Diabetes mellitus type 2

In de standaard spreken we consequent van diabetes mellitus type 2, te onderscheiden van diabetes mellitus type 1, waarmee wordt aangesloten bij internationale afspraken over de nomenclatuur. 1

De prevalentie- en incidentiegegevens zijn ontleend aan het RIVM-overzicht en gebaseerd op de gegevens van 5 huisartsenregistratiesystemen (Continue Morbiditeits Registratie Nijmegen, Tweede Nationale Studie, RNUH-LEO, RNH Limburg en Transitieproject Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland van het NIVEL) Op 1 januari 2007 waren er 668.000 (95%-BI 589.000-757.000) mensen met diabetes (puntprevalentie). 2 De incidentie bedroeg in 2007 ongeveer 71.000 (95%-BI 57.000-90.000). 3 Het betreft 37.000 mannen en 34.000 vrouwen (4,6 per 1000 mannen en 4,1 per 1000 vrouwen). Dit brengt het totaal aantal mensen met gediagnosticeerde diabetes op 740.000 (95%-BI 665.000-824.000) in 2007 (jaarprevalentie).

De prevalentie van diabetes onder Turken en Marokkanen in Nederland is hoger dan onder autochtone Nederlanders. In 2004 werd in een Amsterdamse populatie (375 Turken, 314 Marokkanen, 417 Nederlanders, leeftijd 18 tot 70 jaar) een significant hogere prevalentie gevonden onder Turken en Marokkanen (respectievelijk 5,6% en 8,0%) vergeleken met Nederlanders (3,1%). Deze verschillen waren groter na correctie voor leeftijd en konden slechts gedeeltelijk worden verklaard door lagere sociaaleconomische status en hogere prevalentie van obesitas onder etnische minderheden. De gemiddelde leeftijd waarop diabetes begint is 1 respectievelijk 2 decennia eerder bij Turken en Marokkanen dan bij Nederlanders. De prevalentie van diabetes onder Surinamers in de Amsterdamse bevolking bedraagt ongeveer 10%. Vooral onder Surinaamse en Turkse vrouwen is de prevalentie van diabetes hoog: ongeveer 1 op de 10 vrouwen in deze groepen heeft diabetes. De prevalentie is het hoogst onder personen van Hindoestaans-Surinaamse afkomst, met name in de oudere leeftijdsgroep (37% bij personen ouder dan 60 jaar). 4 5

Ook in het voorkomen van cardiovasculaire complicaties zijn er verschillen tussen type 2 diabetespatiënten uit etnische minderheidsgroepen en uit de autochtone bevolking. 6 7 8 Vooral bij Hindoestanen worden vaker cardiovasculaire complicaties gevonden dan bij autochtone patiënten met type 2 diabetes; ook is er bij deze groep een beduidend hogere kans op het optreden van eindstadium nierfalen, waarvoor dialyse noodzakelijk is. Hart- en vaatziekten kwamen vaker voor onder Turken dan onder autochtone Nederlanders; dit gold niet voor Marokkanen. 6 Deze verschillen kunnen voor een groot deel worden toegeschreven aan verschillen in voorkomen van risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Anderzijds werd in Engels onderzoek (follow-up 16 tot 18 jaar) bij mensen van Aziatische afkomst (met en zonder diabetes) (n = 1420) vergeleken met Europeanen (n = 1787) een verhoogde sterfte als gevolg van ischemische hartziekte gevonden die niet verklaard kon worden door conventionele risicofactoren (HR 2,14; 95%-BI 1,56-2,94; p < 0,001; gecorrigeerd voor leeftijd, roken, cholesterol). 9

Het verband tussen het voorkomen van type 2 diabetes en sociaaleconomische status (SES) (opleidingsniveau, beroep, inkomen) werd onderzocht in een systematische review (23 onderzoeken; populaties uit landen met hoge, gemiddelde en lage inkomens). Vergeleken met hoge SES waren lage niveaus van opleiding, beroep en inkomen geassocieerd met een verhoogd risico op type 2 diabetes: respectievelijk RR 1,41 (95%-BI 1,28-1,51), RR 1,31 (95%-BI 1,09-1,57) en RR 1,40 (95%-BI 1,04-1,88). De risicoverhoging was onafhankelijk van de inkomensniveaus in de verschillende landen. In welvarende landen was deze associatie het sterkst. 10 De uitkomsten van een case-cohortonderzoek in 8 Europese landen (n = 340.234; 3,99 miljoen persoonsjaren follow-up) zijn hiermee consistent. 11 Personen met een laag opleidingsniveau hadden een groter risico op type 2 diabetes (hazardratio (HR) 1,77; 95%-BI 1,69-1,85). De HR na correctie voor lichamelijke activiteit, roken en voeding was niet wezenlijk verschillend. De HR zwakte alleen af na verdere correctie voor BMI (mannen: HR 1,36; 95%-BI 1,23-1,51; vrouwen: HR 1,32; 95%-BI 1,20-1,45).

Er lijken verschillen te bestaan tussen etnische groeperingen wat betreft effectiviteit van leefstijlinterventies. In Nederlands cross-sectioneel onderzoek (n = 508 (Kaukasisch), n = 509 (Afrikaans-Surinaams), n = 339 (Hindoestaans-Surinaams); leeftijd 35 tot 60 jaar) werd de associatie van lichamelijke inactiviteit met type 2 diabetes bij de genoemde etnische groepen onderzocht. In de totale groep was lichamelijke inactiviteit geassocieerd met type 2 diabetes (na correctie voor geslacht, leeftijd, BMI, etniciteit, hartritme in rust, hypertensie, rookstatus, hart- en vaatziekten), aanwezigheid van eerstegraadsfamilieleden met diabetes en opleidingsniveau): OR 1,63; 95%-BI 1,12-2,38. 12 Echter, de associatie was alleen in de Kaukasische groep significant (OR 3,17; 95%-BI 1,37-7,30).

Ook het effect van bariatrische chirurgie lijkt te verschillen tussen etnische groeperingen. In een meta-analyse werd gevonden dat 1 tot 2 jaar na bariatrische chirurgie bij Kaukasiërs vergeleken met Afrikaanse-Amerikanen een sterkere gewichtsreductie werd gehaald (percentage overtollig gewichtsverlies): -8,36; 95%-BI -10,79--5,93. 13

Het belang van genetische factoren blijkt vooral uit het feit dat als de ene helft van een eeneiige tweeling diabetes mellitus type 2 ontwikkelt, in 60 tot 90% van de gevallen ook de ander de ziekte krijgt. 14 Verder bleek uit onderzoek dat het absolute risico om diabetes te krijgen vóór het 80e levensjaar voor ouders, broers/zussen en kinderen van patiënten met diabetes mellitus type 2 hoger is dan van familieleden van mensen zonder diabetes: voor ouders van patiënten 21% versus 9% bij controles, voor broers/zussen 38% versus 7% en voor kinderen 32% versus 15%. 15 Tegelijkertijd is de individuele bijdrage van de diverse genpolymorfismen aan het risico bescheiden (relatief risico 1,1 tot 1,2 voor de meest bijdragende genen). De genen die van invloed zijn op het ontstaan van type 2 diabetes, spelen veelal een rol bij de vorming en het functioneren van bètacellen in de alvleesklier, maar ook bij nuchtere glucosewaarden en overgewicht. Schattingen van het aantal betrokken genen lopen sterk uiteen van circa 18 tot 50. 16 17

Het risico op diabetes wordt mede bepaald door de aanwezigheid van overgewicht, het type vetverdeling (middelomtrek) en de mate van lichamelijke activiteit. 18 Het aantal volwassen Nederlanders met overgewicht (BMI ≥ 25 kg/m²) is de afgelopen 30 jaar gestegen van 1 op de 3 naar bijna de helft. Het percentage mensen met ernstig overgewicht (BMI ≥ 30 kg/m²) is de laatste 30 jaar meer dan verdubbeld (van 5% tot bijna 12%). 19 Ook het percentage mensen met abdominaal overgewicht (gemeten door buikomvang) is de laatste jaren toegenomen. 20 De verwachting is dat vooral het aantal volwassenen met obesitas de komende jaren zal toenemen, mede doordat het percentage kinderen met obesitas toeneemt (zie de NHG-Standaard Het PreventieConsult 2011). 19

De incidentie van diabetes neemt toe bij een toename van de middelomtrek. 21 De vetverdeling blijkt een betere voorspeller van diabetes dan overgewicht vastgesteld met de BMI. 22 23 Bij vrouwen met een buikomvang > 88 cm en mannen met een buikomvang > 102 cm bleek het risico op diabetes 4 keer hoger dan in de controlegroep. 24 Gegevens uit het Hoorn-onderzoek toonden aan dat 16,3% van de deelnemers met overgewicht en een hoge abdominale vetmassa binnen 6 jaar diabetes kreeg in vergelijking met 6,8% van de deelnemers zonder overgewicht en met een lage abdominale vetmassa. 25

Toename van lichamelijke activiteit blijkt bij mannen en vrouwen zonder diabetes of een gestoorde glucosetolerantie te resulteren in een lager risico op het krijgen van diabetes mellitus type 2. 26 27 28 In het Diabetes Prevention Program werd de incidentie van diabetes met 58% (95%-BI 48-66) gereduceerd door de leefstijlinterventie en met 31% (95%-BI 17-43) door metformine vergeleken met placebo. Gedurende 7 jaar follow-up na het Diabetes Prevention Program waarin leefstijlinterventie werd toegevoegd aan de oorspronkelijke behandeling werd de diabetesincidentie gelijk in de 3 groepen. 29

De verhouding tussen insulinegevoeligheid en bètacelfunctie bepaalt de glucosetolerantie. 30 Zodra een grotere insulinebehoefte niet meer door een hogere insulineproductie kan worden opgevangen zoals bij beginnende bètaceldisfunctie, ontstaat hyperglykemie. 31 32 Bij personen met gestoorde glucosetolerantie bleek een verminderde bètacelfunctie de belangrijkste voorspeller van het ontstaan van diabetes. 33

Insulineresistentie leidt ook tot vetstapeling (triglyceridenopslag) in niet-vetweefsel, in het bijzonder in de lever maar bijvoorbeeld ook in hart en spieren. Dit gaat gepaard met functionele en structurele afwijkingen van de getroffen organen. 34 35 36 De hyperglykemie, de verhoogde concentraties vrije vetzuren en triglyceriden kunnen de bestaande insulineresistentie en bètaceldisfunctie verder nadelig beïnvloeden. 37 38 Dit fenomeen wordt ook wel glucolipotoxiciteit genoemd. Omgekeerd gaat normalisatie van de bloedglucosewaarde gepaard met verbetering van de bètacelfunctie, afname van de insulineresistentie en afname van de concentratie vrije vetzuren.

De clustering van belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten, diabetes en nierziekten wordt wel gedefinieerd als het metabool syndroom. De meest gebruikte definitie volgt de zogenaamde NCEP-ATP-III-criteria. Van een metabool syndroom is sprake indien ten minste 3 van de volgende 5 componenten aanwezig zijn: middelomtrek > 102 cm bij mannen en 88 cm bij vrouwen; triglyceride ≥ 1,7 mmol/l; HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l bij mannen en < 1,3 mmol/l bij vrouwen; systolische bloeddruk ≥ 130 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 85 mmHg; nuchtere serumglucosewaarde ≥ 6,1 mmol/l. In een Nederlands cross-sectioneel screeningsonderzoek werd 11.862 personen (20 tot 69 jaar, niet bekend met diabetes, hypertensie of dyslipidemie) gevraagd hun middelomtrek te meten. Het totale responspercentage bedroeg 62%. Onder 1721 mensen met een zelfgemeten verhoogde middelomtrek werden 473 nieuwe gevallen van het metabool syndroom (NCEP-ATP-III- criteria) opgespoord. Van hen was 40% jonger dan 45 jaar. De totale prevalentie bij mensen met een leeftijd van 20 tot 69 jaar was 15,5%. Van slechts 39% van de mensen met metabool syndroom was bekend dat zij risicofactoren hadden. 39

Ook andere factoren zijn geassocieerd met het insulineresistentiesyndroom en met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en diabetes. Deze factoren betreffen een verhoogde stollingsneiging, (bijvoorbeeld PAI-1), een ontstekingsreactie (licht verhoogd), C-reactief proteïne (high-sensitivity CRP) en/ of endotheeldisfunctie (VCAM/ICAM. 40 41 Een verhoogd CRP heeft echter geen praktische betekenis voor het opsporen van mensen met een metabool syndroom, zo bleek in een screening onder 1165 mensen van 20 tot 70 jaar in IJsselstein. 42

Uit Nederlands onderzoek is gebleken dat het aantal aanwezige risicofactoren meer informatie geeft dan de aan- of afwezigheid van het metabool syndroom. 43 Tevens maken roken, belaste familiegeschiedenis en verhoogd totaal cholesterol geen deel uit van het metabool syndroom.

In een review werd geconcludeerd dat het metabool syndroom is geassocieerd met een tweemaal en anderhalf keer verhoogde kans op respectievelijk cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte door alle oorzaken. Onduidelijk is of dit het risico overschrijdt dat geassocieerd is met de som van de afzonderlijke elementen van het metabool syndroom. 44 Op basis van deze overwegingen adviseren de Europese en Amerikaanse Diabetesorganisaties het begrip metabool syndroom niet in de klinische praktijk toe te passen. 45 Als screeningsinstrument onder mensen met een vergrote buikomvang valt het echter te overwegen. In het IJSCO-onderzoek (473 participanten die bij screening voldeden aan de NCEP-criteria voor het metabole syndroom) werd aangetoond dat gewone zorg’ volgens de NHG-Standaarden bij een groot deel van deze mensen met een hoog cardiovasculair risico al voor het 45e jaar tot verlaging van dat risico kan leiden. 46

De insulinerespons na orale inname van glucose is groter dan na intraveneuze glucosetoediening, omdat bij orale glucose belasting wél en bij intraveneuze glucosetoediening geen stimulatie van GLP-1-secretie in de darmwand plaatsvindt. Dit verschil in insulinerespons heet het incretine-effect. Omdat type 2 diabetespatiënten onvoldoende GLP-1 produceren na glucose-inname is bij hen het incretine-effect verminderd.

In een systematische review (14 RCT’s; 28.614 type 2 diabetespatiënten; 15.269 gerandomiseerd naar intensieve glykemische controle, 13.345 naar conventionele behandeling) werd gevonden dat intensieve controle niet significant het relatieve risico (RR) beïnvloedde op sterfte door alle oorzaken (1,02; 95%-BI 0,91-1,13) of cardiovasculaire mortaliteit (RR 1,11; 95%-BI 0,92-1,35). Risico op niet-fataal myocardinfarct is verminderd (RR 0,85; 95%-BI 0,76-0,95; p = 0,004). 47 De auteurs concluderen dat data uit gerandomiseerd onderzoek ontoereikend blijven om een risicoreductie van intensieve glykemische controle op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit te bewijzen of weerleggen. In dezelfde review werd gevonden dat intensieve glykemische controle een reductie geeft van het relatieve risico op een samengesteld microvasculaire uitkomst (0,88; 95%-BI 0,79-0,97; p = 0,01) en retinopathie (RR 0,80; 95%-BI 0,67-0,94; p = 0,009). Het relatieve risico op nefropathie was niet significant verlaagd (RR 0,83; 95%-BI 0,64-1,06). 47

Een meta-analyse van Boussageon komt tot een vergelijkbare conclusie (13 onderzoeken; n = 34.533 patiënten, 18.315 intensieve behandeling, 16.218 standaardtherapie): intensieve behandeling sorteerde geen significant effect op sterfte door alle oorzaken (RR 1,04; 99%-BI 0,91-1,19) of op cardiovasculaire sterfte (RR 1,11; 99%-BI 0,86-1,43). Intensieve therapie bleek wel geassocieerd met risicoreductie van niet-fataal myocardinfarct (RR 0,85; 99%-BI 0,74-0,96; p < 0,001). 48

Het effect van scherpe instelling bij type 2 diabetespatiënten werd onderzocht in de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 49 In dit grootschalige gerandomiseerde langetermijnonderzoek bij 3867 patiënten met diabetes mellitus type 2 (leeftijd bij inclusie 25 tot 65 jaar, gemiddelde follow-up 10 jaar, gemiddelde BMI circa 27 kg/m²) werd een intensief beleid met een sulfonylureumderivaat of insuline vergeleken met een conventioneel beleid met alleen dieet. In de intensief behandelde groep was het gemiddelde HbA_1c over 10 jaar gemiddeld 7,0% (53 mmol/mol), vergeleken met 7,9% (63 mmol/mol) in de conventioneel behandelde groep. In vergelijking met de conventioneel behandelde groep daalde het absolute risico op enig met diabetes gerelateerd eindpunt (plotse dood, dood door hypoof hyperglykemie, fataal of niet-fataal myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, nierfalen, enz.) van 46 naar 40,9 per 1000 patiënten/jaar (absolute risicoreductie (ARR) 5,1; 95%-BI 0,8-9,4). Het aantal sterfgevallen als direct gevolg van diabetes was 10,4 per 1000 patiënten/ jaar in de intensief behandelde groep versus 11,5 in de conventioneel behandelde groep (niet-significante ARR 1,1; 95%-BI –1,6-3,8). De totale mortaliteit per 1000 patiënten/jaar bedroeg 17,9 respectievelijk 18,9 (niet-significante ARR 1,0; 95%-BI –2,4-4,4). De grootste winst – een relatief risico van bijna 25% – werd behaald bij de microvasculaire eindpunten (retinopathie waarvoor fotocoagulatie nodig is, glasvochtbloeding, fataal of niet-fataal nierfalen); het absolute risico daalde van 11,4 naar 8,6 per 1000 patiënten/jaar (ARR 2,8; 95%-BI 0,2-5,4). Het aantal myocardinfarcten daalde van 17,4 naar 14,7 per 1000 patiënten/jaar (ARR 2,7; 95%-BI –0,5 - –5,9). Er was geen verschil in effect tussen de 3 verschillende sulfonylureumderivaten (chloorpropamide, glibenclamide, glipizide) onderling of in vergelijking met insuline. De conclusie van de UKPDS luidde: hoe lager de bloedglucosewaarde, hoe kleiner de kans op microvasculaire complicaties en mogelijk ook macrovasculaire complicaties. Uit het UKPDS post-interventieonderzoek blijkt dat de tijdens de UKPDS-onderzoeken intensief behandelde patiënten jaren later nog steeds een lager risico hebben op het krijgen van zowel micro- als macrovasculaire complicaties. 50

In een cross-sectioneel onderzoek in een aantal Nederlandse huisartsenpraktijken met 873 patiënten met diabetes mellitus type 2 had 10% (95%-BI 7-15%) van hen een Cockcroft-Gault < 50 ml/min; 23% had een Cockcroft-Gault < 60 ml/min.

In deze groep waren vrouwen, ouderen en patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit oververtegenwoordigd. Een licht verminderde nierfunctie bij diagnose, cardiovasculaire morbiditeit bij diagnose en de duur van de diabetes waren voorspellend voor een verminderde nierfunctie. 51

De huisarts kan de medicatiebewaking ondersteunen door bij een verminderde klaring (< 60 ml/min/1,73 m²) de ICPC-code voor nierfunctiestoornis in te voeren en de daaraan gekoppelde contra-indicaties te activeren.

Een verminderde nierfunctie bij type 2 diabetespatiënten is niet alleen een risico-indicator voor eindstadium nierfalen, vooral als deze gepaard gaat met macroalbuminurie als teken van nierschade, maar bovendien een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 52 53

Albuminurie kan worden onderverdeeld in microalbuminurie en macroalbuminurie.

Van microalbuminurie wordt gesproken bij:

• een verlies in de urine van 2,5 tot 25 mg albumine/mmol creatinine bij mannen en 3,5 tot 35 mg albumine/ mmol creatinine bij vrouwen in een willekeurige urineportie, of
• 30 tot 300 mg albumine/dag in een 24 uursurineverzameling, of
• 20 tot 200 mg/l in een willekeurige portie urine.

Van macroalbuminurie wordt gesproken bij:

• een albumineverlies van meer dan 25 mg albumine/mmol creatinine bij mannen en meer dan 35 mg albumine/mmol creatinine bij vrouwen in een willekeurige urineportie, of
• meer dan 300 mg albumine/dag in een 24 uursurineverzameling, of
• meer dan 200 mg/l in een willekeurige portie urine.

Bij macroalbuminurie > 300 mg/dag is er door verlies van ook andere eiwitten dan albumine, ten minste een totale eiwituitscheiding van > 500 mg/dag. Bij het benoemen van de totale hoeveelheid in de urine verloren eiwit wordt over proteïnurie gesproken (zie de LTA Chronische nierschade).

Het beloop van microalbuminurie naar macroalbuminurie en vervolgens nierinsufficiëntie is beschreven in observationeel onderzoek (5097 nieuw ontdekte type 2 diabetespatiënten, leeftijd 25 tot 65 jaar, 82% blank, follow-up 10 jaar). 54 Bij het stellen van de diagnose diabetes mellitus type 2 had 6,5% van de patiënten microalbuminurie (albumineconcentratie 50 tot 299 mg/l in ochtendurine bij 2 opeenvolgende jaarcontroles) en 0,7% macroalbuminurie (albumineconcentratie 300 mg/l in ochtendurine bij 2 opeenvolgende jaarcontroles). De jaarlijkse progressie van normoalbuminurie naar microalbuminurie bedroeg 2,0%, van microalbuminurie naar macroalbuminurie 2,8% en van macroalbuminurie naar nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 175 micromol/l bij 2 opeenvolgende jaarcontroles of bij het starten van dialyse) 2,3%. Dit betekent dat grofweg jaarlijks 2 tot 3% van de onderzochte populatie naar een volgende categorie in de richting van nierinsufficiëntie opschuift. Van de patiënten met nierinsufficiëntie stierf jaarlijks 19,2% (95%-BI 14,0-24,4%).

Het risico op cardiovasculaire sterfte nam toe bij toenemen van de nierschade (p < 0,0001). Het percentage patiënten met diabetes mellitus type 2 dat microalbuminurie ontwikkelde, was in dit onderzoek dus aanzienlijk (na 10 jaar follow-up een kwart van de patiënten). Relatief weinig patiënten ontwikkelden macroalbuminurie. Op basis van deze gegevens werd berekend dat patiënten met nieuw ontdekte diabetes zonder microalbuminurie gemiddeld 19 jaar vrij blijven van nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd in dit onderzoek. De ontwikkeling van micro- naar macroalbuminurie duurde gemiddeld 11 jaar.

In het ADDITION-onderzoek in 343 huisartsenpraktijken in Denemarken, Engeland en Nederland werden ruim 3000 patiënten (leeftijd 40 tot 69 jaar) met een door screening ontdekte type 2 diabetes ruim 5 jaar gevolgd. Intensieve multifactoriële behandeling werd vergeleken met behandeling volgens nationale richtlijnen, waaronder de NHG-Standaard. Van de 2861 mensen die na 5 jaar nog in leven waren had 22,7% in de intensief behandelde groep enige vorm van albuminurie tegenover 24,4% in de ‘gewone zorg’-groep (OR 0,87; 95%-BI 0,72-1,07). 55

Patiënten die pas op hogere leeftijd diabetes krijgen lopen slechts een klein risico om nierinsufficiëntie te ontwikkelen. Bij patiënten die op jonge leeftijd diabetes type 2 krijgen is dit risico juist toegenomen. Het aantal diabetespatiënten als percentage van het totaal aantal nieuwe patiënten met nierfunctievervangende therapie (dialyse of transplantatie) is gestegen van 10% in 1985 naar 18% in 2005. 56 Is er eenmaal micro- of macroalbuminurie, dan kan door optimale glykemische instelling en vooral door bloeddrukregulatie verdere achteruitgang van de nierfunctie worden voorkómen of vertraagd. 57

Microalbuminurie is een marker voor nierschade in een vroege en soms nog reversibele fase van deze aandoening. 58 Daarnaast blijkt microalbuminurie ook na correctie voor andere bekende cardiovasculaire risicofactoren een onafhankelijke voorspellende factor voor het optreden van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit: odds-ratio (OR) respectievelijk 1,8 (95%-BI 1,2-2,8) en 3,1 (95%-BI 1,5-2,6). 59 52 53 De mortaliteit hangt bovendien samen met de mate van albumineverlies. 54

De definitie van de diabetische voet is: ‘Een verscheidenheid van voetafwijkingen die ontstaan door neuropathie, macroangiopathie, limited joint mobility en metabole stoornissen, die meestal in combinatie voorkomen bij patiënten met diabetes mellitus’ (Richtlijn Diabetische Voet 2017).
Diabetische voetulcera ontstaan meestal door een combinatie van risicofactoren. De belangrijkste hiervan zijn neuropathie, perifeer arterieel vaatlijden (PAV), standsafwijkingen van de voeten en slecht passende schoenen. 60 Naast neuropathie speelt vaatlijden in toenemende mate een rol bij het ontstaan van een voetulcus. Bij 50% van de patiënten met een voetulcus die naar een voetenteam werden verwezen, was er sprake van vaatlijden. 61 In 80 tot 90 procent van de gevallen wordt een amputatie voorafgegaan door een voetulcus. Vaak is een niet (meer) te bestrijden infectie de uiteindelijke reden voor een amputatie.
Er is geen robuust bewijs dat (beperkte) educatie effectief is. 62 Educatie kan wel leiden tot een verbeterde kennis en gedrag met betrekking tot de zelfzorg. 63

Diabetische autonome neuropathie is een stoornis in het autonome zenuwstelsel dat zich op diverse manieren kan manifesteren: 64 65

• cardiovasculaire autonome neuropathie (orthostatische hypotensie, gestoorde inspanningstolerantie, verhoogde hartfrequentie in rust, atypische myocardiale ischemie);
• gastro-intestinale autonome neuropathie (motiliteitstoornissen van de slokdarm, obstipatie, fecale incontinentie, diarree, gastroparese (braken bij ernstige hyperglykemische ontregeling, risico op hypoglykemie bij snelwerkende insulines);
• urogenitale autonome neuropathie (neurogene blaas, erectiele disfunctie, retrograde ejaculatie, verminderde vaginale lubricatie);
• sudomotorische autonome neuropathie (anhydrosis, warmte-intolerantie, droge huid, gustatory sweating (transpireren na het nuttigen van eten));
• metabole autonome neuropathie (hypoglykemie-unawareness).

In een meta-analyse (13 onderzoeken, n = 45.108, gemiddelde follow-upduur 13,4 jaar) werd het risico op coronaire hartziekte bij diabetespatiënten zonder myocardinfarct in de voorgeschiedenis vergeleken met het risico daarop bij personen zonder diabetes maar met een reeds doorgemaakt myocardinfarct. De diabetespatiënten zonder myocardinfarct hadden een 43% lager risico (OR 0,56; 95%-BI 0,53-0,60). 66 Conclusie: het risico bij mensen met diabetes is belangrijk verhoogd, maar minder dan dat van mensen met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis.

In een andere meta-analyse (37 onderzoeken, n = 447.064 patiënten) werd gevonden dat type 2 diabetespatiënten een hoger risico hadden op een fatale coronaire hartziekte dan personen zonder diabetes (5,4 versus 1,6%). Het relatieve risico op een fatale coronaire hartziekte van type 2 diabetespatiënten vergeleken met personen zonder diabetes was significant groter bij vrouwen dan bij mannen: respectievelijk 3,50 (95%-BI 2,70-4,53) en 2,06 (95%-BI 1,81-2,34). Na exclusie van 8 onderzoeken waarin alleen voor leeftijd was gecorrigeerd verminderde dit verschil in risico tussen mannen en vrouwen maar bleef significant. Het risico op een fatale coronaire hartziekte is bij vrouwen met diabetes 50% hoger dan bij mannen. 67

Het aantal diabetespatiënten als percentage van het totaal aantal nieuwe patiënten met nierfunctievervangende therapie (dialyse of transplantatie) is gestegen van 10% in 1985 naar 18 procent in 2005. 56

Tot ongeveer 50% van de diabetespatiënten kampt met perifere neuropathie. Slechte glykemische regulering, diabetesduur, hyperlipidemie, (micro)albuminurie en obesitas zijn geassocieerd met het ontwikkelen van neuropathie. De risicofactoren voor het ontstaan van pijnlijke diabetische neuropathie zijn niet goed bekend. 68 Ongeveer 40% van de patiënten die het ziekenhuis bezoeken met de klinische verschijnselen van polyneuropathie heeft diabetes mellitus. De incidentie en prevalentie van polyneuropathie in de Nederlandse populatie zijn niet onderzocht. De meest nauwkeurige gegevens zijn bekend voor diabetes, HMSN/CMT, guillain-barrésyndroom en CIDP. Op basis hiervan is berekend dat in Nederland tussen 100.000 en 400.000 patiënten klinische verschijnselen van een polyneuropathie hebben. 1

In het onderzoek ADDITION was na 6 jaar behandeling van door screening opgespoorde diabetespatiënten de prevalentie van een gestoorde test op sensibiliteit 34,8% in de routinematig behandelde groep en 30,1% in de intensief behandelde groep. Naar schatting heeft ongeveer 15% van de diabetespatiënten perifere neuropathische pijn. 69 In het onderzoek ADDITION-Europe werd 5 jaar na de diagnose bij door screening ontdekte type 2 diabetespatienten neuropathie vastgesteld bij 4,9% in de intensief behandelde groep en 5,9% in de controlegroep (OR 0,95; 95%-BI 0,681,34). 70

In een steekproef van 1401 diabetespatienten werd een prevalentie van diabetische neuropathie gevonden van ongeveer 20% waarvan 6% mild, 8% matig en 5% ernstig. Toenemende leeftijd was een significante risicofactor voor het optreden van neuropathie. Voor ernstige neuropathie waren diabetesduur, macroalbuminurie en de aanwezigheid van diabetische retinopathie significante risicofactoren. 71 1

Mononeuropathie van de hersenzenuwen kan zich manifesteren als disfunctie van de oogspierzenuwen (vierde en zesde hersenzenuw) met oogbewegingsstoornissen en dubbelzien. Beschadiging van de n. oculomotorius (derde hersenzenuw) leidt tot ptosis, oogbewegingsstoornissen, dubbelzien en een verwijde pupil. Indien de aangezichtszenuw (zevende hersenzenuw) is aangedaan kan zich dat uiten als een afhangend gezicht/ mondhoek en onvolledige oogsluiting. Mononeuropathie kan optreden aan de nervus medianus (carpaaltunnelsyndroom), nervus ulnaris, nervus cutaneus femoralis lateralis (meralgia paraesthetica), nervus peroneus communis.

De jaarlijkse incidentie van voetulcera werd nagegaan in de database van het NIVEL (Nederlands Instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg) Zorgregistraties Eerste Lijn. Uit de gegevens van 81.793 diabetespatiënten (uit 355 huisartspraktijken) in de periode 2010-2013 werd de jaarlijkse incidentie van voetulcera en andere voetafwijkingen berekend. Er waren 412 patiënten met een actief voetulcus tijdens de registratieperiode. De jaarlijkse incidentie van een diabetisch voetulcus was 0,34% bij patiënten waarbij tenminste één onderdeel van het voetonderzoek was genoteerd. 72 Mensen met een voetulcus of een amputatie in de voorgeschiedenis hebben een sterk verhoogd risico op een (recidief) voetulcus: 40% in het eerste jaar en 65% binnen 5 jaar. 73 Tijdige verwijzing bij het ontstaan van een voetulcus, behandeling in een multidisciplinair voetenteam en goede follow-up na genezing zijn essentiële voorwaarden voor een goede diabetische voetzorg. 74

Er zijn in Nederland meerdere studies verricht naar het aantal amputaties bij mensen met diabetes mellitus. De studies zijn onderling niet goed vergelijkbaar door verschillen in de onderzochte populatie en in manieren van dataverzameling. 75 76 77 78 79

In de periode 1991-2000 trad er een daling op van het aantal amputaties per 10.000 mensen met diabetes van 55 naar 36. 77 In Noord-Nederland daalde het aantal amputaties boven de enkel in de periode 2012-2013 vergeleken met 2003-2004 van 142,6 naar 89,2 per 100.000 mensen met diabetes. 79  Onderzoek laat zien dat het aantal amputaties met 50 tot 80% daalt door verbeteringen in de organisatie van de zorg. De grootste winst wordt behaald door een tijdige verwijzing bij een voetulcus, behandeling van voetulcera in een multidisciplinair voetenteam en een goede afstemming tussen eerste en tweede lijn. 80 81

Bij patiënten met type 2 diabetes jonger dan 45 jaar komt retinopathie nauwelijks voor. De prevalentie op basis van de gegevens van het NMP is geschat op 3,1/1000 mannen en 3,5/1000 vrouwen voor de gestandaardiseerde bevolking. Uit het Hoorn-onderzoek bleek dat van de 50- tot 75-jarige patiënten die reeds langer bekend waren met diabetes 23% diabetische retinopathie had. 84

De incidentie van diabetische retinopathie werd in 2003 (gebaseerd op cijfers uit huisartsenregistraties) geschat op 3500 mannen en 3000 vrouwen. 85 Bij 6,8% van door screening ontdekte diabetespatiënten (n = 670) bleek er sprake van (voornamelijk minimale) retinopathie. Patiënten met retinopathie hadden een significant hogere HbA_1c en bloeddruk dan gescreende diabetespatiënten zonder retinopathie. 86

In het eerdergenoemde ADDITION-onderzoek was 5 jaar na de door screening vastgestelde diagnose diabetes retinopathie aanwezig bij 10,2% van de intensief behandelde mensen en bij 12,1% van de mensen die de gewone zorg kregen (OR 0,84; 95%-BI 0,64-1,10). Er hadden 8 patiënten ernstige retinopathie, van wie 7 in de groep die gewone zorg kreeg. 70 Analyse van databases in Engelse huisartsenpraktijken wees uit dat diabetische retinopathie werd gediagnosticeerd bij 1 op de 5 diabetespatiënten in het eerste jaar na de diagnose. Leeftijd, mannelijk geslacht, hyperglykemie en hypertensie waren risicofactoren voor het vroeg ontstaan van retinopathie bij type 2 diabetespatiënten. 87

In het Hoorn-onderzoek was de prevalentie van diabetische retinopathie, die bij nieuw ontdekte type 2 diabetespatienten met retinafotografie werd opgespoord, 7,6% bij de 195 patiënten bij wie de diabetes was ontdekt door screening in het kader van bevolkingsonderzoek en 1,9% bij de 60 patiënten bij wie de diabetes door de huisarts was ontdekt. 88 Dit verschil was niet significant. Tijdige detectie van diabetische retinopathie gevolgd door laserbehandeling kan blindheid en slechtziendheid voorkómen.

In een cohortonderzoek (714 nieuw gediagnosticeerde type 2 diabetespatiënten; gemiddelde observatieperiode 17,3 jaar) werden de prevalentie en incidentie van chronische comorbiditeiten geëvalueerd. Comorbiditeit werd gecategoriseerd als ‘overeenkomend’ met diabetes qua etiologie en risicofactoren of daarmee ‘niet-overeenkomend’. 89 Op het moment van diagnose had 84,6% van de patiënten 1 of meer chronische comorbiditeiten; 70,6% had 1 of meer ‘niet-overeenkomende’ comorbiditeit. Voor 3 of meer chronische comorbiditeiten bedroegen deze cijfers respectievelijk 48,6% en 27,2%. Een kwart van de personen zonder comorbiditeit op het moment van diagnose ontwikkelde ten minste 1 comorbiditeit gedurende het eerste jaar daarna. Hart- en vaatziekten waren de meest voorkomende comorbiditeit. De auteurs concluderen dat de prevalentie en incidentie van comorbiditeit hoog is bij type 2 diabetespatiënten.

Ook bij type 2 diabetespatiënten met een goede cardiometabole instelling blijft comorbiditeit een factor van belang. In een onderzoek onder 2086 patiënten uit heel Nederland (gemiddelde leeftijd 65 jaar, 60% man, gemiddelde diabetesduur 6 jaar) had 62% geen comorbiditeit, 24% had een comorbiditeit, 9% had 2 en 5% meer comorbiditeiten. Van alle patiënten had 26% een cardiovasculaire comorbiditeit en 18% een niet-cardiovasculaire. Met het toenemen van de comorbiditeiten nam de kwaliteit van leven af. Met name hartfalen, perifeer vaatlijden en reumatoïde artritis leidden tot verlies van kwaliteit van leven. 90

Depressie komt 2 keer zo vaak voor bij mensen met diabetes vergeleken met mensen zonder diabetes. Ieder jaar krijgt 1 op de 6 mensen met diabetes te maken met depressieve symptomen. Diabetespatiënten die reeds een depressie hebben doorgemaakt en die een andere chronische ziekte ontwikkelen hebben een groter risico op ontstaan van een depressie. Vrouwen hebben 2 keer zo veel kans op depressie als mannen. Ernstige depressie bij type 2 diabetespatiënten is geassocieerd met een verhoogd risico op microvasculaire (HR 1,36; 95%-BI 1,05-1,75) en macrovasculaire (HR 1,24; 95%-BI 1,0-1,54) complicaties (zelfs na correctie voor eerdere complicaties van de diabetes). 91 Er zijn aanwijzingen dat de behandeling van depressie de glykemische controle verbetert. 92 In Nederlands cohortonderzoek (n = 2460) was gedurende een periode van 2,5 jaar de incidentie van depressie onder diabetespatiënten 1 op 7. 93 Vrouwelijk geslacht, lage opleiding en eerder doorgemaakte depressie waren predictoren voor een incidente depressie. 93

Onder patiënten die lijden aan ernstige psychiatrische aandoeningen (depressie, schizofrenie, bipolaire stoornis) is er in vergelijking met de algemene bevolking een hogere prevalentie van diabetes, slecht gereguleerde cardiovasculaire risicofactoren en cardiovasculaire mortaliteit. Een verminderde toegang tot de gezondheidszorg en door psychotrope medicatie geïnduceerde gewichtstoename dragen hieraan bij. 94

Diabetes is geassocieerd met cognitieve disfunctie waarbij een toename in corticale atrofie en wittestofafwijkingen wordt gevonden. 95 96 In onderzoek onder 183 Nederlandse type 2 diabetespatienten bij wie diabetes door screening in een vroeg stadium was vastgesteld bleek dat zij in dit vroege stadium van diabetes reeds lichte cognitieve stoornissen hadden in vergelijking met leeftijdsgenoten zonder diabetes, met name in het kortetermijngeheugen. Een voorgeschiedenis van macrovasculaire ziekten en roken bleken de belangrijkste voorspellers voor een vertraagde informatieverwerking. 97 Drie jaar later bleek de cognitieve achteruitgang niet te verschillen tussen mensen zonder diabetes, diabetespatiënten die volgens de NHG-Standaard werden behandeld en patiënten die intensiever werden behandeld. 98 Lichte tekenen van een depressie hebben overigens geen invloed op het cognitief functioneren van Nederlandse type 2 diabetespatiënten. 99 Type 2 diabetes is ook geassocieerd met een tweemaal hoger risico op de ziekte van Alzheimer. Recidiverende ernstige hypoglykemieën verhogen het risico op dementie. Meer onderzoek is nodig voor identificatie van personen met verhoogd risico. Het is niet duidelijk of intensivering van de glykemische regulatie cognitieve achteruitgang kan voorkomen. 100

Bij schizofreniepatiënten is diabetes mellitus type 2 meer prevalent dan in de algemene populatie. Gedurende 7 jaar follow-up werden 679 schizofreniepatiënten vergeleken met gehospitaliseerde, voor leeftijd en geslacht vergelijkbare controlepatiënten. De prevalentie van type 2 diabetes was hoger onder schizofreniepatiënten (11,3% versus 6,3%). De aanvankelijke prevalentie van type 2 diabetes bij 100 later overleden schizofreniepatiënten was na 7 jaar significant hoger (24,0%) dan bij 579 schizofreniepatiënten die niet overleden (9,2%). De invloed van diabetes op sterfte was significant hoger bij schizofreniepatiënten dan bij controlepatiënten (RR 2,2 versus RR 1,1). In overeenstemming hiermee werd gevonden dat overleden schizofreniepatiënten significant vaker diabetes hadden dan overleden controlepatiënten (24,0% versus 10,5%). De conclusie is dat schizofreniepatiënten vaker aan diabetes lijden en dat diabetes een significante oversterfte geeft bij schizofreniepatiënten vergeleken met de controlepatiënten. 101

In Nederlands onderzoek werd een orale glucosetolerantietest verricht bij 200 schizofreniepatiënten (87% Kaukasisch, 70% man, gemiddelde leeftijd 40,8 jaar) en werd een prevalentie van diabetes vastgesteld van 14,5% (8% was reeds bekend, 6,5% nieuw gediagnosticeerd). Diabetesprevalentie was 1,5% in voor leeftijd vergelijkbare controlegroep uit de algemene bevolking. 102 De prevalentie van type 2 diabetes onder 266 gehospitaliseerde schizofreniepatiënten was 9% tegen 4,9% in de algemene bevolking (OR 1,89; 95%-BI 1,14-3,13; p < 0,014). 14 Gebruik van atypische antipsychotica door schizofreniepatiënten is geassocieerd met verhoogde incidentie van type 2 diabetes, met name bij patiënten < 40 jaar. 103

In een systematische review werd geconcludeerd dat bij schizofrenie en schizo-affectieve stoornissen, leefstijlveranderingen en diabeteseducatie, gericht op onder andere dieetaanpassingen en bevorderen van fysieke activiteit, effectief zijn. 104

In Nederlands onderzoek werd de prevalentie van seksueel disfunctioneren onderzocht bij mensen met type 2 diabetes tussen de 40 tot 75 jaar. Enige vorm van seksueel disfunctioneren werd gevonden bij 69% van de mannen en 70% van de vrouwen. Seksueel disfunctioneren was geassocieerd met hogere leeftijd, depressieve symptomen en diabetesgerelateerde complicaties. Depressie liet de sterkste associatie zien, zowel bij mannen als bij vrouwen. 105

In cross-sectioneel Nederlands onderzoek (n = 1823) was de prevalentie van erectiele disfunctie bij type 2 diabetespatiënten 41,3%. Na correctie voor het gebruik van medicatie die van invloed kan zijn op erectiele disfunctie (behalve bètablokkers zijn dat ook ACE-remmers en statines) hing erectiele disfunctie niet meer samen met een doorgemaakte cardiovasculaire gebeurtenis (OR 1,2; 95%-BI 0,9-1,5) en ook niet met een verhoogd risico op coronaire hartziekte (10-jaars UKPDS CHD risk difference 0,6%; 95%-BI -1,5-2,7) maar alleen nog met leeftijd. Vaststellen van erectiele disfunctie door middel van één vraag die door de praktijkondersteuner werd gesteld (‘Heeft u erectieproblemen?’) was even betrouwbaar als gebruik van een vragenlijst. 106

In Canadees crosssectioneel onderzoek (n = 3921; eerstelijnszorg) bedroeg de prevalentie van erectiele disfunctie 49,4%. Reeds doorgemaakte hart- en vaatziekten verhoogden de kans op aanwezigheid van erectiele disfunctie (OR 1,45; 95%-BI 1,16-1,81; p < 0,01). 107 Bij vrouwen met diabetes is er verminderde lubricatie en het lijkt aannemelijk dat neuropathie en vasculaire complicaties bijdragen aan seksuele disfunctie. Psychologische factoren, met name depressie, lijken meer van belang bij de incidentie van seksuele disfunctie bij vrouwelijke diabetespatiënten. 108 109 110 De oorzaak van eventuele seksuele problemen is multifactorieel bepaald. 111 Stijgende leeftijd, diabetesduur, slechte glykemische controle, hypertensie, weinig lichaamsbeweging, roken en aanwezigheid van complicaties van diabetes zijn geassocieerd met erectiele disfunctie. 112 Optimaliseren van de glykemische regulatie, behandeling van comorbiditeit en leefstijlaanpassingen zijn van belang. Patiënten met een erectiele disfunctie kunnen worden behandeld met PDE-5-remmers (tadalafil, sildenafil of vardenafil). 113 Voorts is diabetes bij mannelijke patiënten geassocieerd met retrograde ejaculatie en verminderde fertiliteit. 114 115

In een prospectief cohortonderzoek als onderdeel van de Tweede Nationale Studie werden 6712 personen met diabetes type 2 vergeleken met 18.911 controlepatiënten met hypertensie maar zonder diabetes. Type 2 diabetespatiënten hadden een hoger risico op lagereluchtweginfecties (OR 1,32; 95%-BI 1,13-1,53), urineweginfecties (OR 1,24; 95%-BI 1,10-1,39), bacteriële huiden slijmvliesinfecties (OR 1,33; 95%-BI 1,15-1,54) en schimmelinfecties (OR 1,44; 95%-BI 1,27-1,63). Bij veelvoorkomende infecties waren de risico’s op recidieven nog hoger dan het al verhoogde effect op één ziekteperiode. 116

In een meta-analyse (35 cohortonderzoeken) werd voor zowel vrouwen als mannen met diabetes een verhoogd risico op pancreascarcinoom gevonden (RR 1,94; 95%-BI 1,66-2,27), onafhankelijk van geografie, geslacht, onderzoeksopzet, alcoholconsumptie, BMI en rookstatus. Het relatieve risico was omgekeerd gecorreleerd met de diabetesduur. 117 Een prospectief cohortonderzoek (n = 1.053.831; 26 jaar follow-up) toonde bij vrouwen met diabetes een hoger risico op sterfte door kankers van de lever (1,40; 95%-BI 1,05-1,86), pancreas (1,31; 95%-BI 1,14-1,51), endometrium (1,33; 95%-BI 1,08-1,65), colon (1,18; 95%-BI 1,04-1,33) en borst (1,16; 95%-BI 1,03-1,29) aan. Bij mannen was diabetes geassocieerd met hoger risico op sterfte door kankers van de lever (2,26; 95%-BI 1,89-2,70), mondholte en farynx (1,44; 95%-BI 1,07-1,94), pancreas (1,40; 95%-BI 1,23-1,59), borst (4,20; 95%-BI 2,20-8,04), blaas (1,22; 95%-BI 1,01-1,47), colon (1,15; 95%-BI 1,03-1,29) en met een lager risico op prostaatcarcinoom (0,88; 95%-BI 0,79-0,97). 118

In de Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) trial (n = 11.140, follow-up 5 jaar) werden de incidentie en mortaliteit van kanker vergeleken tussen de intensief behandelde groep en controlegroep waarin respectievelijk 363 en 337 gevallen van kanker werden gerapporteerd (respectievelijke incidenties 1,39 per 100 persoonsjaren en 1,28 per 100 persoonsjaren; HR 1,08; 95%-BI 0,93-1,26). De incidenties van kankers en sterfte door kanker waren respectievelijk 1,25 per 100 persoonsjaren en 0,15 per 100 persoonsjaren in de intensieve groep en 1,15 per 100 persoonsjaren en 0,13 per 100 persoonsjaren in de controlegroep (HR 1,09; 95%-BI 0,93-1,27) voor kankers en HR 1,17; 95%-BI 0,75-1,84 voor sterfte door kanker). 119 De auteurs concluderen dat intensieve glucoseverlagende therapie de incidentie van en sterfte door kanker bij diabetespatiënten niet vermindert. Een meta-analyse op data van 4 grote trials (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) en Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) leidde tot dezelfde conclusie. 120

In Nederland was de opbrengst van een populatiescreeningprogramma in 79 huisartsenpraktijken in 2002 tot 2004 op diabetes laag en de uitval juist in de hoogrisicogroep groot. 70 121 Populatiescreening op diabetes wordt in Nederland niet aanbevolen. 122 Opsporing van ongediagnosticeerde diabetes door middel van case-finding is doeltreffender dan populatiescreening. Case-finding (opportunistische screening) is een vorm van screening waarbij tijdens spreekuurbezoek mensen met een verhoogd risico op diabetes worden uitgenodigd voor een meting van de bloedglucose. In elf Nederlandse huisartsenpraktijken was stapsgewijze opportunistische screening op basis van het risicoprofiel in het elektronisch patiëntendossier bij 45- tot 75-jarigen effectief in de hoogrisicogroep, met name bij overgewicht en obesitas, maar niet zinvol zonder aanvullende risicofactoren. 123 Het advies om diabetes pas op te sporen vanaf 45 jaar en niet vaker dan driejaarlijks wordt ondersteund door een recent kosteneffectiviteitsonderzoek. 124 De zeer hoge prevalentie bij Hindoestanen rechtvaardigt screening op diabetes in deze groep vanaf 35 jaar. Twee recente systematische reviews laten zien dat screening vooral zinvol is bij hypertensie vanwege de striktere behandelnorm bij diabetes. 125 126 Definitief bewijs ontbreekt dat vroege diagnostiek en behandeling gezondheidswinst op langere termijn opleveren. 127 128

De incidentie van diabetes bij vrouwen die zwangerschapsdiabetes doormaakten is het hoogst in de eerste vijf jaar na de bevalling. 129 De definitie van zwangerschapsdiabetes is iedere vorm van hyperglykemie die tijdens de zwangerschap ontdekt wordt. 130 De definitie lijkt eenvoudig maar laat ruimte aan uiteenlopende criteria. De criteria zijn bovendien in de loop der jaren gewijzigd en aangescherpt. Tot halverwege de jaren 90 van de vorige eeuw lag de focus op het vaststellen van het risico op diabetes mellitus type 2 na de zwangerschap. Later bleek dat een licht verhoogde glucosewaarde de uitkomst van de zwangerschap ongunstig beïnvloedde, waardoor het opsporen van verhoogde bloedglucosewaarden niet alleen consequenties had voor de lange termijn, maar ook voor het voorkomen van complicaties op de korte termijn, te weten perinatale morbiditeit en mortaliteit.

De incidentie van zwangerschapsdiabetes is afhankelijk van de gebruikte criteria, maar wordt wereldwijd geschat op 3 tot 5%. 131 Een Nederlands onderzoek vond een incidentie van 6,9%. Dit betrof een grootstedelijke populatie met relatief veel personen met een niet-westerse migratieachtergrond. De bekendste risicofactoren voor zwangerschapsdiabetes zijn overgewicht, belaste familieanamnese, eerder doorgemaakte zwangerschapsdiabetes, leeftijd en etniciteit. 132 133 134 135 136 Screening op zwangerschapsdiabetes tijdens de zwangerschap is een taak van de verloskundige. Een huisarts die een patiënte met een doorgemaakte zwangerschapsdiabetes krijgt overgedragen, zal zich moeten afvragen op welke criteria deze diagnose gesteld is.

De huisarts is verantwoordelijk voor de follow-up. Het doel van de controle van bloedglucosewaarden is tweeledig: (1) vroegtijdige diagnostiek van diabetes mellitus type 2 bij een hoogrisicogroep en (2) betere uitgangssituatie bij een eventuele volgende zwangerschap. Of screening na doorgemaakte zwangerschapsdiabetes leidt tot leefstijlverbetering, verminderd aantal complicaties in een volgende zwangerschap of minder mortaliteit en morbiditeit later in het leven, is niet bekend. Onduidelijk is ook op welke termijn en met welke frequentie de controles moeten plaatsvinden.

De NVOG-richtlijn adviseert een eerste controle 6 weken post partum te doen (nuchtere glucose) en vervolgens dit jaarlijks te blijven doen. Daarbij wordt geen duur aangegeven. Uit de beschikbare gegevens lijkt het mogelijk bij vrouwen zonder zwangerschapswens met een stabiel gewicht en normale glucosewaarden de frequentie van de controles na 5 jaar terug te brengen naar een keer per 3 jaar. Bij vrouwen met normale controles die een zwangerschapswens houden blijft de huisarts jaarlijks controleren. 137 Dit advies is gebaseerd op consensus en 2 meta-analyses. De meta-analyse van Kim et al., waarin 28 onderzoeken waren opgenomen die waren gedaan tussen 1972 en 1999, liet zien dat ongeveer de helft van de vrouwen met een doorgemaakte zwangerschapsdiabetes binnen 5 jaar diabetes mellitus type 2 ontwikkelde. Na deze 5 jaar leek het risico op type 2 diabetes zich te stabiliseren. 129 Uit een meta-analyse van Bellamy, waarin 20 onderzoeken waren opgenomen die waren uitgevoerd tussen 1991 en 2008, bleek dat de kans dat vrouwen diabetes mellitus type 2 ontwikkelden na doorgemaakte zwangerschapsdiabetes 7,3 maal groter was dan vrouwen die geen diabetes hadden tijdens hun zwangerschap. 138

Er zijn geen Nederlandse gegevens of controles van bloedglucosewaarden ook daadwerkelijk plaatsvinden. De internationale literatuur schetst een beeld waar ruimte is voor verbetering. Een Amerikaans onderzoek vond dat bij slechts 37% van de vrouwen met doorgemaakte zwangerschapsdiabetes nuchter bloedglucose werd bepaald. 139 Voorlichting aan vrouwen met doorgemaakte zwangerschapsdiabetes om hun bloedglucose te laten bepalen deed het aantal controles aanzienlijk toenemen: van 33,4% naar 52,7%. 140

De in de tekst en tabel 1 vermelde waarden komen overeen met de World Health Organisation/International Diabetes Federation (WHO/IDF) criteria. 1

Sinds 1965 zijn de criteria voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus steeds veranderd. De nuchtere plasma-glucosewaarde en de 2-uur plasmaglucosewaarde na het drinken van een 75-grams glucoseoplossing tijdens een orale glucosetolerantietest (OGTT) waren tot 1997 de criteria voor het stellen van de diagnose. Een OGTT is echter een tijdrovende procedure. Om deze redenen wordt deze test in de dagelijkse praktijk niet gebruikt, behalve voor de diagnose van zwangerschapsdiabetes. Slechts 20 tot 50% van alle diabetespatiënten heeft tijdens een OGTT een abnormale 2-uurs plasmaglucoseconcentratie en een normale nuchtere glucosewaarde. 141 Deze patiënten hebben wel een hoger risico op hart- en vaatziekten dan patiënten die alleen op basis van verhoogd nuchter glucose gediagnosticeerd worden.

Meer dan de helft van de patiënten die opgenomen worden met een myocardinfarct heeft abnormale glucosewaarden tijdens een OGTT en deze groep heeft een slechtere prognose. Daarom wordt de test door de WHO aanbevolen voor de genoemde groep patiënten. Verder wordt een OGTT toegepast in wetenschappelijk onderzoek.

In 1997 werd de grenswaarde van de nuchtere plasmaglucose verlaagd naar 7,0 mmol/l. 142 Momenteel beveelt de American Diabetes Association (ADA) het HbA_1c evenzeer aan als diagnostisch criterium voor diabetes. 64 De WHO heeft in 2011 in haar richtlijnen het HbA_1c als diagnostisch criterium toegevoegd, maar alleen in aanvulling op glucosetests en onder strikte kwaliteitseisen. 143 Indien een HbA_1c van 48 mmol/mol (6,5%) of hoger wordt gevonden, spreekt men ook van diabetes. In afwezigheid van klachten en/of abnormale glucosewaarden moet een tweede, bevestigende meting worden uitgevoerd. De HbA_1c-bepaling is minder onderhevig aan kortdurende schommelingen dan de glucosespiegel en het HbA_1c is evenals de glucoseconcentratie een goede voorspeller van het optreden van complicaties, zelfs bij bevolkingsonderzoek onder mensen zonder diabetes. 144 Bij mensen bij wie de HbA_1c-test niet betrouwbaar is, bijvoorbeeld vanwege hemoglobinopathie of anemie, moet de diagnose op basis van glucosewaarden gesteld worden. Omdat het HbA_1c de gemiddelde glucosespiegel gedurende ongeveer de voorafgaande drie maanden weerspiegelt, is het geen geschikte maat in geval van acute hyperglykemie of snel progressieve diabetes, zoals bij diabetes geïnduceerd door glucocorticoïden, diabetes mellitus type 1 bij kinderen en zwangerschapsdiabetes. 145

Er zijn verschillende factoren die van invloed zijn op de hoogte van het HbA_1c, naast de directe invloed van de hoogte van de glucose. Zo varieert de levensduur van erythrocyten bij gezonde mensen. Er bestaat vaak verwarring over de relatie tussen HbA_1c en anemie.

HbA_1c wordt uitgedrukt als percentage en is dus in essentie onafhankelijk van de hoogte van het Hb. Dat geldt niet als de levensduur van erythrocyten verkort is. Die situatie doet zich voor bij hemolytische anemie, en bij correctie van een aanmaakstoornis, dus een ijzergebreksanemie die wordt behandeld met ijzer of een pernicieuze anemie die wordt behandeld met vitamine B₁₂. In de eerste dagen zullen er dan veel jonge cellen bijkomen waardoor het HbA_1c daalt. 146 147 148 IJzergebreksanemie op zichzelf leidt echter niet tot een toegenomen aanmaak cq. verkorte levensduur van erythrocyten, dus heeft geen invloed op het HbA_1c. Ditzelfde geldt voor de anemie bij chronische ziekte.

De mate van glycering bepaalt eveneens de hoogte van het HbA_1c. Er zijn aanwijzingen dat factoren die glycering beïnvloeden, zoals de inname van acetylsalicylzuur, vitamine C en E, en roken, van invloed zijn op de hoogte van het HbA_1c. 149 150 Over de mate waarin dit gebeurt en de klinische relevantie bestaat nog geen consensus. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor het bestaan van een zogenaamde ‘glycation gap’: mensen hebben een verschillende intrinsieke neiging tot het glyceren van eiwitten. 151 Leeftijd en etniciteit hebben een effect op de hoogte van het HbA_1c. 152 Bijvoorbeeld mensen met een donkere huidskleur hebben iets hogere HbA_1c-waarden (0,2 tot 0,3% of 2 tot 3 mmol/mol) dan mensen met een blanke huidskleur.

In de meeste onderzoeken identificeert de HbA_1c-test minder mensen met diabetes dan de nuchtere plasmaglucose of de 2-uurs plasmaglucosewaarde van een OGTT. In het Nieuwe Hoorn-onderzoek werd bij 2753 willekeurig gekozen mensen in de leeftijd van 40 tot 65 jaar uit Hoorn een orale glucosetolerantietest (OGTT) uitgevoerd. Na exclusie van de mensen met bekende diabetes werd bij een afkapwaarde van HbA_1c > 6,5% een sensitiviteit van 24% en een specificiteit van 99% gevonden voor de diagnose diabetes. 141 Met andere woorden, van alle mensen die op basis van de OGTT diabetes hebben, heeft 24% een HbA_1c-waarde > 6,5% (> 48 mmol/mol). Andere onderzoeken bevestigden deze bevinding. 153 154 Er is een duidelijke overlap tussen de groepen die met beide methoden worden gediagnosticeerd, maar bij de keuze voor HbA_1c > 6,5% (> 48 mmol/mol) als afkapwaarde wordt bij een andere groep personen de diagnose diabetes gesteld in vergelijking met de groep gediagnostiseerd door plasmaglucosewaarden.

Voordelen van de HbA-test als diagnosticum

Het voordeel van de HbA_1c-bepaling is dat deze op ieder moment van de dag kan plaatsvinden, een patiënt hoeft niet nuchter te zijn. Bovendien is de intra-individuele variatie geringer dan van de glucosebepaling en is de invloed van tijdelijke factoren als stress, koorts en bijvoorbeeld alcoholinname eveneens kleiner. Ten slotte zijn de condities rondom de bepaling minder streng; de pre-analytische stabiliteit van HbA_1c is relatief goed. 155 Echter, de standaardisatie van de bepaling van het HbA_1c staat een variatie toe van 7% (www.ngsp.org/news.asp). Zo kan bijvoorbeeld een waarde van 6,5% liggen tussen de 6,0 tot 7,0%.

Nadelen van de HbA-test als diagnosticum

De bepaling van HbA_1c kan verstoord worden in de aanwezigheid van Hb-varianten zoals thalassemieën. 156 Hoewel de prevalentie van hemoglobinopathieën in Nederland relatief laag is, is het in vooral de populatie van personen met een niet-westerse migratieachtergrond een reëel probleem. Het duurt relatief lang voordat een hyperglykemie ook daadwerkelijk leidt tot een stijging in het HbA_1c, het stellen van de diagnose diabetes kan daardoor enigszins vertraging op lopen. De kosten van een HbA_1c-bepaling zijn hoger dan van een plasmaglucose. Een glucosemeterstrip kost ongeveer € 0,80, de bepaling van het plasmaglucose kost ongeveer € 1,50 en een HbA_1c-bepaling € 4,50.

Gestoord nuchtere glucose (impaired fasting glucose, IFG) en gestoorde glucosetolerantie (impaired glucose tolerance, IGT) kunnen als voorstadium van type 2 diabetes worden gezien. Men gebruikt ook wel de term prediabetes (al krijgt minstens de helft van deze mensen nooit diabetes). Ongeveer 30% van de bevolking van 60 jaar en ouder heeft óf een gestoord nuchtere glucose óf een gestoorde glucosetolerantie. IFG en IGT kunnen ook gecombineerd voorkomen. Naar schatting een tot twee derde van de mensen met prediabetes ontwikkelt binnen 6 jaar type 2 diabetes. 21 Het is in beginsel mogelijk om die kans met preventieve maatregelen, zoals leefstijlinterventies, te verlagen en het ontstaan op diabetes uit te stellen of te voorkomen. Gecombineerde leefstijlinterventies gericht op gewichtsverlies, meer lichamelijke activiteit, minder (verzadigd) vet en meer vezels, verminderden bij mensen met een gestoorde glucosetolerantie het risico op de ontwikkeling van type 2 diabetes. 157 27 158

IGT en IFG zijn geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. In Nederlands onderzoek werden personen gescreend op diabetes. Daarnaast werd bij personen IFG en IGT vastgesteld. Na 3 jaar follow-up bleek het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen bij gescreende personen met IFG en IGT niet significant te verschillen van die bij de diabetespatiënten, mogelijk als gevolg van het ontberen van adequate controle respectievelijk onderbehandeling van cardiovasculaire risicofactoren bij de personen zonder diabetes. 159

Laboratoriumbepalingen zijn nauwkeuriger dan bepalingen met een draagbare glucosemeter. 160 Voor de meeste laboratoriumbepalingen geldt een maximale afwijking van 2%; bij de draagbare meters is dat 15%. Alle draagbare glucosemeters in de huisartsenpraktijk waarbij bloed wordt verkregen door middel van een vingerprik (volbloed), zijn gekalibreerd op bepaling van de glucose plasmawaarde. In Nederland zijn geen strips meer aanwezig die volbloed gekalibreerd zijn. Dit wil zeggen dat een glucosewaarde wordt weergegeven alsof deze in plasma is bepaald. Daarom gelden voor bepalingen verricht met een draagbare glucosemeter de streefwaarden van veneus plasma.

De nauwkeurigheid van een glucosemeting wordt enerzijds bepaald door de kwaliteit van de glucosemeter, anderzijds door de gebruiker. In een onderzoek bij 254 patiënten met type 2 diabetes die insuline gebruikten of orale middelen in maximale dosering bleken bij de zelfcontrole bij 24% van de patiënten fouten voor te komen. Het belangrijkste probleem was het gebruik van verlopen of verkeerde glucosestrips en problemen met de glucosemeter. Vrijwel alle patiënten bleken vragen te hebben over het gebruik van de glucosemeter. 161

De meeste personen die op volwassen leeftijd diabetes ontwikkelen, hebben type 2 diabetes. Het zuiver afbakenen van de diagnose diabetes mellitus type 2 is echter niet altijd eenvoudig. Er is een grote heterogeniteit in presentatie en in pathofysiologie, waarbij soms insulineresistentie en soms bètacelfalen op de voorgrond staat.

Naast de klassieke auto-immuungemedieerde type 1 diabetes bestaat er een aantal varianten van diabetes die kunnen lijken op diabetes type 2 maar die een specifieke, eigen benadering behoeven: Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY), latent auto-immune diabetes in adults (LADA) en ketosis-prone diabetes (KPD). Enige alertheid is nodig om deze ziekten te onderscheiden van ‘klassieke’ diabetes type 2; indien de verdenking op MODY, LADA of KPD ontstaat kan, in overleg met een internist, eventueel aanvullende diagnostiek (antistoffen, genetica) worden verricht. Naar schatting heeft van alle personen met type 2 diabetes 5% eigenlijk MODY en 15% eigenlijk LADA.

MODY is een groep van autosomaal dominant overervende ziekten waarbij een monogenetisch bètaceldefect in de loop van het leven aanleiding geeft tot stoornissen in de insulineproductie en/ of -afgifte en daarmee het ontstaan van diabetes. 162 Geschat wordt dat 1 à 2 % van de diabetespopulatie een MODY heeft. De meest frequent voorkomende vormen zijn MODY 2 (ten gevolge van een mutatie in het glucokinasegen) en MODY 3 (als gevolg van een mutatie in het gen voor Hepatocyte Nuclear Factor-1a). Diagnostische aanwijzingen dat er mogelijk sprake is van MODY zijn: (1) een diagnose van diabetes op relatief jonge leeftijd (meestal, maar niet noodzakelijkerwijs, vóór het 25e levensjaar); (2) een familiehistorie passend bij dominante monogenetische overerving, dat wil zeggen diabetes in minstens 3 generaties waarbij meerdere mensen zijn aangedaan; (3) het ontbreken van insulineresistentiekenmerken zoals obesitas; (4) een initieel makkelijk te behandelen hyperglykemie/afwezigheid van ketoacidose; (5) het ontbreken van autoantistoffen passend bij type 1 diabetes.

Het stellen van de diagnose MODY kan grote therapeutische consequenties hebben. De diagnose MODY 2 is niet geassocieerd met het optreden van langetermijncomplicaties (zodat de patiënt door verzekeraars als een ‘gezond’ persoon behandeld dient te worden). Patiënten met MODY 3 dienen bij voorkeur primair met sulfonylureumderivaten behandeld te worden.

LADA is feitelijk het langzaam ontstaan van type 1 diabetes op oudere leeftijd (boven de 40 jaar), waarbij het auto-immuunproces veel trager verloopt dan bij de klassieke type 1 diabetes. Hierdoor ontbreekt meestal het klassieke klinische beeld (korte ziekteduur, hyperglykemie, gewichtsverlies en ketonen in de urine). In het algemeen hebben patiënten met LADA een BMI die groter is dan van de doorsnee type 1, maar beduidend minder is dan van de doorsnee type 2 diabetespatiënt. Omdat er feitelijk sprake is van een auto-immuun type 1 diabetes hebben deze patiënten ook een verhoogd risico op andere auto-immuunziekten (zoals hypothyreoïdie) en het ontstaan van ketoacidose. De diagnose kan bevestigd worden door het aantonen van diabetesspecifieke autoantistoffen (meestal glutamaatdecarboxylase-antistoffen, anti-GAD). 163 De behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen is doorgaans minder lang effectief dan bij patiënten met type 2 diabetes en insulinetoediening is dan noodzakelijk.

KPD is een vorm van type 2 diabetes waarbij de patiënt zich kan presenteren met een diabetische ketoacidose, om daarna toch vele jaren insuline-onafhankelijk te blijven. Ketoacidose sluit type 2 diabetes dus niet uit. De precieze pathofysiologie is niet duidelijk. KPD komt vooral voor bij patiënten van Afrikaanse origine maar is ook beschreven bij ‘Hispanics’ (Amerikanen van Spaanse afkomst). Hoewel de kans op ketoacidose bij type 2 diabetes gering is, is de kans dat een nieuwe patiënt die zich met ketoacidose presenteert toch type 2 diabetes heeft vrij hoog. Dit komt door het veel frequenter voorkomen van type 2 diabetes ten opzichte van type 1 diabetes. Om een patiënt met ketoacidose goed te classificeren dienen naast de klinische karakteristieken (familieanamnese, obesitas, leeftijd bij diagnose) ook altijd diabetesspecifieke autoantistoffen (zoals anti-GAD) bepaald te worden.

De belangrijkste kenmerken van de verschillende typen diabetes staan in tabel 2.

Een systematische review en meta-analyse van individuele patiëntgegevens laat zien dat de test met het 10-grams Semmes-Weinstein monofilament de beste resultaten oplevert bij het voorspellen van het risico op een diabetisch voetulcus. 82 De indeling van het risico op een voetulcus en het vervolgbeleid zijn gebaseerd op de diabetische voet risicoclassificatie (Sims) (Richtlijn diabetische voet 2017) (tabel 3).

Bij het ontstaan van een diabetisch voetulcus spelen diabetische neuropathie en perifeer arterieel vaatlijden (PAV) een centrale rol. De neuropathie leidt tot een verminderde sensibiliteit (sensorische neuropathie) en tot standsafwijkingen van de voet (motorische neuropathie). Daarnaast kan autonome neuropathie een droge, warme voet veroorzaken door een verminderde zweetsecretie en een verhoogde arterioveneuze shunt. PAV is aanwezig bij 50% van de mensen met een diabetisch voetulcus. De aanwezigheid van PAV is een belangrijke risicofactor voor een slechte wondgenezing. Bij het ontstaan van een voetulcus vergroot PAV de kans op een amputatie zeer sterk. 83

In het algemeen is het effect van voorlichting beter wanneer die gecombineerd wordt met strategieën gericht op gedragsverandering. Daartoe behoren de opvattingen van de patiënt over gezondheid en ziekte, de voor- en nadelen van bepaald gedrag en de uitvoerbaarheid van verandering daarvan in beschouwing te worden genomen. Voorts moet educatie de individuele behoeften en gewoonten van de patiënt respecteren en daarop aansluiten.

Interventies gericht op betrokkenheid van de patiënt zijn effectiever dan interventies alleen gericht op kennisoverdracht. Bij patiënten met een niet-westerse migratieachtergrond is ook kennisoverdracht zinvol. 164 Aandacht voor bekrachtiging (reinforcement) van de educatie door herhaling of continue educatie is noodzakelijk om het effect te laten beklijven. 165

Educatie kan worden gegeven aan individuele personen of in groepsverband. Een systematische review toonde aan dat groepseducatie gericht op zelfmanagement bij mensen met type 2 diabetes het glucosegehalte, de bloeddruk, de BMI en de behoefte aan bloedglucoseverlagende middelen in gunstige zin kunnen beïnvloeden; de effecten zijn echter sterk wisselend. 166 Weinig onderzoeken hebben de langetermijneffecten onderzocht. In Italië werden 800 type 2 diabetespatiënten die langer dan een jaar bekend waren met type 2 diabetes en geen insuline gebruikten op de polikliniek van het ziekenhuis gerandomiseerd naar groepseducatie of individuele educatie. Na 4 jaar waren de klinische, cognitieve en psychologische uitkomsten beter in de groep die groepseducatie had gekregen. 167

De in Groot-Brittannië uitgevoerde DESMOND-trial (het programma loopt in Nederland onder het naam PRISMA) liet na een jaar gunstige effecten zien op gewichtsdaling en stoppen met roken, maar na 3 jaar was dit gunstige effect verdwenen. 168 169 De in Nederland ontwikkelde cursus voor mensen met een pas ontdekte diabetes Geen woorden maar daden (Beyond Good Intentions) is een combinatie van individuele en groepsbijeenkomsten over een periode van 14 weken. De cursus leidde op korte termijn tot verlaging van de BMI en systolische bloeddruk, ongeacht de intensiteit van de medicamenteuze behandeling. Het effect was 9 maanden later nog aantoonbaar en bleek kosteneffectief. 170 171 Een interventie waarbij ‘ervaren en getrainde patiënten’ recent gediagnosticeerde Nederlandse type 2 diabetespatiënten thuis een aantal keren bezochten om hen te coachen bleek niet effectief, behalve bij de mensen die er weinig vertrouwen in hadden dat ze goed met hun ziekte zouden kunnen omgaan. 172

In een clustergerandomiseerde trial met een follow-up van 24 maanden onder 584 patiënten in Limburg (leeftijd 40 tot 70 jaar, = 5 jaar bekend met type 2 diabetes) werden 18 praktijkondersteuners zeer intensief getraind in motivational interviewing, terwijl 15 praktijkondersteuners ‘gewone zorg’ leverden. De praktijkondersteuners kregen tijdens de interventie ook regelmatig en intensief (totaal > 20 uur) feedback op de wijze van motivational interviewing. De resultaten op vetinname en HDL-cholesterol waren negatief, op kennis en locus of control positief. Op alle andere parameters werden geen effecten gevonden. De auteurs concluderen dat er vooralsnog onvoldoende onderbouwing is om motivational interviewing in de diabeteszorg aan te bevelen. 173

In een meta-analyse (34 gerandomiseerde onderzoeken, 5993 patiënten, gemiddeld 52,8 jaar, gemiddeld HbA_1c 8,5% (69 mmol/mol)) werd het effect bestudeerd van door diabetesverpleegkundigen geleide zelfmanagement educatie op de glykemische controle.

De gemiddelde HbA_1c-verlaging was -0,70% (-8 mmol/mol) voor de educatiegroep versus -0,21% (-2 mmol/mol) voor de controlegroep. Het effect was het sterkst bij patiënten > 65 jaar en bij een follow-upduur van 1 tot 6 maanden. 174

In een Cochrane-review (9 onderzoeken, n = 1359) werd de effectiviteit nagegaan van individuele patiënteducatie (face-to-face) vergeleken met routinebehandeling (6 onderzoeken) en groepseducatie (3 onderzoeken. De onderzoeken die de individuele patiënteducatie vergeleken met de routinebehandeling lieten geen significante verbetering van het HbA_1c zien (weighted mean difference (WMD) -0,1% (-1 mmol/mol); 95%-BI -0,3-0,10 (-3-1 mmol/mol); p = 0,33) over een periode van 12 tot 18 maanden. Significantie werd wel gevonden in een subgroep van patiënten met een gemiddeld baseline HbA_1c hoger dan 8% (WMD) -0,3% (-3 mmol/mol); 95%-BI -0,5--0,1 (-5--1 mmol/mol); p = 0,007). In de onderzoeken die individuele educatie met groepseducatie vergeleken bestond geen significant verschil in reductie van het HbA_1c (0,03% (0,3 mmol/mol); 95%-BI -0,02-0,1 (-0,2-1 mmol/mol); p = 0,22). Er werden geen significante verschillen gevonden in de effecten van individuele educatie versus routinebehandeling of groepseducatie op de BMI of bloeddruk. Er waren te weinig onderzoeken om een meta-analyse uit te voeren op de effecten van individuele educatie op zelfmanagement van dieet, kennis over diabetes, psychosociale uitkomstmaten en rookgewoonten. 175

Tussen diabetes en parodontitis bestaat een wisselwerking. Enerzijds hebben patiënten met diabetes vaker last van problemen in de mond, bijvoorbeeld parodontitis, xerostomie, schimmelinfecties, cariës, gingivitis, smaakstoornissen en mondkanker. 176 177 Metabole disregulatie, zoals bijvoorbeeld chronische hyperglykemie en dyslipidemie, dragen bij aan een versterkte inflammatoire reactie in parodontium. 176 Dit brengt vervolgens (veelal irreversibele) schade toe aan het steunweefsel van de gebitselementen, waardoor tanden los gaan staan en uiteindelijk verloren kunnen gaan. Anderzijds kan parodontitis bijdragen aan een verslechterde glucoseregulatie. Parodontitis veroorzaakt een systemische stijging van cytokines zoals interleukines-1 en -6 en tumornecrosefactor-alfa. Hierdoor wordt de insulineresistentie bevorderd en daarmee de kans op verslechtering van de glykemische regulatie. 178 In een Cochrane-review werd gevonden dat indien de parodontitis wordt behandeld, een HbA_1c-daling werd bereikt van 0,4% (4 mmol/mol) (95%-BI -0,78--0,01). 179 In een grootschalig uitgevoerde randomized controlled trial werd dit nogmaals bevestigd, daar een daling van zelfs 0,6% (6 mmol/mol) (95% BI 0·3–0·9; p<0·0001) werd gerealiseerd. 180 Slechte mondgezondheid en algemene gezondheid staan ook op het gebied van kwaliteit van leven met elkaar in verband. 181

Recentelijk werd een vragenlijst uit de VS, 182 ontwikkeld voor screening op parodontitis, vertaald en gevalideerd in een Nederlandse populatie. Dit resulteerde in een snelle, non-invasieve screening tool met een nauwkeurigheid van 88% (sensitiviteit 78%; specificiteit 84%). 183 Deze vragenlijst is vrij toegankelijk op www.perioscreening.com. De uitkomst van deze vragenlijst en uitleg over de relatie tussen diabetes en problemen in de mond kan voor de patiënt een noodzakelijke extra motivatie zijn de tandarts of mondhygiënist te bezoeken. 

In Nederlands onderzoek (een genest patiënt-controleonderzoek) onder 9238 personen met diabetes (44% tussen 18 en 65 jaar, 56% van 65 jaar en ouder, 81% met een influenzavaccinatie) werden 192 ‘cases’ vergeleken met 1561 ‘controles’. Vaccinatie hing samen met 56% reductie van complicaties (95%-BI 36-70%), 54% reductie van ziekenhuisopnames (95%-BI 26-71%) en 58% mortaliteitsreductie (95%-BI 13-80%). Bij mensen die voor het eerst een vaccinatie kregen was het effect iets kleiner dan bij mensen die het jaar tevoren ook gevaccineerd waren. 184

In beginsel is er voor patiënten met diabetes geen beletsel voor het uitoefenen van een beroep of het deelnemen aan het verkeer. Dit laatste wordt ook onderschreven in adviezen van de Gezondheidsraad en in Europese richtlijnen. In Nederland is er een klein aantal beroepen (waaronder piloot) waarbij beperkingen worden opgelegd aan diabetespatiënten.

Hoewel diabetespatiënten als groep mogelijk een iets hogere kans op (verkeers-) ongevallen hebben, is er onvoldoende grond om op basis hiervan de individuele patiënt op voorhand beperkingen op te leggen. Belangrijkste overwegingen voor het opleggen van beperkingen aan diabetespatiënten zijn het risico op (ernstige) hypoglykemie of lichamelijke beperkingen door het optreden van complicaties (met name visusstoornissen zoals cataract en ernstige retinopathie). Het soort werk dat de diabetespatiënt verricht zal uiteraard een rol spelen in het beoordelen van de ongevalsrisico’s. Uit Nederlands onderzoek kwam naar voren dat de volgende factoren als ‘succesvolle diabetesgerelateerde gedragingen’ voor werk kunnen worden aangemerkt: effectieve zelfmanagement activiteiten om hypo- en hyperglykemie op het werk te voorkomen en/of erop te reageren, het informeren van relevante anderen op de werkplek en het met succes onderhandelen met de werkgever over aanpassingen aan de arbeidsomstandigheden. 185

Sleutelfactoren om met diabetes veilig auto te rijden zijn de bekwaamheid van bestuurders om te anticiperen en effectief te reageren op een (dreigende) hypoglykemie tijdens het autorijden en het informeren en instrueren van medepassagiers. 186 Ter voorkoming van ongelukken in bedrijf of verkeer is het essentieel dat de diabetespatiënt zijn hypoglykemieën voelt aankomen. Bij optreden van een ernstige hypoglykemie in wakkere toestand dient de rijvaardigheid opnieuw beoordeeld te worden. Hypoglykemie-unawareness is een reden voor directe beperking van rijbevoegdheid.

Voor verlenging/afgeven van een ‘groot rijbewijs’ mag de patiënt het laatste jaar geen ernstige hypoglykemie gehad hebben, moet de patiënt blijk geven van inzicht in de risico’s van hypoglykemie en dient de patiënt bereid te zijn elke twee uur glucosecontrole te verrichten. Er dient een beoordeling door een onafhankelijke internist en een oogheelkundige rapportage plaats te vinden.

Voor meer informatie, zie de multidisciplinaire richtlijnmodule Diabetes en Arbeid van de Nederlandse Vereniging voor Arbeiden Bedrijfsgeneeskunde (NVAB) (http://www.nvab-online.nl/sites/default/files/bestanden-webpaginas/Richtlijnmodule_Diabetes_en__Arbeid.pdf).

In toenemende mate wordt ingezien dat het bij het behandelen van mensen met type 2 diabetes om méér gaat dan om een goede cardiometabole instelling. Zogenaamde patient reported outcomes worden beschouwd als waardevolle indicatoren voor de kwaliteit van de zorg. 187

In clustergerandomiseerd onderzoek in 44 huisartsenpraktijken in Groot-Brittannië werd de effectiviteit van een interventie om zelfmanagement te versterken onderzocht. Van de 5599 patiënten hadden er 2546 diabetes, 1634 COPD en 1419 prikkelbaredarmsyndroom. Praktijken werden gerandomiseerd naar wel of niet aanbieden van diverse hulpmiddelen (onder andere schriftelijke informatie, aanwezige lokale voorzieningen). Primaire uitkomstmaat was shared decision-making (Short Form Healthcare Climate Questionnaire), zelfredzaamheid (confidence to undertake the management of chronic disease) en met de gezondheid samenhangende kwaliteit van leven (EQ-5D). Na 12 maanden follow-up werden op geen van de eindpunten statistisch significante verschillen gevonden tussen patiënten in de interventiepraktijken en die in de controlepraktijken. Controlepraktijken versus interventiepraktijken: shared decision-making 69,1 versus 67,7, verschil -0,47 (95%-BI -2,55-1,61); zelfredzaamheid 71,2 versus 70,4, verschil -0,35 (95%-BI -1,42-0,71); met de gezondheid samenhangende kwaliteit van leven 0,6 versus 0,6, verschil 0,00 (95%-BI -0,020,01). 188

Het fysieke functioneren en het algemene gevoel van gezondheid, die beide met dezelfde vragenlijst zijn te meten, hangt bij Nederlandse diabetespatiënten in de eerste lijn samen met de totale mortaliteit. 189 Enkele jaren later bleek in hetzelfde cohort, maar nu met een follow-up van 9,6 jaar, dat zowel een lagere fysieke als mentale kwaliteit van leven bij type 2 diabetespatiënten ouder dan 75 jaar samenhangt met een hogere totale en cardiovasculaire mortaliteit, zowel bij mannen als vrouwen. 190

Onderzoek onder 2086 Nederlandse type 2 diabetespatiënten (225 Nederlandse huisartsenpraktijken) met een redelijk goede cardiometabole controle (HbA_1c ≤ 58 mmol/mol, systolische bloeddruk ≤ 145 mmHg, totaal cholesterol ≤ 5,2 mmol/l; zonder het gebruik van insuline) toonde aan dat hoe meer comorbiditeit iemand heeft, des te slechter het met de gezondheid samenhangende functioneren is. Cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire ziekten hebben ieder hun eigen invloed. 90

Slechts een beperkt aantal grote diabetestrials heeft het effect van intensieve zorg op het functioneren van patiënten en hun kwaliteit van leven onderzocht. 191 Intensivering van de behandeling door het aanscherpen van de doelstellingen en het voorschrijven van meer medicatie leidde onder Amerikaanse patiënten die al lang bekend waren met type 2 diabetes niet tot negatieve effecten op de kwaliteit van leven, maar wel tot een iets grotere tevredenheid over de verleende zorg. 192 Hetzelfde werd gevonden in het ADDITION-onderzoek in 343 huisartsenpraktijken in Denemarken, Engeland en Nederland onder 3057 door screening ontdekte type 2 diabetespatiënten (40 tot 69 jaar bij screening). Van hen werd de helft behandeld volgens de nationale richtlijnen in de 3 landen en de andere helft volgens een strenger ADDITION-protocol met als streefwaarden een HbA_1c < 53 mmol/ mol en een bloeddruk < 135/80 mmHg. In het ADDITION-protocol kreeg iedereen met een cholesterolgehalte > 3,5 mmol/l een statine, iedereen met een bloeddruk > 120/80 mmHg acetylsalicylzuur. Na afloop van de trial waren er geen verschillen tussen de intensief en de minder intensief behandelde groep ten aanzien van algemeen welbevinden, diabetesspecifieke kwaliteit van leven en algemeen functioneren. De intensief behandelde groep was iets meer tevreden over de verleende zorg: een DTSQ-verschil van 0,7 op een schaal van 0 tot 36. 193 Het absolute risico op hart- en vaatziekten nam af bij de 1699 Nederlandse diabetespatiënten uit de eerste lijn bij wie de behandeling werd geïntensiveerd door middel van het Diabetes Zorg Protocol (VitalHealth) ten opzichte van de 1692 die behandeld werden volgens de NHG-Standaard. Op termijn kunnen we daarom een betere kwaliteit van leven verwachten. Op korte termijn kregen zij door de intensivering van de zorg geen slechtere kwaliteit van leven, al waren er wel aanwijzingen dat hun sociaal functioneren enigszins negatief werd beïnvloed. 194

In een vragenlijstonderzoek onder 994 patiënten met type 2 diabetes (gemiddelde leeftijd 65 jaar, 54% mannen, 792 patiënten door huisarts behandeld) gaf 44,5% te kennen medicatie te willen slikken totdat alle doelstellingen voor HbA_1c, bloeddruk en lipiden zijn behaald; 44,2% zei medicatie te willen gebruiken totdat bijwerkingen optreden. 195

In hetzelfde onderzoek bleken patiënten sterk verschillende voorkeuren te hebben voor het volgen van een dieet of meer lichamelijke activiteit. Leeftijd speelde daarbij geen rol. 196

Roken is de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten. Methoden om te stoppen met roken staan beschreven in de multidisciplinaire richtlijn Behandeling van tabaksverslaving en stoppen met roken ondersteuning en de NHG-Behandelrichtlijn Stoppen met roken. 197 De huisarts kan stoppen met roken bevorderen met de minimale interventiestrategie. Hij kan daarbij eventueel gebruikmaken van ondersteunende medicatie. Stoppen met roken vermindert het risico op hart- en vaatziekten op alle leeftijden (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). Dit effect treedt al op in de eerste 2 tot 3 jaar.

Roken is geassocieerd met een verhoogd risico op type 2 diabetes. In een systematische review werd gevonden dat dit risico hoger was voor zware rokers (≥ 20 sigaretten per dag: RR 1,61; 95%-BI 1,43-1,80) dan voor minder zware rokers (RR 1,29; 95%-BI 1,13-1,48). 198 Roken is onafhankelijk van BMI en lichaamsbeweging een risicofactor voor type 2 diabetes. In prospectief onderzoek (41.372 personen, leeftijd 25 tot 64 jaar, zonder diabetes of hart- en vaatziekten, follow-up 21 jaar) werden 2770 personen met diabetes gediagnosticeerd. 199 200 De multifactorieel gecorrigeerde hazardratio voor > 20 sigaretten per dag was 1,57 (95%-BI 1,34-1,84) voor mannen en 1,87 (95%-BI 1,36-2,59) voor vrouwen. 199

Samenvatting van bewijs

Uitgangsvraag

Is toevoeging van een beweeginterventie aan te bevelen bij patiënten met DM2 die tevens een energiebeperkt dieet volgen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Bewegen heeft een positieve invloed op allerlei lichamelijke processen die tot een betere gezondheid leiden. Patiënten met DM2 die door een energiebeperkt dieet proberen af te vallen kunnen door meer te bewegen ook hun gezondheid verbeteren. De vraag is hoe effectief het is om een beweeginterventie toe te voegen aan zo’n dieet. 

Methoden

Er zijn systematische literatuurzoekacties uitgevoerd in PubMed en Embase in september 2019 naar RCT’s en SR’s.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 2 RCT’s op. 201 202

Onderzoekskarakteristieken

In een driearmige RCT 201 werden 40 vrouwen (50-70 jaar) met DM2 en obesitas (BMI > 30) gerandomiseerd naar een dieet- (D), beweeg- (EX) of dieet+beweeginterventie (D+EX) voor 14 weken. In de EX-groep gingen vrouwen onder begeleiding 3 tot 4 keer per week 60 minuten wandelen. De D-groep kreeg het volgende dieet voorgeschreven: 40% vet, 40% koolhydraten en 20% eiwit, waarbij elk individu 2510 kJ/dag minder mocht eten dan het aantal kJ/dag waardoor ze normaliter op gewicht zouden blijven. Voor de analyse zijn alleen de D- (n = 11) en D+EX-groep (n = 11) meegenomen.
            
In een vierarmige RCT werden 83 personen (56,1±7,5 jaar, BMI 35,4±4,6) met DM2 met overgewicht/obesitas gerandomiseerd naar 1 van de 2 energiebeperkende diëten (6000 kJ/dag voor vrouwen en 7000 kJ/dag voor mannen) met of zonder begeleide weerstandstraining (RT). De deelnemers kregen een dieet met normale koolhydraatinname (CON; 26% vet, 53% koolhydraten en 19% eiwit) of een dieet dat hoog was in eiwit (HP; 26% vet, 43% koolhydraten en 33% eiwit). Ze zagen eens per 2 weken een diëtist. Tijdens de RT werd er 3 keer per week 45 minuten krachttraining gedaan en de weerstand (aantal kg) werd iedere week verhoogd. De interventieperiode duurde 16 weken. Voor de analyse zijn alleen de vergelijkingen CON vs. CON-RT (n = 33) en HP vs. HP-RT (n = 26) meegenomen.

Effectiviteit en bijwerkingen

De resultaten van de meta-analyse zijn samengevat in GRADE-tabellen. 

Conclusies

• Een beweeginterventie als toevoeging op een dieetinterventie lijkt het gewicht, de BMI en de bloeddruk niet te verminderen. Cholesterolparameters lijken niet te verbeteren.
• We zijn onzeker over het effect van een beweeginterventie als toevoeging op een dieetinterventie op het HbA_1c.
• Voor de uitkomsten sterfte, HVZ, hypoglykemie, kwaliteit van leven en spiermassa is geen onderzoek gevonden.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Er zijn in 2 kleine RCT’s geen voordelen aangetoond om beweeginterventies aan dieetmaatregelen toe te voegen bij mensen met DM2. De gewichtsvermindering lijkt ogenschijnlijk weinig, maar deze is door de korte interventieduur toch indrukwekkend. Bovendien is er bewijs dat bij personen met prediabetes een beweeginterventie gecombineerd met een dieetinterventie het risico op het ontwikkelen van DM2 verlaagt. 28 29 205 Verder heeft bewegen een gunstige invloed op de (cardiovasculaire) conditie.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is laag; de onderzoeksresultaten zijn vertekend door bias en er is een onnauwkeurige schatting van het effect vanwege het lage patiëntenaantal. 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Het aanpassen van leefpatronen is lastig. Een deel van de patiënten zal ondersteuning op prijs stellen en er extra motivatie aan ontlenen. 

Kosten

Het toevoegen van een beweeg- aan een dieetinterventie brengt extra kosten met zich mee. Vergoeding is soms mogelijk uit een lokaal programma.

Aanvaarbaarheid en haalbaarheid

Als de patiënt gemotiveerd is om zowel zijn dieet als beweegpatroon aan te passen  en extra bewegen lukt niet zonder hulp, dan kan bewegen onder begeleiding worden overwogen.  

Waarom deze aanbeveling?

Het is nog te onzeker of het toepassen van beide interventies tot een positief effect leidt. Mocht de patiënt hier zelf gemotiveerd voor zijn, dan lijkt de kans van slagen groter.

Aanbeveling

Overweeg een combinatiebehandeling van een beweeg- en dieetinterventie als de patiënt gemotiveerd is en zijn gezondheid het toelaat.

Samenvatting van bewijs

Uitgangsvraag

Is het geven van intensieve begeleiding bij het aanbrengen van leefstijlverbeteringen aan te bevelen bij patiënten met DM type 2? Zie de PICO-tabel. 

Achtergrond

Voldoende bewegen 206 207 en een verder gezond leefpatroon dragen bij aan behoud van gezondheid. Leefstijlverandering is voor veel mensen lastig te realiseren. Intensieve begeleiding zou kunnen helpen mensen te motiveren veranderingen vol te houden. De vraag is of intensieve begeleiding bij leefstijlverandering betere resultaten geeft dan weinig begeleiding of alleen een leefstijladvies. 

Methoden

Er zijn systematische literatuurzoekacties uitgevoerd in PubMed en Embase in september 2019 naar RCT’s en SR’s.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 3 RCT’s op. 210 211 212

Onderzoekskarakteristieken

In de Look AHEAD RCT kregen 5145 volwassenen (18-70 jaar; gemiddeld 100 kg) met DM2 en overgewicht/obesitas (BMI > 27) een intensieve leefstijlinterventie (ILI) of standaardzorg en educatie (DSE). De ILI was de eerste 12 maanden zeer intensief; de eerste 6 maanden kregen de patiënten wekelijks een groeps- of individuele sessie en in de volgende 6 maanden per maand 2 groepssessies en 1 individuele sessie. In jaar 2 tot en met 4 was er 2 keer per maand contact en daarna 1 keer per maand (mediane interventieduur: 9,6 jaar). De interventie had als doel om 7-10% gewichtsverlies te realiseren en bestond uit de volgende elementen: een voorgeschreven dieet met aanvullende strategieën (als het niet lukte om af te vallen), een beweegprogramma, terugvalpreventie, leefstijladvies op maat, probleemoplossende therapie en (zelf)monitoring. 

De DSE bestond uit 3 keer per jaar (4 jaar lang) een groepssessie waarin alleen informatie werd gegeven over dieet en beweging en de groep als sociale ondersteuning diende. Na 4 jaar werd de frequentie verlaagd naar 1 keer per jaar.

In de RCT van Crasto 211 kregen 189 volwassenen (45-74 jaar; gemiddeld 94 kg) met DM2 en microalbuminurie gedurende 1,5 jaar gebruikelijke zorg of een intensieve multifactoriële interventie met in totaal 8-10 individuele educatieve sessies (onderwerpen: veranderen leefstijl, algemene informatie over DM2,  gezond eten, lichamelijke activiteit en lichaamsbeweging, therapietrouw en zelftitratie; alles werd bijgehouden en er werden verschillende doelstellingen geformuleerd en geëvalueerd), 3 uur voorlichting over microalbuminurie en eventueel nog insulinemanagementsessies.
                                
In de RCT van Moncrieft kregen 111 volwassenen (18-70 jaar; gemiddeld 85 kg) met DM2 met overgewicht/obesitas (BMI ≥ 27) en depressieve symptomen (Beck Depression Inventory (BDI-2)-score tussen 11-35) gebruikelijke zorg of een leefstijlinterventie met 17 individuele en groepssessies (1,5 tot 2 uur per sessie; eerste maand wekelijks, daarna 2 maanden tweewekelijks en de laatste 9 maanden eenmaal per maand). De inhoud van de sessies ging over goede/slechte voeding, gewichtsverlies, omgaan met stress, omgaan met negatieve gedachten, sociale ondersteuning, probleemoplossing, leefstijlverandering, leren plannen en motivatiestrategieën. 

Effectiviteit en bijwerkingen

De resultaten van de 3 interventies na 1-1,5 jaar zijn samengevat in GRADE-tabellen. De resultaten van de Look AHEAD RCT na 1 jaar zijn daar ook in meegenomen, omdat de interventie tot dan toe het meest intensief was en ongeveer hetzelfde moment was waarop de andere 2 interventies de uitkomstenmetingen verrichten. De resultaten van de Look AHEAD RCT zijn na 4, 8 en 9 jaar samengevat in de GRADE-tabellen. Tot jaar 4 is de interventie in de Look AHEAD RCT 210 nog behoorlijk intensief (2 keer per maand contact), daarna werd het teruggebracht tot een lagere intensiteit van 1 keer per maand.  

Conclusies

Na behandeling (1-1,5 jaar)

• Het is onduidelijk of intensieve begeleiding resulteert in meer of minder sterfte, HVZ of ernstige gevallen van hypoglykemie.
• Intensieve begeleiding resulteert waarschijnlijk in een vermindering van de HbA_1c en systolische bloeddruk.
• Intensieve begeleiding resulteert waarschijnlijk in een vermindering van de HbA_1c.
• Intensieve begeleiding lijkt de systolische bloeddruk te verminderen.
• De Look AHEAD-interventie resulteert waarschijnlijk in een toename van kwaliteit van leven en in een afname van gewicht en het triglyceridengehalte.
• De Look AHEAD-interventie resulteert waarschijnlijk in een toename van het LDL- en HDL-gehalte. 
• De Crasto- en Moncriet-interventie lijken het gewicht niet te verminderen.
• De Crasto-interventie lijkt het cholesterolgehalte (totaal en LDL) te verminderen, terwijl het triglyceridengehalte lijkt toe te nemen. 

Middellange termijn (4jaar)

• De Look AHEAD-interventie resulteert waarschijnlijk in een gewichtsafname, vermindering van het triglyceridengehalte en verbetering van het HDL-gehalte.
• De Look AHEAD-interventie heeft waarschijnlijk nauwelijks effect op de HbA_1c.
• De Look AHEAD-interventie lijkt nauwelijks effect te hebben op de het LDL en de systolische bloeddruk.

Lange termijn (8-9 jaar)

• De Look AHEAD-interventie heeft waarschijnlijk nauwelijks effect op gewichtsafname.
• We zijn onzeker over het effect van de Look AHEAD-interventie op sterfte en het lijkt geen effect te hebben op het verminderen van CVA en hartfalen.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Intensieve begeleiding bij het aanbrengen van verbeteringen in de leefstijl hebben voornamelijk effect op de korte termijn (zolang men de intensieve interventie krijgt).  Op 2 van de 3 cruciale uitkomsten (sterfte en HVZ) zijn er geen effecten of ze zijn onzeker. Op de derde cruciale uitkomst is wel effect op de korte termijn (er is geen onderzoek op de (middel)lange termijn): de kwaliteit van leven neemt toe. 

Buiten de scope van de geformuleerde PICO zijn er andere korte- en langetermijneffecten van intensieve leefstijlinterventies gebleken. Uit andere rapportages over de Look Ahead-studie blijkt dat er op de lange termijn een significant effect is op afname van buikomtrek, betere glykemische regulatie, minder medicatie (antihypertensiva, statines en insulinegebruik) 213 en minder last van neuropathie. 214 Op de korte termijn (na 1 jaar) werden nog een aantal positieve effecten gevonden. Deelnemers in de intensieve leefstijlgroep hadden significant minder last van apneuklachten, 215 depressieve symptomen, 216 klachten van erectiele dysfunctie 217 en vrouwen hadden minder incontinentieklachten. 218 Bovendien bewogen de deelnemers na een jaar intensieve leefstijlbegeleiding meer en hadden zij een betere cardiorespiratoire fitheid. 219

In het kader van de Look Ahead-studie is er ook nog gezocht naar subgroepen van patiënten bij wie de interventie wel positieve effecten had op ernstige cardiovasculaire incidenten. 220 Deze subgroep (geen cardiovasculaire voorgeschiedenis, met een goede glykemische regulatie, geen insulinegebruik, hogere SES en afwezigheid van albuminurie) werd gevonden, maar de auteurs concluderen ook dat de interventie potentieel negatieve effecten kan hebben in andere subgroepen. 

Ondanks het gebrek aan een stringente bewijsvoering, die voldoet aan alle eisen zoals gesteld binnen de GRADE-systematiek, blijft een gezond leefpatroon geassocieerd met minder kans op ziekte en een langere levensduur. 209 221 Overigens kan er bij een tijdelijk (middenlang) effect van een interventie sprake zijn van een voor de patiënt positief effect, of dit nu lichamelijk of mentaal is. 222 223

Kwaliteit van bewijs

De 3 trials bevatten bias en 2 trials zijn daarnaast ook relatief klein, waardoor er op bepaalde uitkomsten onnauwkeurigheid ontstaat. De Look AHEAD-studie heeft veel deelnemers en heeft een lange follow-upduur. Zo ontstaat er een redelijk goed beeld van de effecten van de interventie. Een laatste punt over de kwaliteit van het bewijs is dat de 3 interventies onderling verschillen wat betreft inhoud en intensiteit. Daardoor ontstaat er inconsistentie in sommige resultaten. Als er te veel heterogeniteit aanwezig was, zijn resultaten voor deze uitkomst per interventie gepresenteerd. 

De aanvullende korte- en langetermijnresultaten dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, omdat deze niet op betrouwbaarheid zijn beoordeeld. Verder zijn de resultaten van De Vries e.a. post-hoc verkregen en daarom onzeker. De effecten voor deze subgroep zouden eerst in een prospectieve RCT moeten worden onderzocht om een betrouwbare conclusie te kunnen trekken. 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Een gedeelte van de patiënten met DM2 vindt het lastig om een gezondere levensstijl aan te nemen. Motivatie voor zo’n intensieve vorm van begeleiding zal sterk per individuele patiënt verschillen. 

Kosten

De kosten voor intensieve leefstijlbegeleiding (in vergelijking met gebruikelijke zorg) zijn erg hoog. De kosten en baten zijn in de Look Ahead-studie berekend. In het eerste, intensiefste jaar waren de kosten $ 2864,60(SD = 513,3) vs. $ 202,40 (SD = 76,6) en in de laatste minder intensieve 4 jaar was dit  $ 1119,80 (SD = 227,7) vs. $ 102,90 (SD = 33,0) per jaar. 224 Daarentegen zijn de totale gezondheidszorgkosten (medicatie en zorg binnen en buiten het ziekenhuis) in de intensieve leefstijlgroep over 10 jaar gezien lager, met een verschil van $ 5280 (95%-BI $ 3385-$7175). 225 Waarschijnlijk is intensieve leefstijlbegeleiding zoals uitgevoerd in de Look Ahead studie niet kosteneffectief. 226

Aanvaarbaarheid en haalbaarheid

Intensieve leefstijlbegeleiding lijkt op de lange termijn niet te werken. Dit komt waarschijnlijk omdat de meeste interventies stoppen of minder intensief worden. Het doorzetten van zo’n intensieve vorm van begeleiding is erg duur en het is nog de vraag of een patiënt de intensiteit van de interventie vol kan houden. Daarentegen heeft een gedeelte van de patiënten wel baat bij de interventie, zeker op de korte en middellange termijn.

Waarom deze aanbeveling?

We verwachten dat intensieve begeleiding bij het aanbrengen van leefstijlverbeteringen in het begin (en dit is ook de meest intensieve fase) effect heeft, maar dat op langer termijn de positieve effecten verdwijnen. De interventie is behoorlijk intensief en op cruciale uitkomsten heeft het geen effect aangetoond. Voor bepaalde subgroepen zullen er mogelijk wel langetermijneffecten zijn. 

Aanbeveling 

Overweeg een langdurig programma voor intensieve begeleiding bij het aanbrengen van verbeteringen in de leefstijl bij patiënten met DM2, maar wees hierin wel terughoudend vanwege de teruglopende effecten en de hoge kosten.

Samenvatting van bewijs

Uitgangsvraag

Is een beweeginterventie aan te bevelen bij patiënten met DM2? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

De Gezondheidsraad doet een aantal algemene en minimale aanbevelingen om te bewegen en op die manier gezond te blijven. Het is voor sommige personen met DM2 lastig om deze aanbevelingen op te volgen. Juist van intensiever bewegen is bekend dat het een positieve invloed heeft op allerlei lichaamsprocessen die vervolgens tot een betere gezondheid leiden, zoals een verbeterde sensitiviteit voor insuline van het lichaam. 227 Ook draagt meer bewegen bij aan een gezond lichaamsgewicht en een kleinere kans op diabetes en vroegtijdig overlijden. 227 Adviezen om meer te bewegen leiden vaak niet tot daadwerkelijk meer bewegen. Ondersteuning om meer te bewegen leidt daarom mogelijk tot gunstige effecten bij patiënten met DM2. Ook de generieke Zorgmodule Bewegen van de Nederlandse Diabetes Federatie (NDF) 228 gaat hierop in, alleen is het onduidelijk of zij op systematische wijze de literatuur hebben verzameld en beoordeeld op betrouwbaarheid. Het is daarom de vraag of een patiënt met een beweeginterventie meer gezondheidswinst kan boeken dan als de patiënt alleen een advies zou krijgen om dit meer te doen.

Methoden

Er zijn systematische literatuurzoekacties uitgevoerd in PubMed en Embase in november 2019 naar systematic reviews (SR’s).

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 5 SR’s 229 230 231 232 233 op.

Onderzoekskarakteristieken

In een SR met meta-analyse met 30 RCT’s werd het effect van beweeginterventies (aerobe training, weerstandtraining of een combinatie) op bloeddruk vergeleken met alleen advies om meer te bewegen bij 9540 gerandomiseerde patiënten met DM2 (range gemiddelde leeftijd 51-67). De gestructureerde oefentrainingen vonden gemiddeld in 3 sessies per week plaats (range 2-5) en duurden gemiddeld 20 weken (range 6-48). 

In een SR met meta-analyse met 27 RCT’s werd het effect van een interventie gericht op aerobe training vergeleken met geen interventie bij 1372 gerandomiseerde patiënten met DM2. De trainingen duurden 4-52 weken (gemiddeld 17,8 weken, mediaan 13 weken) en er vonden 2-5 (mediaan 3) wekelijkse oefensessies plaats. De sessieduur varieerde van 15 tot 75 minuten (mediaan 50), wat neerkomt op een gemiddelde wekelijkse trainingstijd van 40 tot 300 minuten (gemiddeld 157 minuten, mediaan 150 minuten).

In een SR met meta-analyse 233 met 42 RCT’s werd het effect van begeleide beweeginterventies (aerobe training, weerstandtraining of een combinatie) op gewicht/BMI, HDL-cholesterol en LDL-cholesterol vergeleken met geen interventie bij 2808 gerandomiseerde patiënten met DM2 (gemiddeld 56,7 jaar; 51% vrouw). De beweeginterventies duurden gemiddelde 22,5 weken (range 8-108).

In een SR met meta-analyse met 18 RCT’s werd het effect van (begeleid) lopen op HbA_1c, gewicht, bloeddruk, HDL-cholesterol en LDL-cholesterol vergeleken met geen interventie bij 866 gerandomiseerde patiënten met DM2 (vaak met overgewicht; range gemiddelde leeftijd 51-70,2). De interventieperiode duurde 8-36 weken. De sessieduur varieerde van 20 tot 120 minuten en de sessies vonden 3 tot 7 keer per week plaats. 

In een SR zonder meta-analyse met 30 (non-)RCT’s werd het effect van beweeginterventies (aerobe training, weerstandtraining, of een combinatie daarvan) op kwaliteit van leven onderzocht bij 2785 patiënten met DM2. De SR gaat ook in op het effect van yoga, maar dat is niet primair een vorm van bewegen en derhalve buiten beschouwing gelaten. Bij deze review werd geen meta-analyse verricht, omdat de heterogeniteit tussen de onderzoeken te groot was. De interventieperiode duurde 5-52 weken. De sessieduur varieerde van 10 tot 75 minuten en de sessies vonden 1 tot 7 keer per week plaats. 

Effectiviteit en bijwerkingen

De gevonden meta-analyses tonen de effecten van beweeginterventies in het algemeen, maar ook voor specifieke vormen van bewegen, zoals aerobe training, weerstandtraining, gecombineerde training en begeleid wandelen. De resultaten zijn samengevat in GRADE-tabellen.

Conclusies

Beweeginterventies in het algemeen

• Een beweeginterventie zou het BMI/gewicht kunnen verminderen bij patiënten met DM2. 
• Het is onzeker, maar een beweeginterventie lijkt HbA_1c te verminderen bij patiënten met DM2.
• Het is onzeker wat het effect is van een beweeginterventie op bloeddruk en cholesterol. 

Aerobe training 

• Aerobe training zou het BMI/gewicht kunnen verminderen en de bloeddruk kunnen verlagen bij patiënten met DM2. 
• Aerobe training zou de kwaliteit van leven mogelijk verbeteren.
• Het is onzeker, maar een aerobe training lijkt HbA_1c te verminderen bij patiënten met DM2.
• Aerobe training verhoogt het HDL-cholesterol wellicht niet. Aerobe training verlaagt mogelijk ook het LDL-cholesterol niet, maar deze uitkomst is onzeker. 

Weerstandtraining 

• Weerstandtraining zou de bloeddruk enigszins kunnen verminderen bij patiënten met DM2. 
• Weerstandtraining vermindert BMI/gewicht en HbA_1c wellicht niet bij patiënten met DM2. 
• Weerstandtraining verhoogt het HDL-cholesterol waarschijnlijk niet. Het is onzeker wat het effect op LDL-cholesterol en de kwaliteit van leven is. 

Gecombineerde training (aerobe en weerstand)

• Combinatietraining zou het BMI/gewicht enigszins kunnen verminderen bij patiënten met DM2. 
• Het is onzeker, maar een combinatietraining lijkt HbA_1c te verminderen voor patiënten met DM 2.
• Combinatietraining vermindert de bloeddruk en verhoogt het HDL-cholesterol wellicht niet bij patiënten met DM2. Het is onzeker wat het effect op het LDL-cholesterol en de kwaliteit van leven is. 

(Begeleid) wandelen

• Het is onzeker, maar (begeleid) wandelen lijkt HbA_1c te verminderen voor patiënten met DM2.
• (Begeleid) wandelen vermindert het BMI en LDL-cholesterol wellicht niet. 
• Het is onzeker wat het effect is van (begeleid) wandelen op de bloeddruk. 

Niet gemeten uitkomsten 

Voor beweeginterventies is het niet bekend of het een effect heeft op sterfte en HVZ. 

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Voor beweeginterventies worden er op basis van de uitgevoerde zoekstrategie geen onderzoeken gevonden waarin klinisch significante nadelen optraden. Daartegenover staat wel een aantal voordelen van beweeginterventies, hoewel de interpretatie hiervan wordt bemoeilijkt doordat de kwaliteit van het bewijs vaak laag tot zeer laag is. Beweeginterventies in het algemeen lijken een positief effect te hebben op BMI/gewicht en HbA_1c. Helaas ontbreken er resultaten van 2 (HVZ en sterfte) van de 3 cruciale uitkomstmaten voor deze interventies. 

Als er naar specifieke vormen van bewegen wordt gekeken, zou aerobe training als enige beweeginterventie een positief effect hebben op de cruciale uitkomstmaat kwaliteit van leven. Ook zou aerobe training BMI/gewicht en HbA_1c kunnen verlagen, net zoals een gecombineerde training. Weerstandtraining zou de bloeddruk kunnen verlagen, maar een positief effect op BMI/gewicht en HbA_1c werd niet gevonden. (Begeleid) wandelen lijkt het minste effect te hebben en heeft mogelijk alleen een positief effect op HbA_1c. Verder zijn voor alle beweeginterventies de uitkomsten te onzeker of hadden de beweeginterventies geen effect. 

Literatuur over effecten van bewegen in de algemene bevolking en andere patiëntengroepen

Er is veel onderzoek gedaan naar de relatie tussen al dan niet bewegen en de mate van bewegen (met daarin wisselend betrokken de intensiteit en duur per week, maar ook de invloed van tijdstip van starten in het leven en de chroniciteit (het volhouden van een gezond activiteitenpatroon)). 234

Veel onderzoeken zijn observationeel en hebben vaak een lange follow-upduur, terwijl er maar weinig onderzoeken met een lange follow-uptermijn zijn gerandomiseerd. In zijn algemeenheid is een toenemende vrijetijdsbesteding aan bewegen geassocieerd met het later en minder vaak optreden van ziektes en met een positieve invloed op mortaliteit.  235 236 237 238 239

Als grote gemene delers kunnen worden vastgesteld:

• Bewegen is altijd beter dan niet bewegen. 240 223 241 242 243 244 245 246 247
• Meer bewegen is in de meeste gevallen beter dan minder bewegen. 232 248 249 250

Er zijn veel verschillende uitkomsten over de benodigde hoeveelheid inspanning op weekbasis. Centraal blijft, zeker bij de oudere mens: iets is beter dan niets, waarbij bijvoorbeeld de 10.000 stappen per dag zeker bij oudere vrouwen niet heilig blijken. 251 252 Volhouden is bovendien essentieel. 253 208

Kwaliteit van bewijs

Veel van het bewijs is van lage kwaliteit. Veel onderzoeken bevatten vertekende resultaten . De onderzochte beweeginterventies zijn zo verschillend in duur, intensiteit en opzet dat ze daardoor mogelijk heterogene resultaten opleveren. In een gedeelte van de verschillende meta-analyses hebben de auteurs dit onderzocht. Hoewel voor sommige uitkomsten een langere en intensievere duur van de interventie positievere resultaten gaf, kon dit voor veel uitkomsten niet worden aangetoond. Verder is bekend dat het lastig is om in onderzoek naar beweeginterventies een (voldoende) effect aan te tonen, omdat er weinig contrast is tussen de controle- en de interventiegroep. De mensen die niet willen bewegen doen immers niet mee aan dergelijke onderzoeken. Bovendien zijn de deelnemers in de controlegroep al gemotiveerd om te bewegen. 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Veel patiënten met DM2 kampen met overgewicht en vinden het lastig zich te motiveren om meer te bewegen. Een patiënt heeft vaak wel de intentie actiever te willen zijn, maar heeft daarbij soms een steuntje in de rug nodig met behulp van een gestructureerd programma. Een beweeginterventie helpt hier mogelijk bij. 

Kosten

Een beweeginterventie kan kosten met zich meebrengen. Soms is vergoeding mogelijk uit een lokaal programma.

Aanvaarbaarheid en haalbaarheid 

Als een patiënt graag meer wil bewegen maar het zelf lastig vindt de motivatie op te brengen of niet goed weet wat helpt, heeft de interventie waarschijnlijk meer kans van slagen.
Waarom deze aanbeveling?
We verwachten dat voor patiënten die geholpen willen worden om meer te bewegen de mogelijke, maar onzekere voordelen opwegen tegen eventuele nadelen. Verder is bewegen in het algemeen goed en zou men ondersteund moeten worden als na verkenning met de patiënt dit goed lijkt te passen. Verder zou aerobe training de voorkeur hebben omdat er indicaties zijn dat dit de kwaliteit van leven verbetert en helpt bij het afvallen. 

Aanbeveling 

We bevelen aan om de patiënt te motiveren om meer te bewegen; geef minimaal voorlichting over de voordelen van meer lichaamsbeweging. 

Als de gezondheid van de patiënt het toelaat, overweeg dan een beweeginterventie in te zetten gericht op aerobe training en  bespreek de eventuele voor- en nadelen. Mocht de patiënt gemotiveerd zijn om weerstandtraining of combinatietraining te gaan doen, dan kan ook hiervoor gekozen worden. 

Gewichtsdaling is de belangrijkste maatregel om type 2 diabetes te voorkomen. Een gewichtsdaling van 5% of meer verlaagt het risico op type 2 diabetes met meer dan 50% in een populatie met obesitas. Daarnaast levert het de patiënt gezondheidswinst op, in de zin van een verbetering van het risicoprofiel voor hart- en vaatziekten (zie de NHG-Standaard Obesitas). Er is minder onderzoek gedaan naar de effecten van gewichtsverlies bij mensen met manifeste type 2 diabetes. Een systematische review (zonder meta-analyse) hiernaar liet over het algemeen (maar niet consistent) gunstige effecten zien op HbA_1c, bloedglucose en lipiden. 254

In de UK-Prospective Diabetes Study werden 4209 patiënten na een initiële dieetinterventie gerandomiseerd naar een intensief en een conventioneel behandelde groep en meer dan 9 jaar gevolgd. 255

In een inloopperiode van 3 maanden werden 5102 patiënten maandelijks intensief begeleid door een diëtist. Deelnemers kregen een matig vezelrijk dieet met een laag verzadigd vetgehalte en 50% van de calorieën kwam uit koolhydraten. Mensen met overgewicht kregen het advies af te vallen door een energiebeperkt dieet. Het lichaamsgewicht daalde gemiddeld 5 kg. Daarmee behaalde 17% een glucosegehalte < 6 mmol/l. Na 9 jaar was de nuchtere bloedglucosewaarde bij twee derde van deze mensen gestegen tot > 6 mmol/l, zodat additionele behandeling werd gestart.

Nieuw gediagnosticeerde vrouwelijke type 2 diabetespatiënten hebben een vergelijkbaar eetgedrag met de algemene bevolking. Vrouwelijke diabetespatiënten met hoge scores voor emotioneel eetgedrag lijken nadat de diagnose is gesteld minder goed in staat te zijn om hun eetpatroon te veranderen na dieetadviezen. 256

Voor actuele inzichten in gezonde voeding, zie www.voedingscentrum.nl en www.gr.nl. Samengevat: voldoende variatie, ruim en dagelijks gebruik van groente, fruit en volkoren graanproducten, regelmatig (vette) vis eten, zo weinig mogelijk verzadigde vetzuren en enkelvoudig trans-onverzadigde vetzuren, beperkt gebruik van suikerhoudende voedingsmiddelen en dranken en dranken met een hoog gehalte aan voedingszuren, beperkte inname van keukenzout en geen of beperkt alcoholgebruik. 257 Er is geen consensus in de literatuur over de wenselijkheid van ofwel een dieet met relatief meer koolhydraten en minder vet (High Carb, Low Fat), of juist minder koolhydraten en relatief meer vet (Low Carb, High Fat). 258 259 260

Het gebruik van verschillende voedingssupplementen is onderwerp geweest van meerdere systematische literatuuronderzoeken. Volgens een Cochrane-review (n = 23 onderzoeken) kunnen omega-3-meervoudig onverzadigde vetzuren bij type 2 diabetespatiënten triglyceriden verlagen, maar hebben ze een ongunstig effect op het LDL-cholesterol. 261 Een systematische review van zeer matige kwaliteit (geen analyse van kwaliteit en heterogeniteit) vond te weinig kwalitatief goede data voor betrouwbare conclusies. 262

In de ORIGIN-trial werden 12.536 personen met IFG, IGT of diabetes gerandomiseerd naar dagelijks 1 gram omega-3-vetzuren of placebo (follow-up 6,2 jaar). Primaire uitkomstmaat was cardiovasculaire mortaliteit. De incidentie was niet significant verlaagd onder de patiënten die omega-3-vetzuren kregen vergeleken met de controlegroep: 574 patiënten (9,1%) versus 581 patiënten (9,3%); hazardratio 0,98 (95%-BI 0,87-1,10; p = 0,72). Het gebruik van omega-3-vetzuren had evenmin een significant effect op macrovasculaire gebeurtenissen, sterfte door alle oorzaken of sterfte door aritmieën.

De conclusie is dat omega-3-vetzuren het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen niet reduceren bij personen met diabetes of gestoorde glucosetolerantie. 263

Een systematische review (n = 9 onderzoeken) naar het effect van vitamine E-supplementen vond geen effecten van vitamine E in ongeselecteerde patiënten met type 2 diabetes. 264 Een Cochrane-review naar de effecten van zinksupplementatie bij type 2 diabetes vond slechts 1 onderzoek en geen effecten van zink. 265 Ook voor het sporenelement vanadium bestaan theorieën dat het een rol speelt in het glucosemetabolisme, maar een systematische review naar de effectiviteit van vanadium bij type 2 diabetes vond geen betrouwbare onderzoeken. 266 Chroom is een potentieel waardevol supplement als er sprake is van chroomdeficiëntie, maar chroomdeficiëntie is in Nederland uitermate zeldzaam. In een groot systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse vond men vergeleken met controles een effect op het HbA_1c van -0,6% (-7 mmol/mol) (95%-BI -0,9--0,2 (-10--2 mmol/mol)) en een effect op nuchtere bloedglucose van -1,1 mmol/l (95%-BI -1,6--0,6) maar geen effecten op lipiden. Omdat de helft van de onderzoeken van lage kwaliteit was, er grote heterogeniteit bestond en onvoldoende zicht op de ‘chroomstatus’ van de deelnemers, moeten deze data met terughoudendheid geïnterpreteerd worden. 267 In Nederlands onderzoek bij type 2 diabetespatiënten werd geen verschil gevonden tussen chroomsuppletie en placebo wat betreft verlaging van het HbA_1c. 268 269

Tot slot vond een systematische review naar kaneel een gering effect op het nuchtere bloedglucose. De kwaliteit van deze systematische review was echter dermate laag dat de resultaten niet betrouwbaar zijn. 270

Intensief behandelen van hyperglykemie leidt tot minder microvasculaire complicaties bij zowel nieuw gediagnosticeerde type 2 diabetespatiënten als bij personen die al langer diabetes hebben. Er lijkt hierbij geen duidelijke ondergrens te bestaan voor de gewenste streefwaarde. In de UKPDS werden patiënten na diagnose behandeld met een sulfonylureumderivaat (zo nodig aangevuld met metformine en daarna insuline) of met insuline (eenmaal daags en zo nodig basaal bolusregime). Bij streven naar nuchtere glucosewaarden < 6 mmol/l (en bij insuline preprandiale waarden van 4 tot 7 mmol/l) traden 25% minder microvasculaire complicaties op na 9 tot 11 jaar behandelingsduur. 49

Uit het UKPDS-postinterventieonderzoek blijkt dat patiënten die tijdens het UKPDS-onderzoek intensief behandeld zijn jaren later nog steeds een lager risico hebben op het krijgen van zowel micro- als macrovasculaire complicaties. Het positieve effect van een intensieve aanpak direct na de diagnosestelling tot 10 jaar na de diagnose, waarbij wordt gestreefd naar een HbA_1c < 53 mmol/mol, blijft over een periode van (minstens) 20 tot 25 jaar behouden. 50

Onder ‘kwetsbare ouderen’ wordt verstaan ouderen van hoge tot zeer hoge leeftijd die vaak chronisch ziek zijn vanwege lichamelijke, psychische, communicatieve en/of sociale beperkingen. Er is vrijwel altijd sprake van multipele pathologie. Hierdoor zijn deze patiënten tijdelijk of blijvend niet in staat tot zelfstandig functioneren. In de richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen zijn aanbevelingen opgenomen voor een eenduidige, onderbouwde zorg voor deze patiënten, die zowel thuis als in verzorgings- en verpleeghuizen kunnen wonen. 271 272

In het Action in diabetes and vascular disease (ADVANCE)-onderzoek werd een intensieve glucoseregulatie met een HbA_1c-streefwaarde van 6,5% (48 mmol/mol) vergeleken met een minder intensieve behandeling bij type 2 diabetespatiënten met een verhoogd cardiovasculair risico (reeds doorgemaakte hart- en vaatziekte of minimaal één andere risicofactor) (n = 11.140). Patiënten > 55 jaar (58±9) met een diabetesduur van 8±6 jaar en een HbA_1c van 7,5±1,6% (59±6 mmol/mol) werden gemiddeld 5 jaar op deze manier behandeld. De intensief behandelde groep bereikte een gemiddelde HbA_1c-waarde van 6,5% (48 mmol/mol), de controlegroep een HbA_1c van 7,3% (56 mmol/mol). De intensieve behandelgroep had 24% minder microvasculaire complicaties, vooral microalbuminurie kwam minder vaak voor. Er werd geen verschil in macrovasculaire complicaties en sterfte gevonden tussen de groepen. 273

In het Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD)-onderzoek (n = 10.251; gemiddelde diabetesduur 10 jaar; gemiddelde leeftijd 62,2 jaar; baseline HbA_1c 8,1% (65 mmol/mol)) werd een intensieve glucoseregulatie met een HbA_1c-streefwaarde van minder dan 6% (42 mmol/mol) vergeleken met een minder intensieve behandeling bij patiënten en een verhoogd cardiovasculair risico (reeds doorgemaakte hart- en vaatziekte of minimaal twee andere risicofactoren). Het onderzoek werd na 3,5 jaar afgebroken, omdat er een hogere sterfte in de intensieve behandelgroep werd gevonden. De intensief behandelde groep bereikte een gemiddelde HbA_1c-waarde van 6,4% (46 mmol/ mol), de controlegroep een HbA_1c van 7,5% (56 mmol/mol). 274 Retrospectieve analyse van data uit het ACCORD-onderzoek liet zien dat ernstige hypoglykemie was geassocieerd met een verhoogd sterfterisico in beide armen van het onderzoek. Echter, onder de patiënten die ten minste één hypoglykemische episode hadden, was het sterfterisico lager in de intensieve behandelgroep dan in de controlegroep. Ernstige hypoglykemieën leken het verschil in sterfte tussen de twee onderzoeksarmen niet te verklaren. 275

In het Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)-onderzoek (n = 1791) werd een intensieve glucoseregulatie vergeleken met een minder intensieve behandeling (streefwaarde HbA_1c -1,5%; -18 mmol/ mol) bij voornamelijk mannen met type 2 diabetes met een gemiddelde leeftijd van 60,4 jaar en een gemiddelde diabetesduur van 11,5 jaar). Zes maanden na start van het onderzoek was het HbA_1c in de intensieve groep 6,9% (52 mmol/mol) en in de controlegroep 8,4% (66 mmol/mol). Na 5,6 jaar was er geen verschil tussen de groepen wat betreft sterfte, hart- en vaatziekten en microvasculaire complicaties. 276

Een groot retrospectief cohortonderzoek (n = 27.965) onderzocht de medische gegevens van bijna 48.000 Engelse type 2 diabetespatiënten die in de eerste lijn werden behandeld met bloedglucoseverlagende medicatie. Hierbij werd gekeken naar het HbA_1c en naar macrovasculaire complicaties en sterfte. Hieruit blijkt dat patiënten behandeld met een combinatie van sulfonylureumderivaten en metformine het laagste risico op sterfte hebben bij een HbA_1c van 7,5% (59 mmol/mol) en in ieder geval geen verhoogd risico hebben bij een HbA_1c van 6,9 tot 9,5% (52 tot 81 mmol/ mol). Bij insulinegebruik ligt het gebied met het minste sterfterisico bij een hoger HbA_1c van 7,5 tot 8,0% (58 tot 64 mmol/ mol). 277

Uit Nederlands observationeel onderzoek blijkt dat patiënten met gemiddelde diabetesduur 7,7 jaar in de eerste lijn een significant verhoogd sterfterisico hebben bij HbA_1c > 9% (75 mmol/mol) en dat bij HbA_1c-waarden < 9% (75 mmol/ mol) er weinig verschil in sterfterisico is. 278

Een groot Amerikaans observationeel onderzoek (n = 71.092; gemiddelde leeftijd 71 jaar) laat zien dat diabetescomplicaties en sterfte samen minder vaak voorkomen bij een HbA_1c-waarde onder de 8% (64 mmol/mol). Alleen bij 80-plussers is dit pas onder de 9% (75 mmol/mol). 279

Er is consensus dat een HbA_1c > 8,5% (69 mmol/mol) vermeden moet worden. Boven deze waarde treden er klachten op, zoals polyurie, dehydratie, vermoeidheid, verhoogd infectierisico en cognitieve achteruitgang. 272 280

Conclusie

De eerste tien jaar na diagnose is intensieve behandeling bewezen effectief. Bij langer bestaande diabetes is dit onzeker. Naarmate de diabetesduur langer is, is door progressief bètacelfalen de diabetes moeilijker te reguleren; bij korte diabetesduur is vaak nog gemakkelijk (zonder hypoglykemie) een scherpe instelling te bereiken. Daarnaast geldt dat hoe jonger de patiënt bij het stellen van de diagnose is, hoe hoger het life-time risico op complicaties is. Hoewel goede onderzoeken bij ouderen ontbreken, lijken zij kwetsbaarder voor complicaties van een te strikte diabetesbehandeling zoals hypoglykemie, maar minder kwetsbaar voor de effecten van een hoger HbA_1c.

De opvattingen en wensen van de individuele patiënt en zijn eigen verantwoordelijkheid zijn van belang bij de vaststelling en het bereiken van de gewenste streefwaarden en doelen voor zowel gewicht, leefgewoonten, HbA_1c, bloeddruk als lipiden. Het staat vast dat Nederlandse diabetespatiënten onderling aanzienlijk verschillen in hun wensen over het nemen van verantwoordelijkheid bij de bepaling van de individuele streefwaarden. 195 In het behandelplan worden op basis van het individuele risicoprofiel de streefwaarden vertaald in individuele zorgdoelen. Dit kan worden vastgelegd in een individueel behandelplan, zie https://www.nhg.org/actueel/dossiers/dossier-individueel-zorgplan.

Eigenschappen: metformine remt de gluconeogenese in de lever en verbetert, mogelijk secundair aan het glucoseverlagende effect, de insulinegevoeligheid. Metformine geeft een lichte daling van het LDL-cholesterol en het totale cholesterol.

Bij een eenmaal daagse dosering heeft inname voor het slapengaan meerwaarde in verband met een gunstig effect op de nachtelijke gluconeogenese en het nuchtere glucose. Het therapeutische voordeel van inname ‘s avonds moet worden afgewogen tegen het risico van verminderde therapietrouw als de patiënt, die vaak meerdere geneesmiddelen gebruikt, deze op verschillende tijdstippen moet innemen. Daarnaast is er bij inname tijdens de maaltijd een lagere kans op gastro-intestinale bijwerkingen. De apotheek adviseert daarom de medicatie in te nemen bij de maaltijd.

Een driemaal daagse inname van metformine heeft geen meerwaarde boven een tweemaal daagse dosering.

Effectiviteit: in een Cochrane-review (12 onderzoeken over metformine versus placebo (n = 1578, leeftijd < 65 jaar) en 3 onderzoeken over metformine versus dieet (n = 914, leeftijd < 65 jaar)) werd een Standardised Mean Difference (SMD) gevonden van metformine versus placebo van -0,97% HbA_1c (95%-BI -1,25--0,69). SMD van metformine versus dieet was -1,06% HbA_1c (-1,89--0,22). 283

Bijwerkingen: gastro-intestinale klachten: ongeveer 5% van de gebruikers verdraagt niet 1 tablet metformine. Ongeveer 15 tot 20% verdraagt niet de maximale dosering.

Lactaatacidose: wanneer rekening wordt gehouden met de voor metformine geldende contra-indicaties (bestaande uit nier- of leverinsufficiëntie, hypoxie bij hart- en vaatziekten, slechte voedingstoestand en fors alcoholgebruik) is er geen verhoogd risico op de met een hoge mortaliteit gepaard gaande melkzuuracidose. In een systematische review van 176 onderzoeken (ruim 65.000 patiëntjaren) werden in de metforminegroep 0,84 gevallen van melkzuuracidose per 10.000 patiëntenjaren gevonden en in de niet-metforminegroep (placebo of non-biguanide) 0,9 gevallen per 10.000 patiëntenjaren. 284

In een systematische review van Bolen et al. werden 8 onderzoeken gevonden die een gering of geen verhoogd risico op melkzuuracidose lieten zien onder metforminegebruikers. 285 Deze bevinding is consistent met die in een andere review. 286

Effect op optreden van kanker: er zijn aanwijzingen dat metformine het risico op (sterfte door) kanker verlaagt. In een systematische review en meta-analyse (210.892 patiënten in 10 onderzoeken (2 RCT’s, 6 cohortonderzoeken, 2 patiëntcontroleonderzoeken) werden 11.117 (5,3%) gevallen van incidente kanker gevonden. Het risico op kanker onder metforminegebruikers was significant lager dan onder niet-metforminegebruikers: gepoolde RR 0,66 (95%-BI 0,49-0,88) voor sterfte door kanker, 0,67 (0,53-0,85) voor incidentie alle kankers, 0,68 (0,53-0,88) voor colorectale kanker, 0,20 (0,07-0,59) voor hepatocellulaire kanker en 0,67 (0,45-0,99) voor longkanker. 287

Een andere meta-analyse over de relatie tussen metformine en kanker (11 onderzoeken; 4042 gevallen van kanker en 529 sterfgevallen als gevolg van kanker) liet een relatief risico (RR) zien van 0,69 (95%-BI 0,61-0,79) voor metformine vergeleken met andere bloedglucoseverlagende medicatie. De omgekeerde associatie was significant voor pancreascarcinoom en hepatocellulair carcinoom en niet-significant voor colon-, mamma- en prostaatcarcinoom. 288 In Nederlands prospectief cohortonderzoek (n = 1353, mediane follow-up 9,6 jaar, gemiddelde leeftijd 68 jaar) werd een associatie gevonden tussen metforminegebruik en lagere sterfte door kanker. 289 Voor patiënten die metformine gebruikten was de hazardratio voor sterfte door kanker vergeleken met patiënten die geen metformine gebruikten 0,43 (95%- BI 0,23-0,80).

Een recente systematische review (11 RCT’s met 398 kankers gedurende 51.681 persoonsjaren) kon bovengenoemde associaties niet bevestigen. Relatieve risico’s voor kanker bij personen met metforminemedicatie vergeleken met elke andere behandeling bedroegen: 1,02 (95%-BI 0,82-1,26) in alle onderzoeken, 0,98 (95%-BI 0,77-1,23) in een subgroepanalyse van active-comparator trials en 1,36 (95%-BI 0,74-2,49) in een subgroepanalyse van placebo/usual care vergelijkende onderzoeken. 290

Contra-indicaties: nier- of leverinsufficiëntie, hypoxie bij hart- en vaatziekten, slechte voedingstoestand, fors alcohol-gebruik, intraveneuze toediening van röntgencontrastvloeistof.

Ook een creatinineklaring van < 10 ml/ min/1,73 m² is een contra-indicatie voor behandeling met metformine. Bij een klaring < 60 ml/min/1,73 m² moet men vooral bedacht zijn op complicaties tijdens intercurrente ziekten, dan wel op comedicatie waarbij een verslechtering van de nierfunctie optreedt en melkzuuracidose mogelijk is. Metformine kan bij een klaring tussen 30 en 50 ml/ min/1,73 m² worden gestart in een dosering van 500 mg 2 dd. Dit kan in individuele gevallen geleidelijk verhoogd worden in overleg met de nefroloog. Bij risico op achteruitgang van de nierfunctie de dosering niet verder verhogen. Bij een klaring tussen 10 en 30 ml/min/1,73 m² kan metformine in een dosering van 500 mg 1 dd worden voorgeschreven. Het middel moet bij een verminderde nierfuntie bij braken, diarree en/of dreigende dehydratie onmiddellijk worden gestaakt.

Dit advies van de KNMP wijkt af van het advies in de Summary of Product Characteristics (SmPC) van de European Medicine Agency (EMA); de EMA hanteert een eGFR van < 30 ml/min/1,73 m² als contra-indicatie voor metformine. De KNMP is van mening dat de kans op melkzuuracidose bij een eGFR 10-30 ml/ min/1,73 m² dermate klein is bij een dosering van 500 mg/dag dat de voordelen van gebruik van metformine opwegen tegen dit kleine risico. Ook de advisory board van de ERBP (European Renal Best Practice) adviseert bij een eGFR 15-30 ml/min/1,73 m² metformine 500 mg per dag. 291

Effecten op morbiditeit en mortaliteit: een Cochrane-review rapporteerde data van 5 onderzoeken over mortaliteit en morbiditeit. Er waren geen onderzoeken die metformine vergeleken met placebo. 283 In de UKPDS-34 (mediane follow-up 10,7 jaar) werd metformine vergeleken met chloorpropamide, glibenclamide en insuline. 342 patiënten met overgewicht behandeld in de intensieve arm van het onderzoek met metformine werden vergeleken met 951 patiënten met overgewicht behandeld in de intensieve arm van het onderzoek met een sulfonylureumderivaat of insuline. Behandeling met metformine bleek voordeliger voor elke diabetesgerelateerde uitkomstmaat (RR 0,78; 95%-BI 0,65-0,94; NNT = 12; 95% BI 7-40) en voor sterfte door alle oorzaken (RR 0,73; 95%-BI 0,55-0,97; NNT = 19; 95%-BI 10-119). Er bestond geen verschil voor diabetesgerelateerde sterfte, myocardinfarct, beroerte, perifeer vaatlijden en microvasculaire aandoeningen tussen metformine en andere bloedglucoseverlagende medicatie. De bovengenoemde 342 patiënten in de intensieve arm met metformine (dat wil zeggen snelle toevoeging van metformine aan sulfonylureumderivaat) hadden vergeleken met 411 patiënten in de controlearm een RR van 0,74 voor elke diabetesgerelateerde uitkomstmaat (95%-BI 0,60-0,90; NNT = 10; 95%-BI 6-28), 0,61 voor diabetesgerelateerde sterfte (95%-BI 0,40-0,94; NNT = 19; 95%-BI 10-124), 0,68 voor sterfte door alle oorzaken (95%-BI 0,49-0,93; NNT = 14; 95%-BI 8-64) en 0,64 voor myocardinfarct (95%-BI 0,45-0,92; NNT gedurende een periode van ongeveer 10 jaar = 16; 95%-BI 9-73). Bij het interpreteren van de resultaten van de UKPDS-34 moet rekening worden gehouden met methodologische beperkingen, zoals het ontbreken van blindering, de inclusie van alleen patiënten met overgewicht (> 120% van het ideale gewicht) en het lage aantal patiënten. Gepoolde data van de 4 andere onderzoeken brachten geen significante verschillen aan het licht tussen metformine en andere bloedglucoseverlagende medicatie voor sterfte door alle oorzaken en ischemische hartziekten.

In een review werden 6 onderzoeken gevonden (n = 11.385) waarin een significante risicoreductie van cardiovasculaire mortaliteit werd aangetoond (gepoolde OR 0,74; 95%-BI 0,62-0,89).

In 9 onderzoeken (n = 13.046) was de gepoolde OR voor sterfte door alle oorzaken niet significant (0,81; 95%-BI 0,60-1,08). Gepoolde OR voor cardiovasculaire morbiditeit van 7 onderzoeken (n = 11.986) was ook niet significant (0,85; 95%-BI 0,69-1,05). 292

Conclusie

Metformine verlaagt mogelijk de mortaliteit en het optreden van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten. Daarnaast heeft het een gunstig bijwerkingenprofiel en is het veilig gebleken op de lange termijn.

Uitgangsvraag

Heeft langwerkende metformine (metformine XR) de voorkeur boven ‘normale’ metformine (metformine IR) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en maag-darmklachten ten tijde van gebruik van metformine IR?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• Langwerkend metformine (metformine XR) lijkt voor wat betreft HbA_1c-regulatie even effectief als ‘normale’ metformine (metformine IR) (kwaliteit van bewijs laag).
• Metformine XR lijkt even vaak gepaard te gaan met gastro-intestinale bijwerkingen als metformine IR (kwaliteit van bewijs laag).
• Metformine XR lijkt te resulteren in een stijging van triglyceriden in vergelijking tot metformine IR (kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: er is zeer weinig onderzoek verricht naar langwerkende metformine (metformine XR). De kwaliteit van het bewijs in het beschikbare onderzoek is laag tot zeer laag, de onderzoeken zijn grotendeels gefinancierd door de verschillende producenten van metformine XR en hebben een korte follow-upduur.
• Balans tussen voor- en nadelen: er lijken geen duidelijke verschillen te zijn tussen de twee producten. Het verschil in HbA_1c-daling ten gunste van metformine XR in de RCT van Schwartz is waarschijnlijk toe te schrijven aan het verschil in totale dagdosering van de metformine. Daarnaast tonen de onderzoeken vrij consistent een stijging van triglyceriden ten tijde van de behandeling met metformine XR. Het is niet duidelijk wat de pathofysiologie is achter deze stijging; ook is de klinische relevantie hiervan niet bekend, aangezien de invloed van de stijging van triglyceriden bij deze patiënten op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet is onderzocht. Het gunstige effect ten aanzien van gastro-intestinale bijwerkingen dat toegeschreven wordt aan metformine XR, komt in deze onderzoeken niet duidelijk naar voren.
• Beschikbare middelen: naar verwachting wordt metformine XR binnenkort in Nederland geregistreerd. De kosten van metformine XR zijn niet bekend.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: metformine XR is in Nederland (nog) niet geregistreerd. Een voordeel van metformine XR is dat het eenmaal daags gedoseerd wordt. Metformine IR moet tweemaal daags gedoseerd worden. Veel mensen zullen de voorkeur geven aan een eenmaal daagse dosering, wat ook de therapietrouw bevordert.

Op grond van deze overwegingen, vooral het gebrek aan onderzoek van voldoende kwaliteit, is er geen reden om metformine XR te verkiezen boven de ‘normale’ metformine. Metformine XR lijkt even vaak gepaard te gaan met gastro-intestinale bijwerkingen als ‘normale’ metformine.

Aanbeveling

Langwerkende metformine wordt (vooralsnog) niet aanbevolen.

Sulfonylureumderivaten

Eigenschappen: sulfonylureumderivaten bevorderen de afgifte van insuline uit de bètacellen, waardoor de glucosewaarde daalt en de glucosetoxiciteit vermindert. Sulfonylureumderivaten stimuleren insulinesecretie door ATP-sensitieve kaliumkanalen op de bètacel te inhiberen. Deze kanalen zijn echter ook in myocardweefsel en glad spierweefsel in de bloedvaten aanwezig. Inhibitie van deze kanalen kan leiden tot ongunstige cardiovasculaire effecten. Gliclazide onderscheidt zich van de andere sulfonylureumderivaten doordat het een selectieve werking heeft op de kaliumkanalen van de bètacellen in de alvleesklier, en dus niet op de kanalen in myocardweefsel en glad spierweefsel. 293 294

Effectiviteit: een meta-analyse (11 onderzoeken) vergeleek sulfonylureumderivaten met placebo en/of dieet. De weighted mean difference (WMD) van HbA_1c was 1,52% (17 mmol/mol) (95%- BI 1,28-1,75% (14-19 mmol/mol)) in het voordeel van sulfonylureumderivaten. 285 Slechts 3 onderzoeken hadden een follow-up van minimaal 24 weken. Het langste onderzoek duurde 15 maanden, vergeleek glipizide (n = 15) met placebo (n = 15) en liet een WMD zien van 0,9% in het voordeel van glipizide.

Bijwerkingen: effect op lichaamsgewicht: een review rapporteerde uit 3 UKPDS-artikelen een gewichtstoename van sulfonylureumderivaten ten opzichte van metformine van 2 kg (follow-up 10 jaar). In een subgroepanalyse van obese patiënten werd in een Cochrane-review een Standardised Mean Difference (SMD) in het voordeel van metformine gevonden: BMI -0,58 (95%- BI -1,00--0,16). 283 Hypoglykemieën: ernstige hypoglykemieën komen zeer weinig voor in de eerstelijnspopulatie. Schopman et al. noemen een percentage van 0,8% (95%- BI 0,5-1,3%) ernstige hypoglykemieën en 10,1% (95%-BI 7,3-13,8%) bevestigde hypoglykemieën met een bloedglucosewaarde ≤ 3,1 mmol/l voor alle sulfonylureumderivaten; 295 Van Dalem et al. noemen een incidentie van hypoglykemie (niet nader omschreven) van 13,5/1000 persoonsjaren (95%-BI 12,3-14,8) voor alle sulfonylureumderivaten. 296

In gerandomiseerd onderzoek onder 248 personen met diabetes mellitus type 2 die gedurende 5 jaar werden behandeld met gliclazide, glibenclamide of glipizide bedroeg de incidentie respectievelijk 2,3, 8,3 en 4,6%. 297 In de UK-Prospective Diabetes Study, waarin 2520 nieuwe patiënten met diabetes 3 jaar werden gerandomiseerd naar behandeling met dieet, chlorpropamide, glibenclamide of insuline was de incidentie van ernstige hypoglykemieën respectievelijk 0,2, 0,4, 1,3 en 1,4%. 298 In een systematische review werd gevonden dat glibenclamide was geassocieerd met 83% groter risico op het ervaren van ten minste 1 hypoglykemische episode vergeleken met andere sulfonylureumderivaten (RR 1,83; 95%-BI 1,35-2,49). 299

In het GUIDE-onderzoek (n = 845, follow-up 27 weken), waarin men het HbA_1c en het aantal hypoglykemische episodes onderzocht van eenmaal daags gliclazide MR 30 tot 120 mg of glimepiride 6 mg als monotherapie of in combinatie met metformine of een alfa-glucosidaseremmer, was de incidentie van hypoglykemie (bloedglucose < 3 mmol/l) respectievelijk 3,7 en 8,9% (p = 0,003). 300 Hypoglykemieën blijken vooral voor te komen bij oudere patiënten, verminderde nier- of leverfunctie, ongewone lichamelijke belasting en verminderde of onregelmatige voedselinname.

Effecten op morbiditeit en mortaliteit: in een systematische review (data uit de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)) werd van glibenclamide geen effect aangetoond op sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire morbiditeit of kwaliteit van leven. 285 Met betrekking tot een gecombineerd microvasculair eindpunt (retinopathie en nefropathie) werd een risicoreductie gevonden van 0,66 (95%-BI 0,47-0,93) in het voordeel van glibenclamide vergeleken met de controlegroep (dieet).

In de UKPDS hadden type 2 diabetespatiënten die intensieve behandeling kregen met glibenclamide of insuline een lager risico op microvasculaire complicaties dan patiënten die conventionele therapie (dieet) kregen. Gedurende 10 jaar post-trial follow-up van de UKPDS, waarin geen pogingen werden ondernomen de oorspronkelijk toegewezen behandeling te handhaven, werd een aanhoudende reductie voor alle diabetesgerelateerde eindpunten in de sulfonylureumgroep gevonden (9%; p = 0,04) en voor microvasculaire aandoeningen (24%; p = 0,001). Maar ook werd een risicoreductie geobserveerd in het optreden van myocardinfarct (15%; p = 0,01) en sterfte door alle oorzaken (13%; p = 0,007). 50 Voordelen van de aanvankelijke intensieve behandeling bleven kennelijk bestaan ondanks het verdwijnen van het verschil in HbA_1c tussen de intensieve en conventionele therapiegroep, het zogenaamde legacy effect. Methodologische beperkingen van de UKPDS zijn onder andere het ontbreken van blindering.

In Deens onderzoek werden 107.806 personen (waarvan 9607 met een doorgemaakt myocardinfarct) gevolgd die tussen 1997 en 2006 een sulfonylureumderivaat of metformine kregen (mediane follow-up 3,3 jaar). 301

Sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire mortaliteit en samengesteld eindpunt (myocardinfarct, beroerte, cardiovasculaire sterfte) werden onderzocht bij diabetespatiënten met of zonder eerder doorgemaakt myocardinfarct. Vergeleken met metformine waren sulfonylureumderivaten bij patiënten zonder doorgemaakt myocardinfarct geassocieerd met verhoogde sterfte door alle oorzaken (glimepiride HR 1,32; 95%-BI 1,24-1,40, glibenclamide HR 1,19; 95%-BI 1,11-1,28, glipizide HR 1,27; 95%-BI 1.17-1,38, tolbutamide HR 1,28; 95%-BI 1.17-1,39). Bij personen met eerder doorgemaakt myocardinfarct werd gevonden: glimepiride HR 1,30; 95%-BI 1,11-1,44, glibenclamide HR 1,47; 95%- BI 1,22-1,76, glipizide HR 1,53; 95%-BI 1,23-1,89, tolbutamide HR 1,47; 95%-BI 1.17-1,84). Resultaten voor gliclazide (HR 1,05; 95%-BI 0,94-1,16 en HR 0,90; 95%-BI 0,68-1,20) voor respectievelijk patiënten zonder en met doorgemaakt myocardinfarct waren niet significant verschillend van die van metformine. Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor cardiovasculaire mortaliteit en voor het samengestelde eindpunt.

Een eerdere Deense analyse en een Italiaans onderzoek rapporteerden overeenkomstige bevindingen. 302 303

Conclusie

Sulfonylureumderivaten verminderen mogelijk het optreden van microvasculaire complicaties. Deze middelen hebben een gunstig bijwerkingenprofiel en zijn veilig gebleken op de lange termijn.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of een DPP4-remmer?

Vergelijking: metformine + DPP4-remmer versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn in effectiviteit (cardiovasculaire sterfte en morbiditeit, HbA_1c-daling) tussen metformine en een DPP4-remmer enerzijds en metformine en een sulfonylureumderivaat anderzijds (kwaliteit van bewijs laag).
• De combinatie metformine en een DPP4-remmer resulteert waarschijnlijk in een klein gunstig, maar niet klinisch relevant verschil op gewichtstoename in vergelijking tot de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs laag/hoog, afhankelijk van follow-upperiode).
• De combinatie metformine en een DPP4-remmer resulteert in een grote vermindering van de kans op hypoglykemie in vergelijking tot de combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs hoog).
• Het is niet onderzocht hoe DPP4-remmer zich verhouden ten opzichte van sulfonylureumderivaten (beide in combinatie met metformine) op de uitkomstmaten microvasculaire morbiditeit, ziekenhuisopnames en kwaliteit van leven.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is laag tot hoog. Criteria voor verschillende uitkomstmaten, zoals hypoglykemie, zijn niet of slecht gedefinieerd.
• Balans tussen voor- en nadelen: over het algeheel lijken DPP4-remmer qua reductie van het HbA_1c even effectief als sulfonylureumderivaten, maar is de kans op hypoglykemie lager. De sulfonylureumderivaten waarmee vergeleken werd waren glipizide en glimepiride. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten, onder andere ten aanzien van hypoglykemie, heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie details Sulfonylureumderivaten en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe DPP4-remmer zich verhouden tot gliclazide.
  Directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten voor wat betreft de cardiovasculaire uitkomstmaten ontbreken. Veiligheidsonderzoeken tonen dat sitagliptine, saxagliptine en alogliptine ten opzichte van placebo op de middellange termijn (mediane follow-upduur maximaal 3,3 jaar) veilig zijn ten aanzien van de sterfte. Er zijn echter aanwijzingen dat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen (bij gebruik van saxagliptine) en op pancreatitis bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening of risicofactoren hiervoor (de populatie waarin dit onderzocht is) verhoogd is (zie detail Veiligheid van DPP4-remmers bij DPP4-remmers (alleen op indicatie)).
  DPP4-remmers zijn sinds 2007 op de markt. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om een bijwerking als pancreascarcinoom goed te onderzoeken, als gevolg van een latentietijd van jaren. De dosering van sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine moet bij een eGFR tussen 30 en 50 ml/ min/1,73 m² gehalveerd worden; aanpassing van de dosering van linagliptine is bij een eGFR > 10 ml/min/1,73 m² niet nodig. 281
  Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven. De langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen deze middelen mogelijk de kans op microvasculaire complicaties.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van sulfonylureumderivaten zijn veel lager dan die van DPP4-remmers (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg) € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg) € 2,63; sitagliptine 100 mg, 30 stuks (1 dd 100 mg) € 41,23).Vergoeding van DPP4-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. De middelen worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kunnen worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en dit middel gebruiken als monotherapie of als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat (bron: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-4-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: zowel DPP4-remmers als sulfonylureumderivaten kunnen eenmaal daags gedoseerd worden.

Op grond van vooral de langetermijnveiligheid en de veel lagere kosten van sulfonylureumderivaten hebben deze de voorkeur boven DPP4-remmers indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling, vastgesteld met het HbA_1c, onvoldoende is.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven DPP4-remmers als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of een GLP-1-receptoragonist?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + GLP-1-receptoragonist versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaten sterfte aan alle oorzaken en sterfte aan cardiovasculaire oorzaken (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Er is waarschijnlijk geen klinisch relevant verschil in HbA_1c-daling tussen GLP-1-receptoragonisten en sulfonylureumderivaten (kwaliteit van bewijs redelijk).
• GLP-1-receptoragonisten lijken tot een geringe afname van het gewicht te leiden, terwijl gebruik van een sulfonylureumderivaat gepaard lijkt te gaan met een geringe gewichtstoename (kwaliteit van bewijs laag).
• GLP-1-receptoragonisten leiden waarschijnlijk tot een reductie in lichte/matige hypoglykemieën in vergelijking tot de sulfonylureumderivaten, glimepiride en glibenclamide (kwaliteit van bewijs redelijk). Het is onzeker hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaat ernstige hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• GLP-1-receptoragonisten lijken tot een toename van gastro-intestinale bijwerkingen te leiden in vergelijking tot een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs laag).
• Over macrovasculaire morbiditeit, microvasculaire morbiditeit, kwaliteit van leven en ziekenhuisopnames was geen onderzoek beschikbaar.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is redelijk tot zeer laag. Criteria voor verschillende uitkomstmaten, zoals hypoglykemie, zijn vaak slecht gedefinieerd.
• Balans tussen voor- en nadelen: over het algeheel lijken GLP-1-receptoragonisten qua reductie van het HbA_1c even effectief als sulfonylureumderivaten. Lichte of matige hypoglykemie komt minder frequent voor bij gebruik van een GLP-1-receptoragonist dan bij een sulfonylureumderivaat. Ernstige hypoglykemie kwam in beide behandelgroepen slechts sporadisch voor. De onderzochte sulfonylureumderivaten waren glimepiride en glibenclamide (in één cohortonderzoek werden verschillende sulfonylureumderivaten, waaronder gliclazide, onderzocht). 282 Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten ten aanzien van hypoglykemie heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie detail Sulfonylureumderivaten hierboven en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot gliclazide.
  Een voordeel van GLP-1-receptoragonisten ten opzichte van sulfonylureumderivaten is dat ze gepaard gaan met een geringe gewichtsafname, terwijl sulfonylureumderivaten gepaard gaan met gewichtstoename.
  GLP-1-receptoragonisten zijn sinds 2006 op de markt. Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van GLP-1-receptoragonisten toont een verhoogd risico op gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken en diarree). Deze treden vooral in de eerste weken tot maanden van de behandeling op en zijn vaak van voorbijgaande aard. Een klein deel van de patiënten stopt in verband met deze bijwerkingen met de behandeling. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo invaliderend zijn dat patiënten de behandeling staken. In het beschikbare onderzoek zijn er aanwijzingen gevonden voor een mogelijke toename van galstenen en andere galwegpathologie. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige bijwerkingen op de lange termijn. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is echter te kort om bijwerkingen als maligniteit goed te onderzoeken. Het is op dit moment onvoldoende duidelijk of gebruik van GLP-1-receptoragonisten gepaard gaat met een verhoogd risico op retinopathie, schildklieren pancreascarcinoom (zie GLP1-agonisten (alleen op indicatie)).
  Er zijn slechts weinig directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten voor wat betreft de sterfte, cardiovasculaire en microvasculaire uitkomstmaten. Drie cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken (ELIXA, LEADER en EXSCEL) tonen dat GLP-1-receptoragonisten op de middellange termijn (observatieperiode max. 3,8 jaar) ten opzichte van placebo de sterfte en macrovasculaire morbiditeit niet verhogen. In één onderzoek wordt een gunstig effect gezien van liraglutide ten opzichte van placebo op de cardiovasculaire sterfte bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. Alvorens conclusies te trekken over een mogelijk gunstig effect op de cardiovasculaire sterfte, is het wenselijk om de resultaten eerst te bevestigen in verder onderzoek (zie detail Plaatsbepaling (cardiovasculaire) veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers bij DPP4-remmers (alleen op indicatie)). Liraglutide en dulaglutide kunnen in ongewijzigde dosering gebruikt worden bij een eGFR >10 ml/ min/1,73 m². Exenatide en lixisenatide zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m². 281
  Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven; de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen deze middelen mogelijk de kans op microvasculaire complicaties.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van sulfonylureumderivaten zijn veel lager dan die van GLP-1-receptoragonisten (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg) € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg) € 2,63; liraglutide 6 mg/ml, spuit 3 ml; bij gebruik 1,2 mg/dag: € 101,97; 1,8 mg/dag: € 152,96; exenatide 2 mg/week, 4 stuks € 104,84).
  GLP-1-receptoragonisten worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een BMI ≥ 35 kg/m² bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruiken. Ook komen patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² die metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) en minstens drie maanden eenmaal daags (basaal) insuline (optimaal getitreerd) gebruiken in aanmerking voor vergoeding (http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 21-8-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: een nadeel van GLP-1-receptoragonisten ten opzichte van sulfonylureumderivaten is de subcutane toedieningsvorm; het middel kan dagelijks (liraglutide, exenatide, lixisenatide) of wekelijks (exenatide, dulaglutide) worden toegediend. De mogelijkheid van een wekelijkse toedieningsfrequentie kan voor sommige patiënten een voordeel zijn.

Op grond van vooral de langetermijnveiligheid, de orale toedieningsvorm en de veel lagere kosten, is de werkgroep van mening dat sulfonylureumderivaten de voorkeur genieten boven GLP-1-receptoragonisten indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling, vastgesteld met het HbA_1c, onvoldoende is.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven GLP-1-receptoragonisten als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of een SGLT-2-remmer?

Vergelijking: metformine + SGLT-2-remmer versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot sulfonylureumderivaten wat betreft sterfte en micro- en macrovasculaire uitkomsten (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Er lijkt geen klinisch relevant verschil te zijn in HbA_1c-reductie tussen SGLT-2-remmers en sulfonylureumderivaten (kwaliteit van bewijs laag).
• SGLT-2 remmers leiden waarschijnlijk tot een klinisch relevante afname van het lichaamsgewicht, terwijl sul-fonylureumderivaten tot gewichtstoename leiden (kwaliteit van bewijs redelijk).
• SGLT-2-remmers resulteren waarschijnlijk in een grote vermindering van de kans op lichte of matige hypoglykemie ten opzichte van de sulfonylureumderivaten glipizide en glimepiride en mogelijk in een vermindering van de kans op ernstige hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Het is onzeker hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot sulfonylureumderivaten wat betreft urineweginfecties (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• SGLT-2-remmers lijken het risico op genitale infecties te vergroten (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Er lijkt geen verschil te zijn in het optreden van gebeurtenissen die gerelateerd zijn aan volumedepletie tussen SGLT-2-remmers en sulfonylureumderivaten (kwaliteit van bewijs laag).
• Het effect van SGLT-2-remmers ten opzichte van sulfonylureumderivaten wat betreft kwaliteit van leven is onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het onderzoek naar SGLT-2-remmers is redelijk tot zeer laag. Criteria voor verschillende uitkomstmaten zijn niet of slecht gedefinieerd.
• Balans tussen voor- en nadelen: over het algeheel lijken SGLT-2-remmers qua reductie van het HbA_1c even effectief als sulfonylureumderivaten, maar is de kans op hypoglykemie lager. De onderzochte sulfonylureumderivaten waren glipizide en glimepiride. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten ten aanzien van hypoglykemie heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie detail Sulfonylureumderivaten en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot gliclazide.
  Een voordeel van SGLT-2-remmers ten opzichte van sulfonylureumderivaten is dat ze gepaard gaan met gewichtsafname, terwijl sulfonylureumderivaten gepaard gaan met gewichtstoename.
  Directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten voor wat betreft de cardiovasculaire uitkomstmaten ontbreken. Eén cardiovasculair veiligheidsonderzoek (EMPA-REG OUTCOME) toont dat empagliflozine op de middellange termijn (observatieperiode drie jaar) ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van empagliflozine ten opzichte van placebo op de cardiovasculaire sterfte. Een ander cardiovasculair veiligheidsonderzoek (CANVAS/CANVAS-R) toont dat canagliflozine op de middellange termijn ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of meerdere risicofactoren daarvoor. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van canagliflozine ten opzichte van placebo op de samengestelde uitkomstmaat cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Bij uitsplitsen van deze uitkomstmaat was geen van de effecten significant. De kans op ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen was significant verlaagd ten gunste van canagliflozine. Alvorens hier conclusies aan te verbinden is het wenselijk om de resultaten eerst te bevestigen in verder onderzoek, bij voorkeur door middel van directe (‘head-to-head’-)vergelijkingen (zie detail Plaatsbepaling (cardiovasculaire) veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers bij DPP4-remmers (alleen op indicatie)).
  Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van SGLT-2-remmers toont een verhoogd risico op genitale infecties en een verhoogd risico op amputaties van de onderste ledematen (bij canagliflozine). Daarnaast is er mogelijk een verhoogd risico op urineweginfecties en volumedepletie en (euglykemische) ketoacidose (zie SGLT2-remmers).
  Canagliflozine is in 2013 geregistreerd en empagliflozine en dapagliflozine in 2014; de gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om bijwerkingen als beroerte en maligniteit goed te onderzoeken. De veiligheid op lange termijn is dan ook niet bekend. SGLT-2-remmers zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in verband met een verminderde werkzaamheid en een vergrote kans op bijwerkingen. Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven; de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen deze middelen mogelijk de kans op microvasculaire complicaties.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van behandeling met sulfonylureumderivaten zijn veel lager dan die van behandeling met SGLT-2- remmers (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg) € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg) € 2,63; empagliflozine 10 mg 30 stuks (1 dd 10 mg) € 47,47; 25 mg 30 stuks (1 dd 25 mg) € 50,31).
  Vergoeding van SGLT-2-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. SGLT-2-remmers worden uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kunnen worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en dit middel gebruiken als een tweevoudige combinatie met metformine of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat (bron: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-04-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: geen bijzonderheden

Ondanks voordelen ten aanzien van de kans op het optreden van hypoglykemie en het gunstige effect op het gewicht ten opzichte van sulfonylureumderivaten is er momenteel onvoldoende duidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op de lange termijn. Er zijn onvoldoende resultaten bekend van langetermijnonderzoek en de middelen zijn korter dan vijf jaar op de markt. Vooralsnog hebben sulfonylureumderivaten dan ook de voorkeur boven SGLT-2-remmers, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling vastgesteld met het HbA_1c onvoldoende is.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven SGLT-2-remmers als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Heeft gliclazide (al dan niet toegevoegd aan metformine) de voorkeur boven een ander sulfonylureumderivaat (tolbutamide, glimepiride, glibenclamide) bij patiënten met diabetes mellitus type 2? Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• Gliclazide kan mogelijk tot een lagere sterfte (zowel aan alle oorzaken als aan cardiovasculaire oorzaken) leiden in vergelijking tot glibenclamide, glimepiride en tolbutamide (kwaliteit van bewijs laag).
• Het is onzeker of er verschillen zijn in optreden van acuut coronair syndroom tussen de verschillende sulfonylureumderivaten (gliclazide, glibenclamide, glimepiride of tolbutamide) (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Er zijn waarschijnlijk geen klinisch relevante verschillen in verandering van het HbA_1c tussen gliclazide en glibenclamide of glimepiride (kwaliteit van bewijs redelijk). De vergelijking met tolbutamide is niet onderzocht.
• Gliclazide zou kunnen leiden tot minder hypoglykemieën dan glimepiride of glibenclamide (kwaliteit van bewijs laag tot redelijk). De vergelijking met tolbutamide is niet onderzocht.
• De uitkomstmaten microvasculaire morbiditeit, gewicht, kwaliteit van leven, ziekenhuisopnames en bijwerkingen (anders dan hypoglykemieën) zijn niet onderzocht.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van bewijs voor het onderzoek waarin sulfonylureumderivaten onderling worden vergeleken varieert van zeer laag tot redelijk. De meeste RCT’s zijn niet opgezet om de door de werkgroep vastgestelde cruciale uitkomstmaten te onderzoeken.
• Balans tussen voor- en nadelen: op basis van observationeel onderzoek lijkt er op de uitkomstmaat sterfte (aan alle oorzaken en cardiovasculair) een voordeel te zijn voor gliclazide ten opzichte van glibenclamide, glimepiride en tolbutamide. Er zijn geen redenen om te veronderstellen dat er een verschil tussen de middelen is in effectiviteit wat betreft het verlagen van het HbA_1c.
• Hypoglykemieën zijn slecht of niet gedefinieerd in het beschikbare onderzoek, waardoor een uitspraak hierover onbetrouwbaar is. Op basis van het beschikbare onderzoek lijkt er een voordeel te zijn voor gliclazide ten opzichte van glibenclamide en glimepiride. Het voorkomen van hypoglykemieën bij tolbutamide is niet onderzocht. Glibenclamide wordt in de NHG-Standaard uit 2006 al afgeraden in verband met de relatief grote kans op ernstige hypoglykemieën. Overigens komen ernstige hypoglykemieën zeer weinig voor in de eerstelijnspopulatie, zie Stap 2 Sulfonylureumderivaten.
• De dosering van gliclazide en tolbutamide hoeft bij een eGFR ≥ 10 ml/min/1,73 m² niet te worden aangepast. Voor glimepiride wordt geadviseerd bij een eGFR 10-50 ml/min/1,73 m² met 50% van de standaarddosering te starten, waarna de dosis geleidelijk opgehoogd kan worden tot de standaardonderhoudsdosering. 281

• Beschikbare middelen: qua kosten zijn er geen relevante verschillen tussen de verschillende sulfonylureumderivaten.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: gliclazide kan in geval van het 30 of 60 mg (mga) preparaat eenmaal daags gedoseerd worden (max. 120 mg), of, in geval van het 80 mg (mga) preparaat een- tot driemaal daags (max. 240 mg) (zie onderstaand detail Verschillende formuleringen gliclazide). Tolbuta-mide wordt een- tot tweemaal daags gedoseerd (max. 2 g) en glimepiride eenmaal daags (max. 6 mg).

Op grond van deze overwegingen, vooral het mogelijke voordeel van gliclazide op (cardiovasculaire) sterfte en hypoglykemieën, bestaat er een voorkeur voor gliclazide (eerste keus) boven tolbutamide (tweede keus) en glimepiride (derde keus). Glibenclamide wordt ontraden in verband met het verhoogde risico op (ernstige) hypoglykemie.

Bij patiënten die reeds glimepiride of tolbutamide gebruiken en een goede glykemische regulering hebben wordt dit sulfonylureumderivaat gecontinueerd.

Vervang bij achteruitgang van de nierfunctie (eGFR < 50 ml/min/1,73 m²) en/ of hypoglykemie de glimepiride door gliclazide. Wees hier met name bij ouderen (vanaf circa 70 jaar) alert op.

Aanbeveling

Indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie de glykemische instelling, vastgesteld met het HbA_1c, onvoldoende is, wordt aanbevolen te starten met een sulfonylureumderivaat. Gliclazide heeft de voorkeur boven de andere sulfonylureumderivaten. Glibenclamide wordt ontraden.

Gliclazide is beschikbaar in twee verschillende formuleringen: als tablet met gereguleerde afgifte (mga) van 30 en 60 mg (langwerkend) en als tablet met gereguleerde afgifte (mga) van 80 mg (middellangwerkend). Dit zijn twee verschillende tabletpreparaten met verschillende farmacokinetische eigenschappen. De werkzame stof komt via een verschillend afgifteprofiel vrij: de tabletten van 30 mg en 60 mg bevatten een hydrofiele matrixstructuur, die ervoor zorgt dat de werkzame stof langduriger wordt afgegeven dan bij de tablet van 80 mg. Daarnaast geeft de tablet van 80 mg slechts een deel van de werkzame stof af. De tablet van 80 mg bevat dan ook, om hetzelfde effect te bereiken, meer werkzame stof dan de tabletten van 30 en 60 mg.

Globaal komt de werkzaamheid van 1 tablet 80 mg (mga) overeen met 1 tablet van 30 mg (mga). De middelen zijn echter niet onderling uitwisselbaar: het is dan ook onjuist om bij patiënten die onvoldoende effect ervaren van 1 dd gliclazide, 30 mg mga om te zetten naar 1 dd gliclazide 80 mg mga. Geef in geval van dosisverhoging meerdere tabletten van 30 mg of 60 mg eenmaal per dag bij het ontbijt (max. eenmaal daags 4 tabletten van 30 mg of 2 tabletten van 60 mg). Geef de tabletten van 80 mg verspreid over de dag (max. driemaal daags 1 tablet van 80 mg). Switch bij voorkeur niet tussen de preparaten nadat de patiënt is ingesteld op een van de twee preparaten. Er zijn waarschijnlijk geen verschillen op het gebied van effectiviteit (HbA- daling) en veiligheid (optreden van hypoglykemie). 304 305 Ook de kosten van de twee producten zijn vergelijkbaar (30 mg, 30 stuks € 1,26; 80 mg, 30 stuks € 1,14 (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 13-3-2017).

Op grond van het gebruiksgemak van een eenmaal daagse dosering zal de formulering 30 mg/60 mg (mga) voor de meeste patiënten de voorkeur hebben. Het wordt aanbevolen om de patiënt uit te leggen dat de tabletten van 30 en 60 mg, wanneer het in eenzelfde dosering wordt voorgeschreven, veel sterker werken dan de tabletten van 80 mg en dat deze tabletten niet onderling uitwisselbaar zijn.

Conclusie

Gliclazide is beschikbaar in twee verschillende formuleringen: als tablet met gereguleerde afgifte (mga) van 30 en 60 mg (langwerkend) en als tablet met gereguleerde afgifte (mga) van 80 mg (middellangwerkend). Dit zijn twee verschillende tabletpreparaten met verschillende farmacokinetische eigenschappen. Wissel daarom niet tussen de preparaten en combineer ze niet. Leg dit ook aan de patiënt uit.

Als gevolg van progressieve bètaceldisfunctie is insulinetherapie dikwijls noodzakelijk. In het ZODIAC-onderzoek werd gevonden dat in 2008 23,8% van de type 2 diabetespatiënten alleen dieet, 63,4% alleen orale bloedglucoseverlagende middelen en 12,8% insuline gebruikten. In 1998 waren dat respectievelijk 16,6, 67,9 en 15,5% van de diabetespatiënten (p voor trend < 0,0001). 309

In 2013 gebruikte 20,5% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 geen medicatie, 64% uitsluitend orale bloedglucoseverlagende medicatie, 12,5% orale medicatie in combinatie met insuline en 3% uitsluitend insuline. Deze cijfers zijn afkomstig van 92 zorggroepen uit Nederland. 310

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van insuline tot meer sterfte (totaal en cardiovasculair), cardiovasculaire aandoeningen en kanker dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Het is onzeker of insuline leidt tot een toename in sterfte, cardiovasculaire aandoeningen en kanker in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen.

Verschillende insulineschema’s zijn mogelijk. Over het algemeen wordt geadviseerd om metformine te continueren bij start van de insulinebehandeling. Ook wordt bij voorkeur het sulfonylureumderivaat gecontinueerd bij eenmaal daagse toediening van (middel)langwerkende insuline (zie detail Continueren sulfonylureumderivaat bij start met eenmaal daags (middel)langwerkende insuline hieronder).

In een systematische review van twintig RCT’s (n = 1811, gemiddelde leeftijd 60 jaar, gemiddeld 9 jaar diabetes, gemiddelde follow-upduur 10 maanden) werd insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen vergeleken met insulinemonotherapie bij type 2 diabetespatiënten die ‘faalden’ op alleen orale medicatie. 311 Van dertien RCT’s kon een meta-analyse worden uitgevoerd. De combinatie van orale medicatie overdag en één injectie NPH-insuline voor de nacht gaf ten opzichte van insulinemonotherapie een vergelijkbare HbA_1c-daling. Bij combinatietherapie was gemiddeld 43% minder insuline nodig. De aantallen hypo’s waren vergelijkbaar. Diverse aspecten van de kwaliteit van leven verschilden niet, maar dit werd slechts onderzocht in drie RCT’s. De combinatietherapie leidde uitsluitend tot minder gewichtstoename als metformine als enige orale middel werd gecombineerd met insuline.

In een systematische review waarin 78 onderzoeken werden geïncludeerd, werd gevonden dat continueren van de orale glucoseverlagende middelen na de start met een eenmaal daags basaal insuline resulteert in een betere glykemische controle met minder benodigde insuline, minder gewichtstoename en minder hypoglykemieën in vergelijking met het stoppen van de orale middelen. 312 Het voorschrijven van tweemaal daags mixinsuline leidt tot een betere glykemische controle dan eenmaal daags basaal insuline (verschil in HbA_1c 0,26 tot 0,6% (3 tot 7 mmol/mol)), maar veroorzaakt vaker hypoglykemieën. Mixanalogen geven dezelfde glykemische controle, maar lagere postprandiale glucosewaarden (verschil in postprandiale glucose 0,7 tot 1,7 mmol/l), in vergelijking met humane mixinsulines.

In een systematische review (26 RCT’s, n = 2286) werd geen significant verschil gevonden tussen metformine gecombineerd met insuline en insuline alleen met betrekking tot sterfte door alle oorzaken (RR 1,30; 95%-BI 0,57 tot 2,99) of cardiovasculaire sterfte (RR 1,70; 95%-BI 0,35 tot 8,30). In een ‘fixed effect’-model traden ernstige hypoglykemieën significant vaker op met metformine en insuline dan met insuline alleen (2,83; 95%-BI 1,17 tot 6,86). In een ‘random effects’-model resulteerde metformine gecombineerd met insuline in een lager HbA_1c, minder gewichtstoename en lagere insulinedosis vergeleken met alleen insuline. 313 In gerandomiseerd onderzoek (n = 390; follow-up 4,3 jaar) gaf toevoeging van metformine versus placebo aan insulinetherapie een duurzame beperking van de gewichtstoename onder insulinetherapie én een (niet door insuline bereikbare) verdere verbetering van de glucoseregulatie met een 30% lagere insulinebehoefte zonder toename van hypoglykemieën. 314

Conclusie

Bij start van eenmaal daags basaal insuline worden de orale glucoseverlagende middelen bij voorkeur gecontinueerd

Uitgangsvraag

Moet een sulfonylureumderivaat worden gecontinueerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die worden behandeld met metformine en een sulfonylureumderivaat en die starten met eenmaal daags insuline?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• De effectiviteit van het staken van het sulfonylureumderivaat, wanneer er wordt gestart met eenmaal daags insuline, op de uitkomstmaten sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit en ziekenhuisopnames is niet onderzocht.
• Er lijken geen verschillen te zijn tussen het staken dan wel continueren van het sulfonylureumderivaat bij start van eenmaal daags insuline op het gebied van HbA_1c en gewicht (kwaliteit van bewijs laag).
• Het is onzeker of er verschillen bestaan tussen het staken dan wel continueren van het sulfonylureumderivaat bij start van eenmaal daags insuline ten aanzien van het optreden van hypoglykemieën en ten aanzien van kwaliteit van leven (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is laag tot zeer laag. Er zijn slechts twee onderzoeken verricht met kleine patiëntaantallen. Er zijn alleen onderzoeken gevonden waarin werd gestart met insuline glargine, er waren geen onderzoeken waarin met NPH-insuline werd gestart. De streefwaarde voor het nuchtere glucose was in beide onderzoeken lager dan gangbaar is in Nederland.
• Balans tussen voor- en nadelen: op basis van het beschikbare bewijs zijn er geen aanwijzingen voor een nadelig effect van het continueren van het sulfonylureumderivaat naast metformine wanneer er wordt gestart met eenmaal daags insuline. Op theoretische gronden is het waarschijnlijk dat indien het sulfonylureumderivaat gestaakt wordt, de insuline sneller opgehoogd moet worden en een hogere dosering insuline nodig is. Dit kan gepaard gaan met een gewichtsstijging. Anderzijds leidt het continueren van een sulfonylureumderivaat mogelijk tot een grotere kans op hypoglykemie.
• Beschikbare middelen: behandeling met een sulfonylureumderivaat is goedkoop (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 6-3-2017: gliclazide mga 30 mg, 30 stuks € 1,26; 60 stuks € 1,31); op theoretische gronden is het waarschijnlijk dat indien het sulfonylureumderivaat gestaakt wordt, een hogere dosering insuline nodig is. De kosteneffectiviteit van het al dan niet continueren van een sulfonylureumderivaat is niet onderzocht.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: indien het sulfonylureumderivaat gestaakt wordt, is er waarschijnlijk een hogere dosering insuline nodig, wat mogelijk ook tot meer gewichtsstijging leidt. In geval van het continueren van het sulfonylureumderivaat zal de patiënt extra medicatie in moeten nemen, wat ten koste kan gaan van de therapietrouw.

Op basis van deze overwegingen kan overwogen worden het sulfonylureumderivaat naast metformine te continueren bij start van eenmaal daags insuline. Bij hypoglykemieën is het aan te bevelen de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen en glimepiride en glibenclamide om te zetten in gliclazide. Verlaag zo nodig de insulinedosering. Staak het sulfonylureumderivaat bij onvoldoende effect van deze maatregelen.

Aanbeveling

Continueer bij voorkeur het sulfonylureumderivaat bij start van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline; verlaag in geval van hypoglykemie allereerst de dosering van het sulfonylureumderivaat. Overweeg in dit geval ook glimepiride en glibenclamide om te zetten in gliclazide.

Uitgangsvraag

Hebben langwerkende insulineanalogen (insuline detemir, insuline glargine, insuline degludec) de voorkeur boven NPH-insuline (isofaan insuline) bij diabetes mellitus type 2?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Insuline detemir vs. NPH-insuline

• Het is niet onderzocht hoe insuline detemir zich tot NPH-insuline verhoudt ten aanzien van de uitkomstmaten sterfte, macrovasculaire en/of microvasculaire complicaties.
• Er lijken geen verschillen te bestaan tussen insuline detemir en NPH-insuline op het gebied van verandering van het HbA_1c en gewicht (kwaliteit van bewijs laag).
• Het is onzeker hoe insuline detemir zich verhoudt tot NPH-insuline ten aanzien van (ernstige) hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Insuline glargine vs. NPH-insuline

• Het is niet onderzocht hoe insuline glargine zich tot NPH-insuline verhoudt ten aanzien van de uitkomstmaten sterfte, macrovasculaire en/of microvasculaire complicaties.
• Er lijken geen verschillen te bestaan tussen insuline glargine en NPH-insuline op het gebied van HbA_1c en gewicht (kwaliteit van bewijs laag).
• Het is onzeker hoe insuline glargine zich verhoudt tot NPH-insuline ten aanzien van (ernstige) hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Insuline degludec vs. NPH-insuline

• Het is niet onderzocht hoe insuline degludec zich tot NPH-insuline verhoudt.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van bewijs is laag tot zeer laag.
  Het is niet mogelijk conclusies te trekken over het optreden en de ernst van hypoglykemieën door de vaak onduidelijke definities van hypoglykemieën in de onderzoeken, de lagere gehanteerde streefwaardes voor het (nuchtere) glucose dan in Nederland gangbaar zijn, en doordat geen enkel onderzoek is opgezet om het verschil in hypoglykemieën te toetsen.
  Het is niet onderzocht hoe insuline degludec zich verhoudt tot NPH-insuline. Voor de vergelijking tussen insuline degludec en de andere insulineanalogen, zie detail Insuline degludec versus andere langwerkende insulineanalogen: plaatsbepaling stap 3 van de behandeling hieronder.
• Balans tussen voor- en nadelen: er lijken geen verschillen te bestaan tussen insulineanalogen (glargine en detemir) en NPH-insuline ten aanzien van het effect op het HbA_1c en het gewicht. Mogelijk treden er minder (nachtelijke) hypoglykemieën op bij gebruik van insulineanalogen dan bij gebruik van NPH-insuline. Overigens zijn ook bij NPH-insuline ernstige hypoglykemieën zeldzaam (in het beschreven onderzoek incidentie 0 tot 4,4%). Er is mogelijk een verhoogd risico op borstkanker bij gebruik van insuline glargine, hoewel dit niet overtuigend is aangetoond (zie detail Insuline en borstkanker hieronder).
• Beschikbare middelen: insulineanalogen zijn ongeveer twee keer zo duur als NPH-insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 28-3-2017: insuline glargine 100 E/ml, 3 ml € 10,45; insuline detemir 100 E/ml, 3 ml € 11,70; NPH-insuline 100 E/ml, 3 ml € 5,73).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: NPH-insuline moet minstens tien keer gezwenkt worden voorafgaand aan toediening, wat ten koste gaat van het gebruiksgemak. Bij de insulineanalogen is zwenken niet nodig.

De effectiviteit van NPH-insuline en de langwerkende insulineanalogen (insuline glargine, insuline detemir) is gelijkwaardig. NPH-insuline heeft de voorkeur, omdat er geen twijfel is over de veiligheid van NPH-insuline en het prijsverschil anno 2018.

Probeer bij (bij voorkeur gedocumenteerde) hypoglykemieën de oorzaak te achterhalen (zoals gewijzigd inspannings- of eetpatroon; soms: te diep spuiten, lipodystrofie bij de injectieplaatsen, doseringsfouten, overmatig alcoholgebruik) en corrigeer deze om herhaling te voorkómen. Verlaag bij gecombineerd gebruik van insuline met een sulfonylureumderivaat allereerst de dosering van dit sulfonylureumderivaat. Vervang glibenclamide door gliclazide, en overweeg dit bij gebruik van glimepiride. Staak het sulfonylureumderivaat bij onvoldoende verbetering. Zo nodig wordt de insulinedosering verlaagd. Bij nachtelijke hypoglykemieën geldt als vuistregel dat de bloedglucose voor de nacht niet lager mag zijn dan 8 mmol/l. Overweeg, bij onvoldoende effect van deze maatregelen bij personen die frequent nachtelijke hypoglykemieën hebben, een langwerkend insulineanaloog (insuline glargine 100 E/ml, insuline detemir).

Overweeg in geval van erg wisselende glucosewaarden (ondanks een correcte injectietechniek) de NPH-insuline te vervangen door een langwerkend insulineanaloog om te zien of daarmee een meer voorspelbaar glucosebeloop optreedt.

Aanbeveling

NPH-insuline heeft de voorkeur boven langwerkende insulineanalogen.

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van insuline glargine tot meer (sterfte aan) borstkanker dan andere insulines (met name NPH-insuline)?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Het is onzeker of insuline glargine tot meer borstkanker leidt dan andere insulines, maar een verhoogd risico is niet uit te sluiten (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van insuline degludec tot meer sterfte (aan alle oorzaken en cardiovasculair), cardiovasculaire morbiditeit, tumoren en andere bijwerkingen dan gebruik van insuline glargine?

Conclusie

Insuline degludec lijkt het risico op sterfte aan alle oorzaken, sterfte aan cardiovasculaire oorzaken, acuut coronair syndroom, beroerte, tumoren (zowel alle tumoren als maligne tumoren) of ‘adverse events’ niet te verhogen in vergelijking tot insuline glargine op de middellange termijn (mediane follow-upduur 2 jaar).

Het is niet onderzocht hoe insuline degludec zich verhoudt tot insuline glargine wat betreft hartfalen. 

Uitgangsvraag

Heeft toevoeging van eenmaal daags insuline degludec de voorkeur boven toevoeging van eenmaal daags een andere langwerkende insulineanaloog (insuline detemir, insuline glargine (100 E/ml en 300 E/ml)) bij personen met diabetes mellitus type 2 die met orale bloedglucoseverlagende medicatie de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken? 
Vergelijking: orale bloedglucoseverlagende medicatie (bij voorkeur metformine ± sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline degludec versus orale bloedglucoseverlagende medicatie (bij voorkeur metformine ± sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline detemir of insuline glargine (100 E/ml of 300 E/ml).

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• Het is niet onderzocht hoe basaal insuline degludec zich tot basaal insuline glargine verhoudt ten aanzien van de uitkomstmaten sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit en ziekenhuisopnames.
• Er lijken geen verschillen te bestaan tussen basaal insuline degludec en basaal insuline glargine ten aanzien van het HbA_1c, gewicht en kwaliteit van leven (kwaliteit van bewijs laag).
• Het is onzeker hoe basaal insuline degludec zich verhoudt tot basaal insuline glargine ten aanzien van symptomatische, ernstige of nachtelijke hypoglykemieën en overige bijwerkingen op korte termijn (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het is niet onderzocht hoe basaal insuline degludec zich tot basaal insuline detemir verhoudt.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is laag tot zeer laag. Insuline degludec is niet in een directe vergelijking onderzocht ten opzichte van insuline detemir bij diabetes mellitus type 2.
• Balans tussen voor- en nadelen: er zijn geen redenen om aan te nemen dat er daadwerkelijke verschillen bestaan op het gebied van HbA_1c en gewicht tussen insuline degludec en insuline glargine. In enkele onderzoeken traden bij gebruik van insuline degludec minder hypoglykemieën op dan bij gebruik van insuline glargine. Deze resultaten werden alleen behaald in onderzoeken waar een fors lagere streefwaarde (nuchter glucose < 5 mmol/l) werd gehanteerd dan in Nederland gangbaar is (nuchter glucose < 8 mmol/l). In deze onderzoeken traden hypoglykemieën in beide behandelgroepen frequenter op dan in onderzoek waarin hogere streefwaarden worden gehanteerd. Daarnaast is een van de onderzoeken uitgevoerd in een populatie met een hoog risico op hypoglykemie. Daardoor blijft het onduidelijk of er een verschil is ten aanzien van hypoglykemieën bij streefwaarden conform deze standaard. Eén cardiovasculair veiligheidsonderzoek (DEVOTE) toont dat insuline degludec op de korte en middellange termijn (observatieperiode: twee jaar) ten opzichte van insuline glargine veilig lijkt ten aanzien van sterfte, macrovasculaire morbiditeit en tumoren in de onderzochte populatie met een verhoogd cardiovasculair risico 315 (zie detail Veiligheid van insuline degludec). Insuline degludec is sinds 2014 op de markt; er is daardoor nog onvoldoende bekend over de veiligheid op de lange termijn. Insuline glargine en insuline detemir zijn sinds respectievelijk 2003 en 2005 op de markt; de langetermijnveiligheid wordt daarmee aangenomen, hoewel een verhoogd risico op borstkanker bij gebruik van insuline glargine niet kan worden uitgesloten (zie detail Insuline en borstkanker hierboven).
• Beschikbare middelen: de kosten van insuline degludec zijn hoger dan van insuline glargine, insuline detemir en NPH-insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 2-7-2018: insuline degludec 100 E/ml, 3 ml: € 18,60; 200 E/ml, 3 ml: € 37,20; insuline glargine 100 E/ml, 3 ml: € 9,55; insuline detemir 100 E/ml, 3 ml: € 11,40; NPH-insuline 100 E/ml, 3 ml: € 5,55).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: een theoretisch voordeel van insuline degludec ten opzichte van NPH-insuline en de andere langwerkende insulineanalogen is dat er enkele uren variatie in het tijdstip van toediening kan zitten. Bij gebruik van de andere langwerkende analogen of NPH-insuline kan er echter bij diabetes mellitus type 2 ook incidenteel van het vaste tijdstip worden afgeweken. De langere werkingsduur van insuline degludec vertaalt zich bij diabetes mellitus type 2 dus niet in een praktisch voordeel.
  Op grond van deze overwegingen (met name het ontbreken van duidelijke voordelen ten opzichte van de andere langwerkende insulineanalogen en NPH-insuline, de onzekerheid over de langetermijnveiligheid en de hogere kosten) wordt insuline degludec bij diabetes mellitus type 2 niet aanbevolen.

Aanbeveling

Insuline degludec wordt bij diabetes mellitus type 2 niet aanbevolen.

Uitgangsvraag

Heeft insuline glargine 300 E/ml de voorkeur boven insuline glargine 100 E/ml bij diabetes mellitus type 2, die onvoldoende gereguleerd is met orale bloedglucoseverlagende medicatie?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• De effectiviteit van insuline glargine 300 E/ml in vergelijking tot insuline glargine 100 E/ml op de uitkomstmaten sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit en ziekenhuisopnames is niet onderzocht.
• Er lijken geen verschillen te bestaan tussen insuline glargine 300 E/ml en insuline glargine 100 E/ml ten aanzien van HbA_1c, gewicht, kwaliteit van leven en overige bijwerkingen op de korte termijn (kwaliteit van bewijs laag).
• Het is onzeker hoe insuline 300 E/ml zich verhoudt tot insuline glargine 100 E/ml ten aanzien van het optreden van (ernstige) hypoglykemieën (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is laag tot zeer laag. Het trekken van conclusies over het optreden van hypoglykemieën wordt beperkt door de vaak onduidelijke definities van hypoglykemieën in de onderzoeken, de lagere gehanteerde streefwaardes dan in Nederland gangbaar zijn, en doordat geen enkel onderzoek is opgezet om het verschil in hypoglykemieën te toetsen.
• Balans tussen voor- en nadelen: er zijn geen redenen om aan te nemen dat er daadwerkelijke verschillen bestaan op het gebied van verandering van HbA_1c, gewichtsverandering en hypoglykemie.
  De middelen zijn niet bio-equivalent; bij gebruik van insuline glargine 300 E/ml zijn er gemiddeld 10- 18% meer eenheden nodig dan bij gebruik van insuline glargine 100 E/ml.
  Insuline glargine 300 E/ml is sinds 2015 in Nederland geregistreerd, waardoor er met dit middel minder ervaring is en er minder bekend is over de effectiviteit en veiligheid dan over insuline glargine 100 E/ml, wat sinds 2003 wordt voorgeschreven.
• Beschikbare middelen: de kosten per eenheid zijn vergelijkbaar; omdat in geval van insuline glargine 300 E/ml er tot gemiddeld 10-18% meer eenheden nodig kunnen zijn, is gebruik van dit middel duurder.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: bij glargine 100 E/ml moet de patiënt een groter volume spuiten; theoretisch gezien zou gebruik van glargine 300 E/ml daarom tot minder lokale reacties kunnen leiden. Zowel bij insuline glargine 100 E/ml als bij insuline glargine 300 E/ml kan maximaal 80 E per injectie worden toegediend. Bij een hoger benodigd aantal eenheden moeten bij beide concentraties meerdere injecties worden toegediend. 316

Op grond van bovengenoemde overwegingen (met name het ontbreken van voordelen ten opzichte van insuline glargine 100 E/ml, het hogere aantal benodigde eenheden en de hogere kosten) wordt insuline glargine 300 E/ml bij diabetes mellitus type 2 niet aanbevolen.

Aanbeveling

Insuline glargine 300 E/ml wordt bij diabetes mellitus type 2 niet aanbevolen.

Uitgangsvraag

Zijn DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2-remmers en thiazolidinedionen (pioglitazon) bij diabetes mellitus type 2 effectief in het verlagen van de sterfte, macrovasculaire en microvasculaire morbiditeit?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn op het gebied van (totale en cardiovasculaire) sterfte en morbiditeit tussen de middelen onderling. Ook zijn er geen overtuigende verschillen op het gebied van microvasculaire morbiditeit (kwaliteit van bewijs laag).

Voordelen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2- remmers en thiazolidinedionen met betrekking tot vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit zijn in directe vergelijkingen niet aangetoond (kwaliteit van bewijs laag).

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met metformine en een sulfonylureumderivaat de HbA_1c-streefwaarde et bereiken: toevoeging van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline of een DPP4-remmer?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + DPP4-remmer versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) +1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker hoe DPP4-remmers zich verhouden tot NPH-insuline of langwerkende insulineanalogen in aanvulling op de behandeling met metformine en een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Insuline glargine lijkt het HbA_1c meer te verlagen in vergelijking tot sitagliptine, beide in aanvulling op metformine (kwaliteit van bewijs laag).
• Sitagliptine lijkt met een geringe gewichtsafname gepaard te gaan en insuline glargine met een geringe gewichtstoename (kwaliteit van bewijs laag).
• Sitagliptine lijkt minder vaak gepaard te gaan met nachtelijke hypoglykemie in vergelijking tot insuline glargine (geen verschil in ernstige hypoglykemie), beide in aanvulling op metformine (kwaliteit van bewijs laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: er is slechts één RCT van zeer lage kwaliteit waarin een DPP4-remmer vergeleken wordt met NPH-insuline als stap 3 in de behandeling van diabetes mellitus type 2 en één RCT van lage kwaliteit waarin een DPP4-remmer met een langwerkend insuline analoog wordt vergeleken in aanvulling op de behandeling met metformine.
• Balans tussen voor- en nadelen: veiligheidsonderzoeken tonen dat sitagliptine, alogliptine en saxagliptine ten opzichte van placebo op de middellange termijn (mediane follow-upduur maximaal 3,3 jaar) veilig zijn ten aanzien van de sterfte. Er zijn echter aanwijzingen dat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen (bij gebruik van saxagliptine) en op pancreatitis bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening of risicofactoren hiervoor (de populatie waarin dit onderzocht is) verhoogd is, zie detail Veiligheid van DPP4-remmers hieronder.
  DPP4-remmers zijn sinds 2007 op de markt. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om een bijwerking als pancreascarcinoom goed te onderzoeken, als gevolg van een latentietijd van jaren. De veiligheid op lange termijn is dan ook niet zeker.
  NPH-insuline is sinds 1950 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Van beide middelen is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet aangetoond.
  DPP4-remmers verlagen het HbA_1c met circa 7-9 mmol/mol. 306 De dosis kan niet opgehoogd worden.
  NPH-insuline kan echter worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA_1c-daling bewerkstelligd kan worden.
  De dosering van sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine moet bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m² gehalveerd worden; aanpassing van de dosering van linagliptine is bij een eGFR > 10 ml/min/1,73 m² niet nodig. De dosering van insuline hoeft niet te worden aangepast bij een verminderde nierfunctie. 281 Voordeel van DPP4-remmers ten opzichte van insuline is de kleinere kans op hypoglykemie.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van DPP4-remmers zijn hoger dan de kosten van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 6-3-2017, kosten per maand: sitagliptine 100 mg, 30 stuks (1 dd 100 mg) € 41,23; Insulatard 100 E/ml, 3 ml: € 6,04; bij een gemiddeld gebruik van 40 E/dag: € 24,16. Bij gebruik van NPH-insuline moeten ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40 /dag (€ 12,00/maand) vanuit de basisverzekering vergoed; daarnaast moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen. Hierdoor zijn de kosten van de twee behandelingen (waarschijnlijk) vergelijkbaar. Vergoeding van DPP4-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. De middelen worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kunnen worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en dit middel gebruiken als monotherapie of als een twee- of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. (bron: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-4-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: voordelen van DPP4-remmers ten opzichte van insuline zijn de orale toedieningsvorm en het ontbreken van de noodzaak tot zelfcontrole.

Op grond van de effectiviteit, de ruime ervaring met het middel en de goede langetermijnveiligheid heeft eenmaal daags (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) de voorkeur boven DPP4-remmers indien met metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt. Deze behandeling is eenvoudig toe te passen, leidt tot een relatief geringe gewichtstoename en weinig hypoglykemieën. Bij ongeveer driekwart van de patiënten lukt het om een bevredigende glykemische regulatie te bereiken met eenmaal daags insuline. DPP4-remmers hebben voordelen ten aanzien van het gebruiksgemak en het, voor zover bekend, gunstige bijwerkingenprofiel (waaronder de kleinere kans op hypoglykemie). Behandeling met een DPP4-remmers kan daarom een alternatief zijn als de patiënt grote bezwaren heeft tegen spuiten, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (bijvoorbeeld bij ouderen) of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers). Factoren die een rol spelen bij het maken van een keuze zijn: mate van gewenste daling van het HbA_1c, BMI, toedieningsvorm, het risico op hypoglykemie, noodzaak tot zelfcontrole, contra-indicaties en veiligheid op langere termijn, zie tabel 9 en tabel 13 en keuzetabel (https://www.thuisarts.nl).

Omdat het glucoseverlagende effect van DPP4-remmers beperkt is, heeft in geval van een slechte glucoseregulatie (HbA_1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) het starten met insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met DPP4-remmers (of GLP-1-receptoragonisten.

Evalueer de behandeling na zes maanden; beoordeel of de behandeling met DPP4-remmers voldoende effectief is. Stop de behandeling en heroverweeg behandeling met NPH-insuline indien het HbA_1c na zes maanden < 5 mmol/mol gedaald is. Idealiter wordt ook de HbA_1c-streefwaarde behaald. Indien de behandeling wel effectief is (daling HbA_1c ≥ 5 mmol/mol), maar de streefwaarde niet wordt behaald, bespreek dan met de patiënt of overstap naar NPH-insuline (alternatief: GLP-1-receptoragonist) wenselijk is, aan de hand van factoren als gebruiksgemak, bijwerkingen en wenselijkheid van het bereiken van de HbA_1c-streefwaarde.

Alogliptine is niet op de markt in Nederland. De veiligheid van vildagliptine is niet onderzocht in een voor dat doel opgezet grootschalig onderzoek en de resultaten van een dergelijk veiligheidsonderzoek naar linagliptine zijn momenteel nog niet gepubliceerd. Behandeling met saxagliptine wordt niet aanbevolen, omdat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen mogelijk verhoogd is.

Wees terughoudend met DPP4-remmers bij patiënten met in de voorgeschiedenis pancreatitis.

Aanbeveling

Behandeling met (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) heeft de voorkeur boven DPP4-remmers indien met leefstijladvisering, metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Behandeling met een DPP4-remmer (bij een HbA_1c < 15 mmol/mol boven de streefwaarde) kan een alternatief zijn als de patiënt grote bezwaren heeft tegen spuiten, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (bijvoorbeeld bij ouderen) of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers).

Sinds een aantal jaar heeft de Food and Drug Administration (FDA) het verplicht gesteld om bij nieuwe bloedglucoseverlagende middelen cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken te verrichten indien cardiovasculaire veiligheid niet afdoende aannemelijk is gemaakt. Deze veiligheidsonderzoeken worden uitgevoerd bij middelen waarvan de effectiviteit voor wat betreft HbA_1c-daling (een klinisch minder relevant eindpunt) al is aangetoond, maar waarvan nog onduidelijk is of deze middelen geen toename van cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte veroorzaken. Aanleiding hiervoor was de bevinding dat rosiglitazon, toen het al enkele jaren op de markt was, gepaard bleek te gaan met een verhoogd risico op myocardinfarct en overlijden. Deze veiligheidsonderzoeken zijn zogenaamde non-inferioriteitsonderzoeken: het nieuwe bloedglucoseverlagende middel wordt vergeleken met placebo op cardiovasculaire eindpunten en sterfte, terwijl de streefwaarde van het HbA_1c in beide onderzoeksarmen min of meer gelijk is. De conclusies uit dit type onderzoek laten dus een uitspraak toe over de veiligheid van het nieuwe middel op cardiovasculaire eindpunten en sterfte in de zin dat het nieuwe middel niet slechter presteert dan placebo. Daarentegen kan op basis van inferioriteitsonderzoek over het algemeen geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van het nieuwe middel ten opzichte van placebo in verlaging van cardiovasculaire gebeurtenissen of sterfte, tenzij dit expliciet in het onderzoeksdesign is benoemd. Een aandachtspunt over de veiligheid in het algemeen is dat de meeste veiligheidsonderzoeken een beperkte onderzoeksduur hebben.

Van de DPP4-remmers werden alogliptine (EXAMINE), sitagliptine (TECOS) en saxagliptine (SAVOR-TIMI 53) in veiligheidsonderzoek onderzocht. 317 318 319 Van de GLP-1-receptoragonisten die in Nederland geregistreerd zijn, werden lixisenatide (ELIXA), liraglutide (LEADER) en exenatide (EXSCEL) onderzocht. 308 307 320 Van de SGLT-2-remmers zijn de resultaten van de veiligheidsonderzoeken naar empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) en canagliflozine (CANVAS en CANVAS-R) gepubliceerd.321 322

De resultaten van deze onderzoeken worden besproken in de noten over bijwerkingen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2- remmers (zie details DPP4-remmers (alleen op indicatie), GLP1-agonisten (alleen op indicatie), SGLT2-remmers).

Deze onderzoeken zijn alle uitgevoerd in een onderzoekspopulatie met een verhoogd cardiovasculair risico. Zo zijn in de EMPA-REG OUTCOME-trial alleen patiënten met aangetoond cardiovasculair lijden (zoals een myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden) geïncludeerd, in de ELIXA- en EXAMINE-trials alleen patiënten met een recent acuut coronair syndroom en in CANVAS/CANVAS-R alleen patiënten met symptomatisch atherosclerotisch vaatlijden óf leeftijd ≥ 50 jaar en minimaal twee cardiovasculaire risicofactoren.

In de EMPA-REG OUTCOME, LEADER en EXSCEL lijken de behandelgroepen niet alleen niet-inferieur (veilig) ten opzichte van placebo, maar scoren de behandelgroepen op enkele uitkomstmaten beter dan de placebogroepen. Zo wordt er in de EMPA-REG OUTCOME een risicoreductie gevonden van de cardiovasculaire sterfte en een niet-significante reductie van het acute myocardinfarct; er is echter sprake van een niet-significante toename van het risico op beroerte. De uitkomsten zijn inconsistent, daarnaast hebben ze brede betrouwbaarheidsintervallen en zijn ze vaak niet klinisch relevant. Gezien de geringe HbA_1c-dalingen in de behandelgroepen ten opzichte van de placebogroepen kan een eventuele toegevoegde waarde op cardiovasculaire eindpunten onmogelijk verklaard worden door de betere glucoseregulatie. Daarom is het waarschijnlijker dat de resultaten ofwel op toeval berusten of op een ander mechanisme, bijvoorbeeld een diuretisch effect.

Ook is het de vraag in hoeverre de resultaten op de Nederlandse eerstelijnspopulatie van toepassing zijn. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 een cardiovasculaire aandoening.90

Een onderzoek uitgevoerd in de eerst lijn in Engeland becijferde dat ongeveer 16% van de diabetespatiënten zou hebben voldaan aan de inclusiecriteria van de EMPA-REG OUTCOME study. 323 Indien een gunstig effect wordt gevonden op een cardiovasculaire uitkomstmaat in de onderzochte, cardiovasculair belaste, populatie, is het niet duidelijk of dit effect ook van toepassing is op de gangbare eerstelijnspopulatie.

In de afzonderlijke noten zijn overigens conclusies getrokken over de gehele eerstelijns diabetespopulatie, waarbij de kwaliteit van bewijs is afgewaardeerd vanwege indirect bewijs; als de kwaliteit van bewijs voor een specifieke (bijvoorbeeld cardiovasculair belaste) populatie hoger is, dan is dit apart aangegeven. Daarnaast kunnen op basis van deze onderzoeken geen uitspraken worden gedaan over de veiligheid op de lange termijn, aangezien de mediane follow-upduur in de verschillende onderzoeken tussen de 3,1 en 3,8 jaar varieert. Zo is er bijvoorbeeld onzekerheid over het optreden van retinopathie (GLP-1-receptoragonisten), maligniteiten (GLP-1-receptoragonisten, DPP4-remmers) en ketoacidose (SGLT-2-remmers).

Daarom is het wenselijk om de resultaten te bevestigen in nader effectiviteitsonderzoek (bij voorkeur ten opzichte van de nu gangbare bloedglucoseverlagende behandeling, in een populatie die aansluit bij de Nederlandse eerstelijnspopulatie) en zijn definitieve conclusies over eventuele effectiviteit en langetermijnveiligheid van deze middelen voorbarig (zie voor een uitgebreidere verantwoording het deel Totstandkoming en methoden bij de webversie van deze standaard). Opgemerkt dient te worden dat de huidige aanbevelingen over metformine en sulfonylureumderivaten wat betreft de cardiovasculaire effectiviteit (en veiligheid) gebaseerd zijn op onderzoek van oudere datum met aanzienlijke methodologische beperkingen bij een geselecteerde patiëntengroep (bijv. UKPDS 34). 49 Omdat deze middelen inmiddels al tientallen jaren op de markt zijn en er veel ervaring is opgebouwd, wordt van deze middelen de langetermijnveiligheid aangenomen.

Conclusie

De veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers zijn geschikt om uitspraken te doen over de veiligheid van deze middelen op korte en middellange termijn. Conclusies over eventuele effectiviteit op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn op basis van deze onderzoeken voorbarig.

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van DPP4-remmers tot meer sterfte (aan alle oorzaken en cardiovasculair), cardiovasculaire morbiditeit, pancreatitis, pancreascarcinoom, gastro-intestinale bijwerkingen en/of infecties dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

DPP4-remmers lijken niet te leiden tot een toename aan sterfte aan alle oorzaken, sterfte aan cardiovasculaire oorzaken, acuut coronair syndroom, beroerte, hartfalen, diarree en infecties in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen.

Wel zijn er aanwijzingen dat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen (bij gebruik van saxagliptine) en op pancreatitis bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening of risicofactoren hiervoor (de populatie waarin dit onderzocht is) verhoogd is. Het is onzeker of DPP4-remmers de kans op pancreascarcinoom verhogen.

Uitgangsvraag

Zijn DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2-remmers en thiazolidinedionen (pioglitazon) bij diabetes mellitus type 2 effectief in het verlagen van de sterfte, macrovasculaire en microvasculaire morbiditeit?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn op het gebied van (totale en cardiovasculaire) sterfte en morbiditeit tussen de middelen onderling. Ook zijn er geen overtuigende verschillen op het gebied van microvasculaire morbiditeit (kwaliteit van bewijs laag).

Voordelen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2- remmers en thiazolidinedionen met betrekking tot vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit zijn in directe vergelijkingen niet aangetoond (kwaliteit van bewijs laag).

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met metformine en een sulfonylureumderivaat de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline of een GLP-1-receptoragonist?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + GLP-1-receptoragonist versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is niet onderzocht hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot NPH-insuline in aanvulling op de behandeling met metformine (al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat).
• GLP-1-receptoragonisten en eenmaal daags een langwerkende insulineanaloog zijn waarschijnlijk even effectief in het verlagen van het HbA_1c (kwaliteit van bewijs redelijk).
• GLP-1-receptoragonisten resulteren waarschijnlijk in een afname van het lichaamsgewicht, terwijl behandeling met langwerkende insulineanalogen waarschijnlijk tot een stijging van het lichaamsgewicht leidt (kwaliteit van bewijs redelijk).
• GLP-1-receptoragonisten gaan waarschijnlijk gepaard met een lagere kans op een symptomatische hypoglykemie dan langwerkende insulineanalogen (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Er lijken geen verschillen in het optreden van ernstige hypoglykemie tussen GLP-1-receptoragonisten en langwerkende insulineanalogen (kwaliteit van bewijs laag).
• GLP-1-receptoragonisten leiden vaker tot gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties bij de injectieplaats dan langwerkende insulineanalogen (kwaliteit van bewijs hoog).
• Het is onzeker hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot NPH-insuline of langwerkende insulineanalogen wat betreft kwaliteit van leven en het optreden van ernstige bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het is niet (voldoende) onderzocht hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot langwerkende insulineanalogen voor sterfte, cardiovasculaire morbiditeit, microvasculaire morbiditeit en ziekenhuisopnames.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs voor het onderzoek waarin GLP-1-receptoragonisten worden vergeleken met eenmaal daags insuline, bij patiënten bij wie de glykemische instelling met metformine (al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat) onvoldoende is, varieert van zeer laag tot hoog.
• Balans tussen voor- en nadelen: over het algeheel lijken GLP-1-receptoragonisten qua reductie van het HbA_1c even effectief als eenmaal daags insuline bij behandeling gedurende 26 weken. Enkele onderzoeken hebben een langere follow-up (tot maximaal 3 jaar), ook na die termijn lijkt er geen duidelijk verschil in HbA_1c-daling.
  GLP-1-receptoragonisten leiden tot een gemiddelde reductie van 1118 mol/mol van het HbA_1c. 307 308 Insuline kan worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA_1c-daling bewerkstelligd kan worden.
  Hypoglykemie kwam weinig voor in de beschreven onderzoeken. Lichte of matige hypoglykemie kwam minder frequent voor bij gebruik van een GLP-1-receptoragonist dan bij eenmaal daags insuline. Dit verschil is mogelijk overschat door ontbreken van blindering en omdat er in de insulinegroep sprake was van een intensievere zelfcontrole van glucose. Ernstige hypoglykemie kwam in beide behandelgroepen niet of nauwelijks voor.
  GLP-1-receptoragonisten gaan gepaard met gewichtsreductie (gemiddelde afname 0,5-5,5 kg in circa 26 weken), terwijl langwerkende insuline tot een lichte gewichtstoename (0,3-3,0 kg) leidt. De gewichtsafname bij GLP-1-receptoragonisten is de eerste 26 weken het grootst.
  GLP-1-receptoragonisten zijn sinds 2006 op de markt. Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van GLP-1-receptoragonisten toont een verhoogd risico op gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken en diarree). Deze treden vooral in de eerste weken tot maanden van de behandeling op en zijn vaak van voorbijgaande aard. Een klein deel van de patiënten stopt in verband met deze bijwerkingen met de behandeling. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo overheersend zijn dat patiënten de behandeling staken.
  In het beschikbare onderzoek zijn er aanwijzingen gevonden voor een mogelijke toename van cholecystolithiasis, cholecystitis en cholangitis. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige bijwerkingen op de lange termijn. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om bijwerkingen als maligniteit goed te onderzoeken. Het is op dit moment onvoldoende duidelijk of GLP-1-receptoragonisten gepaard gaan met een verhoogd risico op retinopathie, schildkliercarcinoom en pancreascarcinoom (zie detail Veiligheid van GLP-1-receptoragonisten hieronder). NPH-insuline is sinds 1950 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen.
  Van beide middelen is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten (vooralsnog) onvoldoende aangetoond.
• Waarden en voorkeuren: een voordeel van GLP-1-receptoragonisten ten opzichte van eenmaal daags insuline is het ontbreken van de noodzaak tot zelfcontrole. Daarnaast kan de mogelijkheid van een wekelijkse toedieningsfrequentie (exenatide, dulaglutide) voor sommige patiënten een voordeel zijn. Ten slotte hebben GLP-1-receptoragonisten een vaste dosering, terwijl de dosering van insuline steeds moet worden ingesteld.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van behandeling met GLP-1-receptoragonisten zijn hoger dan die van behandeling met (middel) langwerkende insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 6-3-2017, kosten per maand: liraglutide 6 mg/ml, spuit 3 ml: 1,2 mg/dag: € 101,97; 1,8 mg/ dag: € 152,96); exenatide 2 mg/week, 4 stuks € 104,84; insulatard 100 E/ml, 3 ml: € 6,04, bij een gebruik van 40 E/ dag: € 24,16.) Bij gebruik van insuline moeten ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40/dag (€ 12,00/ maand) vanuit de basisverzekering vergoed; daarnaast moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: GLP-1-receptoragonisten worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een BMI ≥ 35 kg/m² bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruiken.
  Ook patiënten met een BMI ≥ 30 kg/ m² die metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) en minstens drie maanden basaal insuline (optimaal getitreerd) gebruiken komen in aanmerking voor vergoeding (http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 21-8-2018).

Op grond van de mate van bloedglucoseverlagende effectiviteit, de ruime ervaring met het middel, de goede langetermijnveiligheid en de lagere kosten heeft eenmaal daags (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) de voorkeur boven GLP-1-receptoragonisten, indien met metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt. Deze behandeling is eenvoudig toe te passen, leidt tot een relatief geringe gewichtstoename en weinig hypoglykemieën. Bij ongeveer driekwart van de patiënten lukt het om een bevredigende glykemische regulatie te bereiken met eenmaal daags insuline.

GLP-1-receptoragonisten hebben echter voordelen ten aanzien van het gebruiksgemak (geen zelfcontrole nodig), het gunstige effect op het gewicht en het ontbreken van hypoglykemieën. Overweeg behandeling met GLP-1-receptoragonisten daarom als alternatief voor eenmaal daags insuline bij een BMI ≥ 35 kg/m². Bij een BMI ≥ 30 kg/ m² kan het middel ook overwogen worden als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers), maar wordt het anno 2018 niet vergoed vanuit de Zorgverzekeringswet.

Betrek bij de afweging de aanzienlijk hogere kosten van GLP-1-receptoragonisten in vergelijking tot eenmaal daags (middel)langwerkende insuline. Andere factoren die een rol spelen bij het maken van een keuze zijn: mate van gewenste HbA_1c-daling, toedieningsvorm, noodzaak tot zelfcontrole, contra-indicaties en veiligheid op langere termijn. Zie tabel 9 en tabel x13 en keuzetabel (www.thuisarts.nl) voor de voor- en nadelen van GLP-1-receptoragonisten in vergelijking tot de andere middelen. Omdat het glucoseverlagende effect van GLP-1-receptoragonisten beperkt is, heeft in geval van een slechte glucoseregulatie (HbA_1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) het starten met insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met GLP-1-receptoragonisten.

GLP-1-receptoragonisten zijn onvoldoende onderzocht bij een BMI < 30 kg/ m² en worden daarom bij een BMI < 30 kg/m² niet aanbevolen.

Evalueer de behandeling na zes maanden; beoordeel op deze momenten of de behandeling met GLP-1-receptoragonisten effectief is. Stop de behandeling en heroverweeg behandeling met (middel) langwerkende insuline indien het HbA_1c na zes maanden < 5 mmol/mol gedaald is. De resultaten van cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken naar dulaglutide zijn momenteel nog niet gepubliceerd. Semaglutide is anno 2018 niet op de markt in Nederland.

Start geen GLP-1-receptoragonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of bij een sterk verhoogd risico op deze aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1-receptoragonisten bij patiënten met bekende (diabetische) gastroparese, ernstige leverinsufficiëntie, nierinsufficiëntie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of ernstig hartfalen.

Aanbeveling

Behandeling met (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) heeft de voorkeur boven GLP-1-receptoragonisten indien met leefstijladvisering, metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Overweeg behandeling met GLP-1-receptoragonisten (bij een HbA_1c < 15 mmol/mol boven de streefwaarde) als alternatief voor eenmaal daags insuline als het vermijden van hypoglykemieen van groot belang is bij patiënten met een BMI ≥ 35 kg/m².

Sinds een aantal jaar heeft de Food and Drug Administration (FDA) het verplicht gesteld om bij nieuwe bloedglucoseverlagende middelen cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken te verrichten indien cardiovasculaire veiligheid niet afdoende aannemelijk is gemaakt. Deze veiligheidsonderzoeken worden uitgevoerd bij middelen waarvan de effectiviteit voor wat betreft HbA_1c-daling (een klinisch minder relevant eindpunt) al is aangetoond, maar waarvan nog onduidelijk is of deze middelen geen toename van cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte veroorzaken. Aanleiding hiervoor was de bevinding dat rosiglitazon, toen het al enkele jaren op de markt was, gepaard bleek te gaan met een verhoogd risico op myocardinfarct en overlijden. Deze veiligheidsonderzoeken zijn zogenaamde non-inferioriteitsonderzoeken: het nieuwe bloedglucoseverlagende middel wordt vergeleken met placebo op cardiovasculaire eindpunten en sterfte, terwijl de streefwaarde van het HbA_1c in beide onderzoeksarmen min of meer gelijk is. De conclusies uit dit type onderzoek laten dus een uitspraak toe over de veiligheid van het nieuwe middel op cardiovasculaire eindpunten en sterfte in de zin dat het nieuwe middel niet slechter presteert dan placebo. Daarentegen kan op basis van inferioriteitsonderzoek over het algemeen geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van het nieuwe middel ten opzichte van placebo in verlaging van cardiovasculaire gebeurtenissen of sterfte, tenzij dit expliciet in het onderzoeksdesign is benoemd. Een aandachtspunt over de veiligheid in het algemeen is dat de meeste veiligheidsonderzoeken een beperkte onderzoeksduur hebben.

Van de DPP4-remmers werden alogliptine (EXAMINE), sitagliptine (TECOS) en saxagliptine (SAVOR-TIMI 53) in veiligheidsonderzoek onderzocht. 317 318 319 Van de GLP-1-receptoragonisten die in Nederland geregistreerd zijn, werden lixisenatide (ELIXA), liraglutide (LEADER) en exenatide (EXSCEL) onderzocht. 308 307 320 Van de SGLT-2-remmers zijn de resultaten van de veiligheidsonderzoeken naar empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) en canagliflozine (CANVAS en CANVAS-R) gepubliceerd.321 322

De resultaten van deze onderzoeken worden besproken in de noten over bijwerkingen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2- remmers (zie detail Veiligheid van DPP4-remmers bij DPP4-remmers (alleen op indicatie), GLP1-agonisten (alleen op indicatie), SGLT2-remmers).

Deze onderzoeken zijn alle uitgevoerd in een onderzoekspopulatie met een verhoogd cardiovasculair risico. Zo zijn in de EMPA-REG OUTCOME-trial alleen patiënten met aangetoond cardiovasculair lijden (zoals een myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden) geïncludeerd, in de ELIXA- en EXAMINE-trials alleen patiënten met een recent acuut coronair syndroom en in CANVAS/CANVAS-R alleen patiënten met symptomatisch atherosclerotisch vaatlijden óf leeftijd ≥ 50 jaar en minimaal twee cardiovasculaire risicofactoren.

In de EMPA-REG OUTCOME, LEADER en EXSCEL lijken de behandelgroepen niet alleen niet-inferieur (veilig) ten opzichte van placebo, maar scoren de behandelgroepen op enkele uitkomstmaten beter dan de placebogroepen. Zo wordt er in de EMPA-REG OUTCOME een risicoreductie gevonden van de cardiovasculaire sterfte en een niet-significante reductie van het acute myocardinfarct; er is echter sprake van een niet-significante toename van het risico op beroerte. De uitkomsten zijn inconsistent, daarnaast hebben ze brede betrouwbaarheidsintervallen en zijn ze vaak niet klinisch relevant. Gezien de geringe HbA_1c-dalingen in de behandelgroepen ten opzichte van de placebogroepen kan een eventuele toegevoegde waarde op cardiovasculaire eindpunten onmogelijk verklaard worden door de betere glucoseregulatie. Daarom is het waarschijnlijker dat de resultaten ofwel op toeval berusten of op een ander mechanisme, bijvoorbeeld een diuretisch effect.

Ook is het de vraag in hoeverre de resultaten op de Nederlandse eerstelijnspopulatie van toepassing zijn. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 een cardiovasculaire aandoening.90

Een onderzoek uitgevoerd in de eerst lijn in Engeland becijferde dat ongeveer 16% van de diabetespatiënten zou hebben voldaan aan de inclusiecriteria van de EMPA-REG OUTCOME study. 323 Indien een gunstig effect wordt gevonden op een cardiovasculaire uitkomstmaat in de onderzochte, cardiovasculair belaste, populatie, is het niet duidelijk of dit effect ook van toepassing is op de gangbare eerstelijnspopulatie.

In de afzonderlijke noten zijn overigens conclusies getrokken over de gehele eerstelijns diabetespopulatie, waarbij de kwaliteit van bewijs is afgewaardeerd vanwege indirect bewijs; als de kwaliteit van bewijs voor een specifieke (bijvoorbeeld cardiovasculair belaste) populatie hoger is, dan is dit apart aangegeven. Daarnaast kunnen op basis van deze onderzoeken geen uitspraken worden gedaan over de veiligheid op de lange termijn, aangezien de mediane follow-upduur in de verschillende onderzoeken tussen de 3,1 en 3,8 jaar varieert. Zo is er bijvoorbeeld onzekerheid over het optreden van retinopathie (GLP-1-receptoragonisten), maligniteiten (GLP-1-receptoragonisten, DPP4-remmers) en ketoacidose (SGLT-2-remmers).

Daarom is het wenselijk om de resultaten te bevestigen in nader effectiviteitsonderzoek (bij voorkeur ten opzichte van de nu gangbare bloedglucoseverlagende behandeling, in een populatie die aansluit bij de Nederlandse eerstelijnspopulatie) en zijn definitieve conclusies over eventuele effectiviteit en langetermijnveiligheid van deze middelen voorbarig (zie voor een uitgebreidere verantwoording het deel Totstandkoming en methoden bij de webversie van deze standaard). Opgemerkt dient te worden dat de huidige aanbevelingen over metformine en sulfonylureumderivaten wat betreft de cardiovasculaire effectiviteit (en veiligheid) gebaseerd zijn op onderzoek van oudere datum met aanzienlijke methodologische beperkingen bij een geselecteerde patiëntengroep (bijv. UKPDS 34). 49 Omdat deze middelen inmiddels al tientallen jaren op de markt zijn en er veel ervaring is opgebouwd, wordt van deze middelen de langetermijnveiligheid aangenomen.

Conclusie

De veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers zijn geschikt om uitspraken te doen over de veiligheid van deze middelen op korte en middellange termijn. Conclusies over eventuele effectiviteit op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn op basis van deze onderzoeken voorbarig.

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van GLP-1-receptoragonisten tot meer sterfte (totaal en cardiovasculair), cardiovasculaire morbiditeit, retinopathie, pancreatitis, tumoren (m.n. pancreascarcinoom), gastro-intestinale bijwerkingen en andere bijwerkingen dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

GLP-1-receptoragonisten lijken niet te leiden tot een toename aan sterfte aan alle oorzaken, sterfte aan cardiovasculaire oorzaken, acuut coronair syndroom, beroerte, hartfalen en tumoren in het algemeen in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen, al is een verhoogd risico op beroerte, pancreatitis en tumoren niet uit te sluiten. Ook de kans op retinopathie lijkt niet verhoogd, al kan dit voor liraglutide niet worden uitgesloten en is dit voor lixisenatide niet onderzocht.

GLP-1-receptoragonisten leiden mogelijk tot een toename van galstenen en andere galwegpathologie. Het is onzeker of GLP-1-receptoragonisten de kans op pancreascarcinoom, schildkliercarcinoom of fracturen verhogen.

Waarschijnlijk leiden GLP-1- receptoragonisten tot meer gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, braken, diarree) in vergelijking tot placebo of behandeling met andere bloedglucoseverlagende middelen. Hoewel dit geen ernstige bijwerkingen zijn, stopt een deel van de patiënten de behandeling hierdoor. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo invaliderend zijn dat patiënten de behandeling staken.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat) en basaal insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus)insuline?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1dd insuline + DPP4-remmer versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + intensivering insulineregime (basaal bolusinsuline).

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldeden. Indirecte vergelijkingen toonden geen verschillen tussen basaal bolusinsuline en DPP4-remmers, beide toegevoegd aan metformine en een sulfonylureumderivaat, op het optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, sterfte aan alle oorzaken of cardiovasculaire sterfte. De aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: omdat er geen onderzoeken beschikbaar waren, is dit niet van toepassing. De aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep.
• Balans tussen voor- en nadelen: DPP4-remmer verlagen het HbA_1c met circa 7-9 mmol/mol. 306 De dosis kan in tegenstelling tot bij insuline niet opgehoogd worden. Insuline kan worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA_1c-daling bewerkstelligd kan worden.
  Op grond van het werkingsmechanisme is het waarschijnlijk dat toevoeging van een DPP4-remmer aan basaal insuline gepaard gaat met een lager risico op hypoglykemie in vergelijking tot het toevoegen van bolusinsuline.
  Of het toevoegen van een DPP4-remmer in vergelijking met toevoeging van bolusinsuline gunstiger is voor het effect op het lichaamsgewicht, is onduidelijk. In de review van Palmer wordt geen klinisch relevant verschil in gewichtsverandering gevonden. 324
  Het is echter niet uitgesloten dat als in het beloop van de ziekte hogere doseringen (bolus)insuline worden gegeven, verdere gewichtstoename het gevolg kan zijn. In een review en meta-analyse van Lasserson werd gevonden dat bolusinsuline een extra gewichtstoename van 1,9 kg (95%-BI 0,8 tot 2,9 kg) gaf ten opzichte van basaal insuline, al was er wel variatie in de gevonden gewichtstoename tussen zes onderzoeken (Im² = 85%). 325 Zowel uit oogpunt van gezondheidsrisico’s als kwaliteit van leven en motivatie van de patiënt (therapietrouw) is behoud van een constant lichaamsgewicht wenselijk. Veiligheidsonderzoeken tonen dat sitagliptine, saxagliptine en alogliptine ten opzichte van placebo op de middellange termijn (mediane follow-upduur maximaal 3,3 jaar) veilig zijn ten aanzien van de sterfte. Er zijn echter aanwijzingen dat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen (bij gebruik van saxagliptine) en op pancreatitis bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening of risicofactoren hiervoor (de populatie waarin dit onderzocht is) verhoogd is.
  DPP4-remmers zijn sinds 2007 op de markt. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om een bijwerking als pancreascarcinoom goed te onderzoeken, als gevolg van een latentietijd van jaren. De dosering van sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine moet bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m² gehalveerd worden; aanpassing van de dosering van linagliptine is bij een eGFR > 10 ml/min/1,73 m² niet nodig.
  Kortwerkend insuline is sinds 1994 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Van beide middelen is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten (vooralsnog) onvoldoende aangetoond.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van DPP4-remmers zijn vergelijkbaar met de kosten die verbonden zijn aan behandeling met bolusinsuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: sitagliptine 100 mg, 30 stuks (1 dd 100 mg) € 41,23; Insuline lispro 100 E/ml, 3 ml: € 7,20; bij een gebruik van 40 E/ dag: € 28,80). Bij gebruik van insuline moeten echter ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40 /dag (€ 12,00/maand) vanuit de basisverzekering vergoed bij eenmaal daags insuline; bij viermaal daags insuline zijn de kosten maximaal vier keer hoger. Daarnaast moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen. Vergoeding van DPP4-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. DPP4-remmers worden anno 2018 niet in combinatie met insuline vergoed (bron: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-4-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: gewichtstoename en hypoglykemieën zijn demotiverende bijwerkingen; veel patiënten zullen een behandeling verkiezen die deze bijwerkingen niet heeft, ook al is het effect beperkt. Daarnaast is behandeling met een DPP4-remmer in veel opzichten eenvoudiger dan behandeling met meermaal daags insuline, zeker als het om verschillende soorten en doseringen gaat. DPP4-remmers hebben een vaste dosering en kunnen meestal onafhankelijk van de maaltijd worden genomen. Behandeling vergt geen extra glucosecontrole en patiënten hoeven niet te rekenen met koolhydraten of dosering van insuline, terwijl de dosering van bolusinsuline steeds moet worden ingesteld. Dat betekent ook een kans op doseringsfouten en op verwisselingen van verschillende soorten insulinepreparaten. Bovendien moet de patiënt bij een basaal bolusregime vaker injecteren. Het is van belang dat de patiënt (of mantelzorger) in staat is om dit uit te voeren en de patiënt hiertoe gemotiveerd is.

Op basis van vooral de mate van bloedglucoseverlagende effectiviteit en de langetermijnveiligheid, heeft intensivering van de insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met een DPP4-remmer als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine (al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat) en eenmaal daags (middel)langwerkende insuline.

Gezien de voordelen van het gebruiksgemak en het gunstige bijwerkingenprofiel (vooral de kleinere kans op hypoglykemie) kan bij patiënten met een lichte ontregeling (HbA_1c < 15 mmol/ mol boven de streefwaarde) bij wie het intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is wegens factoren als leeftijd, comorbiditeit, leefstijl en/of niet in staat zijn tot zelfcontroles, behandeling met DPP4-remmers overwogen worden. Ook indien het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers), kan behandeling met DPP4-remmers een optie zijn. Evalueer in dat geval de behandeling na zes maanden; beoordeel op deze momenten of de behandeling met DPP4-remmers voldoende effectief is. Stop de behandeling en heroverweeg behandeling met bolusinsuline (alternatief: GLP-1-receptoragonist) indien na zes maanden de individuele HbA_1c-streefwaarde niet bereikt is. Overweeg bij onvoldoende ervaring met het toevoegen van een DPP4-remmer aan basaal insuline, de patiënt naar de internist te verwijzen. Omdat het glucoseverlagende effect van DPP4-remmers beperkt is, heeft in geval van een slechte glucoseregulatie (HbA_1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) het toevoegen van bolusinsuline de voorkeur boven behandeling met DPP4-remmers (of GLP-1-receptoragonisten).

Alogliptine is niet op de markt in Nederland. De veiligheid van vildagliptine is niet onderzocht in een voor dat doel opgezet grootschalig onderzoek en de resultaten van een dergelijk veiligheidsonderzoek naar linagliptine zijn momenteel nog niet gepubliceerd. Behandeling met saxagliptine wordt niet aanbevolen, omdat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen mogelijk verhoogd is.

Wees terughoudend met DPP4-remmers bij patiënten met in de voorgeschiedenis pancreatitis.

Aanbeveling

Schakel over op een tweemaal daags schema mixinsuline of een schema met snel-/kortwerkende insuline vóór de hoofdmaaltijd(en) gecombineerd met middellangwerkende insuline voor het slapengaan (basaal bolusregime) als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine (al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat) en eenmaal daags (middel) langwerkende insuline.

Behandeling met een DPP4-remmer (bij een HbA_1c < 15 mmol/mol boven de streefwaarde) kan een alternatief zijn als het intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is wegens factoren als leeftijd, comorbiditeit, leefstijl en/of niet in staat zijn tot zelfcontroles. Ook indien het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers), kan behandeling met DPP4-remmers overwogen worden.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat) en basaal insuline: toevoeging van een GLP-1-receptoragonist of toevoeging van kortwerkend (bolus)insuline?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1dd insuline + GLP-1-receptoragonist versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + intensivering insulineregime (basaal bolusinsuline).

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

• GLP-1-receptoragonisten en bolusinsuline, beide toegevoegd aan eenmaal daags langwerkend insuline, zijn waarschijnlijk even effectief in het verlagen van het HbA_1c (kwaliteit van bewijs redelijk).
• GLP-1-receptoragonisten resulteren mogelijk in een afname van het lichaamsgewicht, terwijl behandeling met bolusinsuline mogelijk tot een stijging van het lichaamsgewicht leidt (kwaliteit van bewijs laag).
• GLP-1-receptoragonisten gaan waarschijnlijk gepaard met een lagere kans op een symptomatische hypoglykemie dan basaal bolusinsuline. Het is onzeker of er verschillen zijn in het optreden van ernstige hypoglykemie tussen GLP-1-receptoragonisten en bolusinsuline (kwaliteit van bewijs redelijk).
• GLP-1-receptoragonisten leiden vaker tot gastro-intestinale bijwerkingen dan bolusinsuline (kwaliteit van bewijs hoog).
• Het is onzeker hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot bolusinsuline wat betreft het optreden van ernstige bijwerkingen en kwaliteit van leven (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het is niet (voldoende) onderzocht hoe GLP-1-receptoragonisten zich verhouden tot bolusinsuline voor sterfte, cardiovasculaire morbiditeit, microvasculaire morbiditeit en ziekenhuisopnames.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs voor het onderzoek waarin GLP-1-receptoragonisten worden vergeleken met basaal bolusinsuline, bij patiënten bij wie de glykemische instelling met metformine (al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat) en basaal insuline onvoldoende is, varieert van zeer laag tot hoog.
• Balans tussen voor- en nadelen: over het algeheel lijken GLP-1-receptoragonisten qua reductie van het HbA_1c even effectief als eenmaal daags insuline bij behandeling gedurende 26 weken.
  GLP-1-receptoragonisten leiden tot een gemiddelde reductie van 1118 mol/mol van het HbA_1c. 307 308 Insuline kan worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA_1c-daling bewerkstelligd kan worden.
  Hypoglykemie kwam weinig voor in de beschreven onderzoeken. Lichte of matige hypoglykemie kwam minder frequent voor bij gebruik van een GLP-1-receptoragonist dan bij bolusinsuline. Dit verschil is mogelijk overschat doordat blindering ontbreekt en omdat er in de bolusinsulinegroep sprake was van een intensievere zelfcontrole van glucose. Ernstige hypoglykemie kwam in beide behandelgroepen niet of nauwelijks voor.
  GLP-1-receptoragonisten gaan gepaard met gewichtsreductie (gemiddelde afname 0,6-2,8 kg in 26-30 weken), terwijl bolusinsuline tot een lichte gewichtstoename (0,8-2,1 kg) leidt.
  GLP-1-receptoragonisten zijn sinds 2006 op de markt. Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van GLP-1-receptoragonisten toont een verhoogd risico op gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken en diarree). Deze treden vooral in de eerste weken tot maanden van de behandeling op en zijn vaak van voorbijgaande aard. Een klein deel van de patiënten stopt in verband met deze bijwerkingen met de behandeling. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo overheersend zijn dat patiënten de behandeling staken.
  In het beschikbare onderzoek zijn er aanwijzingen gevonden voor een mogelijke toename van galaandoeningen (cholecystolithiasis, cholecystitis, cholangitis). Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige bijwerkingen op de lange termijn. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om bijwerkingen als maligniteit goed te onderzoeken. Het is op dit moment onvoldoende duidelijk of GLP-1-receptoragonisten gepaard gaan met een verhoogd risico op retinopathie, medullair schildklieren pancreascarcinoom (zie GLP1-agonisten (alleen op indicatie)).
  Kortwerkend insuline is sinds 1996 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Van beide middelen is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten (vooralsnog) onvoldoende aangetoond. GLP-1-receptoragonisten verbeterden in één onderzoek de patiënttevredenheid en kwaliteit van leven ten opzichte van bolusinsuline, maar de verschillen zijn erg klein en waarschijnlijk niet klinisch relevant.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van behandeling met GLP-1-receptoragonisten zijn hoger dan die van behandeling met bolusinsuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 6-3-2017, kosten per maand: liraglutide 6 mg/ml, spuit 3 ml; bij gebruik 1,2 mg/dag: € 101,97; 1,8 mg/dag: € 152,96); exenatide 2 mg/week, 4 stuks € 104,84; Insuline lispro 100 E/ ml, 3 ml: € 7,20, bij een gemiddeld gebruik van 40 E/dag: € 28,80). Bij gebruik van bolusinsuline moeten ook extra kosten van glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40/dag (€ 12,00/maand) vanuit de basisverzekering vergoed bij eenmaal daags insuline; bij viermaal daags insuline zijn de kosten maximaal vier keer hoger; daarnaast moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen.
  GLP-1-receptoragonisten worden momenteel alleen onder voorwaarden vergoed. Alleen patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² die metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) en minstens drie maanden basaal insuline (optimaal getitreerd) gebruiken, en daarmee onvoldoende gereguleerd zijn, komen in aanmerking voor vergoeding (http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 21-8-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: gewichtstoename en hypoglykemieën zijn demotiverende bijwerkingen; veel patiënten zullen een behandeling verkiezen die deze bijwerkingen niet heeft, ook al is het effect beperkt. Daarnaast is behandeling met een GLP-1-receptoragonist in veel opzichten eenvoudiger dan behandeling met meermaal daags insuline, zeker als het om verschillende soorten en doseringen gaat. GLP-1-receptoragonisten hebben een vaste dosering en kunnen meestal onafhankelijk van de maaltijd worden genomen.
  Behandeling hiermee vergt geen extra glucosecontrole en patiënten hoeven niet te rekenen met koolhydraten of dosering van insuline, terwijl de dosering van bolusinsuline steeds moet worden ingesteld. Dat betekent ook een kans op doseringsfouten en op verwisselingen van verschillende soorten insulinepreparaten. Daarnaast kan de mogelijkheid van een wekelijkse toedieningsfrequentie (exenatide, dulaglutide) voor sommige patiënten een voordeel zijn.

Op basis van vooral de mate van bloedglucoseverlagende effectiviteit en de langetermijnveiligheid heeft intensivering van de insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met een GLP-1-receptoragonist als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine (al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat) en eenmaal daags (middel)langwerkend insuline.

Gezien de voordelen ten aanzien van het gebruiksgemak, het gunstige effect op het gewicht en de kleinere kans op hypoglykemie kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² en een lichte ontregeling (HbA_1c < 15 mmol/mol boven de streefwaarde) bij wie het intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is wegens factoren als leeftijd, comorbiditeit, leefstijl en/of niet in staat zijn tot zelfcontroles, behandeling met GLP-1-receptoragonisten overwogen worden. Ook indien het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers), kan behandeling met GLP-1-receptoragonisten een optie zijn. Evalueer in dat geval de behandeling na zes maanden; beoordeel op deze momenten of de behandeling met GLP-1-receptoragonisten voldoende effectief is. Stop de behandeling en heroverweeg behandeling met bolusinsuline indien na zes maanden de individuele HbA_1c-streefwaarde niet bereikt is.

Omdat het glucoseverlagende effect van GLP-1-receptoragonisten beperkt is, heeft in geval van een slechte glucoseregulatie (HbA_1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) het toevoegen van bolusinsuline de voorkeur boven behandeling met GLP-1-receptoragonisten.

De resultaten van cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken naar dulaglutide zijn momenteel nog niet gepubliceerd. Semaglutide is anno 2018 niet op de markt in Nederland.

Start geen GLP-1-receptoragonist bij patiënten met een BMI < 30 kg /m², patiënten met pancreatitis of maligniteiten in pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of bij een sterk verhoogd risico op deze aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1-receptoragonisten bij patiënten met bekende (diabetische) gastroparese, ernstige leverinsufficiëntie, nierinsufficiëntie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of ernstig hartfalen.

Aanbeveling

Schakel over op een tweemaal daags schema mixinsuline of een schema met snel-/kortwerkende insuline vóór de hoofdmaaltijd(en) gecombineerd met middellangwerkende insuline voor de nacht (basaal bolusregime) als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine (al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat) en eenmaal daags (middel)langwerkende insuline.

Behandeling met een GLP-1-receptoragonist (bij een HbA_1c < 15 mmol/ mol boven de streefwaarde) kan een alternatief zijn bij een BMI ≥ 30 kg/ m² als het intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is wegens factoren als leeftijd, comorbiditeit, leefstijl en/of niet in staat zijn tot zelfcontroles. Ook indien het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers), kan behandeling met GLP-1-receptoragonisten overwogen worden.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of acarbose?

Vergelijking: metformine + acarbose versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Het is onzeker hoe acarbose zich verhoudt tot sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op de behandeling met metformine (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: het is onvoldoende onderzocht hoe acarbose zich verhoudt ten opzichte van sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op metformine.
• Balans tussen voor- en nadelen: aan de hand van onderzoek waarin monotherapie acarbose met monotherapie sulfonylureumderivaten is vergeleken, kunnen de vooren nadelen van deze twee middelen ten opzichte van elkaar indirect worden gewogen.
  Uit de meta-analyse van Palmer blijkt dat er geen verschillen zijn tussen alfa-glucosidaseremmers (acarbose, voglibose of miglitol) en sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaten (totale en cardiovasculaire) sterfte (1 RCT, n = 272) en HbA_1c (9 RCT’s, n = 468). 324 Er is wel een verschil ten gunste van de alfa-glucosidaseremmers op de uitkomstmaten hypoglykemie (3 RCT’s, n = 384; OR 7,45; 95%-BI 4,04 tot 13,71) en gewicht (3 RCT’s, n = 153; OR 0,31; 95%-BI 0,04 tot 0,57). 324 De onderzochte sulfonylureumderivaten waren glimepiride, glibenclamide en gliclazide. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten, onder andere ten aanzien van hypoglykemie, heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie Stap 2 Sulfonylureumderivaten en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is onvoldoende bekend hoe acarbose zich verhoudt tot gliclazide.
  Ook kunnen op basis van bovenstaande resultaten geen harde conclusies worden getrokken over de effectiviteit van deze middelen in de combinatie met metformine.
  Acarbose leidt in de eerste maanden van het gebruik frequent tot gastro-intestinale klachten (flatulentie, buikpijn en diarree). Deze bijwerkingen zijn mogelijk deels te voorkomen door het middel langzaam op te hogen.
• Beschikbare middelen: acarbose is aanzienlijk duurder dan sulfonylureumderivaten (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg): € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg): € 2,63; acarbose 100 mg 45 stuks (3 dd 50 mg): € 9,78, 180 stuks (3 dd 200 mg): € 39,11).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: een nadeel van acarbose is dat dit middel driemaal daags gedoseerd moet worden; sulfonylureumderivaten kunnen ook eenmaal daags gedoseerd worden (bijv. gliclazide 30 mg (mga)).Veel mensen geven de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering, wat ook de therapietrouw bevordert.

Op grond van deze overwegingen, met name het gunstige bijwerkingenprofiel en de lagere kosten, hebben sulfonylureumderivaten de voorkeur boven acarbose als tweede stap in de behandeling, indien met metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan op grond van contra-indicaties of bijwerkingen niet uitkomt, kan behandeling met acarbose of een van de overige middelen (repaglinide, pioglitazon, SGLT-2-remmers) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel x14 kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven acarbose als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van SGLT-2-remmers tot meer sterfte (aan alle oorzaken en cardiovasculair), cardiovasculaire morbiditeit, genitale infecties, urineweginfecties, fracturen en (bijwerkingen gerelateerd aan) volumedepletie dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

SGLT-2-remmers lijken niet te leiden tot een toegenomen sterfte aan alle oorzaken, cardiovasculaire sterfte, acuut coronair syndroom, beroerte, hartfalen, urineweginfecties en fracturen in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen, al is een verhoogd risico op beroerte, urineweginfecties en fracturen niet uit te sluiten. SGLT-2-remmers verhogen de kans op genitale (mycotische) infecties in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen.

SGLT-2-remmers lijken de kans op (bijwerkingen gerelateerd aan) volumedepletie te verhogen in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen. Daarnaast is er mogelijk een verhoogd risico op (euglykemische) ketoacidose en amputaties van de onderste ledematen.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met metformine en een sulfonylureumderivaat de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline of een SGLT-2-remmer?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + SGLT-2-remmer versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van indirecte vergelijkingen (netwerkmeta-analyse):

• SGLT-2-remmers gaan waarschijnlijk minder vaak gepaard met hypoglykemie in vergelijking tot insuline glargine, beide in aanvulling op metformine (duale therapie) (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Het is onzeker hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot NPH-insuline of langwerkende insulineanalogen ten aanzien van hypoglykemie in aanvulling op de behandeling met metformine en een sulfonylureumderivaat (triple therapie) (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het is onzeker hoe SGLT-2-remmers zich verhouden tot NPH-insuline of langwerkende insulineanalogen in aanvulling op de behandeling met metformine (al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat) ten aanzien van de andere uitkomsten (sterfte, macroen microvasculaire complicaties, HbA_1c, gewicht, kwaliteit van leven, ziekenhuisopnames en overige bijwerkingen) (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: directe vergelijkingen tussen SGLT-2-remmers en eenmaal daags insuline, in aanvulling op de behandeling met metformine (al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat), ontbreken.
  Er zijn alleen indirecte vergelijkingen mogelijk; de kwaliteit van het bewijs voor deze bevindingen is zeer laag.
• Balans tussen voor- en nadelen: de netwerkmeta-analyse toont nauwelijks significante verschillen tussen de twee behandelregimes. Op basis van onderzoek waarin de middelen vergeleken worden met placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen is bekend dat SGLT-2-remmers gepaard gaan met gewichtsreductie, terwijl langwerkende insuline tot een lichte gewichtstoename leidt. Daarnaast gaat langwerkende insuline gepaard met een kleine kans op hypoglykemie en is de kans hierop bij SGLT-2-remmers zeer klein. SGLT-2-remmers verlagen het HbA_1c met circa 7-9 mmol/mol. 321 322 De dosis kan niet opgehoogd worden. Insuline kan worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA_1c-daling bewerkstelligd kan worden.
  Eén cardiovasculair veiligheidsonderzoek (EMPA-REG OUTCOME) toont dat empagliflozine op de middellange termijn (observatieperiode: drie jaar) ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van empagliflozine ten opzichte van placebo op de cardiovasculaire sterfte. Een ander cardiovasculair veiligheidsonderzoek (CANVAS/CANVAS-R) toont dat canagliflozine op de middellange termijn ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of meerdere risicofactoren daarvoor. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van canagliflozine ten opzichte van placebo op de samengestelde uitkomstmaat cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Bij uitsplitsen van deze uitkomstmaat was geen van de effecten significant. De kans op ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen was significant verlaagd ten gunste van canagliflozine. Alvorens hier conclusies aan te verbinden is het wenselijk om de resultaten eerst te bevestigen in verder onderzoek, bij voorkeur door middel van directe (‘head-to-head’)-vergelijkingen (zie detail Plaatsbepaling (cardiovasculaire) veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers hieronder).
  Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van SGLT-2-remmers toont een verhoogd risico op genitale infecties en een verhoogd risico op amputaties van de onderste ledematen (bij canagliflozine). Daarnaast is er mogelijk een verhoogd risico op urineweginfecties, volumedepletie en (euglykemische) ketoacidose (zie detail Veiligheid van SGLT-2-remmers hierboven).
  Canagliflozine werd in 2013 geregistreerd en empagliflozine en dapagliflozine in 2014; de gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om bijwerkingen als beroerte en maligniteit goed te onderzoeken. De veiligheid op lange termijn is dan ook onbekend. SGLT-2-remmers zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in verband met een verminderde werkzaamheid en een vergrote kans op bijwerkingen. 281
  NPH-insuline is sinds 1950 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van SGLT-2-remmers zijn in grote lijnen vergelijkbaar met die van de kosten die verbonden zijn aan behandeling met eenmaal daags (middel)langwerkende insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: empagliflozine 10 mg 30 stuks (1 dd 10 mg): € 47,47; 25 mg 30 stuks (1 dd 25 mg): € 50,31; Insulatard 100 E/ ml, 3 ml: € 6,04; bij een gebruik van 40 E/dag: € 24,16). Bij gebruik van NPH-insuline moeten echter ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40 /dag (€ 12,00/maand) vanuit de basisverzekering vergoed; daarnaast moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen). Momenteel worden SGLT-2-remmers alleen onder voorwaarden vergoed (bron: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-04-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: een voordeel van SGLT-2-remmers ten opzichte van eenmaal daags insuline is de orale toedieningsvorm en het ontbreken van de noodzaak tot zelfcontrole.

Ondanks voordelen voor het gebruiksgemak en het gunstige effect op het gewicht ten opzichte van insuline is er momenteel onvoldoende duidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op de lange termijn. Er zijn onvoldoende resultaten bekend van langetermijnonderzoek en de middelen zijn korter dan vijf jaar op de markt.

Op basis van deze overwegingen heeft behandeling met (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) vooralsnog de voorkeur boven behandeling met SGLT-2-remmers indien met metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan op grond van contra-indicaties of bijwerkingen niet uitkomt, kan behandeling met de SGLT-2-remmers of een van de overige middelen (acarbose, repaglinide, pioglitazon) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel x14 kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Behandeling met (middel)langwerkende insuline heeft de voorkeur boven behandeling met SGLT-2-remmers indien met leefstijladvisering, metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat) en basaal insuline: toevoeging van een SGLT-2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus)insuline?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline + SGLT-2-remmer versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + intensivering insulineregime (basaal bolusinsuline).

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldeden. Indirecte vergelijkingen toonden geen verschillen tussen basaal bolusinsuline en SGLT-2-remmers, beide toegevoegd aan metformine en een sulfonylureumderivaat, op het optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, sterfte aan alle oorzaken of cardiovasculaire sterfte. De aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: omdat er geen onderzoeken beschikbaar waren, is dit niet van toepassing.
• Balans tussen voor- en nadelen: SGLT-2-remmers verlagen het HbA_1c met circa 7-9 mmol/mol. 321 322 De dosis kan in tegenstelling tot bij insuline niet opgehoogd worden. Insuline kan worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA_1c-daling bewerkstelligd kan worden.
  Op grond van het werkingsmechanisme is het waarschijnlijk dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan basaal insuline gepaard gaat met een lager risico op hypoglykemie in vergelijking met het toevoegen van bolusinsuline.
  Van een SGLT-2-remmer kan in vergelijking tot bolusinsuline worden verwacht dat de effecten op het gewicht op termijn gunstiger zijn.In de review van Palmer wordt geen klinisch relevant verschil in gewichtsverandering gevonden. 324 Het is niet uitgesloten dat als in het beloop van de ziekte hogere doseringen (bolus)insuline worden gegeven, verdere gewichtstoename het gevolg kan zijn. In een review en meta-analyse van Lasserson 325  werd gevonden dat bolusinsuline een extra gewichtstoename van 1,9 kg (95%-BI 0,8 tot 2,9 kg) gaf ten opzichte van basaal insuline, al was er wel variatie in de gevonden gewichtstoename tussen zes onderzoeken (Im² = 85%).
  Eén cardiovasculair veiligheidsonderzoek (EMPA-REG OUTCOME) toont dat empagliflozine op de middellange termijn (observatieperiode: drie jaar) ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van empagliflozine ten opzichte van placebo op de cardiovasculaire sterfte. Een ander cardiovasculair veiligheidsonderzoek CANVAS/CANVAS-R) toont dat canagliflozine op de middellange termijn ten opzichte van placebo veilig is ten aanzien van de sterfte en macrovasculaire morbiditeit in de onderzochte populatie met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of meerdere risicofactoren daarvoor. In dit onderzoek wordt daarnaast een gunstig effect gezien van canagliflozine ten opzichte van placebo op de samengestelde uitkomstmaat cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Bij uitsplitsing van deze uitkomstmaat was geen van de effecten significant. De kans op ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen was significant verlaagd ten gunste van canagliflozine. Alvorens hier conclusies aan te verbinden, is het wenselijk om de resultaten eerst te bevestigen in verder onderzoek, bij voorkeur door middel van directe (‘head-to-head’-) vergelijkingen (zie detail Plaatsbepaling (cardiovasculaire) veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers hieronder).
  Het beschikbare onderzoek naar bijwerkingen van SGLT-2-remmers toont een verhoogd risico op genitale infecties en op amputaties van de onderste ledematen (bij canagliflozine). Daarnaast is er mogelijk een verhoogd risico op urineweginfecties en volumedepletie en (euglykemische) ketoacidose (zie detail Veiligheid van SGLT-2-remmers hierboven).
  Canagliflozine werd in 2013 geregistreerd en empagliflozine en dapagliflozine in 2014; de gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om bijwerkingen als beroerte en maligniteit goed te onderzoeken. De veiligheid op lange termijn is dan ook niet bekend. SGLT-2-remmers zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in verband met een verminderde werkzaamheid en een vergrote kans op bijwerkingen.
  Kortwerkend insuline is sinds 1994 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen.
• Beschikbare middelen: de directe kosten van SGLT-2-remmers zijn vergelijkbaar met de kosten die verbonden zijn aan behandeling met bolusinsuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: empagliflozine 10 mg 30 stuks (1 dd 10 mg): € 47,47; 25 mg 30 stuks (1 dd 25 mg): € 50,31; Insuline lispro 100 E/ml, 3 ml: € 7,20; bij een gebruik van 40 E/dag: € 28,80). Bij gebruik van insuline moeten ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40/dag (€ 12,00/maand) vanuit de basisverzekering vergoed bij eenmaal daags insuline; bij viermaal daags insuline zijn de kosten maximaal vier keer hoger. Ook moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen.
  Vergoeding van SGLT-2-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. SGLT-2-remmers worden anno 2018 niet in combinatie met insuline vergoed (bron: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2, geraadpleegd 10-4-2018).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: gewichtstoename en hypoglykemieën zijn demotiverende bijwerkingen; veel patiënten zullen een behandeling verkiezen die deze bijwerkingen niet heeft, ook al is het effect beperkt. Daarnaast is behandeling met een SGLT-2-remmer in veel opzichten eenvoudiger dan behandeling met meermaal daags insuline, zeker als het om verschillende soorten en doseringen gaat. SGLT-2-remmers hebben een vaste dosering en kunnen meestal onafhankelijk van de maaltijd worden genomen. Behandeling hiermee vergt geen extra glucosecontrole en patiënten hoeven niet te rekenen met koolhydraten of dosering van insuline, terwijl de dosering van bolusinsuline steeds moet worden ingesteld. Dat betekent ook een kans op doseringsfouten en op verwisselingen van verschillende soorten insulinepreparaten. Bovendien moet de patiënt bij een basaal bolusregime vaker injecteren. Het is van belang dat de patiënt (of mantelzorger) in staat is om dit uit te voeren en de patiënt hiertoe gemotiveerd is.

Ondanks voordelen ten aanzien van het gebruiksgemak en het gunstige effect op het gewicht ten opzichte van insuline, is er momenteel onvoldoende duidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op de lange termijn. Er zijn onvoldoende resultaten bekend van langetermijnonderzoek en de middelen zijn korter dan vijf jaar op de markt.

Op basis van deze overwegingen heeft intensivering van de insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met SGLT-2-remmers als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine (al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat) en eenmaal daags langwerkend insuline.

Aanbeveling

Intensivering van de insulinebehandeling heeft de voorkeur boven behandeling met een SGLT-2-remmer als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine (al dan niet gecombineerd met een sulfonylureumderivaat) en eenmaal daags NPH-insuline.

Sinds een aantal jaar heeft de Food and Drug Administration (FDA) het verplicht gesteld om bij nieuwe bloedglucoseverlagende middelen cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken te verrichten indien cardiovasculaire veiligheid niet afdoende aannemelijk is gemaakt. Deze veiligheidsonderzoeken worden uitgevoerd bij middelen waarvan de effectiviteit voor wat betreft HbA_1c-daling (een klinisch minder relevant eindpunt) al is aangetoond, maar waarvan nog onduidelijk is of deze middelen geen toename van cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte veroorzaken. Aanleiding hiervoor was de bevinding dat rosiglitazon, toen het al enkele jaren op de markt was, gepaard bleek te gaan met een verhoogd risico op myocardinfarct en overlijden. Deze veiligheidsonderzoeken zijn zogenaamde non-inferioriteitsonderzoeken: het nieuwe bloedglucoseverlagende middel wordt vergeleken met placebo op cardiovasculaire eindpunten en sterfte, terwijl de streefwaarde van het HbA_1c in beide onderzoeksarmen min of meer gelijk is. De conclusies uit dit type onderzoek laten dus een uitspraak toe over de veiligheid van het nieuwe middel op cardiovasculaire eindpunten en sterfte in de zin dat het nieuwe middel niet slechter presteert dan placebo. Daarentegen kan op basis van inferioriteitsonderzoek over het algemeen geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van het nieuwe middel ten opzichte van placebo in verlaging van cardiovasculaire gebeurtenissen of sterfte, tenzij dit expliciet in het onderzoeksdesign is benoemd. Een aandachtspunt over de veiligheid in het algemeen is dat de meeste veiligheidsonderzoeken een beperkte onderzoeksduur hebben.

Van de DPP4-remmers werden alogliptine (EXAMINE), sitagliptine (TECOS) en saxagliptine (SAVOR-TIMI 53) in veiligheidsonderzoek onderzocht. 317 318 319 Van de GLP-1-receptoragonisten die in Nederland geregistreerd zijn, werden lixisenatide (ELIXA), liraglutide (LEADER) en exenatide (EXSCEL) onderzocht. 308 307 320 Van de SGLT-2-remmers zijn de resultaten van de veiligheidsonderzoeken naar empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) en canagliflozine (CANVAS en CANVAS-R) gepubliceerd.321 322

De resultaten van deze onderzoeken worden besproken in de noten over bijwerkingen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2- remmers (zie DPP4-remmers (alleen op indicatie), GLP1-agonisten (alleen op indicatie), SGLT2-remmers).

Deze onderzoeken zijn alle uitgevoerd in een onderzoekspopulatie met een verhoogd cardiovasculair risico. Zo zijn in de EMPA-REG OUTCOME-trial alleen patiënten met aangetoond cardiovasculair lijden (zoals een myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden) geïncludeerd, in de ELIXA- en EXAMINE-trials alleen patiënten met een recent acuut coronair syndroom en in CANVAS/CANVAS-R alleen patiënten met symptomatisch atherosclerotisch vaatlijden óf leeftijd ≥ 50 jaar en minimaal twee cardiovasculaire risicofactoren.

In de EMPA-REG OUTCOME, LEADER en EXSCEL lijken de behandelgroepen niet alleen niet-inferieur (veilig) ten opzichte van placebo, maar scoren de behandelgroepen op enkele uitkomstmaten beter dan de placebogroepen. Zo wordt er in de EMPA-REG OUTCOME een risicoreductie gevonden van de cardiovasculaire sterfte en een niet-significante reductie van het acute myocardinfarct; er is echter sprake van een niet-significante toename van het risico op beroerte. De uitkomsten zijn inconsistent, daarnaast hebben ze brede betrouwbaarheidsintervallen en zijn ze vaak niet klinisch relevant. Gezien de geringe HbA_1c-dalingen in de behandelgroepen ten opzichte van de placebogroepen kan een eventuele toegevoegde waarde op cardiovasculaire eindpunten onmogelijk verklaard worden door de betere glucoseregulatie. Daarom is het waarschijnlijker dat de resultaten ofwel op toeval berusten of op een ander mechanisme, bijvoorbeeld een diuretisch effect.

Ook is het de vraag in hoeverre de resultaten op de Nederlandse eerstelijnspopulatie van toepassing zijn. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 een cardiovasculaire aandoening.90

Een onderzoek uitgevoerd in de eerst lijn in Engeland becijferde dat ongeveer 16% van de diabetespatiënten zou hebben voldaan aan de inclusiecriteria van de EMPA-REG OUTCOME study. 323 Indien een gunstig effect wordt gevonden op een cardiovasculaire uitkomstmaat in de onderzochte, cardiovasculair belaste, populatie, is het niet duidelijk of dit effect ook van toepassing is op de gangbare eerstelijnspopulatie.

In de afzonderlijke noten zijn overigens conclusies getrokken over de gehele eerstelijns diabetespopulatie, waarbij de kwaliteit van bewijs is afgewaardeerd vanwege indirect bewijs; als de kwaliteit van bewijs voor een specifieke (bijvoorbeeld cardiovasculair belaste) populatie hoger is, dan is dit apart aangegeven. Daarnaast kunnen op basis van deze onderzoeken geen uitspraken worden gedaan over de veiligheid op de lange termijn, aangezien de mediane follow-upduur in de verschillende onderzoeken tussen de 3,1 en 3,8 jaar varieert. Zo is er bijvoorbeeld onzekerheid over het optreden van retinopathie (GLP-1-receptoragonisten), maligniteiten (GLP-1-receptoragonisten, DPP4-remmers) en ketoacidose (SGLT-2-remmers).

Daarom is het wenselijk om de resultaten te bevestigen in nader effectiviteitsonderzoek (bij voorkeur ten opzichte van de nu gangbare bloedglucoseverlagende behandeling, in een populatie die aansluit bij de Nederlandse eerstelijnspopulatie) en zijn definitieve conclusies over eventuele effectiviteit en langetermijnveiligheid van deze middelen voorbarig (zie voor een uitgebreidere verantwoording het deel Totstandkoming en methoden van deze standaard). Opgemerkt dient te worden dat de huidige aanbevelingen over metformine en sulfonylureumderivaten wat betreft de cardiovasculaire effectiviteit (en veiligheid) gebaseerd zijn op onderzoek van oudere datum met aanzienlijke methodologische beperkingen bij een geselecteerde patiëntengroep (bijv. UKPDS 34). 49 Omdat deze middelen inmiddels al tientallen jaren op de markt zijn en er veel ervaring is opgebouwd, wordt van deze middelen de langetermijnveiligheid aangenomen.

Conclusie

De veiligheidsonderzoeken met DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers zijn geschikt om uitspraken te doen over de veiligheid van deze middelen op korte en middellange termijn. Conclusies over eventuele effectiviteit op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn op basis van deze onderzoeken voorbarig.

Uitgangsvraag

Leidt het gebruik van pioglitazon tot meer sterfte (aan alle oorzaken en cardiovasculair), cardiovasculaire morbiditeit, carcinomen, gastro-intestinale bijwerkingen en andere bijwerkingen dan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Pioglitazon lijkt het risico op sterfte aan alle oorzaken, sterfte aan cardiovasculaire oorzaken, acuut coronair syndroom, beroerte of hartfalen niet te verhogen in vergelijking tot placebo, al kan een verhoogd risico niet op alle eindpunten worden uitgesloten. Het is onzeker hoe pioglitazon zich verhoudt tot andere bloedglucoseverlagende middelen op deze eindpunten.

Pioglitazon lijkt het risico op blaaskanker, pneumonie en fracturen enigszins te verhogen in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen.

Pioglitazon lijkt nauwelijks effect te hebben op het optreden van diarree vergeleken met een sulfonylureumderivaat, maar leidt waarschijnlijk tot minder diarree en misselijkheid dan metformine. Vergelijkingen met andere bloedglucoseverlagende middelen zijn niet onderzocht.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of pioglitazon?

Vergelijking: metformine + pioglitazon versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Het is onzeker of er klinisch relevante verschillen zijn in macro- en microvasculaire morbiditeit, verandering HbA_1c, gewicht, ziekenhuisopnames, hypoglykemieën, gastro-intestinale bijwerkingen en hartfalen tussen pioglitazon en een sulfonylureumderivaat, beide toegevoegd aan metformine bij patiënten die met alleen metformine de HbA_1c-streefwaarde niet halen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het is niet onderzocht of er verschillen zijn tussen pioglitazon en sulfonylureumderivaten ten aanzien van de uitkomstmaten sterfte en kwaliteit van leven.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is zeer laag. De meeste RCT’s zijn niet opgezet om de door de werkgroep vastgestelde uitkomstmaten te onderzoeken.
• Balans tussen voor- en nadelen: over het algeheel lijkt pioglitazon qua reductie van het HbA_1c even effectief als sulfonylureumderivaten. Ook lijkt er geen verschil te zijn wat betreft het effect op het gewicht. In de beschreven onderzoeken traden geen ernstige hypoglykemieën op. Niet-ernstige hypoglykemieën traden vaker op bij gebruik van sulfonylureumderivaten dan bij pioglitazon. De sulfonylureumderivaten waarmee vergeleken werd waren glipizide, glibenclamide en glimepiride. Op grond van voordelen ten opzichte van de andere sulfonylureumderivaten, onder andere ten aanzien van hypoglykemie, heeft gliclazide de voorkeur; bij dit middel komen hypoglykemieën weinig voor (zie Stap 2 Sulfonylureumderivaten en Aandachtspunten bij behandeling met sulfonylureumderivaten). Het is niet bekend hoe pioglitazon zich verhoudt tot gliclazide.
  Pioglitazon gaat mogelijk gepaard met een verhoogd risico op fracturen. Daarnaast is er onzekerheid over het voorkomen van blaaskanker, pneumonie en hartfalen bij gebruik van pioglitazon (zie detail Veiligheid van pioglitazon).
  Sulfonylureumderivaten zijn sinds 1956 op de markt en worden sindsdien op grote schaal voorgeschreven. De langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Daarnaast verminderen sulfonylureumderivaten mogelijk de kans op microvasculaire complicaties. Van zowel sulfonylureumderivaten als pioglitazon is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet aangetoond.
• Beschikbare middelen: de kosten van pioglitazon en sulfonylureumderivaten zijn vergelijkbaar (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: pioglitazon 30 mg, 15 stuks (15 mg 1 dd): € 0,61; 45 mg, 30 stuks (45 mg 1 dd): € 1,64; gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg): € 1, 22, 120 stuks (1 dd 120 mg): € 2,63). De vergoeding van pioglitazon is aan voorwaarden verbonden (zie: http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: zowel pioglitazon als sulfonylureumderivaten kunnen eenmaal daags gedoseerd worden.

Op basis van vooral het mogelijk verhoogde risico op fracturen en onzekerheid over het optreden van ernstige bijwerkingen als blaaskanker, hartfalen en pneumonie heeft behandeling met sulfonylureumderivaten de voorkeur boven behandeling met pioglitazon indien met leefstijladvisering en metformine niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven pioglitazon als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met metformine en een sulfonylureumderivaat de HbA_1c-streefwaarde niet bereiken: toevoeging van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline of pioglitazon?

Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + pioglitazon versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) + 1 dd insuline.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

Op basis van directe vergelijkingen:

• Insuline zou kunnen leiden tot een iets grotere, maar niet klinisch relevante HbA_1c-daling en tot een iets kleinere, maar niet klinisch relevante toename van het gewicht in vergelijking tot pioglitazon. Daarnaast zouden er meer lichte hypoglykemieen kunnen optreden bij gebruik van insuline dan bij gebruik van pioglitazon (kwaliteit van bewijs laag).
• Er lijkt geen verschil te zijn in kwaliteit van leven tussen insuline en pioglitazon (kwaliteit van bewijs laag).
• Sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit, ziekenhuisopnames, ernstige hypoglykemieën en overige bijwerkingen traden niet op of werden niet onderzocht in de geïncludeerde RCT’s.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: de kwaliteit van het bewijs is laag. Er zijn slechts twee RCT’s waarin pioglitazon vergeleken wordt met NPH-insuline als stap 3 in de behandeling van diabetes mellitus type 2 en één RCT waarin pioglitazon met een langwerkend insulineanaloog wordt vergeleken.
• Balans tussen voor- en nadelen: er lijken geen verschillen tussen eenmaal daags langwerkend insuline en pioglitazon wat betreft het effect op het HbA_1c en het gewicht. De kans op hypoglykemie is kleiner bij gebruik van pioglitazon ten opzichte van insuline.
  Pioglitazon gaat mogelijk gepaard met een verhoogd risico op fracturen. Daarnaast is er onzekerheid over het voorkomen van blaaskanker, pneumonie en hartfalen bij gebruik van pioglitazon (zie detail Veiligheid van pioglitazon).
  NPH-insuline is sinds 1950 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Van zowel pioglitazon als insuline is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet aangetoond. Pioglitazon is gecontra-indiceerd bij hartfalen in de voorgeschiedenis.
• Beschikbare middelen: behandeling met pioglitazon is veel goedkoper dan behandeling met (middel)langwerkende insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 13-3-2017, kosten per maand: pioglitazon 30 mg, 15 stuks (15 mg 1 dd): € 0,61; 45 mg, 30 stuks (45 mg 1 dd): € 1,64; Insulatard 100 E/ml, 3 ml: € 6,04.) Bij gebruik van insuline moeten ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips, naaldjes en eventuele thuiszorg worden meegewogen.
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: voordelen van pioglitazon ten opzichte van insuline zijn de orale toedieningsvorm, het ontbreken van de noodzaak tot zelfcontrole en de kleinere kans op hypoglykemie.

Op basis van vooral het mogelijk verhoogde risico op fracturen en onzekerheid over het optreden van ernstige bijwerkingen als blaaskanker, hartfalen en pneumonie, heeft behandeling met (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) de voorkeur boven behandeling met pioglitazon indien met metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan op grond van contra-indicaties of bijwerkingen niet uitkomt, kan behandeling met pioglitazon of een van de overige middelen (acarbose, repaglinide, SGLT-2-remmers) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel 13 in de hoofdtekst kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Behandeling met (middel)langwerkende insuline heeft de voorkeur boven pioglitazon indien met leefstijladvisering, metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

Uitgangsvraag

Zijn DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2-remmers en thiazolidinedionen (pioglitazon) bij diabetes mellitus type 2 effectief in het verlagen van de sterfte, macrovasculaire en microvasculaire morbiditeit?

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden bij de onderaan deze pagina.

Conclusie

Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn op het gebied van (totale en cardiovasculaire) sterfte en morbiditeit tussen de middelen onderling. Ook zijn er geen overtuigende verschillen op het gebied van microvasculaire morbiditeit (kwaliteit van bewijs laag).

Voordelen van DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2- remmers en thiazolidinedionen met betrekking tot vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit zijn in directe vergelijkingen niet aangetoond (kwaliteit van bewijs laag).

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende reageren op metformine: toevoeging van een sulfonylureumderivaat of repaglinide?

Vergelijking: metformine + repaglinide versus metformine + sulfonylureumderivaat.

Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.

Conclusie

De effectiviteit en veiligheid van repaglinide in vergelijking tot sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op metformine, zijn niet onderzocht.

Van bewijs naar aanbeveling

• Kwaliteit van bewijs: het is niet onderzocht hoe repaglinide zich verhoudt ten opzichte van sulfonylureumderivaten, beide in aanvulling op metformine.
• Balans tussen voor- en nadelen: op grond van onderzoek waarin monotherapie repaglinide met monotherapie sulfonylureumderivaten is vergeleken, kan er indirect een balans worden opgemaakt tussen de vooren nadelen van deze twee middelen. Er is weinig onderzoek verricht naar monotherapie repaglinide versus sulfonylureumderivaten. Uit de meta-analyse van Palmer blijkt dat er geen verschillen zijn tussen repaglinide en sulfonylureumderivaten op de uitkomstmaten (totale en cardiovasculaire) sterfte (1 RCT, n = 586), HbA_1c (4 RCT’s, n = 368), hypoglykemie (4 RCT’s, n = 1432) en gewicht (5 RCT’s, n = 949). 324 Op basis hiervan kunnen geen conclusies worden getrokken over de effectiviteit van deze middelen in combinatie met metformine.
• Beschikbare middelen: repaglinide is aanzienlijk duurder dan sulfonylureumderivaten (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 7-8-2017, kosten per maand: gliclazide 30 mg (mga) 30 stuks (1 dd 30 mg): € 1,22, 120 stuks (1 dd 120 mg): € 2,63; repaglinide 1 mg, 45 stuks (3 dd 0,5 mg): € 3,29; 2 mg, 180 stuks (3 dd 4 mg): € 22,90).
• Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: een nadeel van repaglinide is dat dit middel driemaal daags gedoseerd moet worden, voorafgaand aan de hoofdmaaltijden. Sulfonylureumderivaten kunnen ook eenmaal daags gedoseerd worden (bijv. gliclazide 30 mg (mga)). Veel mensen geven de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering, wat ook de therapietrouw bevordert.
  Het innameschema van repaglinide voorafgaand aan de hoofdmaaltijden brengt wel enige flexibiliteit ten aanzien van het tijdstip van inname met zich mee. Dit kan, bijvoorbeeld tijdens de ramadan, een voordeel zijn.

Op grond van de ruime ervaring in de eerste lijn, de langetermijnveiligheid, de mogelijkheid tot een eenmaal daagse dosering en de lagere kosten, hebben sulfonylureumderivaten de voorkeur boven repaglinide als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt. Alleen indien men met de middelen uit het stappenplan, op grond van contra-indicaties of bijwerkingen, niet uitkomt, kan behandeling met repaglinide of een van de overige middelen (acarbose, pioglitazon, SGLT-2-remmers) overwogen worden. Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA_1c-daling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Acarbose heeft hierbij, op grond van de langetermijnveiligheid, de voorkeur boven repaglinide, pioglitazon en SGLT-2-remmers. Tabel x14 in de hoofdtekst kan als hulpmiddel dienen.

Aanbeveling

Sulfonylureumderivaten hebben de voorkeur boven repaglinide als tweede stap in de behandeling, indien met leefstijladvisering en metformine monotherapie niet de gewenste HbA_1c-daling wordt bereikt.

ACE-remmers kunnen ook bij patiënten met type 2 diabetes en normotensie, dat wil zeggen een systolische bloeddruk ≤ 140 mmHg, de achteruitgang van de nierfunctie en de mate van eiwitverlies gunstig beïnvloeden. 339

Behandeling met metformine is geassocieerd met een verhoogd risico op vitamine B₁₂-deficiëntie. 340 341 Vitamine B₁₂-deficiëntie kan anemie veroorzaken en demyeliniserende neurologische ziekten. Veelal verloopt een vitamine B₁₂-deficiëntie asymptomatisch. Symptomen van vitamine B₁₂-deficiëntie, zoals paresthesieën, verminderde vibratiezin en verminderde proprioceptie, zijn echter moeilijk te onderscheiden van de symptomen behorend bij perifere neuropathie.

Daarom wordt soms geopperd om metforminegebruikers te screenen op vitamine B₁₂-deficiëntie. Er bestaan echter te veel onduidelijkheden en vragen over screening op vitamine B₁₂-deficiëntie bij metforminegebruikers. Het is niet duidelijk wat het juiste afkappunt voor vitamine B₁₂ is, waar beneden suppletie is aangewezen. Een lage serumspiegel van vitamine B₁₂ betekent niet altijd dat er ook een tekort in de weefsels is. Serumbepaling van methylmalonzuur is sensitief en specifiek voor de mate van vitamine B₁₂-deficiëntie in de weefsels. Moet het serummethylmalonzuur bepaald worden bij bijvoorbeeld waarden tussen de 150 en 200 pmol/l en in aanwezigheid van klinische verdenking op vitamine B₁₂-deficiëntie? Een methylmalonzuurbepaling is duur en wordt niet in alle laboratoria uitgevoerd. Ook kunnen methylmalonzuurspiegels binnen één persoon aanzienlijk variëren. Hetzelfde geldt overigens ook voor de vitamine B₁₂-spiegels. Het is onduidelijk hoe frequent de vitamine B₁₂-spiegel gemeten moet worden en hoelang eventuele suppletie voortgezet zou moeten worden. Er is geen bewijs dat screenen op vitamine B₁₂-deficiëntie bij metforminegebruikers leidt tot gezondheidswinst, noch dat het kosteneffectief is.

Op grond van bovenstaande overwegingen, concludeert de werkgroep dat screening op vitamine B₁₂-deficiëntie bij metforminegebruikers (vooralsnog) niet kan worden aanbevolen.

In een retrospectief cohortonderzoek zijn data van 1.194.704 adolescenten (17 jaar) geanalyseerd over toekomstig risico op eindstadium nierfalen. Incidentie van eindstadium nierfalen tussen 1980 en 2010 werd vastgelegd (30.478.675 persoonsjaren follow-up). 874 participanten (713 mannen, 161 vrouwen) ontwikkelden eindstadium nierfalen (totale incidentie 2,87 per 100.000 persoonsjaren). Vergeleken met adolescenten met normaal gewicht, hadden adolescenten met overgewicht en obesitas een verhoogd risico op toekomstig eindstadium nierfalen (incidenties respectievelijk 6,08 en 13,40 per 100.000 persoonsjaren). Na correctie voor geslacht, land van herkomst, systolische bloeddruk, was voor overgewicht de hazardratio eindstadium nierfalen 3,00 (95%-BI 2,50-3,60) en voor obesitas 6,89 (95%-BI 5,52-8,59).

Overgewicht (HR 5,96; 95%-BI 4,41-8,06) en obesitas (HR 19,37; 95%-BI 14,13-26,55) waren onafhankelijke risicofactoren voor diabetisch eindstadium nierfalen. De auteurs concluderen dat overgewicht en obesitas geassocieerd zijn met een significant verhoogd risico op eindstadium nierfalen door alle oorzaken. 342

In een systematische review (7 onderzoeken, 28.065 type 2 diabetespatiënten, follow-up 2 tot 15 jaar) werden de voordelen van intensieve glykemische controle vergeleken met conventionele behandeling op renale uitkomsten (micro- en macroalbuminurie, verdubbeling van creatininespiegel, optreden van nierinsufficiëntie en sterfte door nierfalen). 343 Vergeleken met conventionele behandeling reduceerde intensieve therapie het risico op microalbuminurie (RR 0,86; 95%-BI 0,76-0,96) en macroalbuminurie (0,74; 95%-BI 0,65-0,85), maar niet het risico op verdubbeling van de serumcreatininespiegel (1,06; 95%-BI 0,92-1,22), nierinsufficiëntie (0,69; 95%-BI 0,461,05) of sterfte door nierfalen (0,99; 95%-BI 0,55-1,79). De conclusie is: intensieve glykemische controle reduceert weliswaar het risico op micro- en macroalbuminurie, maar bewijs ontbreekt dat dit ook geldt wat betreft andere relevante klinische renale uitkomstmaten.

Een Charcot voet is een zeldzame complicatie bij mensen met diabetes mellitus. Directe herkenning en onmiddellijke immobilisatie kunnen ernstige schade aan de voet voorkomen. Bij de pathogenese  speelt neuropathie met verlies van protectieve sensibiliteit een belangrijke rol. Een kleine verwonding kan aanleiding geven tot een cascade van ontstekingsverschijnselen en botafbraak. Door de verminderde sensibiliteit heeft de patiënt weinig klachten en blijft de voet belasten. De puntprevalentie van een actieve Charcot voet (gedurende een maand bepaald)bedroeg in Engeland 4,3/10.000 mensen met diabetes. Bij 34% van de patiënten werd de correcte diagnose binnen twee weken gesteld. Bij de overige patiënten was er sprake van een aanzienlijke delay na de eerste presentatie aan een zorgverlener. 344 Op de röntgenfoto zijn in het beginstadium meestal geen afwijkingen te zien. De diagnose kan worden gesteld met een MRI-scan. Onmiddellijke gipsimmobilisatie is aangewezen. Na het verdwijnen van de roodheid en zwelling kan de patiënt onder nauwgezette controle de voet gaan belasten met aangepast schoeisel. Bij te late herkenning raakt de voet in korte tijd volledig misvormd met als gevolg een duidelijk verhoogd risico op voetulcera en amputaties (Richtlijn Diabetische Voet 2017).

Van een oppervlakkig geïnfecteerd ulcus is sprake bij een infectie van huid en subcutaan weefsel zonder systemische verschijnselen en bij minimaal twee van de volgende symptomen: lokale zwelling of induratie, roodheid 0,5 tot 2 cm rond het ulcus, pijn, calor, purulente afscheiding. Bij oppervlakkige infecties met beperkte cellulitis kan men doorgaans volstaan met orale antibiotica. Blind gestarte behandeling bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met antibiotica dient gericht te zijn op bestrijding van S. aureus (bijvoorbeeld clindamycine, flucloxacilline of de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur). 1 345

In Zweeds prospectief cohortonderzoek (845 patiënten ondergingen bariatrische chirurgie, 845 conventionele behandeling; BMI 41 kg/m²; follow-up 2 jaar) werd bij geopereerde patiënten 28 kg gewichtsafname gevonden versus 0,5 kg in de controlegroep (p < 0,0001). 346 Oddsratio voor de 2-jaarsincidentie van diabetes in de chirurgisch behandelde groep vergeleken met de controlegroep was 0,02 (95%-BI 0,00-0,16). Ook de incidenties van hypertensie, hyperinsulinemie en hypertriglyceridemie waren lager in de chirurgisch behandelde groep.

In een meta-analyse (147 RCT’s, observationele onderzoeken en case series, mediane follow-up 36 maanden) leidde chirurgie tot het verdwijnen of verbeteren van diabetes mellitus type 2 bij 64 tot 100% van de patiënten. 347 Een Cochrane-review (23 RCT’s en 3 prospectieve cohortonderzoeken) vergeleek chirurgische met niet-chirurgische behandeling en diverse chirurgische technieken onderling. Het merendeel van de patiënten was vrouw (30 tot 48 jaar, BMI 39 tot 52 kg/m²). De prevalentie van diabetes en hypertensie nam af. 348

In een systematische review (35 onderzoeken; aanzienlijke heterogeniteit in design, duur van follow-up en classificatie van diabetesstatus) werd 2 jaar na maagbandoperatie een gewichtsvermindering gevonden van 47%. 349 Remissieratio’s van diabetes daalden van 62% (na 6 maanden) naar 55% (na 12 tot 24 maanden) tot 38% na 24 maanden (dalende trend is consistent met het progressieve beloop van de ziekte). In een andere meta-analyse van Buchwald (621 onderzoeken, 11.175 patiënten, BMI 47,9 kg/m², in 19 onderzoeken werd gerapporteerd over gewichtsafname en remissie van diabetes) bedroeg de gewichtsafname 55,9%. In 78,1% van de diabetespatiënten trad remissie op. 350

In gerandomiseerd onderzoek (n = 150 diabetespatiënten, 66% vrouwen, leeftijd 49 ± 8 jaar) werden intensieve medicamenteuze behandeling, medicatie in combinatie met Rouxen-Y gastric bypass of met sleeve-resectie vergeleken. 351 Initiële HbA_1c-waarde was 9,2±1,5% (77 ± 16 mmol/mol). Primaire eindpunt was proportie patiënten met HbA_1c ≤ 6,0% (42 mmol/mol) na 12 maanden. Proporties patiënten die het eindpunt haalden waren 12% (5 van 41 patiënten) in de groep die medicamenteuze therapie kreeg, 42% (21 van 50 patiënten) in de gastricbypassgroep (p = 0,002) en 37% (18 van 49 patiënten) in the sleeve-resectiegroep (p = 0,008). De glykemische controle verbeterde in alle groepen: HbA_1c was 7,5 ± 0,8% (58 ± 9 mmol/mol) in de medicamenteuze-therapiegroep, 6,4 ± 0,9% (46 ± 10 mmol/mol) in de gastric-bypassgroep (p < 0,001) en 6,6 ± 1,0% (49 ± 11 mmol/mol) in de sleeve-resectiegroep (p = 0,003). Gewichtsverlies was groter in de gastricbypass-groep en sleeve-resectiegroep (respectievelijk -29,4 ± 9,0 kg en -25,1 ± 8,5 kg) dan in de medicamenteuze-therapiegroep (-5,4 ± 8,0 kg) (p < 0,001 voor beide vergelijkingen). Er deden zich geen sterfgevallen of levensbedreigende complicaties voor in de chirurgiegroepen. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in ander onderzoek (n = 60, leeftijd 30 tot 60 jaar, BMI ≥ 35 kg/m², diabetesduur ≥ 5 jaar) waarbij patiënten werden gerandomiseerd naar conventionele behandeling of gastic bypass of biliopancreatische omleiding. 352 In de medicamenteus behandelde groep trad na 2 jaar geen remissie van diabetes op (nuchtere glucose < 5,6 mmol/l en HbA_1c < 6,5% (48 mmol/mol)). Proportie van remissie was 75% in de gastricbypassgroep en 95% in de biliopancreatische-omleidinggroep (p < 0,001 voor beide vergelijkingen). Na 2 jaar was het HbA_1c in de medicamenteus behandelde groep 7,69 ± 0,57% (61 ± 6 mmol/mol), in de gastricbypassgroep 6,35 ± 1,42% (46 ± 16 mmol/mol) en in de biliopancreatische-omleidinggroep 4,95 ± 0,49% (31 ± 5 mmol/mol).

Er zijn aanwijzingen dat ook bij diabetespatiënten met BMI < 35 kg/m² bariatrische chirurgie een gunstig effect heeft op de glucose homeostase. Gewichtsvermindering lijkt niet de enige determinant voor verbetering van de glykemische controle na chirurgie. 353 Na bariatrische chirurgie stijgen de postprandiale plasmaconcentraties van ‘glucagon-like’ peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 3- tot 5-voudig. De verbetering van de insulinerespons na bariatrische chirurgie werd niet in dezelfde mate gezien na gewichtsvermindering na dieettherapie. 354 De conclusie is dat bariatrische chirurgie de glucosecontrole verbetert bij obese diabetespatiënten. Meer onderzoek is nodig voor de effecten op lange termijn, met name het effect op harde eindpunten.

De effecten van bariatrische chirurgie op de kwaliteit van leven lijken gunstig (zie de NHG-Standaard Obesitas 2010).

Er zijn voorts aanwijzingen dat bariatrische chirurgie ook gunstige effecten sorteert bij type 2 diabetespatiënten (en patiënten met IGT) met een BMI tussen 30 tot 35 kg/m². In een review werd gevonden dat bij deze patiënten chirurgische procedures zijn geassocieerd met grotere gewichtsafname en betere glykemische controle vergeleken met niet-chirurgische behandelingen. 355

Het effect van bariatrische chirurgie op gewichtsdaling lijkt bij personen van het Kaukasische ras groter dan bij diabetespatiënten van Afrikaans-Amerikaanse afkomst. 13 Zie Epidemiologie.

Operatieve complicaties van bariatrische chirurgie (voorkomend bij ongeveer 10% van de patiënten) op korte termijn zijn: trombo-embolie, bloeding, pneumonie, stenose, ulcera, infectie of hernia, peritonitis, dood. Langetermijncomplicaties zijn: galstenen en deficiënties van ijzer, calcium, vitamine D, vitamine B₁, vitamine B₁₂ en eiwit, 356 zie de NHG-Standaard Obesitas. De operatiemortaliteit is echter voldoende laag (kleiner dan 1% voor alle procedures) om chirurgie toe te passen bij geïndiceerde personen. 347 357

De operatieve behandelingen kunnen in 3 groepen worden verdeeld: (1) operaties die de voedselinname beperken (restrictieve ingrepen, bijvoorbeeld aanpasbare maagband), (2) operaties die de absorptie uit de darm verminderen (malabsorptieve ingrepen, bijvoorbeeld biliopancreatische omleiding) en (3) een combinatie van beide (bijvoorbeeld gastric bypass), zie de NHG-Standaard Obesitas.

In prospectief, gecontroleerd onderzoek (n = 2010) werd bariatrische chirurgie (maagband (n = 376), vertical banded gastroplasty (n = 1369) en gastric bypass (n = 276)) vergeleken met conventionele behandeling bij gematchte obese controles (n = 2037). Na 10 jaar was het gewicht in de controlegroep met 1,6% gestegen, terwijl het gewicht in de groep gastric bypass 25%, in de groep vertical banded gastroplasty 17% en in de maagbandgroep 13% was gedaald.

Na een gemiddelde follow-up van 10,9 jaar was het geschatte relatief risico op totale mortaliteit (gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en risicofactoren) 0,71 (95%-BI 0,54-0,92) in de chirurgiegroep in vergelijking met de controlegroep. De cardiovasculaire risicofactoren verbeterden in het voordeel van de chirurgiegroep. 358 359

In een meta-analyse (136 onderzoeken, n = 22.094) verdween diabetes bij ruim driekwart van de patiënten (biliopancreatische omleiding meeste effect, maagband minste effect). 360

Het EFFIMODI-onderzoek werd in meer dan 100 Nederlandse huisartsenpraktijken opgezet om te onderzoeken of bij type 2 diabetespatiënten met een redelijke cardiometabole controle (HbA_1c ≤ 58 mmol/mol én bloeddruk ≤ 145 mm Hg én cholesterol ≤ 5,2 mmol/l; dat is ongeveer 20 tot 25% van alle diabetespatiënten in de huisartsenpraktijk), halfjaarlijkse controle tot dezelfde cardiometabole controle leidt als 3-maandelijkse controle. Deelnemers konden eerst opgeven of zij een sterke voorkeur hadden voor 3-maandelijkse of 6-maandelijkse controle of dat men geen voorkeur had. Alleen de laatstgenoemden (33%) werden gerandomiseerd. Na 18 maanden follow-up bleek dat er geen verschillen waren in de groep patiënten zonder voorkeur die 3-maandelijks werd gecontroleerd versus de groep die 6-maandelijks werd gecontroleerd. De verschillen met de groepen mensen die bij de start wel een sterke voorkeur hadden en die daarom volgens hun voorkeur werden behandeld waren evenmin significant. 361 362

Tussen diabetes en parodontitis bestaat een wisselwerking. Enerzijds komt een verminderde mondgezondheid (xerostomie, schimmelinfecties, cariës, gingivitis en parodontitis) vaker voor bij diabetespatiënten; anderzijds leidt een verminderde mondgezondheid tot een verslechterde glucoseregulatie. De chronische hyperglykemie veroorzaakt een inflammatie van het parodontium die (veelal irreversibele) schade toebrengt aan het steunweefsel van de gebitselementen, waardoor tanden verloren kunnen gaan. De parodontitis veroorzaakt een systemische stijging van cytokines zoals de interleukines-1 en -6 en tumornecrosefactor-alfa. Hierdoor wordt de insulineresistentie bevorderd en daarmee de kans op verslechtering van de glykemische regulatie. 1 In een Cochrane-review werd gevonden dat indien de parodontitis wordt behandeld, een HbA_1c-daling werd bereikt van 0,40% (4 mmol/mol) (95%-BI -0,78--0,01 (-9--0 mmol/mol)). 1

Echter, lang niet alle diabetespatiënten gaan voor controle naar de tandarts of mondhygiënist. Tijdens de diabetescontroles kan besproken worden of de patiënt de tandarts en/of mondhygiënist regelmatig bezoekt en of er klachten zijn van pijn in de mond, een droge mond, veranderde smaak, slechte adem, bloedend en/of gezwollen tandvlees of losstaande gebitselementen. Geadviseerd wordt om tweemaal per jaar de mondgezondheid te laten controleren door een tandarts en/of mondhygiënist. Ook voor patiënten met een volledige gebitsprothese is regelmatig bezoek aan de tandarts en/of mondhygiënist geïndiceerd, vanwege het verhoogd risico op schimmelinfecties.

Het verlies van het gezichtsvermogen door diabetische retinopathie kan preventief worden beperkt door behandeling van systemische risicofactoren als hyperglykemie, hypertensie en een verhoogd cholesterol en daarnaast door tijdige detectie op basis van regelmatige screening opdat visusbedreigende diabetische retinopathie door de oogarts kan worden behandeld.

Actuele screeningprogramma’s laten een lage incidentie van visusbedreigende retinopathie zien en een trage progressie van geen retinopathie naar milde retinopathie, en van milde retinopathie naar visusbedreigende retinopathie. 363

In IJslands onderzoek (follow-up 10 jaar) werd de veiligheid van 2-jaarlijkse screening op retinopathie bij diabetespatiënten zonder retinopathie geëvalueerd. 364 Van 296 patiënten ontwikkelden 172 geen retinopathie, 96 milde non-proliferatieve retinopathie, 6 klinische significant maculaoedeem, 23 preproliferatieve retinopathie en 4 diabetespatiënten ontwikkelden proliferatieve diabetische retinopathie. Alle patiënten die maculaoedeem of proliferatieve retinopathie ontwikkelden waren reeds gediagnosticeerd met milde non-proliferatieve retinopathie en ondergingen reeds jaarlijkse screening voordat visus bedreigende retinopathie ontstond. Bij geen enkele patiënt was er sprake van een bovenmatige uitstel van behandeling. De auteurs concluderen dat 2-jaarlijkse screening op retinopathie veilig en effectief is bij diabetespatiënten zonder retinopathie.

Deze bevindingen zijn in overeenstemming met die van Nederlandse onderzoekers. In Nederlandse onderzoek, bestond er 6 jaar na het stellen van de diagnose diabetes mellitus type 2 bij 90% geen diabetische retinopathie, bij 4,0% was een trage en bij 1,4% een snelle progressie naar proliferatieve diabetische retinopathie. Bij 0,8% werd een persisterende proliferatieve diabetische retinopathie of status na lasercoagulatie gevonden. In dit onderzoek had 94% van diabetespatiënten in de loop van 6 jaar geen visusbedreigende retinopathie. 365

In de Richtlijn Diabetische retinopathie wordt aanbevolen om screening op retinopathie te verrichten binnen 3 maanden na het stellen van de diagnose diabetes mellitus type 2. Als er geen afwijkingen zijn, volgt controle na 2 jaar. Nieuw is dat het screeningsinterval naar drie jaar kan worden verlengd als er tweemaal achtereen geen zichtbare retinopathie is. 363

Snelle verbetering van de glucoseregulatie (bijvoorbeeld bij patiënten met pas ontdekte diabetes mellitus type 2 met hoge bloedglucosespiegels of overschakeling op een insulinepomp) kan tot een initiële toename van retinopathie leiden en, in geval van een ernstige retinopathie, tot glasvochtbloedingen. Verricht bij deze patiënten zo mogelijk tevoren of zo spoedig mogelijk na start van de behandeling fundusonderzoek.

Een vragenlijst werd gestuurd naar 3236 diabetespatiënten in 20 Nederlandse huisartsenpraktijken (respons 2363 patiënten). Van deze patiënten had in de 3 voorafgaande jaren 81% screening op diabetische retinopathie ondergaan. Patiënten die niet waren gescreend hadden minder diabeteseducatie gekregen, korter diabetes en gebruikten minder vaak insuline. Patiënten die werden gescreend op diabetische retinopathie bezochten vaker de huisartsenpraktijk en waren beter op de hoogte van de nadelige effecten van diabetische retinopathie op de gezichtsscherpte. 366

Bij infectieziekten is de insulinebehoefte groter. Wordt daaraan niet tegemoetgekomen, dan ontstaat hyperglykemie, glucosurie en polyurie, waardoor dehydratie dreigt. Zorgvuldige controle en voldoende vochtinname zijn nodig om bij infectieziekten een hyperglykemisch coma te voorkómen. De hoeveelheid insuline kan zo nodig worden aangepast via het 2-4-6-schema. 367

 Met name bij ouderen kan het optreden van hypoglykemieën en duizeligheid leiden tot een verhoogde valneiging. In het ACCORD-onderzoek was de frequentie van optreden van (milde en ernstige) hypoglykemieën driemaal hoger in de intensief behandelde groep dan in de controlegroep, 368 waarbij het niet duidelijk was of de hypoglykemie de verklaring vormde voor de verhoogde mortaliteit in de intensief behandelde groep. 275 369

In observationeel onderzoek bij 77.611 nieuw gediagnosticeerde type 2 diabetespatiënten werd gevonden dat zowel personen met milde als ernstige hypoglykemieën een hoger percentage comorbidititeiten hadden. In multivariate Cox-regressie met correctie voor diabetesbehandeling bleek dat patiënten met hypoglykemieën een significant hoger risico hadden op cardiovasculaire gebeurtenissen: hazardratio’s voor cardiovasculaire ziekten 2,09 (95%-BI 1,63-2,67), hospitalisatie 2,51 (95%-BI 2,00-3,16) en sterfte door alle oorzaken 2,48 (95%-BI 1,41-4,38). 370

De indicaties en termijn voor verwijzing zijn gebaseerd op de aanbevelingen in de richtlijn Diabetische retinopathie. 363

De meeste huisartsen nemen deel aan een zorggroep. De diabeteszorggroep maakt het mogelijk om alle verschillende onderdelen van de diabeteszorg als één integraal product of prestatie in te kopen en te declareren. De keten-dbc wordt afgesloten tussen een zorgverzekeraar en een diabeteszorggroep. Door deze nieuwe bekostigingssystematiek is een halt toegeroepen aan de versnipperde financiering van de verschillende onderdelen van de diabeteszorg.

In een zorggroep worden praktijkoverstijgende taken georganiseerd. De zorg voor de diabetespatiënt binnen de zorggroep wordt geleverd door verschillende disciplines die structureel samenwerken met de deelnemende huisartsenpraktijken. Dit gebeurt op basis van een zorgprogramma dat door de zorggroep multidisciplinair op basis van vigerende richtlijnen wordt vastgesteld, toegepast op de lokale situatie. De betrokken disciplines zijn ten minste: de (kader-) huisarts, diabetes/praktijkverpleegkundige en/of praktijkondersteuner (poh). Afhankelijk van de regio kunnen er andere disciplines aan de zorggroep deelnemen. Consultatie- en verwijsafspraken zijn een integraal onderdeel van het zorgprogramma dat de zorggroep hanteert. Regionaal zullen daarom per zorggroep consensusafspraken besproken en uitgewerkt moeten worden. 345 3

Op lokaal en regionaal niveau bestaat de neiging landelijke richtlijnen aan te passen. Zo werd in de regio Apeldoorn de NHG-Standaard uit 1999 behoorlijk aangescherpt. In een op praktijkniveau gerandomiseerd onderzoek in 11 solo- en 16 duo- of groepspraktijken werden 822 patiënten behandeld volgens het ‘lokale protocol’ en 818 volgens de NHG-Standaard. Het leidde niet tot relevante verschillen in het cardiovasculaire risico van de 2 groepen, noch tot meer of minder tevredenheid bij de patiënten. De auteurs concluderen dat het beter is energie te spenderen aan het verminderen van ‘klinische inertie’ dan aan het lokaal aanpassen van de richtlijnen. 371

Een zorgstandaard is een algemeen raamwerk op hoofdlijnen voor de behandeling van mensen met een bepaalde aandoening. Het beschrijft de norm (gebaseerd op richtlijnen en wetgeving) waaraan goede zorg voor een bepaalde aandoening zowel zorginhoudelijk als procesmatig bij voorkeur moet voldoen. Dit maakt het voor alle partijen in de markt inzichtelijk wat zij kunnen en mogen verwachten in het behandelingstraject. De NDF Zorgstandaard is het algemeen raamwerk op hoofdlijnen voor de behandeling van alle mensen met diabetes type 2 en biedt daarmee het fundament voor goede diabeteszorg in ons land.

Daarnaast biedt deze zorgstandaard concrete indicatoren om inzicht te verkrijgen in de geleverde zorg door het meten van prestaties en het vergelijken van uitkomsten. Het gaat dan om uitkomstindicatoren, procesindicatoren en indicatoren die de patiëntervaringen in de zorg in beeld brengen. Deze indicatoren hebben zowel een interne werking (verbeteren van de zorg en wetenschappelijke vakontwikkeling) als een externe werking (maatschappelijke verantwoording) waardoor de kwaliteit wordt geborgd. Voorts spelen de uitkomsten van zorg een belangrijke rol bij contractering van diabeteszorg (zie ook Overzicht en definitie van diabetesindicatored huisartsenzorg).

Hierbij moet overigens de premisse worden gemaakt dat niet alles wat in de zorgstandaard vastgelegd wordt als wenselijke zorg ook mogelijk is: het blijft een omschrijving van de gewenste situatie, waarbij de haalbaarheid afhankelijk is van veel factoren.

Uit diverse onderzoeken in de ‘gewone’ Nederlandse huisartsenpraktijk, met sterk uiteenlopende opzet en uitwerking, blijkt dat een goede diabetesregulering voor een substantieel deel van de diabetespopulatie mogelijk is. 372 373 In Nederlands prospectief cohortonderzoek werd gevonden dat in een ‘shared care’-setting een normale levensverwachting bij type 2 diabetespatiënten vergeleken met de algemene bevolking haalbaar is. Een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekten en albuminurie verhoogden echter het risico op verkorting van de levensverwachting. 374

In 57 Nederlandse huisartsenpraktijken (n = 3391) werd een Diabetes Care Protocol geïmplementeerd dat taakdelegatie aan de poh combineerde met computerondersteunde decision making.

Vergeleken met de controlepraktijken werd in de interventiepraktijken geen significant verschil in HbA_1c-daling gevonden maar wel in verbetering van het totaal cholesterol, LDL-cholesterol en bloeddruk. 375