,4) bij de vrouwen, 53% was vrouw. De uitkomst was fatale en niet-fatale hart- en vaatziekten gedurende tien jaar follow-up. De klassieke risicofactorvergelijking (verkregen met proportionele Cox-regressieanalyse) werd uitgebreid met onder andere obesitas. De NRI werd berekend om de verbetering in risicopredictie te bepalen, voor zowel 5% als 10% absolute hart- en vaatziekterisico (morbiditeit en mortaliteit) afkappunten. De analyses werden gestratificeerd voor geslacht.

Resultaten

Hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit

In het onderzoek van Wormser (2011) werd bij deelnemers met een BMI van minimaal 20 kg/m², de HR voor hart- en vaatziekten berekend. Wanneer gecorrigeerd werd voor baseline systolische bloeddruk, geschiedenis van diabetes mellitus, en totaal en HDL-cholesterol, was de HR voor hart- en vaatziekten met BMI 1,07 (95%-BI 1,03 tot 1,11). Geconcludeerd kan worden dat BMI de voorspelling van het risico op hart- en vaatziekten onvoldoende verbetert wanneer informatie over systolische bloeddruk, geschiedenis van diabetes mellitus en lipiden beschikbaar is.

NRI

In het onderzoek van Wormser (2011) gaf de toevoeging van BMI aan het Framingham-risicoscoremodel geen significante verbetering van het voorspellen van tienjaarsrisicocategorieën voor hart- en vaatziekten. De NRI, -0,19% (95%-BI -0,70 tot 0,32; p = 0,461), behaalde niet het klinisch relevante verschil van 10%. Met andere woorden, de toevoeging van BMI aan het Framingham-risicoscoremodel leidt niet tot een verschuiving van het geschatte risico op hart- en vaatziekten. De NRI was gebaseerd op de gegevens van 43.944 deelnemers van 20 onderzoeken (4777 cases). De C-indexverandering, een andere maat voor risicovoorspelling, was -0,0001 (95%-BI -0,0005 tot 0,0002; p = 0,430). Dit was gebaseerd op de gegevens van 144.795 deelnemers van 39 onderzoeken (8347 cases). 151

In het onderzoek van Van Dis (2012) bleek risicovoorspelling niet te verbeteren als BMI ≥ 30 kg/m² werd toegevoegd aan het klassieke risicomodel, wanneer er werd gekeken naar reclassificatie bij risicocategorieën van 5% (mannen: NRI 2,2%; p = 0,3; vrouwen: NRI 1,1%; p = 0,7). Wanneer de risicocategorieën werden verdeeld in groepen van 10% verschil in absoluut risico op hart- en vaatziekten, werd er een kleine maar significante verbetering van risicopredictie gevonden door het toevoegen van BMI ≥ 30 kg/m² aan het klassieke risicomodel voor mannen, en niet voor vrouwen (mannen: NRI 3,8%; p = 0,05; vrouwen: NRI 2,7%; p = 0,2).

Bewijskracht van de literatuur

Hart- en vaatziekten morbiditeit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziektemorbiditeit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: verschil in start en looptijd van de cohorten (baseline tussen 1967 en 2006)); extrapoleerbaarheid (bias als gevolg van indirectheid: Framingham-risicoscoremodel in plaats van SCORE); en publicatiebias.

NRI Framingham-predictiemodel: de bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI voor het Framingham-predictiemodel is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: verschil in start en looptijd van de cohorten (baseline tussen 1967 en 2006)); extrapoleerbaarheid (bias als gevolg van indirectheid: Framingham-risicoscoremodel in plaats van SCORE); en publicatiebias.

NRI klassieke risicopredictiemodel: de bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI voor het klassieke risicopredictie model is niet verlaagd.

Conclusie

Overwegingen

Alleen bij mannen in het onderzoek van Van Dis (2012) geeft de BMI een verbetering van NRI 3,8% bij een afkappunt van 10%. Deze verandering was statistisch significant, maar wel lager dan 10% (het afkappunt voor significantie gesuggereerd door de werkgroep). Andere onderzoekingen laten geen relevante reclassificatie zien. De kwaliteit van die laatste onderzoeken is lager dan die van Van Dis (2012).

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van het ecg bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvraag:

• Wat is de toegevoegde waarde van elektrocardiografische linkerventrikelhypertrofie bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

Hoewel de meeste hart- en vaatziekten kunnen worden voorspeld met behulp van de klassieke risicofactoren, is er aanzienlijke variatie in de mate van atherosclerose. Er is dus blijvende belangstelling voor niet-invasieve diagnostiek ter verbetering van de risicoschatting op hart- en vaatziekten. Bij personen bij wie de risicoschatting op hart- en vaatziekten op basis van de klassieke risicofactoren op de grens van twee risicocategorieën ligt, zou aanvullende diagnostiek wellicht van waarde kunnen zijn voor een betere risicoschatting en besluitvorming.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: leidt toevoeging van de uitslag van een ecg aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij personen zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante reclassificatie (Net Reclassification Improvement), voor wat betreft hun (tienjaars)mortaliteit en -morbiditeit van hart- en vaatziekten?

P: personen zonder hart- en vaatziekten
I: risicopredictie op basis van klassieke risicofactoren plus ecg
C: risicopredictie op basis van alleen klassieke risicofactoren
O: hart- en vaatziektemorbiditeit, hart- en vaatziektemortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI)

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Pubmed is in april 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of meta-analyses vanaf 2005. De literatuurzoekactie leverde één systematische review van goede kwaliteit (AMSTAR 11/11), maar geen van de geïncludeerde onderzoeken in deze review had een NRI berekend. 153 In augustus 2017 werd er een aanvullend literatuuronderzoek verricht naar RCT’s of longitudinaal onderzoek in juli 2017 vanaf begin 2011. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: prospectief onderzoek (RCT of observationeel). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie negen onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens vier onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vijf onderzoeken definitief geselecteerd.

In totaal zijn vijf onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen (zie bijlage). De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen (zie bijlage).

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

In het onderzoek van Shah (2016) werd een nieuw risicopredictiemodel voor cardiovasculaire mortaliteit ontwikkeld en gevalideerd. 154 Er werden voor dit onderzoek twee Amerikaanse cohorten (NHANES-I en III) met 9969 burgers (inclusief diabeten) zonder hart- en vaatziekten gebruikt. De primaire uitkomstmaat was cardiovasculair overlijden, de secundaire uitkomstmaten waren major acute coronary events (MACE) en totaal overlijden. Het NHANES-III-cohort werd gebruikt om een nieuw risicoschattingsmodel (NHANES ECG risk equation) te valideren. Er werd gebruikgemaakt van de Framingham-risicoscore. De mediane follow-up was 18,8 jaar. Rookstatus, bloeddruk, aantal diabeten, totaal cholesterol en meerdere ecg-afwijkingen waren significant verschillend tussen beide cohorten.

Het onderzoek van Auer (2012) werd verricht in het Health, Aging and Body Composition (Health ABC) cohort onder 2192 volwassenen van zeventig tot 79 jaar zonder hart- en vaatziekten [Auer 2012]. 155 Gegevens waren verzameld van 1997 tot 1998 en van 2006 tot 2007, de gemiddelde follow-upduur was acht jaar. De primaire uitkomstmaat was coronaire hartziekte, gedefinieerd als acuut myocardinfarct, coronaire mortaliteit of ziekenhuisopname voor angina pectoris of coronaire revascularisatie. Er werd gebruikgemaakt van de Framingham-risicoscore.

Jörgensen (2014) beschrijft een prospectief cohortonderzoek met deelnemers van de Copenhagen City Heart study. 3 Personen van 65 jaar en ouder zonder hart- en vaatziekten werden benaderd voor deelname. De mediane duur van follow-up was 11,9 jaar voor cardiovasculaire morbiditeit en 9,8 jaar voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Er werd gebruikgemaakt van de Framingham-risicoscore of European Heart-score. Deelnemers met een follow-up van minder dan tien jaar werden geëxcludeerd. Gebruikte uitkomstmaten waren cardiovasculaire mortaliteit en gecombineerde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Graversen (2016) deed een onderzoek naar verbetering van de SCORE onder 8476 deelnemers uit de Copenhagen City Heart study. 156 Deelnemers van tachtig jaar en ouder of deelnemers met hart- en vaatziekten of diabetes werden geëxcludeerd. De gebruikte uitkomstmaat was cardiovasculaire mortaliteit. De prognostische factor was major of minor ecg-afwijking. Er werd gebruikgemaakt van het Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) algoritme.

In The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) werd het reclassificerende vermogen van ecg-afwijkingen en de CAC-score berekend voor het risico op coronaire hartziekten [Desai 2014]. 157 De mediane follow-upduur was tien jaar. Er werd een nieuwe risicopredictiemodel gemaakt met gebruik van klassieke risicofactoren met of zonder ecg.

Resultaten

I Gecombineerde ecg-afwijkingen als prognostische factor

a) Totale NRI

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het Health ABC-cohort was de NRI voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit 7,4% (95%-BI 3,1 tot 19,05). 155 In het onderzoek van Jörgensen (2014) was de NRI 4,2% (95%-BI 3,5 tot 5,6%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 3 De NRI voor de uitkomstmaat coronaire morbiditeit was 2% (95%-BI niet gegeven) en 5% (95%-BI niet gegeven) voor de gecombineerde uitkomstmaat coronaire morbiditeit en mortaliteit in het onderzoek van Desai. 157

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het onderzoek van Shah was de NRI 11% (95%-BI 7 tot 4%). 154 In het onderzoek van Jörgensen was de NRI 7,1% (95%-BI 6,7 tot 9%). 3 In het onderzoek van Graversen was de NRI 1,9% (95%-BI niet gegeven, p = 0,540) in de populatie van 40 tot 70 jaar. 156 In de totale populatie was de NRI 1,9% (95%-BI niet gegeven, p = 0,423). De NRI was 9% (95%-BI niet gegeven) voor coronaire mortaliteit in het onderzoek van Desai. 157

b) Intermediaire NRI

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

De gecorrigeerde NRI voor de intermediaire groep was 6,7% (95%-BI 1,2 tot 19,3%) in het Health ABC-cohort. 155 Het grootste deel van de reclassificatie was naar de lagere risicogroep.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

De NRI voor de intermediaire risicogroep voor major ecg-afwijkingen was 6,7% (95%-BI niet gegeven, p = 0,370). 156 De NRI was niet gecorrigeerd voor subgroepanalyse, zoals eerder beschreven. 158

II Elektrocardiografische LVH als prognostische factor

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het onderzoek van Jörgensen werd een NRI van -1,1% (95%-BI -2,3 tot 0,1) gevonden voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 3

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

De NRI was 2,7% (95%-BI 1,0 tot 4,4) in het onderzoek van Jörgensen. 3

Bewijskracht van de literatuur

Voor deze prognostische onderzoeken werd uitgegaan van in beginsel hoge kwaliteit van observationeel onderzoek.

I Ecg-afwijkingen als prognostische factor

De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI (totaal en intermediair) is met twee niveaus verlaagd in verband met het gebruik van een andere risicoscore (overwegend Framingham in plaats van SCORE) en publicatiebias.

II Elektrocardiografische LVH als prognostische factor

De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (alleen leeftijd ≥ 65 jaar), het gebruik van een andere risicoscore (overwegend Framingham in plaats van SCORE) en publicatiebias.

Conclusie

Overwegingen

Hoewel elektrocardiografische afwijkingen bij patiënten zonder hart- en vaatziekten een voorspellende waarde hebben op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, leidt het toevoegen van de ecg aan de traditionele risicoschattingen (Framingham en SCORE) niet tot een betere cardiovasculaire risicoschatting. Daarnaast zijn er ook nadelen van het verrichten van een ecg, zoals fout-positieve afwijkingen bij asymptomatische patiënten, die beperkt zijn onderzocht. In een Amerikaans retrospectief onderzoek in de huisartsenpraktijk kregen patiënten zonder hart- en vaatziekten na een ecg (in het kader van een jaarlijkse screening) 5,1 keer vaker aanvullende onderzoeken, visites en ingrepen ten opzichte van patiënten zonder ecg. Er waren iets meer cardiaalgerelateerde opnamen (0,46% versus 0,12%), coronaire revascularisaties (0,20% versus 0,04%) en overlijden (0,19% versus 0,16%) in de groep van patiënten zonder hart- en vaatziekten die een screenend ecg hadden gekregen ten opzichte van de patiënten zonder ecg. Het totale risico op hart- en vaatziekten was in beide groepen zeer laag [Bhatia 2017]. Er zijn wel veel andere indicaties voor het maken van een ecg.

Er is onvoldoende bewijs dat een elektrocardiografisch vastgestelde LVH leidt tot een betere risicoschatting ten opzichte van de traditionele risicoschattingen alleen. In een onderzoek van Tocci (2017) was elektrocardiografische LVH niet voorspellend voor een hoog risicoprofiel (≥ 5 met SCORE): bij LVH vastgesteld met Sokolow-Lyon-criteria was de OR 0,81 (95%-BI 0,18 tot 3,64) en bij LHV vastgesteld met Cornell Voltage OR 1,44 (95%-BI 0,37 tot 6,21) [Tocci 2017].

Aanbeveling

Zie af van een ecg met het doel de risicoschatting te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten.

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van de enkel-armindex bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

De enkel-armindex (EAI) is een makkelijk uit te voeren en reproduceerbare test om asymptomatische atherosclerotische aandoeningen te herkennen. Een EAI < 0,9 geeft een ≥ 50% verhoogde kans op een stenose tussen de aorta en de distale beenslagaderen. Vanwege de acceptabele sensitiviteit (79%) en specificiteit (90%) wordt een EAI < 0,9 gezien als een betrouwbare marker voor perifeer arterieel vaatlijden (PAV). 159 160 Een EAI-waarde die wijst op significant PAV heeft een toegevoegde waarde voor de medische voorgeschiedenis, want 50 tot 89% van de patiënten met een EAI < 0,9 heeft geen typische claudicatioklachten, terwijl PAV aanwezig is bij 12 tot 27% van de asymptomatische personen > 55 jaar. 161

De EAI is omgekeerd evenredig met het risico op hart- en vaatziekten, maar er bestaat discussie over de mogelijkheid de EAI te gebruiken om patiënten te reclassificeren in verschillende risicocategorieën voor hart- en vaatziekten [U.S. Preventive Task Force 2009]. 160 162

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: leidt toevoeging van de uitslag van een enkel-armindex aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij personen zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante reclassificatie (Net Reclassification Improvement), voor wat betreft hun (tienjaars)mortaliteit en -morbiditeit van hart- en vaatziekten?

P: personen zonder hart- en vaatziekten
I: risicopredictie op basis van klassieke risicofactoren plus enkel-armindex
C: risicopredictie op basis van alleen klassieke risicofactoren
O: hart- en vaatziekte-morbiditeit, hart- en vaatziektemortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI)

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

Er werd een systematisch literatuuronderzoek verricht met bovenstaande uitgangsvraag, die in eerste instantie beperkt werd tot meta-analyses en systematische reviews (zie Verantwoording). Op basis van titel en abstract werden er van de 96 reviews acht geselecteerd. Een van de acht reviews was van goede kwaliteit en bruikbaar voor beantwoording van de uitgangsvraag. 163 De gebruikte publicatie is een onderdeel van een grotere systematische review met zes zoekvragen. Alleen onderzoeken uit de systematische review waarin een NRI was berekend zijn meegenomen in de resultaten. Er werd een aanvullend literatuuronderzoek verricht naar RCT’s en cohortonderzoeken vanaf de zoekdatum van de laatste systematische review (september 2012). Van de 459 gevonden artikelen voldeden er drie onderzoeken aan de uitgangsvraag. 164 165 166 Daarnaast werd één onderzoek gevonden via de referenties van andere onderzoeken. 167

In totaal zijn er vijf onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten van de systematische review en cohorten zijn opgenomen in de evidence-tabellen (zie bijlage). De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen (zie bijlage).

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

De systematische review is uitgevoerd door de United States Preventive Services Task Force (USPSTF). 163 In deze systematische review werden veertien onderzoeken van matige tot goede kwaliteit en één meta-analyse van de ABI collaboration-cohorten van matige kwaliteit geïncludeerd [Ankle Brachial Index collaboration 2008]. Van de veertien onderzoeken in deze review werd in vier onderzoeken de uitkomstmaat NRI berekend. Twee van deze onderzoeken, de Rotterdam Study en de Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study zijn later gaan deelnemen aan de ABI collaboration-cohorten en maken deel uit van de heranalyse. 167 Een van de vier onderzoeken, de Multi-Etnic Study of Atherosclerosis (MESA), is na publicatie van de systematische review van Lin (2013) nogmaals geanalyseerd. 164 Het laatste onderzoek is de Health, Aging and Body Composition (Health ABC) study. 163 De ABI collaboration bestond in 2014 uit achttien cohorten. In de analyse van Fowkes werd een nieuw predictiemodel met de EAI ontwikkeld en gevalideerd in een interne en externe validatiedataset van patiënten uit de ABI collaboration cohorten (n = 44.752). 167 Dit model werd ontwikkeld voor mannen en vrouwen afzonderlijk.

In de Rotterdam Study werden 5933 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd. 163 De gemiddelde leeftijd was 69 jaar en 59% was vrouw. In de Health ABC study werden 2191 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd. 163 De gemiddelde leeftijd was 74 jaar en 55% was vrouw. In de ARIC study werden 11594 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd. 163 De gemiddelde leeftijd was 54 jaar en 56% was vrouw. In de MESA werden 1330 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd. 163 De gemiddelde leeftijd was 64 jaar en 33% was vrouw. Een latere analyse van het MESA-cohort wordt hieronder beschreven. 164

In de MESA werden 5185 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd. 164 De gemiddelde leeftijd in het cohort was 61 jaar, 53% was vrouw en het aantal hart- en vaatziekten was 6,2% na tien jaar.

In het Framingham-REGIGOR-cohort werden 5248 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd. 165 De gemiddelde leeftijd in het cohort was 54 jaar, 54% was vrouw en het aantal hart- en vaatziekten was 3,8% na tien jaar.

In het onderzoek van Ferket (2014) werden personen zonder hart- en vaatziekten uit het National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) cohort (n = 3736) en een subset van de Rotterdam Study (n = 1915) geïncludeerd. 166 De gemiddelde leeftijd in het NHANES-cohort was 53 jaar, 52% was vrouw. De mediane leeftijd in de Rotterdam Study was zeventig jaar, 45% was man.

Resultaten

I. NRI totale groep

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

In de Health ABC study was de NRI 3,0% (95%-BI 0,04 tot 6,5%) voor de gecombineerde uitkomstmaat coronaire morbiditeit en mortaliteit. 163 In de ARIC study was de NRI 0,8% (95%-BI niet gegeven, p = 0,05) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 167 In de ABI collaboration-cohorten was de NRI 4,3% (95%-BI 0,0 tot 7,6%) voor mannen en 9,6% (95%-BI 6,1 tot 16,4%) voor vrouwen voor de gecombineerde uitkomstmaat coronaire morbiditeit en mortaliteit. 167 In de MESA was de NRI 3,9% (95%-BI -1,1 tot 10,9%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 164 In het Framingham-REGIGOR-cohort (n = 5248) was de NRI 2,9% (95%-BI 1,4 tot 4,5%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 165

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

In de Rotterdam Study was de NRI 0,6% (95%-BI -1,8 tot 2,9%) (coronaire mortaliteit). 163 In de Health ABC study was de NRI 7,9% (95%-BI niet gegeven) (coronaire mortaliteit). 163 In de ABI collaboration-cohorten was de NRI 5,7% voor mannen en 15,7% voor vrouwen. 167 Het grotere effect bij vrouwen werd mogelijk veroorzaakt door een lage voorspellende waarde van de Framingham-risicoscore in de externe validatieset. In een model waarin alle waarden van de Framingham-risicoscore en de ABI afzonderlijk werden toegevoegd was de NRI bij mannen 2,0% (95%-BI -2,3 tot 4,2%) en bij vrouwen 1,1% (95%-BI -1,9 tot 4,0%) voor coronaire mortaliteit. In het NHANES/Rotterdam Study-cohort was de NRI 0,0% (95%-BI -3,0 tot 3,0%). 166

II. NRI intermediaire groep

De definities voor intermediaire groep verschillen per onderzoek. NRI-berekeningen voor intermediaire risicosubgroepen zonder correctie voor vertekening zijn altijd hoger dan de gecorrigeerde NRI’s en zijn waarschijnlijk overschattingen. 158

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het Rotterdam Study-cohort was de gecorrigeerde NRI 3,8% (95%-BI -2,9 tot 10,5) (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (10 tot 20% tienjaarsrisico). 163 In het Health ABC-cohort was de niet gecorrigeerde NRI 19,3% (95%-BI niet berekend) (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (10 tot 20% 7,5-jaarsrisico). 163 In het MESA-cohort was de gecorrigeerde NRI 3,6% (95%-BI niet berekend) (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (6 tot 19% tienjaarsrisico). 163 In de ABI collaboration-cohorten was de niet gecorrigeerde NRI 15,9% (95%-BI 6,1 tot 20,6%) voor mannen en 23,3% (95%-BI 13,8 tot 62,5%) voor vrouwen (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (10 tot 19% tienjaarsrisico). 167 In het Framingham-REGIGOR-cohort was de niet gecorrigeerde NRI 5,1% (95%-BI 1,5 tot 10,6%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit voor de intermediaire groep (5 tot 10% tienjaarsrisico). 165

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het MESA-cohort was de niet gecorrigeerde NRI 6,8% (95%-BI niet berekend) voor de intermediaire groep (6 tot 19% tienjaarsrisico). 163 In de ABI collaboration-cohorten was de niet gecorrigeerde NRI 20,2% (95%-BI 11,6 tot 22,5%) voor mannen en 18,0% (95%-BI 13,1 tot 18,0%) voor vrouwen. 167

Bewijskracht van de literatuur

Voor deze prognostische onderzoeken werd uitgegaan van in beginsel hoge kwaliteit van observationeel onderzoek.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI (totale en intermediaire) is met drie niveaus verlaagd door kans op vertekening in verband met het gebruik van verschillende uitkomstmaten en verschillende referentiegroepen van de enkel-armindex, indirect bewijs door gebruik van een andere risicoscore (Framingham in plaats van SCORE) en publicatiebias.

Conclusie

Overwegingen

De additieve waarde van de enkel-armindex (EAI) toegevoegd aan een risicopredictiemodel op basis van bovenstaande literatuur is beperkt. Daarbij is in het belangrijkste cohort (ABI collaborations) van deze literatuur de Framingham-risicoschatting gebruikt en niet de in Nederland gebruikelijke SCORE. De Framingham-risicoschatting is een slecht predictiemodel voor hart- en vaatziekten in andere populaties dan de Amerikaanse. Tevens is de EAI in verschillende cohorten op verschillende manieren gemeten en zijn er ook uiteenlopende uitkomstmaten gebruikt, waarbij alleen de blanke populatie is onderzocht. In sommige cohorten zijn alleen patiënten geëxcludeerd met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekten, maar niet met andere hart- en vaatziekten. Dit kan voor een vertekening gezorgd hebben.

De ESC-richtlijn 2016 stelt dat zowel de coronaire calciumscore, als atherosclerotische plaquedetectie door middel van scannen van de arteria carotis, als de EAI overwogen kunnen worden als een risicomodificator in de beoordeling van het cardiovasculaire risico. Deze aanbeveling komt overeen met de aanbeveling van de American College of Cardiology Foundation/AHA-richtlijn 2013.

Vanuit patiëntenperspectief is er het belang om meer zekerheid te geven over de hoogte van het cardiovasculaire risico en het al dan niet starten met behandeling. Daarvoor moet een onderzoek echter wel genoeg toegevoegde waarde hebben.

Organisatorische aspecten: de EAI is in de Nederlandse zorg goed beschikbaar, zowel in het ziekenhuis als in de eerste lijn. Dat is echter in het kader van onderzoek naar perifeer arterieel vaatlijden, waarbij er bij de uitvoering van het doppleronderzoek in de eerste lijn randvoorwaarden zijn: voldoende scholing en het onderhouden van ervaring door het regelmatig uitvoeren van deze meting (zie de NHG-Standaard Perifeer arterieel vaatlijden). Uitbreiden van de indicatie voor een EAI naar een factor in het bepalen van het cardiovasculaire risico zou een grote toename van het aantal onderzoeken betekenen, waarbij er geen onderzoek is gedaan naar de kosteneffectiviteit.

Gezien de beperkte toegevoegde waarde van de EAI aan de beschikbare risicomodellen en het niet voldoen aan de door de werkgroep gestelde waarde van NRI als klinisch relevant verschil adviseert de werkgroep om niet actief een EAI uit te voeren ter ondersteuning van het bepalen van het cardiovasculaire risico. Als toevallig al een EAI gedaan is, en het risico is in de buurt van de behandeldrempel in het kader van het cardiovasculaire risico, dan kan de EAI wel meegewogen worden in de beoordeling.

Aanbeveling

• Zie af van een enkel-armindex met het doel de risicoschatting te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten.

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van etniciteit bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

In Nederland wonen veel personen met een migratieachtergrond. Er is veel literatuur die suggereert dat etniciteit van invloed is op het cardiovasculaire risico, onafhankelijk van overige risicofactoren. Voor risicoschatting is het vooral van belang of toevoegen van etniciteit aan de standaard risico-informatie een betere risicoschatting oplevert. Dit kan worden beoordeeld door reclassificatie te analyseren.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: leidt toevoeging van etniciteit aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij patiënten zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante (> 10%) reclassificatie (Net Reclassification Index), voor wat betreft hun (tienjaars)mortaliteit en -morbiditeit van hart- en vaatziekten?

P: personen zonder hart- en vaatziekten
I: risicopredictie op basis van klassieke risicofactoren plus etnische groepen (Surinamers, Turken, Marokkanen, Aziaten, Oost-Europeanen en Afrikanen)
C: risicopredictie op basis van alleen klassieke risicofactoren
O: hart- en vaatziektemorbiditeit, hart- en vaatziektemortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI)

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline (via OVID) is tot 25 september 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 156 treffers op met zoekfilter systematische reviews/meta-analyses. Onderzoeken werden door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias-beoordeling, evidence-tabel) en relevantie voor de uitgangsvraag. Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twee onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens geen onderzoeken geëxcludeerd en twee onderzoeken definitief geselecteerd.

Eén meta-analyse 168 en één cohortonderzoek 169 zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Gijsberts (2015) gebruikt data van een meta-analyse op patiëntniveau, waarin zeventien cohortonderzoeken wereldwijd zijn geïncludeerd. De data van vijftien cohorten met individuele records van 60.211 deelnemers, zonder bekende voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten werden gebruikt voor de analyse. In de totale populatie was de gemiddelde leeftijd op baseline 59 jaar, 51% was man. In de totale populatie was 78% blank, 12% zwart, 6% Aziatisch en 2% Spanjaard. De gemiddelde follow-up duur was 9,1 jaar. De uitkomst cardiovasculair event werd gedefinieerd als eerste keer beroerte of myocardinfarct. De invloed van etniciteit op de associatie tussen Framingham-risicofactoren en hart- en vaatziekten werd berekend door een interactieterm voor etniciteit met elke risicofactor toe te voegen aan regressieanalyses.

Drawz et al. (2012) onderzochten in hoeverre het toevoegen van chronische nierziekte en etniciteit aan het Framingham-predictiemodel de risicostratificatie verbeterde bij patiënten met hypertensie. De primaire uitkomst was coronaire hartziekte. Dit was een samengestelde maat voor fatale coronaire hartziekten, niet-fatale myocardinfarcten, coronaire revascularisatie en angina. De data van in totaal 19.811 deelnemers, zonder bekende geschiedenis van hart- en vaatziekten, werden gebruikt voor de analyse. Deze deelnemers werden gerandomiseerd naar een ontwikkel-sample (n = 13.207) en een validatie-sample. In de ontwikkel-sample was 61% blank en 39% zwart. De gemiddelde leeftijd op baseline was in beide groepen 64 jaar. De reclassificatie van deelnemers in hogere of lagere categorieën tussen het basismodel en het model met chronische nierziekte gestratificeerd naar etniciteit werd geëvalueerd met de Net Reclassification Index (NRI).

Resultaten

Hart- en vaatziektemorbiditeit

In de meta-analyse van Gijsberts was de tienjaars event rate van hart- en vaatziekten 6,7% voor Aziaten; 7,8% voor Spanjaarden; 8,1% voor blanken en 9,2% voor zwarten. 168 De regressieanalyses waaraan etniciteit was toegevoegd, hadden een betere ‘model fit’ dan zonder etniciteit (likelihood ratiotest p < 0,001). Leeftijd en totaal cholesterol hadden een significante interactie met etniciteit. De HR voor cardiovasculair event (eerste keer beroerte of myocardinfarct) per tien jaar toename in leeftijd was 20% lager bij zwarten (HR 1,52; 95%-BI 1,44 tot 1,60) dan bij blanken (1,89; 95%-BI 1,86 tot 1,93). De HR voor cardiovasculair event per 1 mmol/L toename in totaal cholesterol was 10% hoger bij zwarten (HR 1,20; 95%-BI 1,13 tot 1,26) dan bij blanken (1,09; 95%-BI 1,07 tot 1,12). De overige interactietermen waren niet statistisch significant.

Geconcludeerd werd dat de associatie tussen Framingham-risicofactoren met hart- en vaatziekten dezelfde richting opgaat voor verschillende etnische groepen, maar dat de grootte van de associatie voor leeftijd en totaal cholesterol verschilt voor zwarten ten opzichte van blanken. Voor de andere risicofactoren en etnische groepen was de associatie niet statistisch significant verschillend. Gijsberts et al. hebben de Net Reclassification Index, noch andere parameters van predictieaccuratesse (bijvoorbeeld kalibratie) onderzocht.

Net Reclassification index (NRI)

De NRI voor het vijfjaarsrisico op hart- en vaatziekten werd berekend door Drawz (2012) en geeft aan in hoeverre het model inclusief chronische nierziekte en etniciteit (zwarten en niet-zwarten) in staat is om deelnemers te classificeren, vergeleken met het model zonder deze variabelen. Er was geen verbetering van risicoclassificatie door toevoeging van chronische nierziekte en etniciteit, want geen van de berekende NRI’s was statistisch significant (niet-zwarte mannen NRI 1,3%, p = 0,54; niet-zwarte vrouwen NRI -5,5%, p = 0,11; zwarte mannen NRI -4,1%, p = 0,46; zwarte vrouwen NRI 4,4%, p = 0,31). Het effect van enkel toevoeging van etniciteit (zonder chronisch nierziekte) werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

Hart- en vaatziektemorbiditeit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziektemorbiditeit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: verschil in looptijd van de cohorten en verschillende definiëring van etnische groepen); extrapoleerbaarheid (bias als gevolg van indirectheid: andere definitie uitkomstmaat, Framingham-risicomodel in plaats van SCORE; andere etnische groepen dan in PICO; vijfjaarsrisico in plaats van tienjaarsrisico); publicatiebias.

Conclusie

Overwegingen

Vermeldenswaardig is ook de Britse QRISK2-risicoscore. 22 Deze score vertoonde betere predictiekarakteristieken dan de voorganger QRISK1, maar verschilde van QRISK1 op meerdere punten dan alleen de toevoeging van etniciteit. Bovendien waren de etnische groepen heel verschillend van de etnische groeperingen die in Nederland woonachtig zijn. Om die reden is de analyse die aantoont dat QRISK2 beter was dan QRISK1 niet meegenomen in het literatuuronderzoek.

Eerstegeneratiemigranten hebben meestal een lagere mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten dan de oorspronkelijke bewoners van het gastland, 170 maar in de loop van de tijd naderen migranten meestal het risico op hart- en vaatziekten van hun gastland. 170 171 In vergelijking met de oorspronkelijke bewoners van het gastland varieert het mortaliteitsrisico op hart- en vaatziekten, evenals de prevalentie en het beleid ten aanzien van risicofactoren voor hart- en vaatziekten onder migranten afhankelijk van het land van oorsprong en het gastland. 171 172 173 Gelet op de aanzienlijke variabiliteit in risicofactoren voor hart- en vaatziekten tussen immigrantengroepen is er geen specifieke risicoscore voor hart- en vaatziekten die voldoet voor alle groepen, en het gebruik van etnisch-specifieke scores moet worden overwogen. 174

Immigranten uit Turkije hebben een hoger geschat risico op hart- en vaatziekte en hogere mortaliteitscijfers voor hart- en vaatziekten 172 dan de oorspronkelijke bewoners van het gastland. Dit lijkt vooral te komen door een hogere incidentie van roken, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypertensie en obesitas. 175 176 177

Immigranten uit Marokko hebben een lagere incidentie van hart- en vaatziekten dan oorspronkelijke bewoners van het gastland. 172 Mogelijke verklaringen zijn een lagere bloeddruk en cholesterolwaarden en een lager aantal rokers, 176 177 hoewel er ook een hogere incidentie is gevonden van diabetes mellitus en obesitas. 177 178 Er werden geen verschillen gevonden tussen Marokkaanse immigranten en oorspronkelijk Nederlandse inwoners wat betreft het onder controle houden van hypertensie. 176

Immigranten uit Afrikaanse landen ten zuiden van de Sahara en uit het Caraïbisch gebied hebben in sommige onderzoeken 173 179 180 een hogere incidentie van hart- en vaatziekten dan oorspronkelijke bewoners van het gastland, maar niet in alle. 179 Afrikaanse immigranten hebben een hogere incidentie van diabetes mellitus, 181 maar roken minder 182 dan de oorspronkelijke bewoners van het gastland. Management van risicofactoren voor hart- en vaatziekten was in een onderzoek 183 minder goed dan onder oorspronkelijke bewoners, maar niet in een ander onderzoek. 184

Voor de overige categorieën laten enkele Nederlandse cohortonderzoeken een wisselend beeld zien van verhoogde prevalenties, op relatief jongere leeftijd, van diabetes mellitus, (slecht gereguleerde) hypertensie en hart- en vaatziekten in onder andere Hindoestaanse, Aziatisch-Surinaamse en Creoolse personen. 185 186 187 188 178 Het risico op hart- en vaatziekten bij hen is vermoedelijk tenminste gedeeltelijk onafhankelijk van de klassieke risicofactoren is, maar dit is nog onvoldoende onderzocht om hier precieze uitspraken over te doen.

Uiteindelijk is de belangrijkste vraag of toevoeging van etniciteit aan het risicoprofiel een reden is om de risicoschatting aan te passen. Daartoe ontbreekt vooralsnog het bewijs, vooral voor de in Nederland voornamelijk aanwezige etnische groeperingen. Wel zijn er voldoende aanwijzingen dat bepaalde etnische groepen een ongunstiger risicoprofiel hebben (vooral ten aanzien van diabetes mellitus en hypertensie) en is alertheid daarop aan te bevelen.

Aanbevelingen

• Overweeg laagdrempelig opstellen van een risicoprofiel voor hart- en vaatziekten bij in Nederland frequent voorkomende etnische minderheden.
• Zie af van het meewegen van etniciteit met het doel de risicoschatting op hart- en vaatziekten te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten.

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van urinezuur bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

Onder de vele biochemische variabelen waarvan wordt gerapporteerd dat ze het risico op hart- en vaatziekten kunnen voorspellen bevindt zich het urinezuurgehalte. 189 Het is evenwel onduidelijk of het urinezuurgehalte de risicoschatting daadwerkelijk verbetert.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is urinezuur een onafhankelijke voorspeller voor het risico op hart- en vaatziekten?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: risicoschatting op basis van klassieke risicofactoren plus urinezuur
C: risicoschatting op basis van klassieke risicofactoren
O: hart- en vaatziektemorbiditeit, hart- en vaatziektemortaliteit, uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI)

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziektemorbiditeit/-mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline (via OVID) is tot februari 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of observationele onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 512 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews (gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias-beoordeling, evidence-tabel);
• observationele onderzoeken (op basis van de bovengenoemde PICO).

De voorkeur gaat uit naar onderzoeken die als risicoschattingsmodel SCORE hebben gebruikt. Het is echter geen exclusiecriterium. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie drie onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens twee onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één onderzoek definitief geselecteerd.

Eén onderzoek is in de literatuuranalyse opgenomen. Dit betrof een cohortonderzoek dat de reclassificatiepotentie van urinezuur bij een schatting van het risico op hart- en vaatziekten op basis van de Framingham-risicoscore heeft geëvalueerd. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Kavousi (2012) evalueerde of het toevoegen van nieuwe risicomarkers voor coronaire hartziekten aan de Framingham-risicoscore de schatting van het risico op hart- en vaatziekten verbeterde. 190 Daartoe werden gegevens van de Rotterdam Study gebruikgemaakt. Deelnemers met een geschiedenis van coronaire hartziekten werden geëxcludeerd. In totaal werden 5933 deelnemers in de analyse meegenomen. De gemiddelde leeftijd was 69 jaar en 31% was man. Meerdere nieuwe markers werden aan de schatting op basis van de Framingham-risicoscore toegevoegd en geëvalueerd. Voor de uitwerking van deze uitgangsvraag werd gefocust op de toevoeging van urinezuur aan het model.

Resultaten

Coronaire hartziekten (morbiditeit en mortaliteit)

De mediaan van urinezuur in de populatie was 300 µmol/l met een 25e percentiel van 260,0 µmol/l en een 75e percentiel van 360,0 µmol/l. Het effect van urinezuur aan het schatten van het risico op coronaire hartziekten werd in de gehele populatie geëvalueerd, alsook in een groep met een intermediair risico op coronaire hartziekten. De resultaten zijn hieronder in tabel 15 weergegeven. In zowel de gehele populatie als de populatie met een intermediair risico was de NRI niet hoger dan 10%, het benoemde klinisch relevant verschil.

Bewijskracht van de literatuur

NRI: de bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; minder dan tien jaar follow-up voor het schatten van het tienjaarsrisico) en indirectheid (het gebruikte risicoschattingsmodel is de Framingham-risicoscore in plaats van het gewenste model SCORE).

Conclusie

Overwegingen

De ESC-richtlijn cardiovasculaire preventie 1 gaat niet in op de mogelijke toegevoegde waarde van urinezuur voor cardiovasculaire risicovoorspelling. De literatuursearch leverde één onderzoek op, dat geen toegevoegde waarde van urinezuur voor cardiovasculaire risicovoorspelling suggereert. Bepaling van het urinezuurgehalte voor risicovoorspelling is daarom niet aan te raden. Evenmin is er reden om eventueel al bekende urinezuurgehaltes in de risicovoorspelling te verdisconteren.

Aanbeveling

• Gebruik urinezuur niet met het doel de risicoschatting op hart- en vaatziekten te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van de ziekte artritis psoriatica bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

De bewijzen voor psoriasis zijn minder duidelijk, maar een recent artikel wijst uit dat er een grofweg vergelijkbaar risico op hart- en vaatziekten bestaat voor RA en vroege ernstige psoriasis. 122 Over het algemeen ontbreken robuuste gegevens voor onafhankelijk verhoogde risico’s op hart- en vaatziekten bij andere auto-immuunaandoeningen. Ieder geval moet daarom apart klinisch worden beoordeeld. Er zijn aanwijzingen uit post hoc-analyse van gerandomiseerde onderzoeken dat statines het risico op hart- en vaatziekten bij auto-immuunaandoeningen kunnen verminderen. 123

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is het hebben van artritis psoriatica een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten?

P: algemene populatie (personen zonder hart- en vaatziekten)
I: artritis psoriatica
C: geen artritis psoriatica
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline (via OVID) is op 15 augustus 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 211 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews (gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias-beoordeling, evidence-tabel);
• observationele onderzoeken (op basis van de bovengenoemde PICO).

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 26 onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie onderzoeken definitief geselecteerd.

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Ogdie (2015) 122 ondernam een onderzoek om het risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen onder patiënten met artritis psoriatica te kwantificeren. Voor het uitvoeren van een cohortonderzoek werd van een populatiegebaseerde database van huisartspraktijken gebruikgemaakt. Patiënten in leeftijd van achttien tot 89 jaar met artritis psoriatica werden geïncludeerd. Tot tien controles zonder artritis psoriatica werden aan een patiënt gekoppeld. Deze controles waren ook vrij van psoriasis en RA. In totaal werden 8706 patiënten met artritis psoriatica en 81.573 controles beschreven. Een van de uitkomsten was MACE (Major Adverse Cardiovascular Events), gedefinieerd als het eerste gedocumenteerde event van myocardinfarct, beroerte of dood als gevolg van hart- en vaatziekten.

Li (2012) 191 onderzocht onder geregistreerde verpleegkundigen de associatie tussen psoriasis en ook artritis psoriatica en het risico op niet-fatale hart- en vaatziekten. 96.008 Vrouwen die deelnamen aan de Nurses’ Health Study werden gedurende achttien jaar gevolgd. Er werden geen getallen of kenmerken van vrouwen met artritis psoriatica gerapporteerd.

Resultaten

Hart- en vaatziektemorbiditeit

Ogdie (2015) 122 rapporteerden geen data over hart- en vaatziektemorbiditeit.

Li (2012) 191 rapporteerde over het risico op hart- en vaatziekten bij artritis psoriatica. Het is echter niet bekend wat als hart- en vaatziekten werd gedefinieerd. In totaal kregen tien vrouwen met artritis psoriatica een hart- en vaatziekten-event, vergeleken met 688 vrouwen zonder psoriasis. Het risico op een niet-fatale hart- en vaatziekte gedurende follow-up was 247% hoger onder vrouwen met artritis psoriatica dan onder vrouwen zonder psoriasis (HR 3,47; 95%-BI 1,85 tot 6,51).

MACE

Ogdie (2015): 122 in totaal kregen 249 (3%) patiënten met artritis psoriatica een MACE-event en onder controles kregen 2055 (3%) een event. Patiënten met artritis psoriatica werden in twee groepen gedeeld, een die antireumatische medicatie (zogenaamde DMARD) kregen en een die geen medicatie kregen. 148 Patiënten met artritis psoriatica die DMARD gebruikten, kregen een MACE-event en 101 patiënten die geen DMARD gebruikten kregen een event. Het risico om gedurende follow-up een MACE-event te krijgen was 17% verhoogd onder patiënten met artritis psoriatica en die DMARD gebruikten vergeleken met controles zonder artritis psoriatica (HR 1,17; 95%-BI 0,95 tot 1,46). Dit resultaat was voor leeftijd, geslacht, diabetes mellitus, hyperlipidemie, roken en startjaar in cohort gecorrigeerd. Het risico was 24% verhoogd onder patiënten die geen DMARD gebruikten (HR 1,24; 95%-BI 1,03 tot 1,49).

Li (2012) 191 rapporteerde geen uitkomst over een MACE-event.

Hart- en vaatziektemortaliteit

Ogdie (2015): 122 in totaal overleden 86 (1%) patiënten met artritis psoriatica en 902 (1%) controles aan hart- en vaatziekten. 57 Patiënten met artritis psoriatica die DMARD gebruikten en 29 patiënten die geen DMARD gebruikten overleden aan hart- en vaatziekten.

Het risico om gedurende follow-up te overlijden als gevolg van een hart- en vaatziekten-event onder patiënten met artritis psoriatica en DMARD-gebruik was vergelijkbaar met het risico onder controles zonder artritis psoriatica (HR 0,96; 95%-BI 0,64 tot 1,43). Dit resultaat was voor leeftijd, geslacht, diabetes mellitus, hyperlipidemie, roken en startjaar in cohort gecorrigeerd. Het risico was ook vergelijkbaar onder patiënten die geen DMARD gebruikten (HR 1,07; 95%-BI 0,79 tot 1,44).

Li (2012) 191 rapporteerde geen gegevens over het risico om te overlijden aan hart- en vaatziekten onder geregistreerde verpleegkundigen.

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het domein etiologie van de zoekvraag start de bewijskracht op hoog.

Hart- en vaatziektemorbiditeit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziektemorbiditeit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geselecteerde populatie); publicatiebias.

MACE: de bewijskracht voor de uitkomstmaat MACE is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; niet gevalideerde uitkomst); publicatiebias.

Hart- en vaatziektemortaliteit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziektemortaliteit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; niet gevalideerde uitkomst); publicatiebias.

Conclusie

Overwegingen

De gevonden literatuur is van een dergelijke kwaliteit dat het niet mogelijk is een conclusie te trekken over de associatie tussen artritis psoriatica en het risico op hart- en vaatziekten. De onderliggende ontsteking bij artritis psoriatica kan echter gelijk worden gesteld aan die bij reumatoïde artritis. 192 Het blijkt dat reumatoïde artritis geassocieerd is met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, onafhankelijk van de klassieke risicofactoren (zie details paragraaf 2.3). Het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met reumatoïde artritis wordt daarom onderschat. Daarom is afgesproken om bij reumatoïde artritis de risicoschatting op basis van SCORE met 1,5 te vermenigvuldigen. Gezien de gelijkende onderliggende pathologie, maar tevens de zeer lage bewijskracht, wordt daarom bij patiënten met artritis psoriatica wel geadviseerd te overwegen een risicoprofiel op te stellen.

Aanbevelingen

• Overweeg een risicoprofiel voor hart- en vaatziekten op te stellen bij patiënten met artritis psoriatica.
• Overweeg bij twijfel over de behandelindicatie (eerder) over te gaan tot behandeling van het risico op hart- en vaatziekten indien iemand artritis psoriatica heeft.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van COPD bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

COPD en hart- en vaatziekten delen veel van dezelfde risicofactoren (onder meer roken), waardoor ze veelvuldig samen voorkomen. 193 COPD is echter ook mogelijk een onafhankelijke risicofactor voor het krijgen van een hart- en vaatziekte. 194 Deze zoekvraag onderzocht in welke mate COPD een voorspeller is voor het krijgen van hart- en vaatziekten.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is het hebben van COPD een onafhankelijke voorspeller voor het krijgen van een hart- en vaatziekte?

P: algemene populatie (personen zonder hart- en vaatziekten)
I: COPD
C: geen COPD
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases Medline (via OVID), EMBASE (via Embase.com) is 8 mei 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 138 treffers op. Onderzoeken werden door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: relevantie voor de uitgangsvraag. Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie vijf onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens vier onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel bij noot 11 in het document Totstandkoming) en één onderzoek definitief geselecteerd.

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de kwaliteit van bewijs-tabel.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Chen verrichte in 2015 een meta-analyse naar het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten door COPD. 195 Chen vond 27 onderzoeken die deze vraag beantwoordden. De uitkomstmaten worden weergeven in oddsratio’s. De meta-analyse onderzocht niet de uitkomstmaat mortaliteit.

Resultaten

Incidentie hart- en vaatziekte

In de evidence-tabel staat het risico op verschillende hart- en vaatziekten bij COPD. Het risico op hart- en vaatziekten bij COPD is OR 2,46; 95% BI: 2,02 tot 3,00.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat incidentie hart- en vaatziekten is met één niveau verlaagd vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias). Er is niet afgewaardeerd voor tegenstrijdige resultaten (inconsistentie), ondanks de heterogeniteit van 84%. Bij nadere analyse naar de oorzaak van de heterogeniteit (Jack Knife-analyse) blijkt namelijk de effectgrootte niet significant te veranderen.

Conclusie

Overwegingen

De aanwezigheid van COPD lijkt een onafhankelijke voorspeller te zijn voor het krijgen van een hart- en vaatziekte. Het risico op hart- en vaatziekten is bijna 2,5 keer zo hoog. Dan is het noodzakelijk om rekening te houden met de aan- of afwezigheid van COPD. Bij de aanwezigheid van COPD is het risico op hart- en vaatziekten duidelijk verhoogd, ongeacht mogelijke andere risicofactoren. Gezien het risico ligt het voor de hand om bij alle COPD-patiënten een risicoschatting voor hart- en vaatziekten te doen. Bij de meeste COPD-patiënten zijn de klassieke risicofactoren aanwezig en is de leeftijd boven de vijftig jaar. Hierdoor is het risico op hart- en vaatziekten vaak al zodanig verhoogd dat er een indicatie bestaat voor behandeling. Bij twijfel over de behandelindicatie is vanwege het verhoogde relatieve risico door COPD van circa 2,5 te overwegen om over te gaan tot behandeling.

Aanbevelingen

• Stel bij personen met COPD een risicoprofiel voor hart- en vaatziekten op.
• Overweeg bij twijfel over de behandelindicatie bij personen met COPD eerder over te gaan tot behandeling van het risico op hart- en vaatziekten.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van jicht bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

Onder de vele klinische variabelen die genoemd worden als mogelijk bijdragend aan een verbeterde voorspelling van het risico op hart- en vaatziekten bevindt zich het urinezuurgehalte in het bloed, alsmede het hebben van een voorgeschiedenis van jicht. De rol van het urinezuurgehalte wordt elders besproken (zie details Aanvullende risicofactoren).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is het hebben van jicht een onafhankelijke voorspeller voor het risico op hart- en vaatziekten?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: jicht
C: geen jicht
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline (via OVID) is tot februari 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of observationele onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 153 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews (gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias-beoordeling, evidence-tabel);
• observationele onderzoeken (op basis van de bovengenoemde PICO).

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 96 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 92 onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vier onderzoeken definitief geselecteerd.

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, waarvan één systematische review over mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten, één cohortonderzoek waarmee de systematische review geüpdatet kon worden (gepubliceerd na de literatuurzoekactie) en twee cohortonderzoeken over hart- en vaatziektemorbiditeit. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Janssens (2017) 196 onderzocht het risico op een eerste hart- en vaatziekten-event onder huisartspatiënten met een diagnose van jicht. De onderzoek maakte gebruik van een General Practitioner Database (GP-database). Deze database bevat algemene gegevens over de patiënt, en diagnoses van de huisarts en managementinformatie van elektronische dossiers van het oosten van Nederland. Gemiddeld genomen waren de deelnemers 58 jaar en het merendeel was man. Deelnemers met jicht hadden ook vaker hypertensie, diabetes mellitus of hyperlipidemie dan deelnemers zonder jicht. In totaal werden 1859 deelnemers met jicht geïncludeerd en 6334 gematchte controles.

Clarson (2015a) onderzocht de associatie tussen jicht en incident coronaire hartziekte, hart- en vaatziekten en perifeer vaatlijden. 197 Alleen personen ouder dan vijftig jaar kwamen in aanmerking en personen zonder een geschiedenis van hart- en vaatziekten. In totaal werden 8386 patiënten met jicht geïncludeerd met 39.766 controles. De deelnemers waren gemiddeld 66 jaar oud (sd 10,8) en 69% was man. Patiënten met jicht hadden een hogere prevalentie van alle risicofactoren voor hart- en vaatziekten, met uitzondering van diabetes mellitus, dan de controles.

Clarson (2015b) heeft een systematische review en meta-analyse uitgevoerd naar onderzoeken die de relatie tussen jicht en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten onderzochten. 198 Medline, EMBASE, CINAHL en The Cochrane Library zijn tot november 2012 doorzocht. Patiënt-controleonderzoeken werden vanwege sampling en recall bias geëxcludeerd. In totaal voldeden zes onderzoeken aan de selectiecriteria. Van deze zes onderzoeken rapporteerden vier onderzoeken de uitkomst mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten. Alleen deze onderzoeken werden verder meegenomen. Na de datum van de zoekactie werd nog een relevant cohortonderzoek gepubliceerd. 199

Ook dit onderzoek werd geïncludeerd en beschreven.

Kok (2012) 199  bestudeerde de associatie tussen jicht en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten in personen zonder diabetes in de leeftijd van vijftig jaar en ouder met of zonder chronische nierziekte. De Taiwan National Health Insurance database werd voor deze onderzoeken gebruikt. Gedurende follow-up hadden totaal 164.463 personen jicht en 3.694.377 personen geen jicht. Ook in dit onderzoek was de prevalentie van risicofactoren hoger onder personen met jicht vergeleken met controles.

Resultaten

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

Janssens (2017) observeerde dat onder deelnemers met jicht 154 (8%) hart- en vaatziekte kregen, vergeleken met 318 (3%) zonder jicht. 196 Het risico om hart- en vaatziekten te krijgen onder deelnemers met jicht gedurende follow-up was 44% hoger vergeleken met deelnemers zonder jicht (HR 1,44; 95%-BI 1,18 tot 1,76). Deze hazardratio was voor de volgende confounders gecorrigeerd: leeftijd, geslacht en de aanwezigheid van comorbiditeiten (hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie).

Clarson (2015a) rapporteerde de resultaten gestratificeerd voor geslacht vanwege een statistisch significante interactie tussen jicht en geslacht. 197 In totaal werden 11.266 vasculaire events tijdens follow-up geobserveerd. In tabel 16 worden de absolute risico per geslacht weergegeven.

Het risico op een hart- en vaatziekte-event gedurende follow-up is 6% en 25% verhoogd voor mannen en vrouwen, respectievelijk. De corresponderende hazardratio’s waren 1,06 (95%-BI 1,01 tot 1,12) en 1,25 (95%-BI 1,15 tot 1,35). Deze effectschatters waren voor de volgende variabelen gecorrigeerd: geslacht, interactie tussen jicht en geslacht, leeftijd, BMI > 25 kg/m², roken, alcoholconsumptie, Charlson Comorbidity Score, hypertensie, hyperlipidemie en chronische nierziekte, en statine- en aspirinegebruik.

Aangezien resultaten van Clarson (2015a) 197 per geslacht zijn weergegeven, is het lastig deze resultaten met die van Janssens (2017) 196 te combineren. De resultaten wijzen echter in dezelfde richting. Het risico op hart- en vaatziekten is verhoogd bij het hebben van jicht. Het is echter niet duidelijk hoe sterk het risico verhoogd is en in hoeverre dit verklaard kan worden door (subtiele) verschillen in overige risicofactoren.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Het individuele onderzoeksresultaat van Kok (2012) is aan de meta-analyse van Clarson (2015b) 198 toegevoegd. Het risico om te overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten bij het hebben van jicht was 23% hoger gedurende follow-up, vergeleken met geen jicht hebben (HR 1,23; 95%-BI 1,08 tot 1,41; (figuur 2)). Alle effectschattingen waren voor bekende risicofactoren gecorrigeerd.

Bewijskracht van de literatuur

Vanwege het domein etiologie van de zoekvraag start de bewijskracht op hoog.

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met een niveau verlaagd gezien publicatiebias.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten is met twee niveaus verlaagd gezien tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en publicatiebias.

Conclusie

Overwegingen

Hoewel er dus aanwijzingen zijn dat het cardiovasculaire risico verhoogd is bij patiënten met jicht, blijft het onduidelijk in welke mate dit verhoogde risico verklaard wordt door (al dan niet subtiele) verschillen in het profiel van de meer bekende risicofactoren. Bovendien is er risico op bias van de bestaande literatuur. Deze richtlijn wil terughoudendheid propageren als het gaat om het laten meewegen van additionele risicofactoren/aandoeningen bij de cardiovasculaire risicoschattingen. Veel patiënten met jicht zullen om andere redenen (leeftijd, bekende risicofactoren; zie details paragraaf 2.3 Bloeddruk) in aanmerking komen voor een zorgvuldige risico-inventarisatie.

Aanbevelingen

• Overweeg bij personen met jicht een cardiovasculair risicoprofiel op te stellen.
• Overweeg bij twijfel over de behandelindicatie (eerder) over te gaan tot behandeling van het risico op hart- en vaatziekten indien iemand jicht heeft.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van reumatoïde artritis bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

Reumatoïde artritis is een chronische systemische gewrichtsontsteking die geassocieerd is met een verhoogd risico op sterfte, waarschijnlijk grotendeels als gevolg van cardiovasculaire morbiditeit. Er is inmiddels duidelijk bewijs dat ernstige ontstekingen een opstap kunnen vormen naar versneld optreden van vasculaire aandoeningen. 120 Systemische ontstekingen lijken het risico op hart- en vaatziekten (in)direct te beïnvloeden doordat ze bestaande risicofactoren versterken. 120 Terwijl eerdere kleine onderzoeken er al op wezen dat RA het risico op hart- en vaatziekten sterker verhoogt dan andere risicofactoren, vormt de recent geactualiseerde analyse van de nationale QRESEARCH-database onder 2,7 miljoen personen hiervoor nu het beste beschikbare bewijs. 200 Dit bewijs is nu opgenomen in een aantal nationale risicoscores en Europese richtlijnen. 29 201

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende zoekvraag: is reumatoïde artritis een onafhankelijke risicofactor voor het krijgen van hart- en vaatziekten?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: Reumatoïde artritis
C: Geen reumatoïde artritis
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database PubMed is op 8 mei 2017 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 87 treffers op met zoekfilter systematische reviews/meta-analyses, waarvan er één systematische review bruikbaar was voor beantwoording van onze uitgangsvraag. Deze review gebruikte de (gecombineerde) uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 202 Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Buiten de zoekactie (grijze literatuur) werd nog een meta-analyse met de uitkomstmaat totale mortaliteit gevonden [Dadoun 2013].

Een aanvullende literatuurzoekactie op 14 augustus 2017 (vanaf de laatste zoekdatum van de systematische review, juni 2011) leverde 268 artikelen op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevantie voor de uitgangsvraag, type onderzoek en gebruikte uitkomstmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie elf onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden acht onderzoeken geëxcludeerd en drie aanvullende onderzoeken geïncludeerd (zie de exclusietabel in bijlagen). De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen (zie bijlagen). De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet is opgenomen in de risk of bias-tabellen (zie bijlagen).

Samenvatting van de literatuur

Avina-Zubieta et al. (2012) verrichtten een meta-analyse van observationele onderzoeken naar het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met reumatoïde artritis in vergelijking met de algemene populatie. 202 Er werd een literatuurzoekactie verricht tot juni 2011. De auteurs definieerden hart- en vaatziekten als (fataal en niet-fatale) acute myocardinfarcten, cerebrovasculaire accidenten en congestief hartfalen. Bij vijf van de veertien onderzoeken was de follow-up niet bekend. Bij de overige onderzoeken was de gemiddelde follow-up 4,7 jaar met een range van één tot vijftien jaar. De kwaliteit van de verschillende onderzoeken werd gescoord op basis van soort onderzoeksgroep (klinisch versus niet-klinisch), cohorttype (inception (vanaf het begin van de diagnose) of non-inception), definitie van reumatoïde artritis, definitie van uitkomstmaten hart- en vaatziekten, mate van uitval en correctie voor Framingham-risicoscores. Heterogeniteit van de onderzoeken werd onderzocht met subgroepanalyses: onderzoeken werden gestratificeerd naar soort onderzoeksgroep, cohorttype, definitie van reumatoïde artritis en kwaliteitsscore. Resultaten werden gecontroleerd op robuustheid door het verrichten van een sensitiviteitsanalyse. Publicatiebias en vertekening door inclusie van kleine onderzoeken werd beoordeeld met behulp van een funnel plot en Egger’s test voor asymmetrie.

In de meta-analyse van Dadoun (2012) werden onderzoeken geïncludeerd naar de doodsoorzaken van patiënten met reumatoïde artritis [Dadoun 2012]. Er werd een literatuurzoekactie verricht tot januari 2010. In totaal konden er elf longitudinale onderzoeken worden geselecteerd met cohorten die waren gestart van 1955 tot 1995 met 51.819 patiënten. Van acht onderzoeken kon de gestandaardiseerde mortaliteitsratio (SMR) worden meegenomen in de meta-analyse. De gemiddelde SMR werd berekend met een random effectmodel, resultaten werden gecontroleerd op robuustheid door het verrichten van een sensitiviteitsanalyse.

Beschrijving van de cohortonderzoeken na juni 2011

Lindhardsen et al. (2011) verrichtten een cohortonderzoek in de gehele Deense populatie van 1997 tot 2007. 203 Het onderzoek richtte zich op het risico op een myocardinfarct bij patiënten met reumatoïde artritis of diabetes mellitus. In totaal werden 10.477 patiënten met reumatoïde artritis vergeleken met 4,3 miljoen inwoners zonder deze ziekte. Daarnaast werd er een ‘nested’ patiënt-controleonderzoek naar de effecten van covariaten op het risico op een myocardinfarct verricht. De gemiddelde follow-up was 4,6 jaar.

In een cohortonderzoek van Ogdie (2015) met data uit een Britse eerstelijnsdatabase, The Health Improvement Network (THIN), werden 41.752 patiënten met reumatoïde artritis vergeleken met 81.573 willekeurig geselecteerde patiënten zonder reumatoïde artritis. 122 Patiënten met reumatoïde artritis werden verdeeld in twee groepen: met en zonder DMARDS. De berekende hazardratio’s werden gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus en tijdstip van inclusie in het cohort. De gemiddelde follow-up was vijf jaar.

Castaneda et al. (2015) analyseerden een cohort van 775 patiënten met reumatoïde artritis afkomstig van 67 poliklinieken in Spanje en vergeleken de data met 677 op leeftijd en geslacht gematchte patiënten zonder chronische reumatische gewrichtsaandoeningen. 204 In dit onderzoek werden hart- en vaatziekten gedefinieerd als ischemische hartziekten, beroerte, perifeer arterieel vaatlijden en hartfalen. De follow-up was tien jaar.

Resultaten

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

De systematische review van Avina-Zubieta (2012) laat een verhoogd risico zien op de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (RR 1,48 (95%-BI 1,36 tot 1,62)) voor 39.901 patiënten met reumatoïde artritis ten opzichte van de algemene populatie. 202 Aparte cardiovasculaire morbiditeitscijfers worden niet gegeven. Er was significante heterogeniteit (Q = 25,6) bij alle analyses. Deze werd deels verklaard door het cohorttype, de inception-cohorten waren de enige cohorten die geen statistisch significant verhoogd risico vonden op hart- en vaatziekten. De follow-upduur van de inception-cohorten was relatief korter dan die van de non-inception-cohorten. De gepoolde RR bleef significant verhoogd na de sensitiviteitsanalyse, een indicatie dat het resultaat robuust is. De Egger’s test voor asymmetrie van het funnel plot was niet significant.

In het onderzoek van Lindhardsen (2011) was het risico op een myocardinfarct van een patiënt met reumatoïde artritis 1,7 keer hoger ten opzichte van de algemene populatie (incidence rate ratio (IRR) 1,7 (95%-BI 1,5 tot 1,9)). 203 In hetzelfde onderzoek werd tevens een IRR van 1,7 gevonden voor patiënten met diabetes mellitus. Dit risico was onafhankelijk van duur van medicamenteuze behandeling, comorbiditeit en sociaaleconomische status in de op leeftijd en geslacht gematchte patiënt-controleanalyse. Het risico van een patiënt met reumatoïde artritis kwam overeen met die van een tien jaar oudere patiënt zonder reumatoïde artritis.

In het onderzoek van Castaneda (2016) was het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met reumatoïde artritis niet significant verhoogd ten opzichte van de patiënten zonder reumatische gewrichtsaandoeningen, namelijk OR 1,58 (95%-BI 0,90 tot 2,76). 204

In het eerstelijnscohort van Ogdie (2015) was het risico op myocardinfarct bij patiënten met reumatoïde artritis voor beide groepen verhoogd, namelijk zonder DMARDS HR 1,33 (95%-BI 1,17 tot 1,52) en met DMARDS HR 1,96 (95%-BI 1,75 tot 2,19). 122 Het risico op CVA was ook verhoogd, namelijk bij patiënten met reumatoïde artritis zonder DMARDS HR 1,29 (95%-BI 1,15 tot 1,45) en met DMARDS HR 1,24 (95%-BI 1,10 tot 1,39).

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

De systematische review van Avina-Zubieta (2012) laat een verhoogd risico op het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (RR 1,48 (95%-BI 1,36 tot 1,62)) zien voor patiënten met reumatoïde artritis (zie boven). 202

In het eerstelijnscohort van Ogdie (2015) werd een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit gevonden bij zowel patiënten met reumatoïde artritis zonder DMARD’s HR 1,43 (95%-BI 1,28 tot 1,59) als met DMARD’s HR 1,66 (95%-BI 1,48 tot 1,86) ten opzichte van de algemene populatie. 122

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is met één niveau afgewaardeerd voor indirect bewijs en relatief korte follow-up.

Conclusie

Overwegingen

Reumatoïde artritis is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, onafhankelijk van de klassieke risicofactoren. Dit verhoogde risico lijkt onafhankelijk van de duur van de ziekte, maar is mogelijk wel afhankelijk van ziekteactiviteit. 203 205 Er zijn aanwijzingen dat systemische inflammatie al aanwezig is in de jaren voordat reumatoïde artritis zich klinisch manifesteert. 206 Het risico op hart- en vaatziekten neemt af bij adequate behandeling van de ziekte. 207

Bij gebruik van de SCORE voor berekening van het risico op hart- en vaatziekten zal bij patiënten met reumatoïde artritis het risico onderschat worden. Daarom is afgesproken de SCORE-risicoschatting te vermenigvuldigen met een factor 1,5. Deze factor komt overeen met het verhoogde risico dat wordt gevonden in de beschreven onderzoeken en de aanbevelingen van de European League against Rheumatism (EULAR). 201

Aanbevelingen

• Stel een cardiovasculair risicoprofiel op bij personen met reumatoïde artritis.
• Vermenigvuldig het resultaat uit een SCORE-schatting met 1,5 bij patiënten met reumatoïde artritis.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van ziekte van Bechterew (ankyloserende spondylitis) bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

De ziekte van Bechterew, ofwel ankyloserende spondylitis, is een gewrichtsontsteking in de wervelkolom en het bekken die tot pijn en stijfheid kan leiden. Er kunnen ook symptomen in andere organen en orgaansystemen optreden. Uit observationele onderzoeken is gebleken dat patiënten met ankyloserende spondylitis mogelijk een verhoogd risico hebben op hart- en vaatziekten en sterfte. Dit verhoogde cardiovasculaire risico wordt wellicht niet alleen veroorzaakt door atherosclerotische aandoeningen en een verhoogde prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren, maar ook door ankyloserende spondylitis specifieke cardiovasculaire manifestaties. Het is de vraag of ankyloserende spondylitis onafhankelijk van andere bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten een risico verhogende factor vormt.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat is de associatie tussen ankyloserende spondylitis en het risico op hart- en vaatziekten?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: ankyloserende spondylitis (AS)
C: geen ankyloserende spondylitis
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel morbiditeit als mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde een relatieve risicoverhoging van > 15% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database PubMed is op 5 juli 2017 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 124 treffers op met zoekfilter systematische reviews/meta-analyses en cohortonderzoeken. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: relevantie voor de uitgangsvraag. Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie acht onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens vier onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel bij noot 14 in het document Totstandkoming) en vier onderzoeken definitief geselecteerd.

Vier cohortonderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

Dregan et al. (2017) gebruikten data van de UK Biobank om de relatie tussen inflammatoire aandoeningen en cardiometabole ziekten en mortaliteit te onderzoeken. 208 Ze voerden zowel een cross-sectionele analyse naar cardiometabool risico, als een prospectieve analyse naar mortaliteitsriscio uit. Cox-proportionele hazards werden gebruikt om totale en cardiovasculairgerelateerde mortaliteit te schatten. Van de totale groep met een inflammatoire ziekte (n = 19.082) hadden 1400 deelnemers (7%) ankyloserende spondylitis. De geïncludeerde groep zonder inflammatoire ziekte bestond uit 483.559 deelnemers. De follow-up tijd van de prospectieve analyse werd niet gerapporteerd.

Hung et al. (2016) gebruikten data van het landelijke cohortonderzoek Taiwan National Health Insurance Research database tussen 2000 en 2005 om te onderzoeken om CVD-events vaker voorkomen bij patiënten met ankyloserende spondylitis dan in de algemene populatie. 209 Ze gebruikten de data van patiënten van veertig jaar en ouder met een diagnose voor ankyloserende spondylitis, en vergeleken deze met die van een gematcht cohort op leeftijd en geslacht. Er werden 537 AS-patiënten geïncludeerd en 2685 patiënten zonder ankyloserende spondylitis. De gemiddelde follow-uptijd was drie tot vier jaar (maximaal vijf jaar).

Haroon et al. (2015) gebruikten data van een cohort met data uit de gezondheidsadministratie in Canada (Ontario) tussen april 1995 en maart 2011. 210 Alle AS-patiënt werden gematcht op basis van leeftijd en geslacht met vier personen uit hetzelfde cohort. De primaire uitkomst was vasculaire mortaliteit, gedefinieerd als een combinatie van cardiovasculaire of cerebrovasculaire sterfte. Er werden 21.473 AS-patiënten geïncludeerd en 86.606 patiënten zonder ankyloserende spondylitis. De follow-uptijd werd gerapporteerd in patiëntjaren. In de AS-groep was het aantal patiëntjaren 166.920 (= 7,8 jaar gemiddeld) en in de groep zonder ankyloserende spondylitis was het aantal patiëntjaren 1.686.461 (= 19,5 jaar gemiddeld).

Het onderzoek van Szabo (2011) gebruikte data van de Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) database tussen 1996 en 2006 om het risico op cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten van patiënten uit Quebec met ankyloserende spondylitis te vergelijken met de algemene populatie van Quebec. Het AS-cohort bestond uit 8616 individuen en het 1% random sample van individuen zonder ankyloserende spondylitis uit 50.699 individuen. De gemiddelde follow-upduur was 10,2 jaar in het AS-cohort en 10,5 jaar in de algemene populatie. De standardized prevalence ratio werd berekend, dit is de ratio van de geobserveerde prevalentie en de verwachte prevalentie.

Resultaten

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het onderzoek van Hung (2016) was het risico om hart- en vaatziekten te krijgen voor patiënten met ankyloserende spondylitis 20% hoger vergeleken met dat van deelnemers zonder ankyloserende spondylitis (HR 1,20; 95%-BI 1,02 tot 1,42). 209 Daarbij werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, urbanisatieniveau, geografische regio, hypertensie, hyperlipidemie en diabetes mellitus.

In het onderzoek van Szabo (2011) werden gestandaardiseerde prevalentieratio’s berekend, waarbij de prevalentie van cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten onder AS-patiënten vergeleken werden met die onder de algemene bevolking. 211 Er was een significant hoger risico op verschillende cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten. De gestandaardiseerde prevalentieratio varieerde van 1,25 (95%-BI 1,15 tot 1,35) voor cerebrovasculaire ziekte, 1,34 (95%-BI 1,26 tot 1,42) voor congestief hartfalen, 1,36 (95%-BI 1,29 tot 1,44) voor andere cardiovasculaire ziekten, 1,37 (95%-BI 1,31 tot 1,44) voor ischemische hartziekte, 1,58 (95%-BI 1,31 tot 1,91) voor aortakleplijden en 1,58 (95%-BI 1,43 tot 1,74) voor niet-aortakleplijden. Dit betekent dat patiënten met ankyloserende spondylitis een 25%, 34%, 36%, 37%, 58% en 58% verhoogd risico hebben op de ontwikkeling van genoemde ziekten, vergeleken met diegenen zonder ankyloserende spondylitis van dezelfde leeftijd en geslacht.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

In het onderzoek van Dregan (2017) was het risico om te overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten voor patiënten met ankyloserende spondylitis 97% hoger gedurende follow-up vergeleken met dat van deelnemers zonder ankyloserende spondylitis (RR 1,97; 95%-BI 1,33 tot 2,90). Daarbij werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, sociaaleconomische status, etniciteit en opleidingsniveau. 208

In het onderzoek van Haroon (2015) werd alleen de ongecorrigeerde hazardratio (HR) voor cardiovasculaire mortaliteit gerapporteerd. 210 Het risico om te overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten was voor patiënten met ankyloserende spondylitis 35% hoger gedurende follow-up dan dat van deelnemers zonder ankyloserende spondylitis (HR 1,35; 95%-BI 1,07 tot 1,70). Voor vasculaire mortaliteit (combinatie van cardiovasculaire of cerebrovasculaire mortaliteit) werd de HR zowel ongecorrigeerd als gecorrigeerd gegeven. Het ongecorrigeerde risico om te overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten was voor patiënten met ankyloserende spondylitis 43% hoger gedurende follow-up dan dat van deelnemers zonder ankyloserende spondylitis (HR 1,43; 95%-BI 1,19 tot 1,72). Het gecorrigeerde risico was 36% hoger (HR 1,36; 95%-BI 1,13 tot 1,65). Er werd gecorrigeerd voor baseline chronische nierziekten, perifeer vaatlijden, hypertensie, IBD, diabetes mellitus, dementie en kanker.

Bewijskracht van de literatuur

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat morbiditeit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door beperkte follow-up duur en onbekende uitval); extrapoleerbaarheid (bias als gevolg van indirectheid door verschillende definiëring van uitkomstmaat); publicatiebias.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door beperkte follow-upduur en zelfgerapporteerde predictor en uitkomstmaat); extrapoleerbaarheid (bias als gevolg van indirectheid door verschillende definiëring van uitkomstmaat); publicatiebias.

Conclusie

Overwegingen

Het is onzeker of patiënten met ankyloserende spondylitis (AS) een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten hebben vergeleken met de algemene populatie, gezien de zeer lage bewijskracht van de verschillende observationele onderzoeken met risico op bias. De resultaten uit de onderzoeken zijn echter wel consistent. Interventieonderzoeken met bloeddrukverlaging en cholesterolverlaging naar het effect op het optreden van hart- en vaatziekten bij deze groep patiënten zijn nooit gedaan en het is zeer onwaarschijnlijk dat deze ooit gedaan zullen worden. De adviezen voor het opstellen van een vasculair risicoprofiel bij patiënten met AS wijken niet af van die bij mensen zonder AS. Voor het inschatten van het vasculaire risico kan de risicotabel worden gebruikt, waarbij het berekende risico naar alle waarschijnlijkheid een geringe onderschatting van het werkelijke risico zal zijn. Alleen is niet duidelijk hoeveel hoger het risico moet worden ingeschat.

Aanbeveling

• Gebruik bij patiënten met ankyloserende spondylitis dezelfde criteria voor het opstellen van een cardiovasculair risicoprofiel als bij patiënten zonder ankyloserende spondylitis.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van hiv en of de antiretrovirale medicatie bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

Hiv is geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van een van hart- en vaatziekte (HVZ) in vergelijking met de algemene populatie. Mogelijke verklaringen zijn chronische systemische inflammatie door hiv en het gebruik van antiretrovirale medicatie.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is hiv en/of de antiretrovirale medicatie een onafhankelijke voorspeller voor het krijgen van een hart- en vaatziekte?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: hiv met of zonder antiretrovirale medicatie
C: geen hiv of antiretrovirale medicatie
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases PubMed (Medline (via OVID), EMBASE (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley)) is op 8 mei 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 99 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: relevantie voor de uitgangsvraag. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie acht onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden zeven onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één onderzoek definitief geselecteerd. Na de uitwerking van de zoekvraag werd gezocht op relevante artikelen na inclusiedatum van de systematische review van Islam. 212 Dit leverde één nieuw onderzoek op. 213 Dit onderzoek keek alleen naar het effect van antiretrovirale medicatie op de mortaliteit door een HVZ, vergeleken met geen medicatie.

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken Islam (2012)

De meta-analyse van Islam onderzocht twintig onderzoeken over hiv en het risico op een hart- en vaatziekte. 212 De uiterste inclusiedatum van de review was augustus 2010. De geïncludeerde volwassen patiënten hadden allemaal hiv. De meta-analyse heeft als relevante eindpunten:

• het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden versus niet hiv-geïnfecteerden;
• het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus niet hiv-geïnfecteerden;
• het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus hiv-geïnfecteerden zonder antiretrovirale medicatie.

Het risico op sterfte door hart- en vaatziekten is niet onderzocht. Voor eindpunt A en B zijn drie onderzoeken geïncludeerd en voor eindpunt C acht onderzoeken. Enkele geïncludeerde cohortonderzoeken voor eindpunt A en B hebben een hoog risico op bias. Er was niet gecorrigeerd voor confounders, noch voor de belangrijkste confounder roken.

Resultaten

Islam (2012)

Het risico op hart- en vaatziekten is voor de drie eindpunten:

• hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden versus niet hiv-geïnfecteerden: RR 1,61 (95%-BI 1,43 tot 1,81);
• hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus niet hiv-geïnfecteerden: RR 2,00 (95%-BI 1,70 tot 2,37);
• hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus hiv-geïnfecteerden zonder antiretrovirale medicatie: RR 1,52 (95%-BI 1,42 tot 1,70).

Lundgren 2015

Het risico op sterfte door een hart- en vaatziekte bij hiv-geïnfecteerden met medicatie versus hiv-geïnfecteerden zonder medicatie was HR 0,84 (95%-BI 0,39 tot 1,81). Het aantal sterfte-events mortaliteit door een HVZ was respectievelijke twaalf en veertien.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van het onderzoek over hiv als prognostische factor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten is gewaardeerd aan de hand van de GRADE-methodiek.

Islam (2012)

Eindpunt A: het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden versus niet hiv-geïnfecteerden.

De bewijskracht voor het eindpunt is met één niveau verlaagd vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet van de geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse (risk of bias). De kwaliteit van het bewijs is redelijk.

Eindpunt B: het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus niet hiv-geïnfecteerden.

De bewijskracht voor het eindpunt is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige beperkingen in de onderzoeksopzet van de geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse (risk of bias). De kwaliteit van bewijs is redelijk.

Eindpunt C: het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus hiv-geïnfecteerden zonder antiretrovirale medicatie.

De bewijskracht voor het eindpunt is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie. De kwaliteit van bewijs is redelijk.

Lundgren (2015)

Eindpunt: het risico op sterfte door een hart- en vaatziekten bij een hiv-geïnfecteerde met een antiretrovirale medicatie versus een hiv-geïnfecteerde zonder antiretrovirale medicatie.

De bewijskracht is met één punt verlaagd omdat er geen correctie voor confouders is gedaan.

Beschouwing

De literatuuranalyse is voor het eindpunt risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden onder behandeling met antiretrovirale medicatie versus niet hiv-geïnfecteerden redelijk duidelijk. Er is een verhoogd risico bij een hiv-geïnfecteerde op een HVZ. Voor hiv-geïnfecteerde onder behandeling met antiretrovirale medicatie laat de literatuuranalyse een heterogeen beeld zien. De meta-analyse gebruikte vooral wat oudere onderzoeken en het destijds gebruikte behandelschema, wat inhield dat pas bij een lage CD4+ telling dan wel bij symptomen met behandelen werd begonnen. Het huidige behandelschema begint al eerder met behandeling, om te voorkomen dat er klachten en schade ontstaan, zoals atherosclerose. Het onderzoek van Lundgren gaat uit van dit schema. Door de verschillende behandelschema’s en uitkomsten van de onderzoeken is het niet mogelijk om een duidelijke conclusie te trekken over een eventueel verhoogd risico door antiretrovirale medicatie.

Conclusie

Overwegingen

Al sedert vele jaren wordt er melding gemaakt van een verhoogd cardiovasculair risico bij hiv-geïnfecteerde patiënten, al dan niet met antiretrovirale behandeling. De meta-analyse die naar deze verbanden verricht is, laat wel consistent een verhoogd risico zien, maar heeft beperkingen, waaronder incomplete of onduidelijke correctie voor de klassieke cardiovasculaire risicofactoren, alsmede onvoldoende aandacht voor (publicatie)bias. Of, en zo ja, in welke mate (behandeling voor) hiv daadwerkelijk een cardiovasculair risico met zich meebrengt valt daarom niet met zekerheid te zeggen. Een cardiovasculaire risico-inventarisatie bij deze patiënten valt vanwege de bestaande aanwijzingen voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten te overwegen en maakt ook onderdeel uit van de meeste (inter)nationale hiv-behandelprotocollen. Op dit moment is er evenwel onvoldoende reden om bij deze populatie op basis van de uitkomsten van de risico-inventarisatie een ander beleid te voeren dan bij niet hiv-geïnfecteerden.

Aanbeveling

• Overweeg een risicoprofiel op hart- en vaatziekten op te stellen bij patiënten met een – al dan niet behandelde – hiv-infectie.

Uitgangsvraag

Wat is de rol van inflammatory bowel disease (IBD: M. Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU)) bij het schatten van het risico op hart- en vaatziekten bij personen zonder hart- en vaatziekten?

Inleiding

Uit observationele onderzoeken is gebleken dat patiënten met IBD mogelijk een verhoogd risico hebben op arteriële trombo-embolische events, zoals een myocardinfarct of herseninfarct, in vergelijkbare mate als het verhoogde risico bij andere inflammatoire aandoeningen, zoals reumatoïde artritis. Het is de vraag of IBD inderdaad onafhankelijk van andere bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten een risicoverhogende factor vormt.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: hebben patiënten met IBD meer risico op het krijgen van een hart- en vaatziekte?

P: algemene populatie zonder hart- en vaatziekten
I: IBD
C: geen IBD
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel morbiditeit als mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de database Medline is met relevante zoektermen gezocht; de zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 327 treffers op met zoekfilter systematische reviews/meta-analyses en observationele onderzoeken. Onderzoeken werden door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: relevantie voor de uitgangsvraag. Conflicten werden via onderlinge discussie opgelost. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 42 SR/MA voorgeselecteerd. Uiteindelijk zijn twee SR’s geselecteerd: een SR/MA met zoekdatum 1 maart 2013, 214 die zowel ischemische hartziekten als CVA als eindpunten had, en een SR/MA met zoekdatum 13 mei 2015, 215 die alleen CVA als eindpunt had. Vervolgens werd vanaf de zoekdata van de SR’s/MA gezocht naar nieuw verschenen originele onderzoeken. Voor het eindpunt CVA werden geen aanvullende observationele onderzoeken na 2015 gevonden; voor het eindpunt ischemische hartziekten werden nog vier aanvullende cohort- of patiënt-controleonderzoeken gevonden. 216 217 218 219 De onderzoeken van Close, Dregan en Tsai zijn uiteindelijk niet meegenomen in de bespreking omdat deze geen nieuwe informatie gaven over de zoekvraag. De kwaliteit van de twee meta-analyses zijn respectievelijk hoog en matig en hadden een veel grotere patiëntenpopulatie.

Het cohortonderzoek van Jussilla (2014) wordt wel besproken omdat het informatie geeft over de uitkomstmaat sterfte door een hart- en vaatziekte (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording, origineel onderzoek). De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabel. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de kwaliteit van de onderzoeken tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Singh et al. deden in 2014 een systematische review en meta-analyse van acht cohort- en patiënt-controlonderzoeken die incidente CVA’s (vijf onderzoeken) en ischemische hartziekten (zes onderzoeken) rapporteerden in patiënten met en zonder IBD. Gepoolde OR’s met 95%-betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend.

Xiao deden in 2015 een vergelijkbare SR/MA als Singh, met alleen het aantal CVA’s als eindpunt. Gepoolde HR’s met 95%-betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend.

Jussila (2014) onderzocht met een databaseonderzoek de incidentie van mortaliteit en de doodsoorzaak bij IBD in vergelijking met de verwachte sterftecijfers en doodsoorzaak in de Finse populatie.

Resultaten

Ischemische hartziekte

De meta-analyse van Singh vindt een verhoogde OR 1,18 (95%-BI 1,07 tot 1,31), voor het risico op een ischemische hartziekte bij een patiënt met IBD.

CVA

De meta-analyse’s van Singh en Xiao vinden een verhoogde OR voor het risico op een CVA bij een patiënt met IBD. In beide meta-analyses is de uitkomstmaat verhoogd, respectievelijk een OR van 1,18 (95%-BI 1,09 tot 1,27) en 1,29 (95%-BI; 1,16 tot 1,43).

Sterfte door ischemische hartziekte

Het cohortonderzoek van Jussila vindt bij de ziekte van Crohn geen verhoogd risico op sterfte door een ischemische hartziekte. Bij colitis ulcerosa is er een licht verhoogd risico op sterfte door een ischemische hartziekte, standardized mortality rate (SMR) 1,21 (95%-BI 1,10 tot 1,31).

Sterfte door CVA

Het cohortonderzoek van Jussila vindt geen verhoogd risico op sterfte door een CVA bij een IBD.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de onderzoeken over IBD als prognostische factor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten is gewaardeerd aan de hand van de GRADE-methodiek.

Singh

De kwaliteit van bewijs is hoog; zie de tabel kwaliteit van bewijs voor details.

Xiao

De kwaliteit van bewijs is afgewaardeerd met één niveau vanwege grote heterogeniteit van de populatie. De kwaliteit van het bewijs is hiermee matig.

Jussila

Er is door de opzet risico op vertekening. Niet alle confouders zijn meegenomen en ervoor gecorrigeerd. De doodsoorzaak is afkomstig van het Finse nationale basisregistratiesysteem. De doodsoorzaak is vastgesteld met medisch of forensisch onderzoek. De laatste is nodig bij twijfel over een natuurlijke doodsoorzaak. Bij medisch onderzoek voor het vaststellen van de doodsoorzaak is er een reële mogelijkheid op overschatting door een ischemische hartziekte.

Conclusie

Overwegingen

Er is een klein significant verhoogd risico op een hart- en vaatziekte bij een IBD. Daarom lijkt het de werkgroep zinnig om bij deze groep minimaal een risico-inventarisatie op hart- en vaatziekten te doen. Het zijn wel vaak relatief jonge personen (< 50 jaar), waardoor het absolute risico op hart- en vaatziekten laag is. Door het licht verhoogde risico is reclassificatie naar een hogere risicogroep niet aan de orde. Er zijn geen aanwijzingen dat patiënten met IBD anders behandeld dienen te worden.

Aanbeveling

• Overweeg een risicoprofiel voor hart- en vaatziekten bij patiënten met IBD op te stellen. Er is geen reclassificatie naar een hogere risicogroep door de IBD.

Uitgangsvraag

Wat is de meest effectieve manier om gedragsverandering ten aanzien van leefstijl tot stand te brengen en te behouden?

Inleiding

‘Leefstijl’ is meestal gebaseerd op langdurige gedragspatronen die mede in stand worden gehouden door de (sociale) omgeving. Individuele en omgevingsfactoren hinderen het vermogen een gezonde leefstijl aan te nemen en te behouden, evenals ingewikkelde of verwarrende adviezen van zorgverleners. Vriendelijke en positieve interactie maakt dat personen beter kunnen omgaan met ziekte en zich beter houden aan de aanbevolen veranderingen in leefstijl (empowerment). Het is belangrijk navraag te doen naar eerdere ervaringen, gedachten, zorgen, kennis en dagelijkse omstandigheden van elke patiënt. Individuele voorlichting vormt de basis voor motivatie en therapietrouw. De zorgverlener en de patiënt (hiertoe worden ook de partner en het gezin gerekend) moeten samen beslissen. 220 221 Daarnaast kunnen zorgverleners gebruikmaken van cognitieve gedragsstrategieën om zo meer te weten te komen over de gedachten, houding en opvattingen van de patiënt en of hij/zij denkt te kunnen veranderen, evenals de invloed van de omgeving. Gedragsinterventies, zoals motiverende gespreksvoering, vergroten de motivatie en het vertrouwen van de patiënt om zijn of haar gedrag positief te veranderen. 222

Eerdere, niet-geslaagde pogingen beïnvloeden vaak deze motivatie en het vertrouwen in toekomstige verandering. Een belangrijke stap is ondersteunen bij het stellen van realistische doelen, in combinatie met zelf toezien op de gekozen gedragsverandering. 220 Vooruitgang boeken met kleine, opeenvolgende stapjes is essentieel voor gedragsverandering op de lange termijn. 220 Communicatietraining is belangrijk voor professionals in de gezondheidszorg. De principes van effectieve communicatie (tabel 18) en de tien strategische stappen om gedragsverandering te bewerkstellingen (tabel 19) kunnen helpen bij het begeleiden van gedragsverandering [Heijmans 2015]. 223 224

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1 Er is voor beantwoording van deze uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek verricht.

Overwegingen

Het combineren van de kennis en vaardigheden van zorgverleners tot multimodale gedragsinterventies kan het preventieve werk optimaliseren. 220 225 226 Multimodale gedragsinterventies worden vooral aangeraden voor personen met een zeer hoog risico. 220 225 226 Per individu en in samenspraak met de patiënt kunnen een of meer zorgverleners betrokken worden: verschillende artsen (huisartsen, medisch specialisten en bedrijfsartsen), praktijkondersteuners voor de huisarts, verpleegkundigen, diëtisten, fysiotherapeuten, zorgverleners op het gebied van hartrevalidatie of leefstijlverandering en psychologen. Deze interventies omvatten het bevorderen van een gezonde leefstijl met betrekking tot voeding, lichaamsbeweging, ontspanningstraining, gewichtsbeheersing en antirookprogramma’s voor rokers die niet in staat zijn om zonder hulp te stoppen; zie de NHG-Zorgmodule Leefstijl. 225 226 Ze helpen bij het omgaan met de ziekte, zorgen voor betere therapietrouw en een lager risico op hart- en vaatziekten. 227 228 Psychosociale risicofactoren (stress, sociale isolatie en negatieve emoties) die een hindernis kunnen vormen voor gedragsverandering moeten worden besproken tijdens gerichte individuele of groepsbegeleidingssessies. 227 228 In dat geval kan het nodig zijn te verwijzen naar de praktijkondersteuner voor de geestelijke gezondheidszorg (ggz) of psycholoog.

Er zijn aanwijzingen dat hoe uitgebreider of langer de interventies, des te beter de resultaten op de lange termijn wat betreft gedragsverandering en prognose. 220 Personen met een lage sociaaleconomische status, ouderen of vrouwen hebben mogelijk aangepaste programma’s nodig die voldoen aan hun specifieke behoeften wat betreft informatie of emotionele ondersteuning. 220 229 230

Voor het richting geven aan de organisatie van de zorg zouden we wat meer kunnen kijken naar de stimulansen of belemmeringen om tot gedragsverandering te komen, voor zowel de patiënten als de zorgverleners. Zorgverleners hebben een belangrijke rol in het stimuleren en begeleiden van patiënten naar ander gedrag, maar hebben daar niet (altijd) voldoende tijd, kennis en vaardigheden voor. De focus kan liggen op het vergroten van het vermogen tot zelfmanagement door patiënten en de mate waarin zorgverleners daaraan kunnen bijdragen. Ondersteuning bij zelfmanagement onder andere door het aanleren van vaardigheden en actieve participatie (bijvoorbeeld digitale ondersteuning) kan gunstige resultaten hebben. Zie hiervoor tevens detail Waar te interveniëren; zorgsetting en betrokkenen.

Hoewel interventies door de zorgverlener van belang zijn voor gedragsverandering zijn er ook beperkingen aan de effectiviteit. Inmiddels is bekend dat (overheids)maatregelen op populatieniveau met betrekking tot voedingsmiddelen, verkrijgbaarheid van tabak, verandering van leef- en werkomgeving een essentiële rol kunnen spelen (zie Interventies op populatieniveau).

Aanbevelingen

• Gebruik cognitieve gedragsstrategieën, zoals motiverende gespreksvoering en methoden om zelfmanagement te bevorderen om leefstijlverandering te ondersteunen.
• Betrek een of meer zorgverleners om gedragsveranderingen te bewerkstelligen.
• Zet multimodale interventies in voor personen met een zeer hoog cardiovasculair risico, waarin de medische behandeling geïntegreerd is met educatie over gezonde voeding, beweegadviezen, stressbeheersing en gespreksvoering over psychologische risicofactoren.

Uitgangsvraag

Hoe dient te worden omgegaan met psychosociale risicofactoren bij personen met een hoog/zeer hoog risico op hart- en vaatziekten of bij personen met hart- en vaatziekten?

Inleiding

Een lage sociaaleconomische status, het ontbreken van maatschappelijke steun, stress op het werk en in het gezin, vijandigheid, depressie, angst en andere psychische stoornissen dragen bij aan het risico op hart- en vaatziekten en een slechtere prognose bij hart- en vaatziekten, terwijl het ontbreken van deze factoren wordt geassocieerd met een lager risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten en een betere prognose bij hart- en vaatziekten. Daarnaast vormen psychosociale risicofactoren een hindernis bij therapietrouw en pogingen de leefstijl te verbeteren, en bij het bevorderen van gezond gedrag onder patiënten en de bevolking.

Een lagere sociaaleconomische status, sociale isolatie, gebrek aan sociale steun en chronische stress, hebben een negatieve invloed op de leefstijl van patiënten en hun cardiovasculaire risico. Ongunstige psychosociale omstandigheden blijken gerelateerd aan een hogere incidentie van de bekende cardiovasculaire risicofactoren. Bovendien is het lastig om leefstijl gunstig te beïnvloeden wanneer een patiënt gebukt gaat onder ongunstige psychosociale omstandigheden. Het is echter nog niet helemaal duidelijk hoe er met de psychosociale risicofactoren dient te worden omgegaan bij personen met (een (zeer) hoog risico op) hart- en vaatziekten.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

Zorgverleners in de klinische praktijk bekleden een unieke positie doordat ze hun patiënten rechtstreeks kunnen ondersteunen ten aanzien van psychosociale risicofactoren bij personen met een hoog risico op hart- en vaatziekten of met bestaande aandoeningen. Empathische communicatie waarbij de patiënt centraal staat, helpt bij het vormen en behouden van een vertrouwensrelatie en vormt een krachtige bron van emotionele steun en professionele begeleiding bij de omgang met psychosociale stressfactoren, depressie, angst, risicofactoren voor hart- en vaatziekten. 78 231

De principes van empathische communicatie waarbij de patiënt centraal staat, kunnen door iedere hulpverlener gehanteerd worden: 78 231

• Neem de tijd voor de patiënt, luister zorgvuldig en herhaal belangrijke sleutelwoorden.
• Moedig de patiënt aan zijn/haar emoties te uiten, bagatelliseer psychosociale lasten en zorgen niet.
• Leg belangrijke medische feiten uit aansluitend op het (taal)niveau van de patiënt, draag hoop uit en opluchting over schuldgevoelens, versterk effectieve copingstrategieën.
• Informeer bij ernstige mentale symptomen naar behandelingsvoorkeuren en bespreek samen met de patiënt toekomstige diagnostische en therapeutische stappen.
• Vat de belangrijkste punten van het consult samen om te bevestigen dat de patiënt begrepen is.
• Biedt regelmatige follow-upcontacten aan.

Gespecialiseerde psychologische interventies kunnen van aanvullend nut zijn bij gevoelens van verdriet, depressiviteit en angst, zelfs wanneer ze worden toegevoegd aan de standaardrevalidatie. 232 Tot deze interventies behoren individuele of groepsbegeleiding over psychosociale risicofactoren, het omgaan met ziekte, programma’s voor stressmanagement, autogene training, biofeedback, ademhalingsoefeningen, yoga, mindfulness en/of spierontspanning.

Multidisciplinaire ondersteuning kan van grote en blijvende invloed zijn op depressie; dit kan bestaan uit een systematische beoordeling van de depressie, symptoommonitoring, behandelinterventies en zorgcoördinatie. 233 Multidisciplinaire ondersteuning (collaborative care) bij depressie leidde tot een 48% lager risico op het ontstaan van eerste ischemische hartklachten acht jaar na begin van de behandeling vergeleken met gebruikelijke zorg (RR 0,52 (95%-BI 0,31, 0,86)). 234 Online cognitieve gedragstherapie voor depressieve patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten leidde tot een kleine, maar duidelijke verbetering van de depressieve symptomen en behandeltrouw, en van sommige leefstijlaspecten. 235

Bij patiënten met bestaande ischemische hartklachten zijn behandelingen van depressie (psychotherapie en/of medicatie) gematigd effectief bij het verminderen van hartklachten (NNT 34), maar leiden niet tot een vermindering van sterfte. 236 Multidisciplinaire ondersteuning is vooral effectief bij symptomen van depressie en deels effectief voor de prognose van hart- en vaatziekten [Katon 2010]. 233 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat lichaamsbeweging effectief kan zijn bij het verbeteren van depressie bij patiënten met ischemische hartklachten. 237

Behalve de behandeling van stemmingssymptomen zijn er ook diverse andere benaderingen van psychosociale interventie nuttig gebleken. Twee RCT’s [Orth-Gomer 2009, Gulliksson 2011] hebben het gunstige effect van stressmanagement en sociale ondersteuningsgroepen op de prognose van klinische ischemische hartklachten aangetoond. Begeleiding door een verpleegkundige heeft een gunstig effect op angst, depressie en algemeen welzijn van patiënten met ischemische hartklachten. 238 239

Bij patiënten met hart- en vaatziekten die moeite hebben om te gaan met hun ziekte of weerstand ervaren om hun leefstijl te veranderen, kan een groepsinterventie gericht tegen hun ervaren weerstanden niet alleen leiden tot een verbetering van hun acceptatie en therapietrouw, maar ook tot een verlaging van de depressieve gevoelens, hartslag in rust en de reactiviteit van het hart- en vaatstelsel op geestelijke stress, en tot meer sociale steun en tevredenheid over het leven. 240 Veranderingen op het werk, gericht op meer autonomie en grotere controle kunnen leiden tot verbeterde maatschappelijke steun en een vermindering van de fysiologische stressreacties. Een vermindering van de werkstress onder managers en supervisors kan een gunstig effect hebben op de gezondheid van de doelgroep, en bij hun ondergeschikten het gevoel van maatschappelijke steun verbeteren. 241

Aanbevelingen

• Bied personen met een hoog of zeer hoog risico op hart- en vaatziekten die psychosociale problemen hebben, naast leefstijlbegeleiding psychosociale ondersteuning aan.
• Overweeg ook psychosociale ondersteuning bij patiënten met hart- en vaatziekten die moeite hebben om te gaan met hun ziekte, of die weerstand ervaren om hun leefstijl te veranderen.
• Behandel personen met hart- en vaatziekten en een psychische aandoening (zoals depressie, psychose of angststoornis) volgens vigerende richtlijnen om zowel hun psychische als fysieke gezondheid te bevorderen.
• Overweeg behandeling van psychosociale risicofactoren die klassieke risicofactoren negatief beïnvloeden (bijvoorbeeld toename van roken bij stress).

Uitgangsvraag

Welke vorm van lichaamsbeweging is effectief in het verminderen van het risico op hart- en vaatziekten?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

• Welke duur, frequentie en intensiteit van fysieke activiteit is effectief in het verminderen van het risico op hart- en vaatziekten?
• Is zitten een risicofactor voor hart- en vaatziekten? Zo ja, hoe kan dit risico worden verminderd?

Inleiding

Bewegen verlaagt het risico op hart- en vaatziekten. Uit onderzoek blijkt dat de gunstige effecten toenemen naarmate de hoeveelheid beweging toeneemt. De zoekvraag richt zich op wat de minimale beweegduur is en welke mate van intensiteit van bewegen nodig is om hart- en vaatziekten te voorkomen.

Onderzoeken suggereren dat veel zitten gepaard gaat met een hoger risico op hart- en vaatziekten en vroegtijdige sterfte. De zoekvraag richt zich op vanaf welke duur van zitten het risico op hart- en vaatziekten verhoogd is en hoe dit risico verminderd kan worden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Beweegrichtlijn van de gezondheidsraad uit 2017.

Overwegingen

Bewegen

Het is overtuigend aangetoond dat bewegen het risico op hart- en vaatziekten verlaagt. 242 Cohortonderzoek laat een verband zien tussen veel bewegen en een lager risico op hart- en vaatziekten. 243 244 191 Dit wordt ondersteund door RCT’s die aantonen dat duurtraining en krachttraining de bloeddruk verlagen. 245 246 247 Bovendien blijkt duurtraining ook de vetmassa en buikomvang te verminderen. 246 248 249 250 Uit het cohortonderzoek komt enige indicatie naar voren van de benodigde frequentie en intensiteit van de beweging. De centrale bevinding is: hoe meer beweging, des te groter de gunstige effecten. Relatief is de meeste winst te behalen door van lichamelijk inactief, actief te worden, dat wil zeggen voldoende activiteiten uit te voeren met ten minste matige intensiteit (fietsen, tuinieren en wandelen): het onderzoek laat zien dat 75 minuten per week matig intensief bewegen het risico op een hartaanval en hartfalen al verlaagt; 150 minuten per week doet het risico verder dalen en 300 minuten of meer is nog gunstiger. 242 243 244 Onderzoek naar beroerte laat eveneens een positief effect zien van beweging met matige en zware intensiteit op het risico op een beroerte. 191 RCT’s bevestigen het belang van duurtraining bij matige en zware intensiteit, en van drie tot vijf keer per week krachttraining, waarbij vier keer twee minuten de spieren van handen of benen worden aangespannen. 245 246 247 Op basis van de RCT’s is het niet mogelijk een uitspraak te doen over de benodigde hoeveelheid van de beweging. Daarvoor is de spreiding in frequentie en duur van de duurtraining en in intensiteit van de krachttraining te groot tussen de onderzoeken. Ook laten meerdere RCT’s zien dat veel bewegen een gunstig effect heeft bij diabetes mellitus of het ontstaan van diabetes mellitus. 242 Zo blijken duurtraining en krachttraining de insulinegevoeligheid te verbeteren. 251 252 Ook vermindert duurtraining het lichaamsgewicht bij volwassenen met een normaal gewicht, overgewicht en obesitas. 246 248 249 253 254 255 Ten slotte laat een RCT zien dat beweging het risico op diabetes mellitus vermindert. 256 Hoeveel beweging nodig is om het risico op diabetes mellitus te verlagen is op basis van de huidige onderzoeken niet te zeggen, omdat daarin de hoeveelheid lichamelijke activiteit onvoldoende gekwantificeerd was. 257 258 246 248 251 252 253 254 RCT’s naar krachttraining vinden gunstige effecten bij twee tot drie trainingen per week bij matige tot zware intensiteit. Ook hierbij is de informatie te beperkt om de benodigde hoeveelheid te bepalen. 251 In de enkele RCT naar het effect van bewegen op diabetes mellitus liepen de trainingsprogramma’s te zeer uiteen (30 tot 60 minuten lichte activiteit per dag tot 5 tot 10 minuten zeer zware activiteit per dag) voor kwantificering van de benodigde hoeveelheid beweging. 256

Conclusie

Bij volwassenen levert 75 minuten per week bewegen bij matige intensiteit al gezondheidswinst op (onder meer minder risico op hart- en vaatziekten), 150 minuten per week levert meer op en (meer dan) het dubbele is nog beter voor de gezondheid. In het cohortonderzoek nemen de gunstige effecten toe naarmate de beweging toeneemt. Relatief is de grootste winst te behalen door van lichamelijk inactief (geen activiteit met matige of zware intensiteit), actief te worden met matige of zware intensiteit. RCT’s vinden gunstige effecten van matig en zwaar intensieve duurtraining en van twee tot vijf keer per week krachttraining.

Zitten

Het is aannemelijk dat veel zitten, meer dan acht uur per dag ten opzichte van minder dan vier uur per dag, samenhangt met een hoger risico op vroegtijdig overlijden en overlijden aan hart- en vaatziekten. 259 Cohortonderzoek laat een dergelijk verband zien bij veel zitten (meer dan acht uur per dag ten opzichte van minder dan vier uur per dag). Het verband wordt zwakker naarmate personen meer bewegen en is niet aanwezig bij personen die zeer actief zijn. 260 Op basis van het onderzoek is het niet mogelijk te kwantificeren bij hoe lang zitten de ongunstige verbanden optreden.

De effecten van zitten op de gezondheid zijn nog beperkt onderzocht in cohortonderzoek en vrijwel niet in RCT’s. Dit geldt zowel voor onderzoek bij kinderen als volwassenen en ouderen. Hierdoor zijn harde uitspraken over deze effecten niet mogelijk. In een deel van de cohortonderzoeken wordt tv-kijken of beeldschermgebruik als indicator voor zitten gebruikt. 261 262 263 264 265 Het is onduidelijk in hoeverre de uitkomsten verband houden met zitten in het algemeen en in hoeverre de relatie zich beperkt tot tv-kijken of beeldschermgebruik en wat daarmee samengaat, zoals bijvoorbeeld de consumptie van suikerhoudende dranken en snacks. 260 Verder lijkt het effect van zitten afhankelijk van de mate van beweging met matige en zware intensiteit. Toekomstig onderzoek met beweegmeters kan naar verwachting meer inzicht geven in de effecten van zitten (en lichamelijke activiteit). Dit betreft niet alleen het belang van minder zitten voor de gezondheid, maar ook de vraag in hoeverre het van belang is het zitten regelmatig te onderbreken. Levert bijvoorbeeld het vervangen van zitten door staan of het regelmatig afwisselen van zitten met activiteiten met lichte intensiteit en/of staan gezondheidswinst op?

Conclusie

Veel zitten hangt samen met een hoger risico op sterfte aan hart- en vaatziekten en vroegtijdige sterfte. Het verband wordt zwakker naarmate personen meer bewegen en is niet aanwezig bij personen die zeer actief zijn (ruim boven de huidige beweegnorm). De wetenschappelijke onderbouwing voor de effecten van zitten is op het moment nog beduidend minder sterk dan voor bewegen, zowel voor volwassenen en ouderen als voor kinderen. Op grond van het onderzoek is dan ook geen kwantificering mogelijk.

Aanbevelingen

• Geef aan elke patiënt met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten een beweegadvies conform de adviezen van de Gezondheidsraad. Bewegen is goed, meer bewegen is beter.
• Adviseer minstens 150 minuten per week aan matig intensieve inspanning, zoals wandelen en fietsen, verspreid over diverse dagen. Integreer de activiteiten in het dagelijkse leven. Langer, vaker en/of intensiever bewegen geeft extra gezondheidsvoordeel.
• Adviseer om veel zitten (meer dan 8 uur per dag) te voorkomen.

Uitgangsvraag

Welke adviezen en interventies dienen te worden gegeven ten aanzien van het stoppen met roken?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

• Is het type roken en de hoeveelheid roken van invloed op het risico op hart- en vaatziekten?
• Verhoogt meeroken het risico op hart- en vaatziekten?
• Wat is het effect van stoppen met roken op het risico van hart- en vaatziekten?
• Welke interventies gericht op stoppen met roken zijn effectief?

Inleiding

Roken is een dodelijke verslavende aandoening. Een levenslange roker heeft een risico van 50% aan het roken te overlijden en verliest gemiddeld tien levensjaren vergeleken met < 3 jaar door ernstige hypertensie en < 1 jaar door lichte hypertensie. 267 268 Van roken is bekend dat het allerlei ziekten veroorzaakt en roken is verantwoordelijk voor 50% van alle vermijdbare sterfgevallen onder rokers, waarvan de helft door hart- en vaatziekten.

Hoewel het aantal rokers in Nederland afneemt, blijft het veelvoorkomend: 23,1% van de volwassen bevolking rookt (RIVM-leefstijlmonitor). In veel Europese landen is een groeiend, aan opleiding gerelateerd verschil zichtbaar in het aantal personen dat stopt met roken. In het EUROASPIRE IV-onderzoek onder patiënten met ischemische hartklachten, rookte 16% na een gemiddelde follow-uptijd van zestien maanden en bijna de helft van de deelnemers die op het moment van hun coronaire gebeurtenis rookten, was hardnekkig roker. Het onderzoek toonde ook aan dat evidence-based behandelingen om te stoppen met roken te weinig werden gebruikt. 269

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

Risico op hart- en vaatziekten

Een roker heeft een twee tot zes keer verhoogd risico op coronaire aandoeningen of een beroerte en een twee tot vier keer verhoogd risico op hartfalen of perifeer vaatlijden dan een niet-roker. Bij een op de zes personen die overlijden aan een coronaire aandoening is de oorzaak roken. Dat zijn circa 1600 personen per jaar in Nederland. Bij hartfalen is een op de negen sterfgevallen te wijten aan roken (circa 800 personen). Bij een beroerte is dat bij een op de veertien sterfgevallen (circa 600 personen). 270

Zelfs matig tot weinig roken geeft een vasculair risico. 271 Roken versterkt het ontstaan van zowel atherosclerose en gesuperponeerde trombotische fenomenen. Roken beïnvloedt de werking van het endotheel, oxidatieve processen, werking van trombocyten, fibrinolyse, ontstekingen, lipide-oxidatie en vasomotorische werking. Experimentele onderzoeken hebben aangetoond dat verschillende van deze effecten geheel of deels omkeerbaar zijn, binnen een zeer korte periode. Plaqueformatie is waarschijnlijk niet volledig omkeerbaar en rokers zullen dus naar verwachting nooit het risiconiveau bereiken van personen die nooit hebben gerookt wat betreft hart- en vaatziekten. Nicotinevervanging heeft geen negatief gevolg op de uitkomst bij patiënten met hartaandoeningen. 272 273

Dosering en soort

De risico’s van roken vertonen een dosis-responsrelatie zonder ondergrens voor schadelijke gevolgen. 274 Duur speelt eveneens een rol, en hoewel het roken van sigaretten het meest gebruikelijk is, zijn alle vormen van gerookte tabak, met inbegrip van sigaretten met een laag teergehalte (mild of light), filtersigaretten, sigaren en pijpen, schadelijk. 275 Roken is schadelijk, in welke vorm dan ook, inclusief roken met een waterpijp. Tabaksrook is schadelijker bij inhaleren, maar rokers die beweren niet te inhaleren (bijvoorbeeld pijprokers) hebben ook een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Rookloze tabak wordt eveneens geassocieerd met een klein maar statistisch significant verhoogd risico op een myocardinfarct (MI) en beroerte.

Passief roken

Passief roken verhoogt het risico op ischemische hartklachten. 276 277 Een rokende partner of blootstelling op de werkplek verhoogt het risico op hart- en vaatziekten naar schatting met 30%. Een omgeving met minder tabaksrook levert grote voordelen op voor de gezondheid en het rookverbod op openbare plekken in verschillende geografische locaties heeft geleid tot een significante daling van het aantal gevallen van MI (zie detail Waar te interveniëren; zorgsettings en betrokkenen).

Stoppen met roken

Er zijn veel aanwijzingen voor de voordelen van stoppen met roken. Sommige voordelen hebben direct effect; andere hebben meer tijd nodig. Het risico op hart- en vaatziekten van voormalige rokers ligt tussen dat van rokers en nooit-rokers. Stoppen met roken na een MI is mogelijk de meest effectieve van alle preventieve maatregelen: een systematisch onderzoek en meta-analyse toonden een vermindering aan in het aantal MI’s en de samengestelde eindpunten van overlijden/MI (RR respectievelijk 0,57 en 0,74) vergeleken met doorgaan met roken. 278 Het voordeel is consistent voor geslacht, duur van follow-up, onderzoekslocatie en tijdsperiode. Significante reducties in morbiditeit vinden plaats in de eerste zes maanden. 279 Gerandomiseerde onderzoeken tonen ook het voordeel aan van stoppen met roken, waarbij het risico op hart- en vaatziekten het risico van nooit-rokers binnen tien tot vijftien jaar benadert (maar nooit gelijk wordt aan).

Van minderen met roken is nooit aangetoond dat het de kans op stoppen met roken in de toekomst doet verminderen, maar sommigen pleiten voor nicotinegeassisteerd minder roken voor rokers die niet kunnen of willen stoppen. Alle rokers moeten worden aangemoedigd te stoppen met roken. Er is geen leeftijdsgrens voor de voordelen van stoppen met roken. Passief roken moet ook worden vermeden.

Professionele hulp kan de kansen dat personen stoppen vergroten (RR 1,66; 95%-BI 1,42 tot 1,94). 280 Een diagnose van of (invasieve) behandeling voor hart- en vaatziekten is vaak een stimulans voor het stoppen met roken. Iemand aanmoedigen om te stoppen, een korte herhaling van de voorlichting over de verhoogde kans op hart- en vaatziekten en andere gezondheidsgevaren en het eens worden over een gericht plan met follow-up zijn evidence-based interventies.

Interventies gericht op stoppen met roken

Deze CVRM-richtlijn verwijst naar de Richtlijn Behandeling van tabaksverslaving en stoppen met roken en de NHG-behandelrichtlijn Stoppen met roken voor de ondersteuning bij het stoppen met roken. 281 Het gebruik van de e-sigaret bij stoppen met roken is momenteel onderwerp van discussie. Er is nu geen bewijs dat deze effectief is bij het stoppen met roken. De e-sigaret geeft ook gezondheidsschade; deze is minder dan bij roken.

Aanbevelingen

• Beschouw roken in alle vormen als de belangrijkste vermijdbare risicofactor voor hart- en vaatziekten en het overlijden aan hart- en vaatziekten, en adviseer om te stoppen met alle tabaksproducten.
• Adviseer om meeroken te vermijden.
• Adviseer stoppen met roken en begeleiding op maat, en geef bij herhaling advies om te stoppen met roken. Zie voor de interventies ter ondersteuning van stoppen met roken de CBO-richtlijn Behandeling van Tabaksverslaving of de NHG-behandelrichtlijn Stoppen met roken.

Uitgangsvraag

Welke voeding verlaagt het risico op hart- en vaatziekten, in het bijzonder die voor de Nederlandse situatie?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

1. Welke voedingsstoffen, voedingsmiddelen en voedingspatronen verlagen het risico op hart- en vaatziekten?
2. Hoe ziet de huidige voedselconsumptie in Nederland eruit en welke adviezen zijn wenselijk?

Inleiding

Zowel de Europese richtlijn EU guidelines on CVD prevention in clinical practice uit 2016, als het Nederlandse Gezondheidsraadsadvies Richtlijnen goede voeding 2015 beschrijven de wetenschappelijke stand van zaken met betrekking tot voeding in relatie tot hart- en vaatziekten. 1 306 Het Gezondheidsraadadvies beschrijft daarnaast ook de relatie van voeding tot andere welvaartsziekten. 306 In de Europese richtlijn wordt het accent op voedingsstoffen gelegd, terwijl de Gezondheidsraad in haar advies vooral ingaat op voedingsmiddelen en voedingspatronen. Het Voedingscentrum heeft de recente adviezen van de Gezondheidsraad in combinatie met de adviezen ten aanzien van voedingsnormen (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid voedingsstoffen) vertaald naar hoeveelheden voedingsmiddelen in de nieuwe Schijf van Vijf. 282 283

Het uitbrengen van nieuwe voedingsadviezen vraagt om actualisatie van voedingsadviezen in de standaarden en Zorgmodules Leefstijl van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de zorgstandaard Vasculair risicomanagement van het Platform Vitale Vaten.

Uit de Voedsel Consumptiepeilingen in Nederland blijkt dat een groot aantal personen de aanbevelingen van de Richtlijnen goede voeding niet haalt.

Zoeken en selecteren

Om de eerste uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016, 1 de Voedingsnormen en Richtlijnen goede voeding van de Gezondheidsraad en de Richtlijnen Schijf van Vijf van het Voedingscentrum. 1 282 1 283 Sinds het verschijnen van deze richtlijnen zijn enkele onderzoeken gepubliceerd die over controversiële voedingsproblemen op het terrein van alcohol, vetten en zout meer helderheid verschaffen [Wood 2018]. 284 285 286 287 Deze onderzoeken zijn meegenomen in de overwegingen. Verder is er een aparte alinea opgenomen over functionele voedingsmiddelen in relatie tot hart- en vaatziekten. Deze komen niet aan bod in de Richtlijnen goede voeding 2015 van de Gezondheidsraad. Er is voor de uitgangsvraag van dit detail geen systematisch literatuuronderzoek verricht.

Overwegingen

1. Welke voedingsstoffen, voedingsmiddelen en voedingspatronen verlagen het risico op hart- en vaatziekten?

Indeling:

a. voedingsstoffen

• vetzuren
• mineralen
• vitaminen
• vezels

b. voedingsmiddelen

• groente en fruit
• noten
• vis
• alcoholische dranken
• frisdrank en suiker
• functionele voedingsmiddelen

c. voedingspatronen

Inleiding

Voedingsstoffen, voedingsmiddelen en voedingspatronen beïnvloeden het risico op hart- en vaatziekten, omdat zij risicofactoren, zoals cholesterol, bloeddruk, lichaamsgewicht en diabetes mellitus, beïnvloeden. 288 Een samenvatting van de adviezen uit de Richtlijnen goede voeding (2015) van de Gezondheidsraad is opgenomen in kader 1. 1 In kader 2 staat een verkorte beschrijving van de vertaling van deze richtlijn in het voorlichtingsmodel: de Schijf van Vijf van het Voedingscentrum. In tabel 20 staan de aanbevolen hoeveelheden en porties. 283

De meeste bewijzen voor het verband tussen voeding en hart- en vaatziekten zijn gebaseerd op observationele onderzoeken en een beperkt aantal gerandomiseerde klinische onderzoeken. De invloed van voeding wordt op drie niveaus bestudeerd: voedingsstoffen, voedingsmiddelen en voedingspatronen. Van die laatste is het mediterrane voedingspatroon het meest bestudeerd.

De Schijf van vijf is gebaseerd op de Voedingsnormen (2001) en de Richtlijnen goede voeding (2015) van de Gezondheidsraad.

De voedingstoffen die van invloed zijn op hart- en vaatziekten zijn vetzuren (effect op lipoproteïnespiegels), mineralen (effect op de bloeddruk), vitaminen en vezels. De hoeveelheid energie in een voedingsmiddel of dagvoeding hangt af van de hoeveelheid vetten, koolhydraten, eiwitten en alcohol: 1 gram vet levert 9 kcal, 1 gram koolhydraten levert 4 kcal, 1 gram eiwit levert 4 kcal en 1 gram alcohol levert 7 kcal. Water, vitamines en mineralen leveren geen calorieën, vezels heel weinig (bron: www.voedingscentrum.nl, geraadpleegd maart 2018). De energiebehoefte van mannen tussen de dertig en vijftig jaar met een inactieve leefstijl ligt rond de 2.500 kilocalorieën per dag en van vrouwen rond de 2.000 kilocalorieën. Tien energie% betekent dat 10% van de energie-inname (= 250 kcal bij mannen en 200 kcal bij vrouwen) afkomstig is van een bepaalde voedingsstof. In geval van vetten 250 kcal gedeeld door 9 kcal = 28 gram vet bij mannen en 220 kcal gedeeld door 9 kcal = 22 gram vet bij vrouwen.

Onderstaande voedingsmiddelen dekken 85% van de energiebehoefte en voorzien in voldoende essentiële voedingsstoffen per doelgroep voor het Nederlandse voedingspatroon (tabel 20).

1.a Voedingsstoffen

Vetzuren

Ter preventie van hart- en vaatziekten is het belangrijk verzadigd vet te vervangen door onverzadigd vet en complexe koolhydraten, en daarbij de hoeveelheid verzadigd vet te beperken tot maximaal 10 energie% [Astrup 2011, Sacks 2017, EFSA 2010, Gezondheidsraad 2001]. 289 285 290 282 Deze beperking heeft mogelijk een additioneel gunstig effect op verbetering van het lipidenprofiel. 286

Verzadigde vetten

Het is het zeer belangrijk om aan te geven door welke type vet en koolhydraat verzadigd vet vervangen wordt. Door verzadigd vet te vervangen door geraffineerde/toegevoegde suikers neemt het risico op hart- en vaatziekten toe met 1% 291 (figuur 3). Dit risico neemt juist af met 25%, 15% en 9% als verzadigd vet vervangen wordt door respectievelijk meervoudig onverzadigde vetzuren (HR 0,75; 95%-BI 0,67 tot 0,84), enkelvoudig onverzadigde vetzuren (HR 0,85; 95%-BI 0,74 tot 0,97) en koolhydraten uit volkoren producten (HR 0,91; 95%-BI 0,85 tot 0,98). Even grote effecten van vervanging van verzadigd vet door meervoudig en enkelvoudig onverzadigde vetzuren op de totale sterfte en van meervoudig onverzadigde vetzuren op de sterfte aan hart- en vaatziekten werden in een separate analyse aangetoond. 292 Deze laatste bevindingen zijn gebaseerd op de Nurses’ Health Study en het Health Professionals Follow-up-onderzoek, die zich kenmerken door bepaling van de voedingssamenstelling op basis van meerdere voedselfrequentievragenlijsten (om de vier jaar) en lange follow-uptijd (24 tot dertig jaar). De totale bewijslast, ook die uit RCT’s in het kader van primaire en secundaire preventie, op een rij gezet door onafhankelijke experts van de American Heart Association, bevestigt deze resultaten. 285

Trans fat = Trans vet; MUFA = EOV; PUFA = MOV; Carbohydrates from refined starch: Koolhydraten van geraffineerde en toegevoegde suikers; Carbohydrates from whole grains: Complexe koolhydraten (volkoren granen). Verschil in hazardrisico’s (balken) uitgedrukt in % met 95%-betrouwbaarheidsinterval (zwarte lijn)

Onverzadigde vetzuren

Enkelvoudig onverzadigde vetzuren (EOV’s) hebben een gunstig effect op LDL-cholesterol wanneer zij verzadigde vetzuren of koolhydraten (suikers) vervangen, maar het effect op coronaire hartziekten (CHZ) is kleiner dan bij vervanging van verzadigde vetzuren door meervoudig onverzadigde vetzuren. 286 285

Meervoudig onverzadigde vetzuren (MOV’s) kunnen worden onderverdeeld in twee subgroepen: omega-6-vetzuren, voornamelijk uit plantaardige olie en margarines (linolzuur) en omega-3-vetzuren, voornamelijk uit visolie en plantaardige oliën (alfa-linoleenzuur). De omega-6-vetzuren verlagen het LDL-cholesterol en in mindere mate het HDL-cholesterol wanneer zij verzadigde vetzuren vervangen. Van de omega-3-vetzuren uit visolie zijn vooral eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur (EPA/DHA) van groot belang. Vette vis bevat naast deze vetzuren ook andere gunstige voedingsstoffen, zoals vitamine D en jodium.

Visoliesupplementen wijzigen het serumcholesterolgehalte echter niet en met de momenteel beschikbare behandelingen ter verlaging van het cardiovasculair risico valt te betwijfelen of ze een gunstige invloed hebben op mortaliteit door alle oorzaken, ischemische hartziekten en beroerte. 293 294 In de Alpha Omega-trial met bijna 5000 hartinfarctpatiënten die optimaal met medicatie behandeld werden, werd geen effect van margarines verrijkt met visvetzuren en alfa-linoleenzuur op hart- en vaatziekten aangetoond. 296 Wel werd aangetoond dat degenen die gezond aten een 30% lager cardiovasculair en sterfterisico hadden ten opzichte van degenen die ongezond aten. 296

Transvetzuren

Van de transvetzuren, een subgroep van de onverzadigde vetzuren, is aangetoond dat ze zeer schadelijk zijn door hun ongunstige invloed op zowel het totaal cholesterol (toename) als het HDL-cholesterol (afname). Deze vetzuren worden gevormd tijdens industriële bewerking (harding) van vetten en zijn aanwezig in, bijvoorbeeld, harde margarine en bakkerijproducten. Een meta-analyse van prospectieve cohortonderzoeken heeft aangetoond dat een 2% toename in energie-inname door transvetzuren het risico op ischemische hartziekten doet toenemen met 23%. 297

Er wordt maximaal 1 energie% uit transvetzuren aanbevolen: hoe minder hoe beter. Door modernere hardingstechnieken wordt dit maximum in Nederland gehaald (zie beneden).

Voedingscholesterol

De invloed van cholesterol uit voeding op serumcholesterolspiegels is beperkt vergeleken met het aandeel van vetzuren in de voeding. Wanneer de richtlijnen om de inname van verzadigd vet te verlagen worden opgevolgd, leidt dit meestal tot een verlaging van de inname van cholesterol uit voeding. Sommige richtlijnen (waaronder deze) over gezonde voeding geven daarom geen specifieke richtlijnen over cholesterol uit voeding; andere noemen een beperkte inname van < 300 mg/dag.

Mineralen

Volgens een meta-analyse vermindert zelfs een bescheiden vermindering van natriuminname van 1 g/dag de systolische bloeddruk met 3,1 mmHg bij hypertensieve patiënten en 1,6 mmHg bij normotensieve patiënten. 308 Het Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) onderzoek toonde een dosis-responsrelatie aan tussen zoutreductie en verlaging van de bloeddruk. 298 In de meeste westerse landen ligt het zoutgebruik hoog (circa 9 tot 10 g/dag). De Nederlandse Gezondheidsraad adviseert maximaal 6 gram zout per dag. De optimale hoeveelheid is mogelijk nog wel lager: circa 3 g/dag. Hoewel het verband tussen zoutgebruik en bloeddruk soms controversieel blijft, zijn er voldoende bewijzen om zoutreductie aan te bevelen als een belangrijke manier om ischemische hartziekten en beroerte te voorkomen.

Recentelijk zijn er enkele onderzoeken gepubliceerd die een J-vormige relatie hebben gevonden, dat wil zeggen een hoger risico bij een lage zoutinname. 299 Deze onderzoeken kenmerken zich doordat het zoutgehalte in slechts een monster urine is bepaald, gevolgd door een omrekening met een formule naar 24-uursurinegehalte. Idealiter wordt het zoutgehalte in meerdere 24-uursurineverzamelingen bepaald om tot een goede schatting te komen. 287 Dit J-vormig verband kan ook verklaard worden doordat in de laagste zoutinnamegroep personen zitten die ziek zijn, medicatie gebruiken, op doktersadvies een zoutbeperkt dieet volgen, geen eetlust hebben (bijvoorbeeld kwetsbare ouderen) en personen die onderrapporteren (bijvoorbeeld obese personen). Zij hebben op andere gronden een hoger risico.

Op basis van dergelijk onderzoek met methodologische beperkingen kan daarom niet worden gesteld dat een voeding laag in zout een hoger risico op hart- en vaatziekten met zich meebrengt.

Gemiddeld 80% van het zout in de voeding is afkomstig uit bewerkte voedingsmiddelen en slechts 20% wordt later zelf toegevoegd. Zoutreductie kan worden bereikt door andere voeding te kiezen (minder bewerkt voedsel, meer basisvoedingsmiddelen) en een andere samenstelling van voedsel (lager zoutgehalte).

Kalium en kaliumrijke voedingsmiddelen hebben een gunstig effect op de bloeddruk. 300 Groenten en fruit zijn de belangrijkste bronnen van kalium. Er bestaat een statistisch significante omgekeerde relatie tussen kaliuminname en het risico op beroerte (RR 0,76 (95%-BI 0,66 tot 0,89)). 301 Naast het verminderen van de zoutinname kan een verhoging van de kaliuminname bijdragen aan een verlaging van de bloeddruk. Voorzichtigheid is geboden met kaliumrijke voeding bij patiënten met hart- en nierziekten en slecht gereguleerde diabetes mellitus (vooral in combinatie met RAAS-remmers).

Vitaminen

Meerdere patiënt-controle- en prospectieve observationele onderzoeken hebben een omgekeerd verband aangetoond tussen spiegels voor vitamine A en E en het risico op hart- en vaatziekten. De resultaten van deze observationele onderzoeken zijn echter niet bevestigd door interventieonderzoeken. Onderzoek heeft geen voordeel kunnen aantonen voor B-vitaminen (B6, foliumzuur en B12) en vitamine C.

In de onderste tertiel van serumspiegels voor vitamine D liggen hart- en vaatziekten en totale mortaliteit 35% hoger (RR 1,35 (95%-BI 1,13 tot 1,61)) dan in het bovenste tertiel. 302 Een 41% hoger risico op mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten (RR 1,41 (95%-BI 1,18 tot 1,68)) en 57% hoger risico op mortaliteit door alle oorzaken (RR 1,57 (95%-BI 1,36 tot 1,81)) zijn gemeld voor het onderste versus het bovenste kwintiel van vitamine D [Schottker 2014]. Een veel kleiner effect werd gezien bij RCT’s: een vermindering van 11% in mortaliteit door alle oorzaken werd gezien bij vitamine D3-supplementen (RR 0,89 (95%-BI 0,80 tot 0,99)), maar niet voor vitamine D2-supplementen. 302 Door de kleine aantallen was het niet mogelijk een uitspraak te doen over het eindpunt cardiovasculaire mortaliteit.

Conclusies over aanvulling van het voedingspatroon met vitamine D (soort supplement (D2 of D3), dosering en duur) ter preventie van hart- en vaatziekten kunnen dus nog niet worden gemaakt.

De Gezondheidsraad brengt wel voedingsnormen voor vitamine D uit ter bevordering van een goede botopbouw.

Vezels

Vezels zijn afkomstig van granen, groenten en fruit. Recente meta-analyses van prospectieve cohortonderzoeken tonen aan dat een verhoging van de totale dagelijkse inname van vezels met 7 g/dag is geassocieerd met een 9% lager risico op ischemische hartziekten (RR 0,91 (95%-BI 0,87 tot 0,94)) en een verhoging van de dagelijkse vezelinname naar 10 g/dag is geassocieerd met een 16% lager risico op beroerte (RR 0,84 (95%-BI 0,75 tot 0,94)) en een 6% lager risico op diabetes mellitus type 2 (RR 0,94 (95%-BI 0,91 tot 0,97)). 303 304 305 Er is nog geen bewijs voor een vergelijkbare associatie met vezels uit groenten en fruit. Wel is bekend dat fruitvezels (pectines) het LDL-cholesterol verlagen. 306 Hoewel nog niet helemaal duidelijk is hoe het mechanisme werkt, is wel bekend dat een hogere vezelinname de postprandiale glucoserespons na koolhydraatrijke maaltijden vermindert en het totaal cholesterol en het LDL-cholesterol verlaagt. De aanbevolen hoeveelheid vezels vastgesteld door de Gezondheidsraad is 30 tot 40 g/dag vanaf de leeftijd van veertien jaar. In de leeftijd onder de veertien jaar loopt deze hoeveelheid geleidelijk op. 307

De Richtlijn goede voeding van de Gezondheidsraad uit 2015 adviseert om geraffineerde graanproducten te vervangen door volkorenproducten, door dagelijks ten minste 90 gram bruin brood, volkorenbrood en andere volkorenproducten te eten.

1.b Voedingsmiddelen

In tabel 20 zijn de aanbevolen dagelijkse hoeveelheden voor onderstaande vermelde voedingsmiddelen opgenomen.

Groenten en fruit

Prospectieve cohortonderzoeken hebben aangetoond dat het eten van groenten en fruit een beschermend effect heeft op hart- en vaatziekten, maar er zijn weinig RCT’s beschikbaar. Een meta-analyse toonde een daling aan van 4% (RR 0,96 (95%-BI 0,92 tot 0,99)) op sterfte door hart- en vaatziekten voor elke extra portie fruit (gelijk aan 77 g) en groenten (gelijk aan 80 g) per dag, terwijl mortaliteit door alle oorzaken niet verder afnam met een inname van meer dan vijf porties [Wang 2014]. Een meta-analyse meldde een verlaagd risico voor beroerte van 11% (RR 0,89 (95%-BI 0,83 tot 0,97)) bij drie tot vijf porties groenten en fruit per dag en van 26% (RR 0,74 (95%-BI 0,69 tot 0,79)) voor meer dan vijf porties vergeleken met minder dan drie porties. 308 Een meta-analyse naar ischemische hartziekten meldde een daling van 4% in het risico op ischemische hartziekten (RR 0,96 (95%-BI 0,93 tot 0,99)) voor elke extra portie groenten en fruit per dag. 309

Noten

Een meta-analyse van prospectieve cohortonderzoeken heeft aangetoond dat een dagelijkse consumptie van 30 gram noten het risico op hart- en vaatziekten met circa 30% (RR 0,71 (95%-BI 0,59 tot 0,85)) vermindert. 310 Hierbij moet worden opgemerkt dat noten veel energie bevatten.

Vis

Het beschermend effect van vis op hart- en vaatziekten wordt onder andere toegeschreven aan de omega-3-vetzuren in vette vis. Gepoolde risicoschattingen uit prospectieve cohortonderzoeken tonen aan dat ten minste een keer per week vis eten leidt tot een verlaging van het risico op ischemische hartziekten met 16% (RR 0,85 (95%-BI 0,75 tot 0,95)) vergeleken met het eten van minder vis. 311 Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat twee tot vier keer per week vis eten het risico op een beroerte met 6% vermindert (RR 0,94 (95%-BI 0,90 tot 0,98)) vergeleken met minder dan een keer per week vis eten. 312 De relatie tussen vis eten en het risico op hart- en vaatziekten is niet lineair. Het risico is vooral verhoogd voor personen die nauwelijks tot geen vis eten. Een kleine toename in de visconsumptie door de algemene bevolking kan dus grote gevolgen hebben voor de algehele gezondheid.

Peulvruchten

De Gezondheidsraad heeft op basis van RCT’s vastgesteld dat de consumptie van peulvruchten (soja)bonen, linzen, kikkererwten en spliterwten het LDL-cholesterol verlaagt.

Alcoholische dranken

Drie of meer alcoholische dranken per dag drinken is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. De resultaten van epidemiologische onderzoeken geven aan dat er een lager risico op hart- en vaatziekten is bij gematigde (één tot twee eenheden per dag) alcoholconsumptie vergeleken met niet-drinkers. Deze associatie lijkt niet verklaard te kunnen worden door specifieke kenmerken van geheelonthouders, hoewel de kans op omgekeerde causaliteit niet helemaal kan worden uitgesloten. 313

De Gezondheidsraad adviseert om geen alcohol of in ieder geval niet meer dan één glas per dag te drinken. De Gezondheidsraad concludeert dat het aannemelijk is dat een matig gebruik (tot 15 gram per dag = 1,5 standaard glas alcoholische drank) samenhangt met een lager risico op hart- en vaatziekten, diabetes mellitus en dementie, en een hoger risico op borstkanker.

Een recent mendeliaans randomisatieonderzoek met daarin analyses van 59 epidemiologische onderzoeken heeft vraagtekens gezet bij een eventueel gunstig effect van gematigde alcoholconsumptie en het lijkt erop te wijzen dat de laagste risico’s voor hart- en vaatziekten te vinden waren bij geheelonthouders en dat elke hoeveelheid alcohol geassocieerd wordt met een verhoogde bloeddruk en BMI. 284 In een recente analyse van data uit drie grote databanken, waaronder EPIC-CVD, werd een cumulatief hoger risico (HR 1,14; 95%-BI 1,10 tot 1,17) gevonden op herseninfarct, lager risico op hartinfarct (HR 0,94; 95%-BI 0,91 tot 0,97) en hoger risico op hartfalen (HR 1,09; 95%-BI 1,03 tot 1,15) per iedere 100 gram toename aan alcoholconsumptie per week [Wood 2018]. De totale mortaliteit was het laagst in de groep alcoholdrinkers < 100 gram per week en dit risico nam boven deze consumptie recht evenredig toe met toename in gebruik.

Frisdrank en suiker

Met suiker gezoete frisdranken vormen een belangrijke bron van calorieën in het Europese voedingspatroon. Onder kinderen en adolescenten leveren deze dranken inmiddels zelfs 10 tot 15% van de geconsumeerde calorieën. Regelmatige consumptie van frisdranken wordt geassocieerd met overgewicht, metabool syndroom en diabetes mellitus type 2. Vervanging van met suiker gezoete frisdranken door frisdranken gezoet met kunstmatige zoetstoffen leidde tot minder grote gewichtstoename bij kinderen gedurende een periode van achttien maanden. 314 Met suiker gezoete dranken leiden ook tot gewichtstoename bij volwassenen. Regelmatige consumptie van met suiker gezoete dranken (dat wil zeggen twee porties per dag vergeleken met één portie per maand) werd geassocieerd met een 35% hoger risico op ischemische hartziekten bij vrouwen, zelfs na correctie voor een ongezonde leefstijl en voedingsfactoren, terwijl met kunstmatige zoetstoffen gezoete dranken niet waren geassocieerd met hart- en vaatziekten. De WHO-richtlijn raadt een maximale consumptie aan van 10% van de energie uit suiker (mono- en disachariden). Dit omvat ook toegevoegde suikers en suikers in fruit en vruchtensappen (WHO 2015 in ESC guideline 2017). 315 De voorkeur gaat uit naar water, filterkoffie, groene en zwarte thee. 316 317

Functionele voedingsmiddelen

Sommige functionele voedingsmiddelen claimen het cholesterol te verlagen. Zij vallen niet onder de Wet op de Geneesmiddelen omdat zij niet claimen hart- en vaatziekten te voorkomen. Aangezien er veelvuldig gebruik van wordt gemaakt en de middelen soms ook bijwerkingen kunnen geven, worden ze in dit detail besproken.

Fytosterolen

Functionele voedingsmiddelen die fytosterolen (plantaardige sterolen en stanolen) bevatten, kunnen het LDL-cholesterol met gemiddeld 10% verlagen bij een dagelijkse consumptie van 2 g/dag. Het cholesterolverlagend effect komt bovenop het effect dat wordt verkregen met een voeding laag in verzadigd vet of bij statinegebruik. Het cholesterolgehalte kan verder worden verlaagd met hogere doses (maximaal 3 g/dag) fytosterolen. 318 De Europese Voedselwaren Autoriteit (EFSA) heeft de claim dat een dagelijkse hoeveelheid van 1,5 tot 2,4 gram plantensterolen/stanolen een LDL-cholesteroldaling van 7 tot 10%, respectievelijk van 2,5 tot 3 gram een daling van 10 tot 12,5% goedgekeurd. 320 Er zijn nog geen onderzoeken gedaan met klinische eindpunten, zodat de werkgroep geen aanbeveling kan geven over het gebruik van fystosterolen met als doel het verlagen van (recidief) hart- en vaatziekten.

Rode gist rijst

Supplementen met rode gist rijst bevatten het cholesterolverlagende monacoline K (10 mg) = lovastatine (circa 1%) en verlagen het LDL-cholesterol met gemiddeld 0,9 mmol/l. 319 De RCT’s kenmerken zich door een klein aantal proefpersonen, korte duur van de interventie (meeste onderzoeken rond de twaalf tot zestien weken) en langetermijneffecten ontbreken. Tevens bevatten de meeste supplementen andere ingrediënten, zoals artisjokextract, policosanol en fytosterolen. De Europese Voedselwaren Autoriteit (EFSA) keurt de claim ‘Monacolin K uit rode gist rijst draagt bij aan het behoud van een normaal LDL-cholesterol’ goed. Het Bijwerkingencentrum Lareb waarschuwt echter voor de bijwerkingen van rode gist rijst, voor variaties in de hoeveelheid monacoline K in supplementen en de mogelijkheid dat door het gistingsproces ook de giftige stof citrinine (een mycotoxine) ontstaat. 321 322 De ESC/EAS guidelines for management of dyslipidaemias (2016) concludeert dat functionele voedingsmiddelen met rode gist rijst overwogen mogen worden bij personen met verhoogde cholesterolwaarden die niet in aanmerking komen voor statines op basis van hun risicoschatting voor hart- en vaatziekten. 323 Deze werkgroep raadt Rode gist rijst niet aan.

Visoliesupplementen

Een meta-analyse van twintig onderzoeken, grotendeels naar preventie van recidief hart- en vaatziekten en grotendeels met visoliesupplementen, kon geen voordeel aantonen van visoliesupplementen op recidief hart- en vaatziekten. 294 Een meta-analyse van veertien RCT’s naar het effect van visoliesupplementen voor ten minste zes maanden liet een mogelijk geringe reductie zien op cardiale mortaliteit, RR 0,92 (95%-BI 0,86 tot 0,98) ten opzichte van geen gebruik. 324 Een recente meta-analyse van tien RCT’s voor ten minste één jaar onder hoogrisicopersonen liet geen effecten van visoliesupplementen zien op fatale en niet-fatale CHD en niet-fatale hartinfarcten. 325

1.c Voedingspatronen

Door het hele voedingspatroon te bestuderen kan het gecombineerde effect van de afzonderlijke voedingstoffen op de preventie van hart- en vaatziekten worden aangetoond. Het mediterrane voedingspatroon omvat een groot aantal voedingstoffen en levensmiddelen die hiervoor zijn besproken: hoge consumptie van fruit, groenten, peulvruchten, volkorenproducten, vis en onverzadigde vetzuren (vooral olijfolie); matige alcoholconsumptie (in het bijzonder wijn bij maaltijd gedronken) en een beperkte consumptie van (rood) vlees, zuivel en verzadigde vetzuren. Een meta-analyse van prospectieve cohortonderzoeken heeft aangetoond dat voeding die meer overeenkomt met een mediterraan voedingspatroon wordt geassocieerd met een 10% daling van incidentie van hart- en vaatziekten of mortaliteit (gepoold RR 0,90 (95%-BI 0,87 tot 0,93)) en een vermindering van 8% bij mortaliteit door alle oorzaken (gepoold RR 0,92 (95%-BI 0,90 tot 0,94)). 326 In de PREDIMED-RCT onder personen met een hoog risico werd gevonden dat na een mediterraan voedingspatroon met olijfolie (Extra Vierge) of met 30 gram gemengde noten gedurende een periode van vijf jaar, vergeleken met een controlevoedingspatroon, er een 28 tot 30% lager risico bestond op hart- en vaatziekten (RR voor olijfolie groep 0,70 (95%-BI 0,54 tot 0,92) respectievelijk notengroep 0,72 (95%-BI 0,54 tot 0,96)). 327

2. Hoe ziet de huidige voedselconsumptie in Nederland eruit en welke wijzigingen zijn wenselijk?

Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) brengt door middel van voedselconsumptiepeilingen (VCP) de voeding van Nederlanders in kaart. 328 329 In de resultaten van deze peilingen wordt de consumptie van voedingsmiddelen en niet van voedingsstoffen gepresenteerd. Aanvullend wordt voedingsstatusonderzoek verricht, waarbij onder andere de zoutexcretie gemeten wordt. 330

Vetten

Uit de VCP over de periode 2007 tot 2010 bleek dat inname van verzadigd vet 12 tot 13 energie% bedroeg. Meer dan 85% van de bevolking at meer verzadigd vet dan de maximumgrens van 10 energie%. Door modernere hardingsmethoden en andere grondstoffen van vetten ontstaan er nog nauwelijks transvetten in vetten en oliën. De inname van transvetzuren is in Nederland dan ook gedaald naar minder dan 1 energie%. Op dit moment vormt zuivel (waarin natuurlijke transvetten zitten) de belangrijkste, maar kleine bron van transvetzuren. De meest recente VCP van 2012 tot 2014 laat zien dat twee derde (17/27 gram) van de geconsumeerde smeer- en bereidingsvetten smeerbaar of vloeibaar is, in overeenstemming met de Richtlijnen goede voeding (2015), die aanbeveelt om deze vetten zo veel mogelijk in deze vorm te gebruiken. 1 Ongeveer een derde van de volwassenen eet één keer en 23% twee of meer keren vis per week. Ouderen eten vaker vis dan jongeren.

Groenten, fruit, noten en peulvruchten

Volwassenen eten gemiddeld 139 gram groenten en 113 gram fruit per dag. Ouderen en vrouwen eten meer groenten en/of fruit. Vijftien procent van de volwassen voldoet aan het Gezondheidsraad advies ‘Eet dagelijks ten minste 200 gram groente respectievelijk eet ten minste 200 gram fruit’. De aanbeveling van het Voedingscentrum in de Schijf van Vijf is om 250 gram groente en 200 gram fruit per dag te eten om de voedingsnormen te halen. 283

De nieuwe aanbevelingen om ten minste 15 gram ongezouten noten per dag wordt door 7% gehaald en wekelijks peulvruchten eten blijkt in de praktijk eens in de drie weken te zijn.

Zout

Uit voedingsstatusonderzoek blijkt dat de zoutinname 8,5 gram per dag bedraagt (mannen 9,7 gram en vrouwen 7,4 gram), terwijl de Gezondheidsraad aanbeveelt om maximaal 6 gram keukenzout per dag te eten. Uit de VCP van 2007 tot 2010 bleek dat 3% van de mannen en 19% van de vrouwen een zoutconsumptie heeft beneden dit maximum. De zoutinname is in de afgelopen decennia helaas niet gedaald.

Schijf van Vijf

Op basis van een rapportage van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is berekend dat uitgedrukt in energie ongeveer een derde van onze voedselproducten binnen de Richtlijnen Schijf van Vijf valt. 283

Conclusie

Uit bovenstaande blijkt dat de meeste aanbevelingen niet gehaald worden, op die voor transvetten na.

Aanbevelingen

• Adviseer een voeding conform Richtlijnen goede voeding; Gezondheidsraad en de Richtlijnen Schijf van Vijf, met als doel het voorkomen van hart- en vaatziekten.
• Raad het gebruik van supplementen met rode gist rijst met het doel het LDL-cholesterol te verlagen niet aan.
• Raad het gebruik van visoliesupplementen met het doel het LDL-cholesterol en de kans op hart- en vaatziekten te verlagen niet aan.

Uitgangsvraag

Welk behandelbeleid kan het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met overgewicht of obesitas verminderen?

Inleiding

In veel landen zijn gunstige trends geobserveerd wat betreft belangrijke risicofactoren, zoals bloedcholesterol, bloeddruk en roken, wat zich vertaalt in een lagere sterfte aan hart- en vaatziekten. In alle landen is de BMI in de afgelopen decennia echter gestegen, wat heeft geleid tot een gelijktijdige toename in de prevalentie van diabetes mellitus type 2. Ook in Nederland is het aantal personen met overgewicht (BMI ≥ 25 kg/m²) sterk gestegen, van een op de drie in 1990 naar een op de twee anno 2016. Het aantal personen met obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) is in die periode verdrievoudigd, van 5,5% naar 14,2% in 2016. De laatste jaren vlakt de stijging af. 331

Het RIVM heeft berekend wat het effect is van diverse toekomstscenario’s met betrekking tot overgewicht op het aantal personen met coronaire hartziekten in de komende dertig jaar. Hierbij is uitgegaan van 1,7 miljoen Nederlanders met obesitas in 2011. Als de trend in obesitas niet verbetert, zal het aantal personen met coronaire hartziekten stijgen van ruim 600.000 in 2011 naar 930.000 in 2040 (een stijging van 55%). Als iedereen een gezond gewicht zou hebben, dan zou de stijging beperkt blijven tot 816.000 in 2040 (een stijging van 36%). Hierbij dient aangetekend te worden dat dit effect vooral een gevolg is van vergrijzing en veroudering van de bevolking en indirecte effecten van overgewicht op de bloeddruk en cholesterol niet meegenomen zijn. 332

De belangrijkste klinische complicaties van toegenomen lichaamsgewicht zijn verhoging van bloeddruk, dyslipidemie, insulineresistentie, systemische ontstekingen en trombofilie en albuminurie, en het optreden van diabetes mellitus en hart- en vaatziekten (HF, ischemische hartziekten, AF en beroerte).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

Welke obesitasindex heeft de beste voorspellende waarde voor cardiovasculair risico?

BMI, gewicht (in kg) gedeeld door lengte kwadraat (in m²), is eenvoudig te meten en wordt veel gebruikt om categorieën voor lichaamsgewicht te bepalen (tabel 21). 333

Gezond gewicht is gedefinieerd als een BMI van 18,5 tot 25 kg/m².

De BMI-meting is echter niet voor iedereen geschikt. De BMI is bedoeld voor personen met een gemiddelde spier- en vetmassa. De uitkomst van de BMI is minder geschikt voor personen die < 1,58 meter, > 1,90 meter, een grote spiermassa (atletische bouw) of een andere lichaamsbouw hebben (bijvoorbeeld Aziatische bouw), of zwanger zijn. Bij het ouder worden veranderd het lichaam. Personen verliezen spier- en botmassa, terwijl het vetweefsel minder afneemt. Het vet verplaatst zich richting de buik. Dat is minder gunstig. Met deze veranderingen houdt de BMI geen rekening (www.hartstichting.nl/downloads/brochure-overgewicht). 

Behalve de hoeveelheid lichaamsvet is ook de vetverdeling belangrijk. Lichaamsvet dat is opgeslagen in het abdomen (intra-abdominaal vet) heeft een hoger risico dan subcutaan vet. Naast overgewicht is de distributie van het vet relevant. Bij mannen is dit vaker in de buikholte en bij vrouwen vaker rond de heupen. Veel buikvet geeft een hoger risico op hart- en vaatziekten. Vet rond de heupen heeft hier nauwelijks invloed op (www.hartstichting.nl/overgewicht/meten-middelomtrek).

De optimale manier om de buikomvang te meten is halverwege tussen de onderste rib en de bovenkant van het bekken, in staande positie. Meet op de blote huid en trek het meetlint niet te strak aan (www.hartstichting.nl/overgewicht/meten-middelomtrek).

Op basis van de grenswaarden van de WHO worden twee actieniveaus aanbevolen:

• omtrek middel ≥ 94 cm bij mannen en ≥ 80 cm bij vrouwen is de grenswaarde waarbij het gewicht niet meer mag toenemen;
• omtrek middel ≥ 102 cm bij mannen en ≥ 88 cm bij vrouwen is de grenswaarde waarbij gewichtsafname moet worden aanbevolen.

Deze grenswaarden zijn gebaseerd op personen met Kaukasische afkomst en het is duidelijk dat verschillende ijkpunten vereist zijn voor antropometrische gegevens van verschillende rassen en etniciteiten. De middelomtrek is gevoeliger voor variatie, maar kan voor de follow-up van individuele patiënten handiger zijn om leefstijlverbetering te volgen, en voorspelt even goed als de BMI.

Een meta-analyse concludeerde dat BMI en de omtrek van het middel even goed zijn en over de gehele linie zijn geassocieerd met hart- en vaatziekten en diabetes mellitus type 2. 334 De meting van BMI is dus over het algemeen voldoende in de dagelijkse praktijk. In de richtlijn wordt de nadruk gelegd op BMI omdat lengte en gewicht eenvoudig en betrouwbare metingen zijn en minder inter- en intraobservervariatie vertonen dan meting van de buikomvang. Als de buikomvang beschikbaar is kan deze vanzelfsprekend gebruikt worden. Noch BMI, noch buikomvang is geschikt om de risicoschatting te verbeteren (geen reclassificatie). Zie paragraaf 1.3.2. BMI.

Bestaat ‘metabool gezonde obesitas’?

Het fenotype van metabool gezonde obesitas (MHO), gedefinieerd als de aanwezigheid van obesitas bij het ontbreken van metabole risicofactoren, is recentelijk in de belangstelling gekomen. Sommige onderzoeken stellen dat een specifieke subgroep van personen met overgewicht resistent is voor metabole complicaties, zoals arteriële hypertensie en insulineresistentie. Personen met MHO hebben echter een hogere mortaliteit door alle oorzaken vergeleken met metabool gezonde personen met een normaal gewicht. 335 336 Langetermijnresultaten uit het Whitehall-onderzoek ondersteunen het idee dat MHO een overgangsfase is 337 naar abnormaliteiten in de glucosestofwisseling en niet een specifieke ‘staat’.

De obesitasparadox bij bestaande hartaandoening

Op populatieniveau wordt obesitas in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Onder degenen met bestaande ischemische hartziekten is het bewijs tegenstrijdig. Systematische reviews van patiënten met ischemische hartziekten of patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan wijzen op een obesitasparadox waarbij obesitas bescherming lijkt te bieden. 338 339 340 Dit geldt ook voor patiënten met HF. Deze bewijzen moeten echter niet verkeerd worden geïnterpreteerd als aanbeveling voor een hogere doel-BMI voor personen met bestaande hart- en vaatziekten, aangezien hier sprake kan zijn van omgekeerde causaliteit. De conditie van hart- en longen beïnvloedt bij de obesitasparadox mogelijk de relatie tussen overgewicht en klinische prognose. Alle niet-fitte personen, ook degenen met gezond gewicht, hebben een sterk verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Personen met een goede conditie met obesitas of overgewicht hebben een mortaliteitsrisico dat vergelijkbaar is met personen met een goede conditie en een normaalgewicht. 341 De resultaten van het EPIC-onderzoek wijzen bovendien uit dat de invloed van een gebrek aan lichaamsbeweging op mortaliteit groter is dan die van een hoge BMI. 342 266

Behandeldoelen en modaliteiten

Het risico op hart- en vaatziekten heeft een voortdurende positieve relatie met BMI en andere vormen van vetmeting van het lichaam. Omdat mortaliteit door alle oorzaken lijkt toe te nemen bij een BMI < 20 kg/m², 343 kunnen we een dergelijk lage BMI niet aanraden als behandeldoel.

Behandeling van overgewicht en obesitas bestaat uit veranderingen in voeding, beweging en gedrag, om gewicht te verlagen en fitheid te doen toenemen. Als veranderingen in leefstijl niet succesvol zijn, kan bariatrische chirurgie worden overwogen. Een recente meta-analysis heeft uitgewezen dat patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan een verlaagd risico hebben op MI, beroerte, hart- en vaatziekten en mortaliteit vergeleken met een controlegroep die geen operatie onderging. 344 Zie ook de Richtlijn Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen. 345

Aanbevelingen

• Adviseer personen met een gezond gewicht (BMI 20 tot 25 kg/m²) gewichtsbehoud en gezond te eten conform de Richtlijnen Goede voeding 2015 (zie detail Voeding) en te bewegen (zie detail Sedentaire leefstijl en fysieke activiteit).
• Adviseer personen met overgewicht of obesitas (BMI ≥ 25 kg/m²) in het algemeen om voldoende te bewegen en op gezonde wijze af te vallen. Zie de bijlage over adviezen over afvallen hieronder.

Bijlage adviezen over afvallen

Adviezen over afvallen (zie voor details www.hartstichting.nl/gezond-leven/tips-om-af-te-vallen):

• Afvallen is een kwestie van structureel gezond en minder eten, en meer bewegen.
• Afvallen kost tijd. Geleidelijk afvallen werkt op de lange termijn het beste.
• Een eet- en beweegplan en (zelf)beloning (als het goed gaat), stimuleert om door te gaan.
• Begin met het op een rijtje zetten van het eet- en beweegpatroon op dit moment en de gewenste veranderingen.
• Streng lijnen (crashdieet) wordt ontraden.

Om af te vallen moet de gemiddelde volwassene de inname beperken tot circa:

• Mannen: 1500 tot 2000 kilocalorieën per dag
• Vrouwen: 1000 tot 1500 kilocalorieën per dag

De caloriebehoefte verschilt echter sterk met de leeftijd, activiteiten en ruststofwisseling. Het verdient aanbeveling om het gemiddeld aantal kcal dat beperkt moet worden persoonlijk te berekenen.

Bij een dieet met nog minder calorieën bestaat het risico dat:

• de spiermassa afneemt in plaats van de vetmassa;
• ondervoeding ontstaat (te weinig vitamines en mineralen);
• het dieet minder lang vol te houden is en men weer snel terugvalt (jojo-effect).

De tekst van dit detail is integraal overgenomen uit de in 2018 gepubliceerde richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn. De richtlijn is beschikbaar in de Richtlijnendatabase.

Overwegingen

Recentelijk is een consensusstatement gepubliceerd van de EAS en de European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine waarin wordt gesteld dat het niet meer nodig is dat de patiënt nuchter is als het traditionele lipiden- en lipoproteïneprofiel wordt bepaald. 346 In tabel 22 vindt u de waarden die als abnormaal moeten worden beschouwd, die aanbevolen worden, als er niet nuchter bloed is afgenomen.

Wanneer niet-nuchtere triglyceriden > 5 mmol/l is, dan wordt aanbevolen om nuchter triglyceriden te meten. In tabel 23 staat benoemd in welke omstandigheden nuchter, dan wel niet-nuchter bloed kan worden geprikt.

TC, HDL-C en TG worden direct gemeten. Het LDL-C kan worden berekend met de Friedewald-formule (totaal cholesterol minus HDL-cholesterol minus (triglycerides/2,2) (in mmol/l)). Van oudsher mag de Friedewald-formule alleen worden toegepast als TG < 4,5 mmol/l. Het maakt niet uit of de patiënt nuchter is. Tegenwoordig zijn er laboratoria die de Friedewald-formule toepassen bij TG < 8 mmol/l. Afhankelijk van de lokale situatie dient LDL-C in het laboratorium direct gemeten te worden bij een TG van > 4,5 of > 8 mmol/l.

Aanbevelingen

• Bepaal het traditionele lipiden- en lipoproteïneprofiel bestaande uit TC, TG, HDL-C en LDL-C niet nuchter. De volgende waarden moeten als ‘abnormaal’ worden beschouwd, die aanbevolen worden, als er niet nuchter bloed is afgenomen: TC > 5 mmol/l; TG > 2; HDL-C < 1,0; LDL-C > 3. Voor het meten van apoB hoeft een patiënt niet nuchter te zijn. NB: bij het gebruik van het algoritme dienen de lipiden en lipoproteïnen nuchter (12 uur vasten) te worden bepaald.
• Bepaal nuchter triglyceriden wanneer de niet-nuchtere triglyceridenwaarde > 5 mmol/l is.
• Bereken LDL-C met de Friedewald-formule, behalve bij verhoogd TG (definitie hiervan is afhankelijk van lokaal laboratorium). Meet LDL-C direct bij verhoogd TG.

Uitgangsvraag

Welke streefwaarden van LDL-C dienen te worden gehanteerd bij de behandeling met lipidenverlagende medicatie bij personen met een (zeer) hoog risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

Cholesterol is een van de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Verlaging van cholesterol vermindert de kans op hart- en vaatziekten. De streefwaarden voor LDL-C kunnen voor verschillende groepen patiënten verschillen en is mede afhankelijk van de hoogte van het baseline vasculaire risico.

Lipiden, zoals cholesterol en triglyceride, circuleren in het bloedplasma als lipoproteïnen, waarbij de lipiden zijn verbonden aan eiwitten (in het bijzonder apolipoproteïnen). De belangrijkste drager van cholesterol in plasma (LDL-C) is atherogeen. De rol van triglyceriderijke lipoproteïnen wordt momenteel actief onderzocht: chylomicronen en grote very-low-density lipoproteïnen (VLDL’s) lijken niet atherogeen, maar zeer hoge concentraties van deze triglyceriderijke lipoproteïnen kunnen pancreatitis veroorzaken. Restanten van lipoproteïnen (totaal cholesterol − (LDL-C + HDL-C)) zijn in mendeliaanse randomisatieonderzoeken onlangs geïdentificeerd als pro-atherogene lipoproteïnen.

Totaal en low-density lipoproteïnecholesterol

Het meeste cholesterol wordt normaal gesproken vervoerd in LDL-C. Binnen een brede reeks plasmacholesterolconcentraties is er een krachtige en gegradeerde positieve associatie tussen totaal en LDL-C en het risico op hart- en vaatziekten. 347 Die associatie geldt voor zowel mannen als vrouwen en voor zowel personen met, als zonder hart- en vaatziekten.

Het bewijs dat vermindering van plasma LDL-C het risico op hart- en vaatziekten vermindert is ondubbelzinnig; de resultaten van epidemiologische onderzoeken en onderzoeken naar statines, ezetimib of PCSK9-antilichamen met klinische eindpunten bevestigen dat verlaging van LDL-C een belangrijk doel is bij de preventie van (recidief) hart- en vaatziekten. 10

Meta-analyses van meerdere onderzoeken naar statines tonen aan dat er een dosisafhankelijke relatieve vermindering van hart- en vaatziekten bestaat bij verlaging van LDL-C. Elke vermindering van LDL-C met 1,0 mmol/l is geassocieerd met een corresponderende 20 tot 25% reductie in mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten en niet-fatale MI. 348

LDL-C kan rechtstreeks worden gemeten, maar in de meeste onderzoeken en in veel laboratoria wordt LDL-C berekend aan de hand van de Friedewald-formule: 349

In mmol/l: LDL-C = totaal cholesterol − HDL-C − (0,45 × triglyceriden)

Veel laboratoria hanteren een triglyceridengrens van 4,5 mmol/l tot waar het LDL-C automatisch wordt berekend, maar LDL-C kan met de Friedewald-formule betrouwbaar worden uitgerekend tot een triglyceridenconcentratie van 8 mmol/l. 350

Zeer hoge plasmaconcentraties LDL-C (> 95e percentiel in geslacht/leeftijdscategorie) in combinatie met een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten en/of verhoogd cholesterol, en/of klinische kenmerken (peesxanthomen of arcus lipoides bij een leeftijd jonger dan veertig jaar) kunnen verder genetische evaluatie naar familiaire hypercholesterolemie rechtvaardigen (zie Diagnostiek van dyslipidemieën uit de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn).

Steeds meer laboratoria berekenen en rapporteren automatisch non-HDL-C (= totaal cholesterol – HDL-C) net zoals LDL-C (berekend met Friedewald-formule). Veel clinici zijn vertrouwd met LDL-C-streefwaarden. Waar in deze module LDL-C-streefwaarden staan, kan ook non-HDL-C worden gelezen. In grote populaties komt gemiddeld een LDL-C 1,8 mmol/l overeen met non-HDL-C 2,6 mmol/l, en LDL-C 2,6 mmol/l komt gemiddeld overeen met non-HDL-C 3,4 mmol/l (zie ook onderstaand detail Non-HDL-cholesterol).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: welke streefwaarde van LDL-C dient te worden gehanteerd bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

P: patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten
I: behandeling onder streefwaarde 1 van LDL-C
C: behandeling onder streefwaarde 2 van LDL-C
O: morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten, bijwerkingen

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het risico op hart- en vaatziekten en bijwerkingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten: de werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. Deze definities komen overigens erg vaak overeen.

Klinische relevantie

De werkgroep definieerde een minimale absolute risicoreductie > 2% over tien jaar als een klinisch relevant verschil. De corresponderende NNT is 50. Een hart- en vaatziekte-event wordt voorkomen wanneer vijftig personen behandeld worden voor tien jaar. De absolute risicoreductie moet tegen mogelijke nadelen van dagelijks medicatiegebruik, kans op bijwerkingen en eventueel kosten worden afgewogen. Hierdoor kan een hogere of een lagere absolute risicoreductie relevant zijn.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases Medline (via OVID) en EMBASE (via Embase.com) is op 26 juni 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 828 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium:

• Systematische review van RCT’s met de vergelijking tussen verschillende streefwaarden voor LDL-C met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 29 onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en geen onderzoeken definitief geselecteerd. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan waarin specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar zijn vergeleken.

Er is echter wel literatuur beschikbaar over het effect van intensieve lipidenverlaging (zoals een hoge dosis atorvastatine (40 of 80 mg) of rosuvastatine (20 of 40 mg) of een combinatie van een gemiddelde dosis statine en ezetimib of PCSK9-antilichaam) met minder intensieve lipidenverlagende medicatie op morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten. Hoewel dit niet voldoet aan de opgestelde PICO, kunnen de resultaten van deze onderzoeken wel een deel van de vraag beantwoorden.

Drie systematische reviews konden een deel van de vraag beantwoorden:

• Chan (2011) beschreef de resultaten van een systematische review naar een intensieve behandeling met een hoge dosis statine vergeleken met een normale dosis statine.
• Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische zoekactie naar trials die ezetimib in combinatie met statine vergeleken met alleen statine.
• Schmidt (2017) beschreef een systematische review van onderzoeken die een behandeling met PCSK9-antilichamen vergeleken met placebo bovenop reguliere behandeling (statine met of zonder ezetimib).

De resultaten van de geïncludeerde trials zullen per trial beschreven worden. Een additioneel criterium is dat de trials als primaire uitkomst hart- en vaatziekten benoemd moeten hebben.

Voor de uitwerking van de resultaten wordt er geen onderscheid gemaakt in het type lipidenverlagende medicatie; in de samenvatting van de literatuur zal alleen over lipidenverlagende medicatie worden gesproken. Meta-analyses laten zien dat de risicoreductie op hart- en vaatziekten recht evenredig is met de daling in LDL-C. Hoe deze LDL-C-daling bereikt wordt, blijkt niet veel uit te maken.

De resultaten zijn per subgroep beschreven. Het gaat om de volgende subgroepen:

• personen zonder hart- en vaatziekten < 70 jaar
• patiënten met hart- en vaatziekten < 70 jaar
• patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten
• personen met chronische nierschade

De literatuur bij patiënten boven de zeventig jaar met en zonder hart- en vaatziekten is apart beschreven in de submodule Dyslipidemie bij (kwetsbare) ouderen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken Chan (2011) ondernam een meta-analyse naar het effect van intensieve lipidenverlaging door statines op hart- en vaatziekten bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. RCT’s met ten minste een jaar follow-up kwamen in aanmerking als het intensief verlagen van lipiden werd onderzocht en de LDL-C-streefwaarde in de buurt van 2,1 mmol/L lag. De auteurs doorzochten de databases Medline en EMBASE tot april 2009.

Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van ezetimib toegevoegd aan een statine op het voorkomen van hart- en vaatziekten bij patiënten met hyperlipidemie en atherosclerose en/of diabetes mellitus. Medline, EMBASE en de Cochrane Library werden tot juli 2015 doorzocht voor relevante artikelen. In totaal kwamen negen gerandomiseerde gecontroleerde trials in aanmerking. Alle RCT’s vergeleken ezetimib (10 mg) in combinatie met een statine met alleen een statine.

Schmidt (2017) kwantificeerde de korte- en langetermijneffecten van PCSK9-antilichamen op lipidenmarkers en de incidentie van hart- en vaatziekten. De auteurs doorzochten tot mei 2016 CENTRAL, Medline, EMBASE en Web of Science. Lopende onderzoeken werden tijdens de selectie geïdentificeerd, waarvan drie in maart 2017 gepubliceerd waren. Deze onderzoeken zijn aan de review toegevoegd. Alleen gerandomiseerde, gecontroleerde trials met een follow-uptijd van ten minste 24 weken kwamen in aanmerking. In totaal werden twintig onderzoeken geïncludeerd en beschreven. Van deze twintig onderzoeken bleken vijf onderzoeken alleen gepubliceerd te zijn als een congresabstract. Deze vijf onderzoeken zijn verder buiten beschouwing gelaten.

Personen zonder hart- en vaatziekten < 70 jaar

Verlaging van LDL-C bij personen zonder hart- en vaatziekten jonger dan zeventig jaar is effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. Er zijn geen trials gedaan bij personen zonder hart- en vaatziekten die een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie vergeleken met een minder intensieve behandeling, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten.

Patiënten met hart- en vaatziekten < 70 jaar

In totaal evalueerden zeven trials het effect van een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie met een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten. Het ging om de volgende onderzoeken: A tot Z-trial, IDEAL-trial, PROVE-IT-trial, TNT-trial, IMPROVE-IT-trial, FOURIER-trial en SPIRE-1/2-trial. In tabel 24 wordt een overzicht weergegeven van baseline en bereikte LDL-C-waarden.

Resultaten

Hart- en vaatziekten

De resultaten van het risico op hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling versus een minder intensieve behandeling staan in figuur 4. Gepoold is het risico op een event gedurende follow-up 13% lager bij een intensieve behandeling vergeleken met een minder intensieve behandeling (HR 0,87; 95%-BI 0,83 tot 0,92). De follow-upduur per trial is gemiddeld genomen drie jaar. In deze drie jaar wordt een absolute risicoreductie van 1,4% bereikt. Een lineair verband aannemend is deze risicoreductie over tien jaar ongeveer 4,2%. De bijbehorende NNT is 24. Dit effect is klinisch relevant volgens de MID van 2% over tien jaar.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Op één trial na rapporteerden de trials gegevens over mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten die een meta-analyse mogelijk maakte. In figuur 5 is te zien dat het risico om te overlijden gedurende follow-up bij een intensieve behandeling gelijk is aan een minder intensieve behandeling (HR 0,95; 95%-BI 0,85 tot 1,05).

Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling

Alle zeven trials hebben gegevens gerapporteerd over bijwerkingen die resulteerden in het stoppen met de behandeling. De trialspecifieke resultaten als ook het gepoolde resultaat is in figuur 6 weergegeven. De oddsratio voor bijwerkingen resulterend in het stoppen van de behandeling was 1,29 (95%-BI 1,03 tot 1,61). Aangezien deze uitkomst niet frequent voorkwam, kan de oddsratio als een riskratio worden geïnterpreteerd. Met andere woorden, het risico op een bijwerking resulterend in het stoppen van behandeling was 29% hoger bij een intensieve behandeling dan bij een minder intensieve behandeling (OR 1,29; 95%-BI 1,03 tot 1,61) waarbij moet worden aangetekend dat het absolute verschil in stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen tussen de intensieve en minder intensieve behandeling betrekkelijk laag was. Tevens moet worden aangetekend dat voor deze analyse trials met intensieve statinebehandeling of toevoegen van ezetimib of PCSK9-antilichamen zijn gepoold. Bijwerkingen in de SPIRE1/2 trials hebben ertoe geleid dat bococizumab niet verder wordt ontwikkeld en niet klinisch beschikbaar komt. De gepoolde schatting van bijwerkingen die resulteerden in het stoppen van de behandeling zonder het resultaat uit de SPIRE-1/2-trial was OR 1,26; 95%-BI 0,97 tot 1,63.

Bewijskracht van de literatuur

Hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met een niveau verlaagd vanwege indirectheid (geen trials beschikbaar waarin specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar worden vergeleken).

Mortaliteit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met twee niveaus verlaagd gezien imprecisie (betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de grenzen van klinisch relevant verschil) en indirectheid (geen trials beschikbaar waarin specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar worden vergeleken).

Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van de behandeling: de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien heterogeniteit (I² hoger dan 90% en verschil in effectschattingen (drie trials suggereren geen verschil in het risico en vier suggereren een verhoogd risico op een bijwerking)) en indirectheid (geen trials beschikbaar waarin specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar worden vergeleken).

Conclusie

Patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten

Verlaging van LDL-C bij patiënten met diabetes mellitus is effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. 351 Er zijn geen trials gedaan bij patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten waarbij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is vergeleken met een minder intensieve behandeling, met hart- en vaatziekten als primaire uitkomst.

Patiënten met chronische nierschade

Verlaging van LDL-C bij patiënten met chronische nierschade zonder nierfunctievervangende therapie, is waarschijnlijk effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. 352 Er zijn geen trials gedaan bij patiënten met chronische nierschade waarbij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is vergeleken met een minder intensieve behandeling, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten.

Patiënten met of zonder hart- en vaatziekten > 70 jaar

De literatuur over patiënten boven de zeventig jaar met en zonder hart- en vaatziekten is apart beschreven in het detail Dyslipidemie bij (kwetsbare) ouderen.

Overwegingen

LDL-C-streefwaarde

Hoewel strikt wetenschappelijk bewijs ontbreekt voor het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten bij het streven naar een bepaald maximaal LDL-C-concentratie (2,6 mmol/l of 1,8 mmol/l) is in deze richtlijn toch gekozen voor drempel- en streefwaarden van LDL-C. De reden hiervoor is dat gebruik van streefwaarden in de praktijk hanteerbaar is en een eenduidig doel vormen voor behandelaren in de eerste en tweede lijn en voor de patiënt, en een manier kan zijn om therapietrouw te bevorderen. Voor patiënten < 70 jaar met hart- en vaatziekten bestaat bewijs dat intensieve lipidenverlaging gepaard gaat met een lager risico op hart- en vaatziekten, waarbij een LDL-C-streefwaarde < 1,8 mmol/l een redelijk doel is, gezien de trials waarin intensieve lipidenverlaging met minder intensieve lipidenverlaging is vergeleken. Bedenk dat het behalen van een dergelijk behandeldoel aanzienlijke inspanning vergt van patiënt en behandelaar. Hoewel het niet onaannemelijk is, bestaat voor andere patiënten geen bewijs dat intensieve lipidenverlaging tot een lager risico leidt in vergelijking met gemiddelde lipidenverlaging. Een LDL-C-streefwaarde < 2,6 mmol/l is bij deze patiënten daarom een redelijk doel. Uiteraard is het belangrijk om de patiënt te betrekken bij de afweging en beslissing om te starten met lipidenverlagende therapie en gezamenlijk het therapiedoel vast te stellen.

Mocht een patiënt door de lipidenverlagende medicatie aanzienlijk lagere LDL-C-waarden bereiken dan de streefwaarde, maar de behandeling wel goed verdragen, dan kan dat worden geaccepteerd. Er bestaan namelijk aanwijzingen dat het bereiken van een LDL-C (veel) lager dan de streefwaarde veilig is en mogelijk zelfs gepaard gaat met een (nog) lager risico op hart- en vaatziekten.

Bij mensen die niet tot een risicocategorie behoren op basis van een eerdere hart- en vaatziekte, diabetes, nierfunctiestoornissen of een ernstig verhoogde totaalcholesterol of bloeddrukwaarde en ook geen verhoogd risico hebben door een combinatie van risicofactoren (tienjaars hart- en vaatziekten sterfterisico < 5% op basis van een risicoscoretabel (zoals SCORE)) lijkt het redelijk om te streven naar een LDL-C < 3,0 mmol/l (non-HDL-C < 3,8 mmol/l) middels leefstijlmaatregelen (vetbeperkt dieet, lichamelijke activiteit, gezond gewicht).

Voor patiënten boven de zeventig jaar zijn de aanbevelingen omtrent lipidenverlagende behandeling anders. Dit is uitvoerig gemotiveerd en beschreven in het detail Dyslipidemie bij (kwetsbare) ouderen. In essentie komen de aanbevelingen neer op een restrictiever beleid ten aanzien van het starten van lipidenverlagende therapie, waarbij aanwezigheid van ernstige risicofactoren en/of een hoog geschat hart- en vaatziekterisico (zoals een eerder doorgemaakt hartinfarct of TIA/herseninfarct), maar ook kwetsbaarheid en resterende levensverwachting moeten worden meegewogen. Ook hangt de intensiviteit van behandeling af van de motivatie van de patiënt en/of van de vraag of de patiënt de therapie goed verdraagt. Bij ouderen zónder hart- en vaatziekten is de LDL-streefwaarde in principe nooit lager dan < 2,6 mmol/l. (Inter)nationaal is er discussie over de LDL-streefwaarden bij ouderen met een doorgemaakte hart- en vaatziekte, waarbij sommige (inter)nationale richtlijnen adviseren om ook voor ouderen > 70 jaar met een hart- of vaatziekte een streefwaarde van 1,8 of lager aan te houden. De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is om deze lagere LDL-streefwaarde generiek aan te bevelen bij ouderen met hart- en vaatziekten, maar bij goed verdragen van de medicatie kan een lagere streefwaarde dan 2,6 mmol/l wel overwogen worden.

Triglyceriden

Hypertriglyceridemie is een significante onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten, maar de associatie is veel minder sterk dan bij hypercholesterolemie. 353 Het risico is sterker geassocieerd met gematigde dan met zeer ernstige hypertriglyceridemie (> 10 mmol/l), die als risicofactor voor pancreatitis geldt. Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken geweest die voldoende bewijs bieden om doelwaarden te kunnen vaststellen voor triglyceriden. Meta-analyses wijzen erop dat een gerichte aanpak van triglyceriden het risico op hart- en vaatziekten kan verlagen bij patiënten met diabetes mellitus met hoge triglyceriden en lage HDL-C. Op het moment worden nuchtere triglyceriden > 1,7 mmol/l gezien als een marker voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, maar er is onvoldoende bewijs voor specifieke triglycerideverlagende behandeling om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen.

Zeer hoge plasmatriglyceridewaarden (> 10 mmol/l) waar geen duidelijke onderliggende oorzaak voor kan worden aangewezen (bijvoorbeeld alcohol of slechte glykemische controle bij diabetes mellitus) vereisen een nadere diagnostische analyse, in gespecialiseerde klinieken, naar specifieke oorzaken, waaronder genetische mutaties (zoals familiaire dysbètalipoproteïnemie, LPL-deficiëntie). Voor meer informatie wordt verwezen naar de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn.

HDL-C

Laag HDL-C is onafhankelijk geassocieerd met een hoger risico op hart- en vaatziekten. 354 Laag HDL-C is mogelijk even ernstig als hypercholesterolemie (door hoge concentraties LDL-C) als een risicofactor voor ischemische hartziekten. 355 De combinatie van matig verhoogde triglyceriden en lage concentraties HDL-C komt veel voor bij patiënten met diabetes mellitus type 2, abdominale obesitas en insulineresistentie, en bij personen die fysiek weinig actief zijn. Dit lipidenpatroon wordt ook gekenmerkt door de aanwezigheid van kleine, relatief zware, atherogene LDL-deeltjes. Een HDL-C-spiegel < 1,0 mmol/l bij mannen en < 1,2 mmol/l bij vrouwen kan worden gezien als een marker voor een verhoogd risico. Recente mendeliaanse randomisatieonderzoeken hebben echter vraagtekens gezet bij de causale rol van HDL-C bij hart- en vaatziekten. 356 Specifieke farmacologische interventies om HDL-C te verhogen leidden bij grote gerandomiseerde onderzoeken niet tot verlaging van het risico op hart- en vaatziekten. Lichaamsbeweging en andere leefstijlfactoren blijven belangrijk als methoden om de HDL-C-spiegels te laten stijgen. Zeer lage HDL-C-plasmaspiegels (< 0,60 mmol/l) kunnen, wanneer er geen zeer hoge TG-spiegel is, worden veroorzaakt door een onderliggende stoornis in de metabolisme van HDL-C, zoals mutaties in de apoA-, LCAT- of ABCA1-genen, en rechtvaardigen verder onderzoek in gespecialiseerde klinieken. Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Lipoproteïne(a)

Lipoproteïne(a) (Lp(a)) is een low-density lipoproteïne waar een extra proteïne aan bevestigd is, het zogeheten apolipoproteïne(a). Hoge concentraties Lp(a) worden geassocieerd met een verhoogd risico op ischemische hartklachten, TIA en herseninfarct. Mendeliaanse randomisatieonderzoeken hebben de causale rol van Lp(a) bij hart- en vaatziekten aangetoond. Er is nog geen gerandomiseerd interventieonderzoek dat aantoont dat verlaging van Lp(a) leidt tot een vermindering van het risico op hart- en vaatziekten. 357 Op dit moment is er nog geen rechtvaardigingsgrond om de algemene bevolking te screenen op Lp(a), maar dit kan worden overwogen voor patiënten met een matig verhoogd risico om de risicobeoordeling te verfijnen, bij patiënten met onverklaard prematuur of progressief vaatlijden of bij personen met een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten. Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Apolipoproteïnen

Apolipoproteïnen zijn structuureiwitten op lipoproteïnen. ApoB zit op VLDL- en LDL-partikels, en apoA zit op HDL-partikels. Het routinematig meten van apolipoproteïnen (zoals apoA of apoB) wordt niet aanbevolen. In bijzondere situaties kan de hoogte van het apoB in samenhang met plasmalipiden gebruikt worden om een specifieke lipidendiagnose te stellen. Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Uitsluiting van secundaire oorzaken van dyslipidemie

De aanwezigheid van dyslipidemieën die secundair zijn aan andere aandoeningen moet voor het begin van de behandeling worden uitgesloten, want behandeling van de onderliggende aandoeningen leidt tot verbetering van hyperlipidemie zonder dat er lipidenverlagende medicatie nodig is. Dit geldt vooral voor hypothyroïdie en het nefrotisch syndroom. Secundaire dyslipidemieën kunnen ook worden veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik, diabetes mellitus, syndroom van Cushing, leveraandoeningen en geneesmiddelen (bijvoorbeeld corticosteroïden). Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Aanbevelingen

• Streef naar een LDL-C < 1,8 mmol/l bij patiënten met hart- en vaatziekten < 70 jaar.
• Streef naar een LDL-C < 2,6 mmol/l bij een van de volgende situaties (of een combinatie daarvan):
• een tienjaars hart- en vaatziektesterfterisico ≥ 5%;
• patiënten met diabetes mellitus;
• patiënten met chronische nierschade.
• ernstig verhoogde enkele risicofactor, in het bijzonder totaalcholesterol > 8 mmol/l of bloeddruk ≥ 180 mmHg.

Uitgangsvraag

Is de associatie tussen de hoogte van het non-HDL-cholesterol en het risico op een hart- en vaatziekte vergelijkbaar met de associatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en het risico op een hart- en vaatziekte bij personen met een verschillende mate van verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

Inleiding

Non-HDL-cholesterol (non-HDL-C) is het totaal cholesterol verminderd met het HDL-cholesterol (HDL-C). Er zijn aanwijzingen dat non-HDL-C net zoals LDL-C gebruikt kan worden als streefwaarde bij de CVRM en dat de hoogte van het non-HDL beter correspondeert met het risico op een hart- en vaatziekte dan de hoogte van het LDL-C. Het LDL-C wordt meestal berekend met de Friedewald-formule, tenzij de triglyceriden (TG) > 4,5 mmol/l zijn of wanneer sprake is van dysbètalipoproteïnemie. Oorspronkelijk was een voorwaarde voor het berekenen van het LDL-C dat bloed nuchter werd afgenomen, maar dat blijkt maar weinig invloed op de bepaling te hebben. Gebruik van non-HDL-C heeft als theoretisch voordeel dat alle atherogene lipidendeeltjes worden meegenomen (inclusief LDL-C, VLDL-C, IDL-C en Lp(a)), waardoor een betere risicoschatting kan worden gemaakt en het effect van de behandeling beter kan worden gemonitord. 358 Met het meten van apolipoproteïne B kan vergelijkbare informatie worden verzameld over atherogene lipidendeeltjes. Tevens heeft gebruik van non-HDL-C een aantal praktische voordelen, waaronder bruikbaarheid bij hoge een TG (> 4,5 mmol/l) en het is kosteloos, in tegenstelling tot het meten van apolipoproteïne B.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is de associatie tussen de hoogte van het non-HDL-cholesterol en het risico op een hart- en vaatziekte vergelijkbaar met de associatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en het risico op een hart- en vaatziekte bij personen met een verschillende mate van verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

P: patiënten met een verschillende mate van risico op hart- en vaatziekten
I: behandeling onder streefwaarde van non-HDL-C
C: behandeling onder streefwaarde van LDL-C
O: verschil tussen LDL-C en non-HDL-C

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte als relevante uitkomstmaat dat non-HDL-C minimaal net zo goed is als LDL-C om het risico in te schatten en het effect van cholesterolverlagende therapie te beoordelen.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases Medline (via OVID) en EMBASE (via Embase.com) is op 8 mei 2017 met relevante zoektermen gezocht naar meta-analyses en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 241 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium: systematische review van RCT’s met de vergelijking tussen verschillende streefwaarden voor LDL-C en non-HDL-C met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens twintig onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één onderzoek definitief geselecteerd.

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Beschrijving van de onderzoeken

De meta-analyse van Boekholdt was erop gericht om bij patiënten behandeld met een statine te bepalen of het non-HDL-C een sterkere associatie heeft met hart- en vaatziekten dan het LDL-C. 358 Hiervoor includeerde de meta-analyse acht RCT’s met een behandeling met een statine in minimaal één onderzoeksarm. Er waren een baselinemeting en vervolgmetingen van TC, LDL-C, HDL-C, non-HDL-C, TG en apolipoproteïne. Onderzoeken met een gemiddelde follow-up korter dan twee jaar werden geëxcludeerd. De auteurs van de meta-analyse gebruikten de data van de RCT’s. De primaire uitkomstmaat was de eerste belangrijke hart- en vaatziekte. Alleen patiënten behandeld met een statine zijn geïncludeerd in de meta-analyse (n = 38.153).

De geïncludeerde patiënten hadden een hart- en vaatziekte doorgemaakt, een stabiele coronaire hartziekte, angina pectoris, diabetes mellitus of hadden geen hart- en vaatziekten. De opzet van de meta-analyse beantwoordt de zoekvraag gedeeltelijk, maar wel voldoende. De geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse hadden als primair eindpunt de effectiviteit van een behandeling met statine.

Resultaten

Risico op hart- en vaatziekte

LDL-C: de trend voor het risico op een hart- en vaatziekte is per 1 - sd toename 1,13 (95%-BI 1,10 tot 1,17) p < 0,001; 1 - sd toename is 0,8 mmol/l van LDL-C.

Non-HDL-C: de trend voor het risico op een hart- en vaatziekte is per 1 - sd toename 1,16 (95%-BI 1,12 tot 1,19) p < 0,001; 1 - sd toename is 0,9 mmol/l van non-HDL-C.

De bootstrapanalyse voor het verschil tussen LDL-C en non-HDL-C is significant in het voordeel van non-HDL-C.

Het risico op een hart- en vaatziekte bij het wel of niet behalen van de streefwaarde met een behandeling met een statine is ook onderzocht. De gebruikte streefwaarde voor LDL-C was lager dan 2,6 mmol/l en voor non-HDL-C lager dan 3,4 mmol/l. Tabel 25 toont de associatie tussen het risico op een hart- en vaatziekte en de combinatie van de hoogte van het LDL-C en het non-HDL-C.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat is verlaagd met één niveau vanwege indirectheid. De geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse hadden niet als primair eindpunt het onderzoeken van de associatie tussen LDL-C en non-HDL-C en welke streefwaarden overeenkomen.

Conclusie

Overwegingen

Routinematig gebruik van non-HDL-C heeft een aantal praktische voordelen ten opzichte het gebruik van LDL-C. Het kan ook gebruikt worden bij TG > 4,5 mmol/l, en het risico op hart- en vaatziekten kan minimaal even goed en mogelijk beter worden ingeschat met non-HDL-C dan met LDL-C, omdat alle atherogene (apoB-houdende) lipoproteïnen in de non-HDL-C-berekening worden meegenomen. De non-HDL-C-berekening is eenvoudig, kosteloos en wordt door laboratoria al vaak automatisch berekend en gerapporteerd. Non-HDL-C is even goed om residueel risico tijdens lipidenverlagende therapie te monitoren als LDL-C of apolipoproteïne B. 359 360

Vanwege dit recente inzicht zou de non-HDL-C-meting de voorkeur genieten boven LDL-C. Veel behandelaren zijn de afgelopen jaren echter gewend geraakt aan de LDL-C-metingen en streefwaarden, en in klinische trials met lipidenverlaging is LDL-C meestal prominent gerapporteerd. Er zijn aanwijzingen dat gecombineerd gebruik van non-HDL-C en LDL-C in de klinische praktijk additieve voordelen heeft voor het schatten van het (residuele) risico op hart- en vaatziekten (zie tabel 26), waarbij het laagste risico wordt gezien bij LDL-C < 2,6 mmol/l en tevens non-HDL-C < 3,4 mmol/l.

Bij individuele patiënten kunnen aanzienlijke verschillen worden gemeten in LDL-C en non-HDL-C. In grote onderzoeken bij patiënten met of zonder hart- en vaatziekte is het non-HDL-C gemiddeld 0,8 mmol/l hoger dan het LDL-C. 359 360 Om aan te sluiten bij de LDL-C-streefwaarden kan daarom gekozen worden voor de volgende grenswaarden van non-HDL-C:

De keuze voor LDL-C of non-HDL-C als streefwaarde is volgens de werkgroep gelijkwaardig. In samenspraak met het laboratorium, de vakgroep en/of de zorggroep kan een praktische keuze worden gemaakt.

Aanbeveling

Gebruik LDL-C of non-HDL-C voor het monitoren van het effect van cholesterolverlagende behandeling, waarbij een LDL-C van 1,8 en 2,6 mmol/l correspondeert met een non-HDL-C van 2,6 en 3,4 mmol/l.

Uitgangsvraag

Wat is het effect van ezetimib en PCSK9-antilichamen op het krijgen van hart- en vaatziekte bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekte die worden behandeld met een statine?

Inleiding

Cholesterol is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, en cholesterolverlagende therapie leidt tot een lager risico op hart- en vaatziekten. In de behandeling zijn statines het middel van eerste keuze. In de afgelopen jaren zijn nieuwe cholesterolverlagende therapieën beschikbaar gekomen die via andere mechanismen dan HMG-CoA-reductaseremming het cholesterol verlagen. De vraag is wat de plaats is van die nieuwere cholesterolverlagende geneesmiddelen en voor wie en wanneer die ingezet kunnen worden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen: wat zijn de (on)gunstige effecten van ezetimib vergeleken met een placebo of reguliere zorg bij patiënten die reeds met een statine behandeld zijn?

P: patiënten behandeld met een statine
I: ezetimib
C: placebo of reguliere zorg
O: LDL-C-concentratie, morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten, bijwerkingen

Wat zijn de (on)gunstige effecten van PCSK9-antilichamen vergeleken met placebo of reguliere zorg bij patiënten reeds behandeld met een statine?

P: patiënten behandeld met een statine
I: PCSK9-antilichamen
C: placebo of reguliere zorg
O: LDL-C-concentratie, morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten, bijwerkingen

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en bijwerkingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en LDL-C-concentratie en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Hart- en vaatziekten en mortaliteit: de werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de onderzoeken gebruikte definities. De werkgroep definieerde 2% absolute risicoreductie (NNT = 50) van hart- en vaatziektemorbiditeit en -mortaliteit over tien jaar als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases Medline (via OVID) en EMBASE (via Embase.com) is op 26 oktober 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 201 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van het volgende selectiecriterium:

• Systematische review van RCT’s met de vergelijking tussen PCSK9-antilichamen en placebo of ezetimib en placebo met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 37 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 35 onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en twee onderzoeken definitief geselecteerd.

Een systematische review 361 over ezetimib en een systematische review 362 over PCSK9-antilichamen zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Ezetimib

Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van ezetimib toegevoegd aan statine voor het voorkomen van hart- en vaatziekten-events in patiënten met hyperlipidemie en atherosclerose en/of diabetes mellitus. Medline, EMBASE en de Cochrane Library werden tot juli 2015 doorzocht voor relevante artikelen. In totaal kwamen negen gerandomiseerde gecontroleerde trials in aanmerking. Alle RCT’s vergeleken ezetimib (10 mg) bovenop een statine met alleen een statine.

Resultaten

LDL-C

De auteurs hebben de resultaten over het effect op LDL-C niet gerapporteerd. Gegevens over bereikt LDL-C-niveau is uit de publicaties van de individuele trials gehaald. De wijze waarop de resultaten waren gerapporteerd, maakte een meta-analyse niet mogelijk. Daarom is ervoor gekozen om de resultaten in een tabel (tabel 27) weer te geven.

Voor het evalueren van het effect van ezetimib op LDL-C worden alleen de trials bekeken waar de dosering van de statine in de interventiearm gelijk is aan de dosering in de controlearm. Een aantal trials heeft niet de percentuele daling in LDL-C gerapporteerd. Om een indicatie te krijgen van deze daling is ervoor gekozen om deze, op basis van de gerapporteerde gemiddelde LDL-C-niveaus, te berekenen (cursief in de tabel). De daling in LDL-C bij ezetimib met statine is tussen de 9% en 20% groter dan bij alleen statine.

Morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten

Van de negen geïncludeerde RCT’s rapporteerden vier RCT’s gegevens over morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten. De auteurs van de review hadden geen meta-analyse uitgevoerd vanwege verschillende definities van hart- en vaatziekten of vanwege het ontbreken van gegevens om risicoratio’s te kunnen berekenen.

In tabel 28 staan de resultaten van de trials die de uitkomst morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten rapporteerden. De vier trials uit tabel 28 hebben allemaal statine met of zonder ezetimib vergeleken. Uiteindelijk heeft één trial voldoende power om een effect op morbiditeit als gevolg van hart- en vaatziekten te observeren, namelijk de IMPROVE-IT-trial. Het risico op hart- en vaatziekten was 6% lager bij een behandeling van ezetimib en statine vergeleken met alleen statine (HR 0,94; 95%-BI 0,89 tot 0,99). De absolute risicoreductie betrof 2% (NNT = 50) in het voordeel van ezetimib en statine na zeven jaar.

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Twee RCT’s rapporteerden gegevens over het risico om te overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten, en maakte daarmee een meta-analyse mogelijk. Beide trials vergeleken statine plus ezetimib met statine zonder ezetimib. Het risico was gelijk tussen de groepen (RR 1,00; 95%-BI 0,89 tot 1,12). De forestplot wordt weergegeven in figuur 7).

Bijwerkingen

Drie RCT’s rapporteerden mogelijke bijwerkingen bij gebruik van statine of ezetimib en statine. Het risico op een bijwerking was niet verschillend tussen ezetimib bovenop statine versus een statine (RR 0,98; 95%-BI 0,89 tot 1,07) (figuur 8). Het risico op een bijwerking met als gevolg het stoppen van de behandeling was 15% lager bij gebruik van ezetimib met statine vergeleken met alleen statine (RR 0,85; 95%-BI 0,51 tot 1,43) (figuur 9).

Bewijskracht van de literatuur

LDL-C: de bewijskracht voor de uitkomstmaat LDL-C is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (ontbreken van een spreidingsmaat voor het berekenen van een betrouwbaarheidsinterval).

Hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de grenzen van klinische besluitvorming).

Mortaliteit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziektemortaliteit is niet verlaagd.

Bijwerkingen

1. Statine met of zonder ezetimib

• De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is niet verlaagd.
• De bewijskracht voor de uitkomst bijwerkingen resulterend in het stoppen van behandeling is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen adequate randomisatie 364 en het ontbreken van blindering en meer dan 20% drop-out 366 ), imprecisie (minder dan 50 events) en inconsistentie (verschil in effect).

2. Ezetimib + lage dosis statine versus hoge dosis statine

• De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheid over randomisatieprocedure en allocation concealment) en imprecisie (minder dan 10 events).

Conclusie

PCSK9-antilichamen

Beschrijving van de onderzoeken Schmidt (2017) kwantificeerde de korte- en langetermijneffecten van PCSK9-antilichamen op plasmalipiden en de incidentie van hart- en vaatziekten. De auteurs doorzochten tot mei 2016 CENTRAL, Medline, EMBASE en Web of Science. Lopende onderzoeken werden tijdens de selectie geïdentificeerd, waarvan drie in maart 2017 gepubliceerd waren. Deze onderzoeken zijn aan de review toegevoegd. Alleen gerandomiseerde, gecontroleerde trials met een follow-uptijd van ten minste 24 weken kwamen in aanmerking. In totaal werden negentien onderzoeken geïncludeerd en beschreven. Van deze negentien onderzoeken bleken er vijf alleen gepubliceerd te zijn als een congresabstract. Deze vijf onderzoeken zijn verder buiten beschouwing gelaten.

Het merendeel van de geïncludeerde onderzoeken naar het effect op plasmalipiden is verricht met alirocumab en evolocumab. Acht onderzoeken evalueerden het effect van alirocumab, vier onderzoeken dat van evolocumab en twee dat van bococizumab. Hoewel in de originele publicatie niet altijd duidelijk wordt beschreven wat de achtergrondtherapie is, wordt echter wel in de onderzoeksprotocollen beschreven dat de achtergrondtherapie altijd leefstijladviezen met statine en/of ezetimib is. De resultaten worden daarom niet per vergelijking (versus placebo of ezetimib) apart beschreven, maar gepoold. De looptijd van de trials liep uiteen van 24 weken tot 157 weken.

Resultaten

LDL-C

Alle veertien trials hebben het effect op LDL-C in percentages beschreven. De resultaten van de OSLER-1 zijn reeds meegenomen onder de trial OSLER-1/2 en wordt daarom niet apart in de analyse meegenomen. De resultaten van de LDL-C-verandering aan het einde van de trial zijn in (figuur 10) weergegeven. Aan het eind van de trial resulteerde een behandeling met een PCSK9-antilichaam in een daling van ruim 50% in LDL-C vergeleken met de controle, statine met of zonder ezetimib (gemiddeld verschil -53%; 95%-BI -53% tot -52%).

Hart- en vaatziekten

In totaal rapporteerden negen trials het risico op hart- en ziekten. Alleen de FOURIER en SPIRE-1/2-trials hadden als primair eindpunt hart- en vaatziekten en waren gepowerd om een effect van een PCSK9-antilichaam op hart- en vaatziekten te detecteren. Ondanks het gebrek aan power is er wel voor gekozen om alle gegevens mee te nemen in de meta-analyse. De resultaten zijn in (figuur 11) weergegeven. Het risico op een hart- en vaatziekte-event is 14% lager bij gebruik van een PCSK9-antilichaam vergeleken met een statine (met of zonder ezetimib) (OR 0,86; 95%-BI 0,81 tot 0,92). Een sensitiviteitsanalyse van trials die als primaire uitkomst hart- en vaatziekten hadden benoemd, leverde hetzelfde resultaat op (OR 0,87; 95%-BI 0,81 tot 0,93).

Mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten

Van de veertien trials beschreven in de review van Schmidt (2017) rapporteerden twee ook de resultaten over het risico om te overlijden aan hart- en vaatziekten. Aangezien dit de grootste trials uit de review waren, is een meta-analyse uitgevoerd (figuur 12). De hazardratio om te overlijden aan hart- en vaatziekten gedurende follow-up was 1,04 bij een behandeling met een PCSK9-antilichaam vergeleken met een statine (met of zonder ezetimib) (HR 1,04; 95%-BI 0,88 tot 1,20).

Bijwerkingen

Alle trials hebben het risico op een bijwerking gerapporteerd. De resultaten zijn in (figuur 13) weergegeven. Het risico op een bijwerking was vergelijkbaar bij een behandeling met een PCSK9-antilichaam of een statine (met of zonder ezetimib) (RR 1,01; 95%-BI 1,00 tot 1,03).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van RCT’s voor een therapeutische uitgangsvraag starten op hoog.

LDL-C: de bewijskracht voor de uitkomstmaat LDL-C is niet verlaagd. Ondanks een hoge I² van 98% liggen de effectschattingen met betrouwbaarheidsintervallen geheel links van het klinisch relevant verschil. Om deze reden is niet voor heterogeniteit afgetrokken.

Hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is niet verlaagd. Hoewel vier trials vanwege incomplete outcome data potentieel risk of bias hadden, is niet voor risk of bias afgetrokken aangezien de grootste trials (met het grootste gewicht in de meta-analyse) geen risk of bias hadden.

Mortaliteit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (het betrouwbaarheidsinterval overlapt de grenzen van klinische besluitvorming).

Bijwerkingen: de bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is niet verlaagd. Ook hier is niet afgetrokken voor risk of bias in vier trials, aangezien de trials met het grootste gewicht in de meta-analyse geen risk of bias hadden.

Conclusie

Overwegingen

Medicatie voor verlaging van LDL-C

Verlaging van het LDL-C is een effectieve strategie om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen. Behandeling met statine is de hoeksteen van LDL-C-verlagende therapie, maar wanneer LDL-C-streefwaarden niet worden bereikt, kan additionele therapie worden overwogen. In eerste instantie cholesterolabsorptieremming met ezetimib en als dan de LDL-C-streefwaarde niet wordt bereikt, kan bij specifieke groepen patiënten ook toevoegen van PCSK9-antilichamen worden overwogen.

Bij patiënten met hart- en vaatziekten wordt geadviseerd om met intensieve lipidenverlaging te behandelen vanwege uitkomsten van klinische trials waarin intensieve lipidenverlaging is vergeleken met minder intensieve lipidenverlaging (zie detail Streefwaarden van LDL-C). Met intensieve lipidenverlaging wordt bedoeld een hoge dosis van een sterkwerkende statine: atorvastatine 40 of 80 mg, rosuvastatine 10, 20 of 40 mg, al dan niet in combinatie met ezetimib. Een andere vorm van intensieve lipidenverlagende therapie is de combinatie van een minder sterk werkende statine (simvastatine, fluvastatine of pravastatine) in combinatie met ezetimib of een lage dosis van een sterk werkende statine (atorvastatine 10 of 20 mg of rosuvastatine 5 mg) in combinatie met ezetimib. Met hoge doses statine is meer onderzoek gedaan dan met de combinatie van een statine met ezetimib. Verdere intensivering met PCSK9-antilichamen kan worden overwogen in bepaalde groepen patiënten in specifieke omstandigheden (kijk voor de vergoedingscriteria op www.zorginstituutnederland.nl).

Statines verminderen de morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten, en de noodzaak van kransslagaderinterventies, doordat ze LDL-C-verlagend werken. 372 373 Ze zijn daarom het geneesmiddel van eerste keuze bij patiënten met een indicatie om het LDL-C te verlagen. Ook is er onder huisartsen en medisch specialisten inmiddels veel ervaring met statines.

Bij een behandeling met statines treden soms verhoogde leverwaarden of creatinekinase (CK) in plasma op; in de meeste gevallen is dit omkeerbaar. Routinecontrole van lever- of CK-waarden is niet geïndiceerd. Daarnaast klaagt 5 tot 10% van patiënten die statines gebruiken over myalgie, maar rhabdomyolyse is zeer zeldzaam. In gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken wordt geen verschil gezien in het optreden van bijwerkingen van statines in de statinebehandelde of placebobehandelde patiënten. Het risico op myopathie (ernstige spiersymptomen) kan worden geminimaliseerd door identificatie van kwetsbare patiënten en/of door vermijding van statine-interacties met specifieke geneesmiddelen 374 (tabel 29). Omdat statines worden voorgeschreven voor langetermijngebruik, verdienen mogelijke interacties met andere geneesmiddelen extra en voortdurende aandacht, aangezien een groot aantal patiënten een farmacologische behandeling ondergaat voor concomitante aandoeningen. 375 In de praktijk zal het beleid ten aanzien van een patiënt met myalgie maar zonder een sterke verhoging van creatininekinase gebaseerd zijn op trial-and-error, waarbij verschillende statines worden uitgeprobeerd of een zeer lage dosis gedurende meerdere dagen per week en een geleidelijke verhoging van de dosering 374 (voor meer informatie zie Statinegerelateerde bijwerkingen uit de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn).

Het veiligheidsprofiel van statines is over het algemeen acceptabel en eerdere bevindingen dat lipidenverlagende behandelingen kunnen bijdragen aan een verhoging van de mortaliteit niet als gevolg van hart- en vaatziekten (bijvoorbeeld kanker, zelfmoord, depressie) of psychische stoornissen zijn in een grote meta-analyse niet bevestigd. 376 Verhoogde spiegels van bloedglucose en geglyceerd hemoglobine (HbA1c) (dat wil zeggen verhoogd risico op diabetes mellitus type 2) treden op na behandeling met statines en zijn dosisafhankelijk, en deels geassocieerd met een heel lichte gewichtstoename. De voordelen van statinegebruik wegen echter bij het overgrote merendeel van de patiënten ruim op tegen de risico’s. 375 376 377 Bij het voorschrijven van statines moeten patiënten eraan herinnerd worden dat het naleven van veranderingen in leefstijl een licht risico op diabetes mellitus kan tegengaan. 377 378 379 380

Cholesterolabsorptieremming (ezetimib) wordt meestal niet gebruikt als monotherapie om het LDL-C te verlagen, tenzij een patiënt geen statines verdraagt. Cholesterolabsorptieremming wordt meestal toegevoegd aan een statine wanneer de LDL-C streefwaarde niet wordt bereikt, ondanks een maximaal getolereerde dosis van een statine.

Ook galzuurbindende harsen verlagen het totaal cholesterol en LDL-C, maar worden slecht verdragen en leiden vaak tot een verhoging van de plasmatriglycerideconcentraties. Ze worden daarom niet aanbevolen voor routinegebruik bij de preventie van hart- en vaatziekten.

Fibraten worden primair gebruikt voor verlaging van triglyceriden en verhoging van HDL-C, en visolie (n-3-vetzuren) in doses van 2 tot 4 g/dag worden gebruikt voor triglycerideverlaging. 355 Uit klinische trials blijkt dat fibraten of visolie het hart- en vaatziekterisico niet verlagen. Fibraten hebben mogelijk wel een effect bij patiënten met diabetes mellitus met een dyslipidemie (verhoogde triglyceriden en laag HDL-C). Gezien de sterke effecten van statines op plasmalipiden en op de reductie van hart- en vaatziekten wordt het routinematig gebruik van fibraten of visolie voor preventie van hart- en vaatziekten niet aanbevolen. Ter voorkoming van pancreatitis wordt geadviseerd om de plasmatriglyceridenconcentratie te verlagen indien deze > 10 mmol/l is. Hiervoor moeten niet alleen geneesmiddelen worden gebruikt, maar ook alcoholrestrictie, behandeling van diabetes mellitus, stopzetten van oestrogeentherapie, enzovoort. Bij de zeldzame patiënten met ernstige en/of onverklaarde hypertriglyceridemie wordt verwijzing naar een centrum aanbevolen (zie richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn).

Geneesmiddelcombinaties

Patiënten met hart- en vaatziekten, diabetes mellitus of personen met een verhoogd vasculair risico zullen niet altijd de LDL-C streefwaarden bereiken met de hoogst getolereerde dosis statine. Een combinatiebehandeling van statine met ezetimib en/of PCSK9-antilichaam is dan aangewezen bij zeer hoogrisicopatiënten. 365 381

De SHARP-trial voldoet strikt genomen niet aan de zoekcriteria omdat de toegevoegde waarde van ezetimib bovenop een statine niet is onderzocht. Toch is dit een relevant onderzoek omdat een lage dosis statine in combinatie met ezetimib is vergeleken met placebo in een relevante groep patiënten. In de SHARP-trial werden patiënten geïncludeerd met chronische nierschade (CNS) met of zonder dialyse, waarbij de combinatie simvastatine/ezetimib 20 mg/10 mg is vergeleken met placebo. Het overall resultaat was een 17% (HR 0,83; 95%-BI 0,74 tot 0,94) lager risico op hart- en vaatziekten. Bij de groep patiënten met CNS (mannen kreat > 150 micromol/l, vrouwen kreat > 130 micromol/l) zonder dialyse werd 22% (HR 0,78; 95%-BI 0,67 tot 0,91) lager risico en bij de dialysepatiënten 10% lager risico (HR 0,90; 95%-BI 0,75 tot 1,08) waargenomen.

Combinaties van niacine en een statine verhogen HDL-C en verlagen triglyceriden beter dan een van beide geneesmiddelen alleen, maar niacine heeft als belangrijkste bijwerking het optreden van opvliegers, wat de therapietrouw kan beïnvloeden. Het klinisch voordeel van deze combinatie is bovendien niet aangetoond. 382

Fibraten, in het bijzonder fenofibraat, kan nuttig zijn, niet alleen om hoge triglycerideconcentraties te verlagen en een laag HDL-C te verhogen, maar ook om LDL-C verder te verlagen in combinatie met een statine. Er is beperkt bewijs voor deze combinatie voor het verminderen van het aantal hart- en vaatziekten bij een subgroep van patiënten met diabetes mellitus type 2 met verhoogde triglyceriden en een laag HDL-cholesterol (FIELD- en ACCORD-trials). 383 384 Voor fibraten is nog wel plaats in de behandeling van patiënten met specifieke erfelijke lipidenstoornissen, zoals patiënten met familiaire dysbètalipoproteïnemie (zie richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn).

Combinatietherapie met ezetimib is veilig en effectief (ongeveer 9 tot 20% LDL-C-reductie), maar het additionele risicoverlagende effect is beperkt (relatieve risicoreductie 7 tot 8%). De kosten van ezetimib zijn laag, vanwege het recente patentverlies (begin 2018) en vanwege de beschikbaarheid in combinatietabletten met statines is de belasting voor de patiënt laag.

Behandeling met PCSK9-antilichamen is de nieuwste vorm van LDL-C-verlaging, door middel van een subcutane injectie eenmaal per twee weken, waarmee een LDL-C-reductie van ongeveer 53% wordt bereikt en een relatieve risicoreductie van 15 tot 20% voor hart- en vaatziekten. De exacte kosten van PCSK9-antilichamen zijn niet bekend vanwege het prijsarrangement tussen de overheid en producenten, maar zijn naar verluid hoog. De kosten zijn voor het Zorginstituut Nederland (ZiN) aanleiding geweest om specifieke vergoedingsvoorwaarden in te stellen voor PCSK9-antilichamen door middel van een machtigingsstructuur (www.zorginstituutnederland.nl). De ervaring met PCSK9-antilichamen in de praktijk is nog gering en de veiligheid is onderzocht in trials met een beperkte mediane follow up (één tot twee jaar). Over langetermijnveiligheid is nog weinig bekend, maar in observationele onderzoeken met langere follow up (ongeveer vier jaar) worden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. 385

Aanbevelingen

Patiënten met hart- en vaatziekten ≤ 70 jaar:

• Start intensieve lipidenverlaging bij voorkeur met een hoge dosis statine of anders met een combinatie van een statine met ezetimib indien het LDL-C ≥ 1,8 mmol/l.
• Intensiveer de lipidenverlagende therapie (een hogere dosis statine of sterker werkende statine en/of combinatie van statine en ezetimib) indien het LDL-C na drie maanden nog steeds ≥ 1,8 mmol/l is.
• Verder intensivering van lipidenverlagende therapie (hogere dosis statine en/of combinatie van statine en ezetimib) kan op individuele basis en in overleg met een patiënt ook worden overwogen indien, ondanks het bereiken van LDL-C < 1,8 mmol/l, een patiënt gemotiveerd is en de behandeling goed verdraagt.
• Behandeling met PCSK9-antilichamen, in combinatie met maximaal verdraagbare orale lipidenverlagende therapie, kan worden overwogen bij patiënten met een hooggeschat recidiefrisico op hart- en vaatziekten (zoals patiënten met uitgebreid of progressief vaatlijden, patiënten met diabetes mellitus met een hart- en vaatziekte en patiënten met familiaire hypercholesterolemie met een hart- en vaatziekte) die de genoemde LDL-C streefwaarden niet bereiken met optimaal/maximaal verdraagbare orale lipidenverlagende medicatie. Hiervoor gelden specifieke vergoedingscriteria.

Patiënten zonder eerdere hart- en vaatziekten ≤ 70 jaar, maar met een hoog of zeer hoog cardiovasculair risico en/of met diabetes mellitus en/of chronische nierschade:

• Start met een statine indien het risico op hart- en vaatziekten zeer hoog is en het LDL-C ≥ 2,6 mmol/l is.
• Overweeg te starten met een statine indien het risico op hart- en vaatziekten hoog is en het LDL-C ≥ 2,6 mmol/l is.
• Intensiveer de lipidenverlagende therapie (een hogere dosis statine of sterker werkende statine) indien het LDL-C na drie maanden ≥ 2,6 mmol/l is. Indien dat niet mogelijk is, overweeg dan een combinatie van statine en ezetimib.
• Intensieve(re) lipidenverlagende therapie (hoge dosis of sterker werkende statine en/of combinatie van statine en ezetimib) kan op individuele basis en in overleg met een patiënt worden overwogen indien, ondanks het bereiken van LDL-C < 2,6 mmol/l, een patiënt gemotiveerd is en de behandeling goed verdraagt.
• Behandeling met PCSK9-antilichamen, in combinatie met maximaal verdraagbare orale lipidenverlagende therapie, kan worden overwogen bij specifieke patiëntengroepen (in het bijzonder patiënten met familiaire hypercholesterolemie) die ondanks optimale orale lipidenverlagende therapie de streefwaarden voor LDL-C niet bereiken. Hiervoor gelden specifieke vergoedingscriteria.

De tekst van dit detail is integraal overgenomen uit het in 2017 gepubliceerde addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplinaire richtlijn CVRM. Het addendum is beschikbaar in de Richtlijnendatabase.

Uitgangsvraag

Wat is de meerwaarde van de behandeling met lipidenverlagende middelen bij (kwetsbare) ouderen (> 70 jaar)?

Inleiding

Lipidenverlagende medicijnen zijn zowel bij patiënten met als bij patiënten zonder hart- en vaatziekten zeer effectief gebleken. Het bij een populatie van vooral middelbare leeftijd verkregen bewijs wordt breeduit, tot op richtlijnniveau geëxtrapoleerd naar ouderen. Bij ouderen is het bewijs voor de effectiviteit van lipidenverlagende medicijnen beperkt tot de jongsten en vitaalsten onder hen. Belangrijker dan morbiditeit en mortaliteit zijn voor kwetsbare ouderen de uitkomstmaten als behoud van functioneren, kwaliteit van leven, ziektevrij leven, cognitie en bijwerkingen van medicatie. Als deze uitkomstmaten niet beschikbaar zijn, is prospectief onderzoek naar deze vragen bij kwetsbare en multimorbide ouderen dringend gewenst.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat is de effectiviteit van lipidenverlagende medicijnen bij ouderen (ouder dan zeventig jaar) met of zonder hart- en vaatziekten vergeleken met een placebo of geen behandeling?

P: ouderen (ouder dan zeventig jaar) met en zonder hart- en vaatziekten
I: lipidenverlagende therapie
C: placebo of geen behandeling
O: hart- en vaatziekte, kwaliteit van leven, functioneren, bijwerkingen, totale mortaliteit

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten, kwaliteit van leven en functioneren voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen en totale mortaliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (methode)

In de databases Medline (via OVID) en EMBASE (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerde trials en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 618 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk of bias-beoordeling);
• gerandomiseerde trials van patiënten ouder dan zeventig jaar, of patiënten met een gemiddelde leeftijd van zeventig jaar of ouder of een subgroepanalyse van patiënten zeventig jaar of ouder die een statine of een ander lipidenverlagend medicijn kregen vergeleken met een placebo of geen behandeling.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie veertig onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 37 onderzoeken geëxcludeerd (zie de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie onderzoeken definitief geselecteerd.

Resultaten

Er is één systematische review geïncludeerd die zich focuste op de effectiviteit van een statine bij ouderen zonder hart- en vaatziekten. In deze review waren acht gerandomiseerde gecontroleerde trials opgenomen, waarvan vijf trials voldeden aan de gestelde PICO. Naast deze review werd er één gerandomiseerde trial (beschreven in twee artikelen) gevonden waarin patiënten met hart- en vaatziekten een statine ter secundaire preventie werd gegeven. De belangrijkste onderzoekskarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele onderzoeksopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Samenvatting van de literatuur

Ouderen zonder hart- en vaatziekten

Beschrijving van de onderzoeken

In de systematische review van Teng (2015) werden de effectiviteit en veiligheid van statines vergeleken met standaardzorg of placebobehandeling. De auteurs van de review beschreven echter niet wat standaardzorg in de geïncludeerde trials betrof. De literatuur werd doorzocht tot augustus 2014, en de vijf gerandomiseerde gecontroleerde trials die ook voldeden aan het leeftijdscriterium (> 70 jaar) van deze literatuursamenvatting werden hierin geïncludeerd. De onderzochte interventies bestonden uit dagelijks 40 mg pravastatine (twee onderzoeken), 10 mg atorvastatine (één onderzoek), 80 mg fluvastatine XL (één onderzoek) en 20 mg rosuvastatine (één onderzoek). Uitkomsten van de review waren hart- en vaatziekten, bijwerkingen, cognitief functioneren en mortaliteit. Aan de geïncludeerde onderzoeken deden 20.147 ouderen zonder hart- en vaatziekten mee, en de gemiddelde follow-uptijd van de onderzoeken varieerde tussen de 1 en 4,8 jaar. In een van de geïncludeerde onderzoeken namen alleen patiënten met diabetes mellitus deel 386 en één onderzoek 387 was niet geblindeerd.

Resultaten

I. Hart- en vaatziekten

Vier onderzoeken geïncludeerd in Teng (2015) rapporteerden het risico op een cardiovasculair event. Het gebruik van statines verlaagde het risico op een cardiovasculair event met 10% (RR 0,90; 95%-BI 0,85 tot 0,96; (figuur 14)) en NNT van 133 over gemiddeld 3,5 jaar en specifiek op een hartinfarct (totaal) met 20% (RR 0,80; 95%-BI 0,70 tot 0,90; (figuur 15)) en NNT van 25 over gemiddeld 3,5 jaar. Er werd echter geen risicoreductie van statines op beroertes gevonden (drie onderzoeken; RR 0,94; 95%-BI 0,80 tot 1,10; (figuur 16)).

Kwaliteit van leven

Teng (2015) rapporteerde geen data over kwaliteit van leven.

Functioneren, waaronder cognitie

Teng (2015) rapporteerde geen data over functioneren.

Bijwerkingen, waaronder spierklachten

Teng (2015) rapporteerde het risico op myalgie (vier onderzoeken), ontstaan van diabetes (twee onderzoeken) en ernstige bijwerkingen (vijf onderzoeken). De auteurs beschrijven niet welke bijwerkingen onder ernstige bijwerkingen vallen. De gepoolde resultaten op de uitkomsten myalgie en ernstige bijwerkingen zijn weergegeven in (figuur 17 en 18). Het risico op myalgie en op ernstige bijwerkingen was niet significant verhoogd bij gebruik van statines (myalgie RR 0,91; 95%-BI 0,69 tot 1,19; ernstige bijwerkingen RR 1,01; 95%-BI 0,97 tot 1,05). In twee door Teng (2015) geïncludeerde onderzoeken was ook het risico op het ontstaan van diabetes onderzocht; beide onderzoeken vonden geen significant effect van statines (RR 0,9; 95%-BI 0,64 tot 1,26 en RR 1,25; 95%-BI 0,91 tot 1,73).

Bewijskracht van de literatuur

Hart- en vaatziekten: de bewijskracht voor de uitkomstmaat cardiovasculair event is, gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias; ontbreken van blindering in de grootste trial) en aanwezige imprecisie, met drie niveaus verlaagd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hartinfarct is, gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias; ontbreken van blindering in de grootste trial), de inconsistentie en de imprecisie met drie niveaus verlaagd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat beroerte is, gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias; ontbreken van blindering in de grootste trial) en de imprecisie met drie niveaus verlaagd.

Kwaliteit van leven en (cognitief) functioneren: de bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven en (cognitief) functioneren kan niet worden gegradeerd vanwege het ontbreken van data.

Bijwerkingen: de bewijskracht voor de uitkomstmaat myalgie is, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroepanalyse) en de aanwezige imprecisie, met drie niveaus verlaagd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstaan van diabetes is, gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroepanalyse), de inconsistentie en de aanwezige imprecisie, met drie niveaus verlaagd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstige bijwerkingen is, gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroepanalyse) met één niveau verlaagd.

Mortaliteit: de bewijskracht voor de uitkomstmaat all-cause mortaliteit is, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroepanalyse) met één niveau verlaagd.

Ten aanzien van de generaliseerbaarheid is alleen in het PROSPER-onderzoek 388 bij aanvang bepaald welk niveau van algemeen en cognitief functioneren de deelnemers hadden. Zij bleken in overgrote meerderheid zeer hoog te scoren op de ADL, IADL en cognitieve tests die werden uitgevoerd. De overige onderzoeken gaven hierover geen gedetailleerde gegevens. Het is zeer aannemelijk dat een selectie van de vitaalste ouderen aan de geïncludeerde onderzoeken heeft deelgenomen; er is daarmee sprake van een lage externe validiteit.

Conclusie

Ouderen met hart- en vaatziekten

Beschrijving van de onderzoeken

Shepherd (2002) en Trompet (2010) beschrijven hetzelfde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek. 388 390 Van alle deelnemers (n = 5804) hadden 2565 ouderen (zeventig tot 82 jaar) een vasculaire aandoening in de anamnese. Deelnemers aan het onderzoek kregen of 40 mg pravastatine per dag of een placebo, en werden gemiddeld ongeveer 3,5 jaar gevolgd. Uitkomstmaten in dit onderzoek waren cognitief functioneren met behulp van de Mini Mental State Examination bepaald en de uitkomsten gedefinieerd als het totaal van het aantal overlijden door coronaire hartziekten, niet-fatale hartinfarcten, en fatale en niet-fatale beroerten.

Resultaten

II. Hart- en vaatziekten

Shepherd (2002) rapporteerde dat dagelijks 40 mg pravastatine het risico op overlijden als het gevolg van coronaire hartziekten, een niet-fataal myocardinfarct en fatale of niet-fatale beroerte met 22% verlaagd is (HR 0,78; 95%-BI 0,66 tot 0,93 en NNT van 24 over 3,2 jaar).

Kwaliteit van leven

Shepherd (2002) en Trompet (2010) rapporteerden geen data over kwaliteit van leven.

Functioneren, waaronder cognitie

Er werd in één onderzoek verslag gedaan van het effect van statinegebruik op het cognitieve functioneren. Trompet (2010) rapporteerde dat de dagelijkse 40 mg pravastatine geen significant effect had op het cognitieve functioneren (gemeten werd: attention, gemiddeld verschil = 0,36; 95%-BI -0,02 tot 0,74; processing speed, gemiddeld verschil = –0,02; 95%-BI -0,08 tot 0,09; immediate recall, gemiddeld verschil = 0,002; 95%-BI -0,03 tot 0,04; delayed recall, gemiddeld verschil = 0,04; 95%-BI -0,01 tot 0,09).

Bijwerkingen, waaronder spierklachten

Shepherd (2002) en Trompet (2010) maakten bij de rapportage van de bijwerkingen geen onderscheid tussen ouderen zonder of met hart- en vaatziekten. Als gevolg hiervan kan er geen conclusie worden getrokken over de bijwerkingen van dagelijks 40 mg pravastatine.

Totale mortaliteit

Shepherd (2002) en Trompet (2010) maakten bij de rapportage van mortaliteit geen onderscheid tussen ouderen zonder of met hart- en vaatziekten. Als gevolg hiervan kan er geen conclusie worden getrokken over het effect van dagelijks 40 mg pravastatine op totale mortaliteit.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, bijwerkingen en all-cause mortaliteit kan niet worden gegradeerd vanwege het ontbreken van data.

Hart- en vaatziekten en (cognitief) functioneren: de bewijskracht voor de uitkomstmaten functioneren, vooral het cognitieve functioneren, en hart- en vaatziekten wordt niet verlaagd.

Voor de generaliseerbaarheid is in het PROSPER-onderzoek 388 390 bij aanvang bepaald welk niveau van algemeen en cognitief functioneren de deelnemers hadden. Zij bleken in overgrote meerderheid zeer hoog te scoren op de ADL, IADL en cognitieve tests die werden uitgevoerd. Er werd hierbij geen onderscheid gemaakt tussen deelnemers met en deelnemers zonder cardiovasculaire ziekten in de voorgeschiedenis. De gemiddelde uitkomsten van de (I)ADL-tests lagen echter zo dicht bij het maximum dat aannemelijk is dat beide groepen vrijwel helemaal bestonden uit volledig zelfstandig functionerende ouderen. Er is daarmee sprake van een lage externe validiteit.

Conclusie

Overwegingen

Veiligheid

Bij het gebruik van een lipidenverlagend medicament door zowel ouderen met als ouderen zonder hart- en vaatziekten geldt dat de omvang van het risico op bijwerkingen in de dagelijkse klinisch praktijk niet is in te schatten. Het ontbreken van relevante myopathie in de hiervoor besproken en andere onderzoeken met statines is niet te extrapoleren naar de dagelijkse praktijk: in vooral door de farmaceutische industrie gesponsorde onderzoeken zijn veelal deelnemers opgenomen die vitaler zijn en minder comorbiditeit en comedicatie hebben dan de oudere patiënten die inmiddels in groten getale met statines behandeld worden. Post-marketing surveillance geeft evenmin een betrouwbare indicatie van de incidentie van myopathie omdat deze vaak mild is en deels oude patiënten treft die al mobiliteitsstoornissen ervaren. Milde myopathie kan daarentegen wel degelijk leiden tot een relevante reductie van de mobiliteit, die daarmee theoretisch zelfs het nagestreefde preventieve effect teniet kan doen. Lareb meldt dat er geregeld meldingen worden gedaan van ernstige spierklachten bij zowel ouderen als jongeren. Over de uiterste consequenties van mogelijk mobiliteitsverlies door statinegebruik, vallen en functionele achteruitgang is niets bekend.

Ten slotte geeft het voorschrijven van een lipidenverlagend medicament aan ouderen met polyfarmacie een verhoogd risico op het ontstaan van interacties. Vooral simvastatine en atorvastatine zijn door hun afhankelijkheid van het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisme gevoelig voor interacties met CYP3A4-remmers, zoals een aantal calciumantagonisten, ‘azolen’ en macroliden. Op theoretische gronden lijkt pravastatine een gunstiger interactieprofiel te hebben dan simvastatine en atorvastatine.

Patiëntenperspectief

In de media wordt al jaren aandacht besteed aan het belang van een laag cholesterol. Daarnaast worden cholesterolmetingen gevraagd door levensverzekeraars en ook gratis op (ouderen)beurzen als gezondheidsbevorderend middel aangeboden. Al deze aandacht leidt ertoe dat ook oudere patiënten hun artsen vragen om meting van hun cholesterol en belang hechten aan het bereiken van lage waarden. Media noch verzekeraars schenken aandacht aan de onzekerheden die verbonden zijn aan de behandeling van ouderen met lipidenverlagende medicatie.

Ten slotte blijkt bij statinegebruikers van middelbare leeftijd dat de langetermijntherapietrouw zeer laag is. Het is onbekend of dit samenhangt met bijwerkingen of met andere factoren. Ook is onbekend of dit voor ouderen ook geldt; dit is, buiten ouderen afhankelijk van geïnstitutionaliseerde zorg, echter wel waarschijnlijk.

Professioneel perspectief

In de huidige richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement vormt hoge leeftijd een van de belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten. Het hieruit voortkomend advies om laagdrempelig bij ouderen met en zonder hart- en vaatziekten lipidenverlagende medicatie toe te passen komt vooral voort uit geëxtrapoleerde onderzoeksresultaten. In deze onderzoeken waren ouderen slecht vertegenwoordigd, waren de geïncludeerde ouderen zeer vitaal en waren kwetsbare ouderen vrijwel volledig uitgesloten van deelname. Bovendien zijn de voor ouderen relevante uitkomstmaten (I)ADL-functioneren en kwaliteit van leven in geen van de beschreven onderzoeken meegenomen.

Hoewel het bewijs waarop de richtlijnaanbevelingen met betrekking tot het behandelen van kwetsbare ouderen met lipidenverlagende medicatie gebaseerd zijn afwezig is, hebben de zorgverzekeraars het voorschrijven van lipidenverlagende medicatie aan iedereen die aan de richtlijnkarakteristieken voldoet tot norm en kwaliteitsindicator verheven. Een klein deel van de eerstelijnspraktijkfinanciering kan zelfs afhankelijk zijn van het percentage patiënten dat statines krijgt voorgeschreven. Deze vorm van financiering stimuleert vanwege de hoge prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren bij kwetsbare ouderen het voorschrijven van lipidenverlagende medicatie in de doelgroep waar de onderbouwing van de meerwaarde bij kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten afwezig is en bij kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten zwak is.

Indien bij ouderen met hart- en vaatziekten de keuze wordt gemaakt om een lipidenverlagend medicament voor te schrijven moet daarbij in overweging worden genomen of de zogenaamde time-to-benefit binnen de levensverwachting van de patiënt valt. In het PROSPER-onderzoek werd gemiddeld na ruim drie jaar statinegebruik een significant cardiovasculair morbiditeits- en mortaliteitsvoordeel gezien, met een NNT van 25. In diverse andere onderzoeken met jongere deelnemers werd een kortere time-to-benefit gevonden. Een gemiddelde 85-jarige man had in 2012 volgens het CBS een resterende levensverwachting van 5,6 jaar. De 85-jarige met hart- en vaatziekten waarbij een statine overwogen wordt, voldoet waarschijnlijk niet aan deze levensverwachting. Deze zal vooral bepaald worden door de ernst van de comorbiditeit en het actuele niveau van functioneren. Daarom is individuele inschatting van het absolute risico op hart- en vaatziekte bij een (kwetsbare) oudere van groot belang, evenals een individuele inschatting van het te verwachten behandeleffect van lipidenverlaging. Bij risicocommunicatie en shared decision making met de patiënt kan het gebruik van een algoritme waarmee het vijf- of tienjaarsrisico op hart- en vaatziekten bij ouderen kan worden geschat, toegevoegde waarde hebben. 391 Binnen deze doelgroep is het NNH onbekend.

Omdat in geen van de genoemde onderzoeken een biochemisch behandeldoel werd gehanteerd, bijvoorbeeld in de vorm van een streef-LDL, ziet de werkgroep geen meerwaarde in het definiëren of nastreven van zo’n streefwaarde bij kwetsbare ouderen. Dosiswijziging of toevoeging van een lipidenverlagend medicament bij kwetsbare ouderen zal vooral gedreven zijn door de aan- of afwezigheid van bijwerkingen.

Een buiten de zoekcriteria vallend onderzoek toonde aan dat het toevoegen van ezetimib aan simvastatine bij personen > 75 jaar het risico op hart- en vaatziekten met 20% verlaagt (HR 0,80; 95%-BI 0,70 tot 0,90). Bij personen < 75 jaar was er geen effect (HR 0,97; 95%-BI 0,92 tot 1,03). 365

De veiligheid van het stoppen van lipidenverlagende medicatie is nog niet in de hierboven beschreven doelgroepen onderzocht.

Kosten

De kosten van behandeling met statines zijn door het verlopen van de meeste patenten inmiddels zeer laag: de goedkoopste vorm van simvastatine kost € 0,025 per dag, pravastatine kost € 0,035 per dag.

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitsonderzoek met kwetsbare ouderen beschikbaar. Los van dit feit kan de kosteneffectiviteit van een behandeling ook bij een lage medicijnprijs niet aangetoond worden als de effectiviteit niet onomstotelijk is vastgesteld.

Aanbevelingen

I. Vitale ouderen:

Starten van lipidenverlagende medicatie:

Overweeg het geven van lipidenverlagende medicatie aan vitale ouderen zonder hart- en vaatziekten alleen bij een hoog geschat risico op een vasculair event, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van ernstige risicofactoren (zoals diabetes of een zeer hoog cholesterol (TC > 8 mmol/L), een zeer hoge bloeddruk (≥ 180/110 mmHg), en een voldoende hoog geschat resterende levensverwachting. Streef naar een LDL-C < 2,6 mmol/l.

Starten van lipidenverlagende medicatie:

Geef lipidenverlagende medicatie aan vitale ouderen met hart- en vaatziekten en streef naar een LDL-C < 2,6 mmol/l. Evalueer de eventuele bijwerkingen nauwgezet. Switch naar een andere statine of verlaag de statinedosering en overweeg ezetimib toe te voegen bij het vermoeden van het ontstaan van bijwerkingen.

Stoppen van lipidenverlagende medicatie:

• Stop alleen met lipidenverlagende medicatie bij onoverkomelijke bijwerkingen bij vitale ouderen met hart- en vaatziekten.

II. Kwetsbare ouderen:

Starten van lipidenverlagende medicatie:

• Start niet met lipidenverlagende medicatie bij kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten.

Starten van lipidenverlagende medicatie:

• Overweeg het geven van lipidenverlagende medicatie aan kwetsbare ouderen na een (recent) vasculair event en met een voldoende hoog geschat resterende levensverwachting. Evalueer het optreden van bijwerkingen nauwgezet en waak voor myopathie, behoud van functie en kwaliteit van leven.

Stoppen van lipidenverlagende medicatie:

• Stop met lipidenverlagende medicatie bij kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten.

Stoppen van lipidenverlagende medicatie:

• Overweeg te stoppen met lipidenverlagende medicatie bij kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten, vooral bij het optreden van een mogelijke bijwerking of bij een geringe geschatte resterende levensverwachting.

Inleiding

Verhoogde bloeddruk is wereldwijd een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. In 2010 was een verhoogde bloeddruk verantwoordelijk voor 9,4 miljoen sterfgevallen en 7,0% van de disability-adjusted life-years (DALY’s) wereldwijd. 392 Vergeleken met 1990 is de invloed toegenomen met ~2,1 miljoen sterfgevallen. 392 In de Nederlandse bevolking van dertig tot zeventig jaar heeft 37% van de mannen en 26% van de vrouwen een bloeddruk ≥ 140 mmHg systolisch en/of gebruikt bloeddrukverlagende middelen. In de leeftijdsklasse boven de zestig jaar heeft 60 tot 70% een verhoogde bloeddruk (www.volksgezondheidenzorg.info).

Definitie en classificatie van bloeddruk

Internationaal worden verschillende termen gebruikt bij de indeling van hoge bloeddruk, bijvoorbeeld hoog-normaal en hypertensiegraad 1 tot 3. De werkgroep heeft ervoor gekozen de terminologie te vereenvoudigen en alleen te spreken over verhoogde bloeddruk. Indien er als gevolg van een verhoogd risico op hart- en vaatziekten een behandelindicatie is vastgesteld en de bloeddruk is boven de streefwaarde (140 mmHg bij de meeste personen), dan wordt aanbevolen deze (al dan niet medicamenteus) te behandelen. Een spreekkamerbloeddruk ≥ 180 mmHg systolisch is een sterk verhoogde bloeddruk en in principe altijd een indicatie voor medicamenteuze behandeling, ongeacht het risico op hart- en vaatziekten.

In tegenstelling tot enkele internationale richtlijnen gebruikt deze richtlijn alleen de systolische bloeddruk en niet de diastolische, omdat de systolische bloeddruk het risico op hart- en vaatziekten beter voorspelt dan de diastolische [Kannel 1971], 393 347 ook bij patiënten van middelbare leeftijd. 394 Daarnaast gaat een verhoogde diastolische bloeddruk vrijwel altijd samen met een verhoogde systolische bloeddruk [Lloyd-Jones 1999]. Een geïsoleerde verhoogde diastolische bloeddruk (verhoogde diastolische bloeddruk bij normale systolische bloeddruk) komt zelden voor, terwijl een geïsoleerde verhoogde systolische bloeddruk (verhoogde systolische bloeddruk bij normale diastolische bloeddruk) wel geregeld voorkomt, vooral bij ouderen. 395 Bij jonge patiënten met nierziekten komt een geïsoleerde verhoogde diastolische bloeddruk vaker voor.

Zoeken en selecteren

Om deze uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruikgemaakt van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. 1

Overwegingen

Het besluit om te beginnen met antihypertensiva hangt af van de bloeddruk en het risico op hart- en vaatziekten. Veranderingen in leefstijl worden aanbevolen voor alle patiënten met een verhoogde bloeddruk. Snel beginnen met medicatie wordt aanbevolen bij personen met een sterk verhoogde bloeddruk ≥ 180 mmHg (ongeacht het risico op hart- en vaatziekten). 396 Bloeddrukverlagende medicatie wordt aanbevolen wanneer het totale risico op hart- en vaatziekten zeer hoog is en moet ook worden overwogen bij een hoog risico (zie details Jongere personen (tot veertig jaar): cardiovasculair risico en behandel­implicaties en tabel 1 Risicocategorieën).