Laboratoriumdiagnostiek

De Landelijke Eerstelijns Samenwerkingsafspraak Laboratoriumdiagnostiek is opgesteld door een werkgroep van:

• Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
• Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
• Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
• Centra voor Medische Diagnostiek (SAN)

Een Landelijke Eerstelijns Samenwerkingsafspraak (LESA):

• geeft richtlijnen voor de samenwerking tussen huisartsen en andere beroepsgroepen die in de eerste lijn werkzaam zijn; 
• houdt daarbij rekening met de verschillen in taken en verantwoordelijkheden van de verschillende beroepsgroepen.

Kenmerkend voor een LESA is dat de richtlijnen op een zodanige manier worden gepresenteerd dat de betrokken beroepsgroepen op regionaal niveau werkafspraken over de aanbevelingen kunnen maken. In dit geval:

• huisartsen
• klinisch chemici 
• artsen-microbioloog

Doelstelling

De doelstelling van de richtlijnen van de LESA Laboratoriumdiagnostiek (verder te noemen ‘de LESA’) is optimaal gebruikmaken van laboratoriumdiagnostiek door:

• de juiste diagnostiek bij de juiste indicatie te bevorderen; 
• onnodige diagnostiek of het aanvragen van diagnostiek op onjuiste indicatie te vooromen.

In verschillende publicaties is aangetoond dat het probleemgeoriënteerd aanvragen van laboratoriumdiagnostiek een eenvoudige manier is om:

• tot verandering in aanvraaggedrag te komen; 
• het invoeren van richtlijnen voor het laboratoriumonderzoek te bevorderen.1 2

Uit een onderzoek naar het aanvraaggedrag van huisartsen bij 19 laboratoriumbepalingen blijkt dat:3

• actieve betrokkenheid bij het maken van richtlijnen geassocieerd is met 27% minder aangevraagde bepalingen;
• meer dan 1 jaar ervaring met probleemgeoriënteerd aanvragen van laboratoriumdiagnostiek geassocieerd is met 41% minder aangevraagde bepalingen.

Werkwijze

De LESA is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens en consensusafspraken in de werkgroep. Bij de bespreking van de wetenschappelijke literatuur en de gemaakte keuzes is de werkgroep uitgegaan van de NHG-Standaarden. 

Voor de onderwerpen waarvoor geen NHG-Standaarden beschikbaar zijn, is uitgegaan van andere algemeen geaccepteerde richtlijnen, zoals multidisciplinaire richtlijnen en algemene richtlijnen in de vakgebieden klinische chemie en medische microbiologie. 

Voor onderwerpen waarvoor geen algemene richtlijnen voorhanden waren, is literatuuronderzoek gedaan. 

De frequentie van voorkomen en aanbevelingen voor laboratoriumonderzoek in de richtlijnen vormden de basis voor de selectie van aandoeningen voor opname in de LESA.

De hoofdstukken hebben een vaste opzet: 

• Bij de achtergrondinformatie over de aandoening (vooral epidemiologie en pathofysiologie) wordt bij voorkeur verwezen naar professionele standaarden en goed toegankelijke publicaties.
• In elk hoofdstuk wordt bij elke aanbevolen bepaling aangegeven wat de indicatie voor het aanvragen van deze bepaling is en worden de achtergronden van de bepaling, referentiewaarden, verder beleid en vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier besproken. 
  • In de hoofdstukken van deze LESA worden meestal de betreffende referentiewaarden genoemd. De afkapwaarde wordt vermeld wanneer de huisarts deze nodig heeft voor het beleid.
  • Referentiewaarden: binnen de referentiewaarden vallen in principe 95% van de analyseresultaten, verkregen bij onderzoek van een gekozen, gezonde bevolkingsgroep; meestal volwassenen. Dat wil zeggen dat 2,5% van de gezonde personen (1 op 40) een lagere en 2,5% van de personen (ook 1 op 40) een hogere uitslag heeft, al zal zo’n ‘afwijkende’ uitslag meestal niet ver buiten de referentiewaarden liggen. Onder andere leeftijd, geslacht en zwangerschap zijn variatiebronnen die van invloed (kunnen) zijn op de te hanteren referentiewaarden. 
  • Afkapwaarden: de afkapwaarden zijn ook bepaald op basis van onderzoek en hebben betrekking op het beleid dat de huisarts moet volgen. Het is een score op een meetinstrument dat het omslagpunt is van normaal naar afwijkend. Het kan worden bepaald door de verdeling van het testresultaat in een populatie van normale individuen. Ook kunnen testkarakteristieken worden bepaald voor een reeks afkapwaarden. Het resultaat hiervan wordt weergegeven in een ROC-curve, waarin sensitiviteit en specificiteit voor een reeks afkapwaarden tegen elkaar worden afgezet.
• Indien mogelijk wordt aangegeven wat de laboratoriumbepaling toevoegt aan de anamnese en het lichamelijk onderzoek. 
• Bij de achtergrondinformatie over de bepaling is zo veel mogelijk informatie over de diagnostische accuratesse van de bepaling voor een specifieke aandoening vermeld. Dit op basis van bekende cijfers over prevalentie en de testkenmerken (sensitiviteit, specificiteit, voorspellende waarde). 
• Bij een aantal hoofdstukken zijn bespreekpunten voor regionaal overleg opgenomen.
• In een bijlage zijn de coderingen (onder meer WCIA en LOINC) ten behoeve van implementatie van de LESA in huisarts- en laboratoriuminformatiesystemen opgenomen. 

• Klinisch chemici en artsen-microbioloog kunnen de huisarts ondersteunen bij de indicatiestelling of bij de interpretatie van laboratoriumdiagnostiek.
• Van huisartsen wordt verwacht dat zij laboratoriumdiagnostiek zo veel mogelijk probleemgeoriënteerd aanvragen. Daarnaast is het voor een goede interpretatie van de uitslagen van belang dat de huisarts de relevante klinische gegevens op het aanvraagformulier vermeldt. 
• Laboratoria rapporteren uitslagen die sterk afwijkend en klinisch relevant zijn, zo snel mogelijk aan de huisarts. De huisarts is ervoor verantwoordelijk dat bij een sterk afwijkende uitslag de juiste actie wordt ondernomen. Zie bijlage Het doorgeven van sterk afwijkende laboratoriumuitslagen. 
• Klinisch chemici en artsen-microbioloog geven de huisarts desgevraagd feedback over zijn aanvraaggedrag. In een Diagnostisch Toets Overleg (DTO) kan eventueel een vergelijking worden gemaakt met het aanvraaggedrag van andere artsen in de regio.
• Samenwerking tussen laboratoria en huisartsen geeft ook de mogelijkheid tot samenwerking op het punt van kwaliteitsbewaking van testapparatuur die in de huisartsenpraktijk wordt gebruikt.

In de LESA-werkgroep is overeenstemming bereikt over de aanbevelingen betreffende de aandoeningen die in de inhoudelijke hoofdstukken worden besproken. De werkgroep adviseert om regionaal af te stemmen over de volgende 6 punten: 

1. Regionaal probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

In veel regio’s wordt een (digitaal) aanvraagformulier gebruikt dat niet geheel overeenkomt met het landelijke model. De volgende onderwerpen kunnen aan de orde komen:

• Zijn er bepalingen in de probleemgeoriënteerde pakketten die niet in de LESA worden geadviseerd (bijvoorbeeld FSH en LH, vitamine D), of welke alleen op indicatie aangevraagd zouden moeten worden? Met welke reden zijn deze bepalingen opgenomen? Is zichtbaar welke bepalingen extra zijn ten opzichte van het landelijk model? 
• Zijn er belangrijke aandoeningen/bepalingen weggelaten?
• Is er voldoende gelegenheid om klinisch relevante informatie te geven?
• Is er een mogelijkheid tot aanvragen van bepalingen die buiten de LESA-probleemgebieden vallen (bijvoorbeeld kinkhoestserologie)?

2. Bespreking van hoofdstukken uit de LESA 

Bespreking van specifieke hoofdstukken geeft vaak aanleiding tot het maken van aanvullende werkafspraken. Discussiepunten komen vaak voort uit de verschillen in werkwijze tussen laboratoria. Hier volgen voorbeelden van bespreekpunten:

• Sommige laboratoria geven de gelegenheid om bij het vermoeden van een urineweginfectie een dipslide op te sturen en te laten beoordelen, waarbij tevens resistentiebepaling plaatsvindt. 
• Bij mononucleosis infectiosa heeft het de voorkeur om, indien geïndiceerd, de specifieke antistoffen te bepalen en af te spreken de test op heterofiele antistoffen niet meer te gebruiken.
• Is de concentratie hemoglobine erg laag? Dan kan de klinisch chemicus door het vermelden van klinische gegevens een advies geven over een vervolgonderzoek (reflexdiagnostiek). In dit verband kan men ook specifieke afspraken maken over vervolgonderzoek naar hemoglobinopathieën.

3. Extra bepalingen uitvoeren

• Laboratoria bewaren het bloedmonster doorgaans enige tijd, van enkele dagen tot bijvoorbeeld 1 week na het aanvragen van de bepaling. 
• Wanneer het noodzakelijk is en indien de gevraagde test het toelaat, kunnen in tweede instantie extra (klinisch chemische of serologische) bepalingen worden aangevraagd. 
• Een spijtmateriaal is materiaal dat voor bepaalde doeleinden langer kan worden bewaard. 
• Men kan afspraken maken over:
  • de gebruikelijke bewaartermijn
  • na welke termijn huisartsen specifiek een bepaling uit spijtmateriaal kunnen aanvragen
  • op welke indicaties dit kan gebeuren
• Microbiologische laboratoria bewaren sera doorgaans enkele maanden.

4. Sterk afwijkende laboratoriumuitslagen doorgeven

De werkgroep adviseert regionaal werkafspraken te maken over het doorgeven van (onverwacht) sterk afwijkende uitslagen. Door onvoldoende onderbouwing met onderzoek uit de eerste lijn is een voor te stellen landelijke lijst vooralsnog gebaseerd op consensus en blijft het maken van regionale afspraken belangrijk (zie bijlage Het doorgeven van sterk afwijkende laboratoriumuitslagen).

5. ‘Point of care’-testen

‘Point of care’-testen (POCT) is het proces van indiceren, uitvoeren, verwerken, interpreteren, communiceren en opvolgen van een laboratoriumtest door een medewerker in de gezondheidszorg tijdens de zorgverlening aan en in de nabijheid van de patiënt.4

• POCT ondersteunt het klinische besluitproces, waardoor het mogelijk is om nog tijdens het consult mét de patiënt het beleid te bepalen en/of de patiënt gerust te stellen.5
• Het gebruik van POCT neemt de laatste jaren toe onder invloed van technologische ontwikkelingen, meer bewijsvorming van de meerwaarde, toenemende servicegerichtheid naar patiënten en de faciliterende rol die diagnostische centra en laboratoria op zich nemen. 
• Regionale afstemming en samenwerking met een geaccrediteerd, ondersteunend laboratorium is van belang om de kwaliteit en het doelmatig inzetten van POCT te waarborgen. 
• De richtlijn POCT in de huisartsenzorg (NHG-NVKC-NVMM-SAN) doet aanbevelingen voor verantwoord en veilig gebruik van POCT.5
• De LESA bespreekt de toegevoegde waarde van de verschillende POC-testen in verschillende LESA-hoofdstukken (bijvoorbeeld D-dimeer bij vermoeden van diepveneuze trombose en de bloedglucosetest bij diabetes mellitus). 

6. Diagnostisch Toetsoverleg (DTO)

De invoering van de aanbevelingen in de LESA kunnen worden bevorderd door het gebruik van feedbackcijfers in een Diagnostisch Toetsoverleg (DTO). 

• DTO is een met het Farmacotherapeutisch Toets Overleg vergelijkbaar overleg tussen het regionale (ziekenhuis)laboratorium en de huisartsen in de regio. 
• NHG, NVKC, NVMM en SAN hebben een handleiding geschreven waarin voorwaarden en methoden voor een DTO zijn weergegeven.6
• In een DTO kunnen nascholing en feedback aan de orde komen.7
• De feedback van regionale laboratoria, liefst in gezamenlijkheid, is geschikt voor het vergelijken van het aanvraaggedrag van huisartsen met dat van collega’s en om de discussie over verschillen in het aanvraaggedrag op gang te brengen. 

Een en ander kan een reden zijn tot het aanpassen van het aanvraaggedrag.

Dit hoofdstuk is geactualiseerd in 2019 ten opzichte van de versie uit 2006.

Belangrijkste wijzigingen

• BSE en CRP kunnen beide worden gebruikt voor het onwaarschijnlijker maken van inflammatoire aandoeningen en maligniteiten. Aanbevolen wordt om regionaal te kiezen voor hetzij BSE, hetzij CRP.
• In dit hoofdstuk is ook informatie opgenomen over algemeen laboratoriumonderzoek bij somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten (SOLK).

Inleiding

De indicatie ‘algemeen bloedonderzoek’ is de meest voorkomende indicatie waarvoor huisartsen laboratoriumdiagnostiek aanvragen: analyses van het probleemgeoriënteerd laboratoriumonderzoek aanvragen in 2 regio’s laten zien dat een derde van de aanvragen 1 of meer tests vanuit de indicatie ‘algemeen bloedonderzoek’ betreffen. 10 Vaak zal het patiënten met klachten van vermoeidheid betreffen, echter: ook bij andere klachten die niet op een specifieke aandoening wijzen, zal de huisarts regelmatig algemeen onderzoek aanvragen als een van de stappen in het diagnostisch proces. Het aantal bepalingen dat wordt aangevraagd bij algemeen bloedonderzoek bij patiënten met aspecifieke klachten, moet zo veel mogelijk beperkt blijven. Reden hiervoor is dat de kans op een fout-positieve uitslag van een bepaling bij elke extra bepaling toeneemt. 10

• Referentiewaarden van bepalingen worden gewoonlijk berekend in een groep gezonde personen, waarbij vaak de 2,5e en de 97,5e percentiel als grenzen worden genomen. Willekeurig uitgevoerd bloedonderzoek bij gezonde mensen resulteert daardoor in 5% afwijkende uitslagen die niet op ziekte wijzen.
• De kans op een afwijkende uitslag neemt toe naarmate bij een persoon meer bepalingen worden aangevraagd. Bij 5 bepalingen is deze kans opgelopen tot 23%.
• Daar komt nog bij dat in het geval van een lage priorkans op ziekte de kans op een fout-positieve uitslag bij voorbaat al groter is dan de kans op een terecht-positieve uitslag.

Het is daarom belangrijk om bij het algemeen bloedonderzoek een beperkt aantal bepalingen aan te vragen, met een zo klein mogelijke kans op fout-positieve uitslagen: 8

• Hb
• BSE of CRP
• glucosespiegel
• TSH

Daarnaast zijn er door de LESA werkgroep 2 op indicatie te verrichten bepalingen vermeld:

• eGFR
• ALAT

Vooral ouderen hebben vaak een verminderde nierfunctie. De afname van de nierfunctie gaat zeer geleidelijk en veroorzaakt vaak aspecifieke klachten. Ter uitsluiting van een leveraandoening kan het aanvragen van de ALAT worden overwogen. Nadeel van de test is dat licht verhoogde ALAT-waarden door relatief onschuldige oorzaken (metabool syndroom, alcoholgebruik) vaak voorkomen. Dit beperkt de specificiteit voor ernstige leverpathologie.

Onderzocht is of de CRP een betere test is dan de BSE voor het minder waarschijnlijk maken van inflammatoire aandoeningen en maligniteiten bij patiënten met moeheid en/of aspecifieke klachten (zie bijlage BSE en CRP).

Zowel de BSE als de CRP kan worden gebruikt bij de indicatie algemeen onderzoek bij patiënten met moeheid en/of aspecifieke klachten in de eerste lijn voor het onwaarschijnlijker maken van inflammatoire aandoeningen en maligniteiten.

• Over maligniteiten is er onvoldoende literatuur beschikbaar om de keuze te maken tussen de BSE en CRP.
• Mogelijk is de CRP accurater ten aanzien van inflammatoire aandoeningen en heeft deze test de voorkeur op grond van laboratoriumtechnische aspecten.
• Daar staat tegenover dat er op basis van de huidige NZA-tarieven een significant verschil in kosten is ten bate van de BSE.

Het is verder niet wenselijk om voor algemeen onderzoek 2 tests met eenzelfde doel uit te voeren. Aanbevolen wordt om regionaal een keuze te maken voor hetzij BSE, hetzij CRP.

Algemeen bloedonderzoek bij patiënten met SOLK

Huisartsen gebruiken bij patiënten met somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten (SOLK) vaak de indicatie ‘algemeen bloedonderzoek’. 8 Er is sprake van SOLK als lichamelijke klachten langer dan enkele weken duren en als er bij adequaat medisch onderzoek geen aandoening is gevonden die de klachten voldoende verklaart.

Het is zeker bij patiënten met SOLK zaak het aantal bepalingen zo laag mogelijk te houden vanwege de impact die fout-positieve uitslagen kunnen hebben, vooral bij patiënten met ernstige SOLK. Een van de grote problemen bij SOLK is immers het onterechte gebruik van medische diagnostiek en therapie.

Er doen zich bij SOLK patiënten 2 situaties voor.

• Alvorens de diagnose SOLK te kunnen stellen, heeft de huisarts soms behoefte aan een beperkt bloedonderzoek vanwege eigen onzekerheid over het ontbreken van een somatische verklaring. Het hier gedefinieerde ‘algemeen bloedonderzoek’ is dan een bruikbaar instrument.
• Soms vermeldt de patiënt met SOLK ergens specifiek bang voor te zijn. Dan kan de huisarts kiezen voor een zeer beperkt bloedonderzoek: alleen voor de specifieke angst van de patiënt, bijvoorbeeld een ALAT-bepaling als de patiënt meldt bang te zijn ‘het aan de lever te hebben’.

Infectieziekten en maligniteiten

Bepaling

BSE of CRP

Indicatie

In de huisartsenpraktijk is bij aspecifieke klachten zoals vermoeidheid en malaise de kans op een inflammatoire aandoening of maligniteit laag. Bepaling van de BSE of CRP wordt in dit geval gebruikt om deze aandoeningen nog onwaarschijnlijker te maken.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

BSE

• De bezinking is een maat voor de snelheid van de geldrolvorming van de erytrocyten in de tijd. De geldrolvorming wordt beïnvloed door acutefase-eiwitten, waarvan fibrinogeen de belangrijkste is.
• De BSE is tevens afhankelijk van de gammaglobulineconcentratie (vooral IgM is een zeer krachtige geldrolvormer).
• Daarnaast is de BSE afhankelijk van het aantal erytrocyten (per mmol Hb-daling is het verschil per bezinking enkele millimeters).
• De BSE is verhoogd bij een groot aantal ziekteprocessen die gepaard gaan met een verhoging van eiwitconcentraties, zoals infectieziekten, myocardinfarcten, reumatoïde artritis, auto-immuunziekten en mono- en polygammopathieën.
• De BSE reageert traag op fysiologische veranderingen; in het begin van een ziekteproces duurt het enige dagen voordat de eiwitconcentratie voldoende hoog is om een verhoogde bezinking te krijgen.
• Ook de halfwaardetijd van de BSE is lang, omdat de halfwaardetijd van de onderliggende eiwitten, die leiden tot verhoging, lang is. Voor fibrinogeen is de halfwaardetijd 4 dagen, voor gammaglobulinen is dat enkele weken.

CRP

• De CRP is een acutefase-eiwit dat onder invloed staat van interleukine 6 en wordt geproduceerd in de lever.
• CRP is een eiwit dat na een stimulans (trauma, infectie, ontsteking) verhoogd is.
• Het CRP kent een breed bereik van 0-500 mg/l. De CRP reageert snel: de waarde kan binnen 6 tot 8 uur verdubbelen.
• De halfwaardetijd van de CRP is ook 6 tot 8 uur.

Bepaling van de BSE of CRP is onvoldoende betrouwbaar om inflammatoire aandoeningen en maligniteiten aan te tonen of uit te sluiten. De huisarts moet zich bij de interpretatie van de uitslag realiseren dat BSE of CRP verhoogd kunnen zijn zonder relevante pathologie, en omgekeerd dat een normale BSE of CRP geen ernstige pathologie uitsluit.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van BSE en CRP. 9

Verder beleid

Het verdere beleid is afhankelijk van de hoogte van de BSE/CRP, de leeftijd en de aard en de ernst van de klachten.

Anemie

Bepaling

Hb (indien afwijkend MCV en ferritine)

Indicatie

De Hb-waarde wordt bepaald ter uitsluiting van een anemie.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen, referentiewaarden en verder beleid

Zie hoofdstuk Anemie.

Diabetes mellitus type 2

Bepaling

Glucose

Indicatie

Om diabetes mellitus uit te sluiten, wordt het glucosegehalte in het bloed bepaald. Hierbij kan, uit praktische overwegingen, eventueel worden volstaan met een niet-nuchtere glucosewaarde.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen, referentiewaarden en verder beleid

Zie hoofdstuk Diabetes mellitus type 2.

Schildklierfunctiestoornis

Bepaling

TSH (indien afwijkend vrij T₄)

Indicatie

Ter uitsluiting van een schildklierfunctiestoornis kan het thyroïdstimulerend hormoon (TSH) worden bepaald.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen, referentiewaarden en verder beleid

Zie hoofdstuk Schildklieraandoeningen.

Nierfunctiestoornis

Bepaling

eGFR + creatinine

Indicatie

Bij ouderen kan de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid) worden geschat aan de hand van het serumcreatininegehalte.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen, referentiewaarden en verder beleid

Zie hoofdstuk Nieraandoeningen

Leveraandoening

Bepaling

ALAT

Indicatie

Door de bepaling van de alanineaminotransferase (ALAT) kan levercelschade worden aangetoond. Hoewel de incidentie en prevalentie van leveraandoeningen in de huisartsenpraktijk laag is, en daarom het aanvragen van een ALAT bij aspecifieke klachten doorgaans niet nodig is, kan men bij een gering vermoeden van een leveraandoening de ALAT bepalen om een leveraandoening met meer zekerheid uit te sluiten. 8

Achtergrondinformatie bij de bepalingen, referentiewaarden en verder beleid

Zie hoofdstuk Leveraandoeningen.

Bespreekpunten voor regionaal overleg

Regionale werkafspraken kunnen de basis vormen voor een diagnostisch toetsoverleg en regionale nascholing. Bij regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium kan een aandachtspunt zijn:

• Keuze voor BSE of CRP

Vermelding op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier

Zie Algemeen bloedonderzoek op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

ICPC-codering

A04     Moeheid/zwakte

Dit hoofdstuk is geactualiseerd in januari 2019 (herzien ten opzichte van de versie van 2006).

• De aanpassingen zijn gebaseerd op NHG-Standpunt Herhalen specialistische medicatie. 
• De therapeutische spiegel van lithium is aangepast van 0,6-1,2 mmol/l naar 0,6-0,8 mmol/l. 
• Adviezen over laboratoriumbepalingen bij gebruik van clozapine zijn toegevoegd.

Bij een gelijke dosis van een geneesmiddel kunnen grote interindividuele concentratieverschillen ontstaan; dit heeft belangrijke consequenties voor de mate van werkzaamheid en de kans op bijwerkingen.

De geneesmiddelspiegel wordt niet alleen bepaald door de toegediende dosis en de doseringsfrequentie, maar ook door de farmacokinetiek: de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen (zie figuur 1). Bij de bepaling van de spiegels van geneesmiddelen in bloed, urine of andere lichaamsvloeistoffen moet men hiermee rekening houden:

• allereerst de wijze waarop en de vorm waarin het geneesmiddel wordt toegediend;
• vervolgens de snelheid en mate van absorptie, binding aan eiwitten (distributie), de klaringswijze en de klaringssnelheid (eliminatie).

Onder andere de leeftijd (zuigelingen en jonge kinderen, ouderen), zwangerschap, lever- en/of nierfunctiestoornissen, hartfalen, comedicatie, ondervoeding en genetische afwijkingen hebben invloed op de farmacokinetiek. 11  In deze situaties zorgen vooral veranderingen in verdeling van de stof over het lichaam en in de eliminatiesnelheid voor een verandering van de farmacokinetiek. 12 13

Voor verschillende geneesmiddelen zijn ‘therapeutische vensters’ vastgesteld: de concentraties waarin het geneesmiddel aanwezig moet zijn wil het een therapeutisch en geen toxisch effect hebben.

• Hogere concentraties leiden vaak tot ongewenste bijwerkingen, terwijl lagere waarden meestal niet het gewenste effect hebben.
• Omdat de bloedplasmaconcentraties bij herhaalde toediening fluctuaties vertonen (zie figuur 2), is het verstandig om op vaste tijdstippen na inname het bloedmonster af te nemen. 

Dit hoofdstuk beschrijft de controle op de geneesmiddelen lithium, clozapine en digoxine. Het NHG-Standpunt Herhalen specialistische medicatie adviseert huisartsen om recepten voor lithium en clozapine alleen te herhalen onder de volgende voorwaarden:

• de patiënt is minimaal 2 jaar stabiel
• de huisarts acht zich daartoe bekwaam
• de huisarts ontvangt een overdracht met (controle-) instructie van de behandelend psychiater
• de huisarts heeft de mogelijkheid om op korte termijn laagdrempelig te overleggen en terug te verwijzen

Ook wanneer een huisarts zelf geen lithium of clozapine herhaalt, is alertheid op bijwerkingen, interacties en complicaties raadzaam.

Bepalingen

• lithiumspiegel
• eGFR + creatinine  
• calcium (gecorrigeerd voor albumine)
• TSH, indien afwijkend vrij T₄

Indicatie

• Controleer bij een stabiele instelling de 12-uurs lithiumspiegel (dalspiegel) minimaal 2× per jaar. 14
• Controleer de nierfunctie minimaal elk halfjaar omdat een klinisch relevante afname van de nierfunctie bij ongeveer 20% van de langdurige (> 1,5 jaar) gebruikers van lithium voorkomt.

Controleer tevens de 12-uurs lithiumspiegel:

• 5-7 dagen na elke dosisaanpassing
• na stoppen, starten of dosisaanpassing van interacterende medicatie: NSAID’s, RAS-remmers, diuretica en metronidazol

Bepaal jaarlijks calcium en TSH vanwege het verhoogde risico op:

• schildklierfunctiestoornissen
• hypercalciëmie door snellere werking van bijschildklieren en overproductie van parathyreoïd hormoon 15 16

Controleer de lithiumspiegel ook bij een vermoeden van intoxicatie:

• Intoxicatie kan lastig te herkennen zijn.
• Ga bij vermoeden van een intoxicatie onmiddellijk tot actie over: de kans op overlijden is 4,5%.
• Verschijnselen zijn verminderde eetlust, misselijk, braken, diarree, afname polsfrequentie, onduidelijk spreken en breed gangspoor, spierschokken en spierzwakte, insulten en slaperigheid/sufheid tot bewusteloosheid.
• Bij sommige antibiotica zoals trimethoprim is lithiumtoxiciteit gemeld: als gevolg van dehydratie door de infectie waarvoor het antibioticum gegeven is. 

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

Bepaling 12-uurs lithiumspiegel

• Afname via een venapunctie heeft de voorkeur boven de vingerprik omdat in capillair bloed gemakkelijker hemolyse optreedt.
• De lithiumconcentratie in de erytrocyten is vele malen hoger dan die in serum(plasma), zodat door hemolyse fout-verhoogde waarden ontstaan.
• Het bloed moet 12 uur (range: 11-13 uur) na inname van ochtenddosering lithium worden afgenomen (wanneer meermalen per dag wordt gedoseerd vóór de ochtendinname). Dit is de 12-uursspiegel (dalspiegel). 14 15 16
• De referentiewaarden die het laboratorium hanteert, zijn in het algemeen breed en kunnen niet zonder meer naar de individuele patiënt geëxtrapoleerd worden.

Bepaling eGFR

Zie hoofdstuk Nieraandoeningen. 

Bepaling calcium

Zie hoofdstuk Delier. 

Bepaling TSH

Zie hoofdstuk Schildklieraandoeningen.

Referentiewaarden lithium

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van lithium. 14

Verder beleid

• Streef bij behandeling met lithium in de regel naar plasmaspiegels tussen de 0,6 en 0,8 mmol/l. 14 15
  • Bij oudere patiënten en patiënten die tevens antidepressiva gebruiken zal vaker een lagere spiegel (0,4-0,6 mmol/l) optimaal zijn. 14 15
  • Deze waarden zijn generieke referentiewaarden. Bespreek zo mogelijk met de behandelend psychiater de gewenste individuele lithiumspiegel.
• Bepaal bij een te lage spiegel nogmaals de lithiumspiegel. Een lage lithiumspiegel is vaak het gevolg van een dosis overslaan, of van meer vochtinname dan gebruikelijk.
  • Controleer bovendien of de afname daadwerkelijk 12 uur na inname is gebeurd. 
  • Alleen als de waarde nogmaals te laag is (met inachtneming van de 12 uur tussen het innemen van de ochtenddosering en het bloedprikken én er geen oorzaak voor de te lage spiegel aan te wijzen is) valt te overwegen de dosis te verhogen in overleg met de psychiater.
• Bepaal bij een te hoge spiegel (boven 0,8 mmol/l) nogmaals de lithiumspiegel.
  • Probeer de oorzaak te achterhalen (bijvoorbeeld koorts, verslechtering nierfunctie, zoutarm dieet, diarree, braken, andere (zelfzorg)medicatie).
  • Het beleid is afhankelijk van de hoogte van de spiegel en de symptomen. Bij lichte verschijnselen kan het genoeg zijn de lithiuminname een keer over te slaan en water en zout in te nemen (bouillon drinken).
  • Als de spiegel na herhaalde meting te hoog blijft, kan de dosis lithium in overleg met de psychiater iets worden verlaagd. Meestal kan er een halve tablet van 400 mg af. Overweeg overleg of verwijzing.
• Een waarde van boven de 1,2 mmol/l is riskant en is reden voor direct overleg met de psychiater.
  • Een spiegel van 1,5 mmol/l is acuut toxisch en levensbedreigend: stuur de patiënt direct naar de SEH en overleg met de psychiater. Bij afwezigheid van een psychiater is een internist op zijn plaats. Bij ernstige verschijnselen moet vocht toegediend worden en kan hemodialyse nodig zijn. Zie voor verdere informatie de website Alles over lithium.
• Bij vermoeden van een chronische intoxicatie is het raadzaam de lithium (tijdelijk) te staken en de lithiumspiegel te bepalen en te overleggen met de psychiater. 14
  • Chronische intoxicatie komt vaker voor dan acute intoxicatie en kan tot onherstelbare nierbeschadiging en neurologische schade leiden.
• Bij een eGFR < 60 ml/min/1.73 m²: overleg of verwijs naar een internist-nefroloog en/of psychiater.
  • Een zorgvuldige afweging over het al dan niet staken van de lithium dient plaats te vinden.
  • Over het algemeen is het advies om bij een eGFR < 40 ml/min/1,73 m² lithium te staken.
  • Zie voor aanvullende bepalingen in geval van een verlaagde eGFR het hoofdstuk Nieraandoeningen.
• In geval van symptomatische hypercalciëmie (> 2,55 mmol/L): overleg met de internist en/of psychiater.
  • In geval van een afwijkend TSH: zie het hoofdstuk Schildklieraandoeningen. 

Bepalingen

• clozapinespiegel
• leukocyten met differentiatie

Indicatie

Een spiegelbepaling van clozapine is geïndiceerd bij:

• ernstige bijwerkingen
• vermoeden van intoxicatie
• start van interacterende medicatie: ciprofloxacine, fluoxetine, fluvoxamine en sertraline
• verandering van rookgedrag of van coffeïnegebruik

Intoxicatieverschijnselen zijn insulten, speekselvloed, sedatie, hypotensie, dysartrie, ataxie en tachycardie.

• Stoppen met roken en een relevante toename van coffeïnegebruik remmen de metabolisering van clozapine. 14
• Een snelle spiegelstijging leidt vaak tot klachten, ook bij lagere spiegels.

Bepaal bij patiënten die chronisch clozapine gebruiken, maandelijks de leukocyten en leukocytendifferentiatie. 17

• Clozapine veroorzaakt bij ongeveer 0,8% van de patiënten agranulocytose.
• Bepaal bij koorts ≥ 38 °C, keelpijn en/of griepverschijnselen de eerstvolgende werkdag de leukocyten en leukocytendifferentiatie.
• Bij een vermindering van het totaalaantal leukocyten en het aantal neutrofiele granulocyten is het risico op (ernstige) infecties en een ernstig beloop vergroot.

Controleer jaarlijks het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt op bijwerkingen: gewichtstoename, bloeddrukveranderingen en diabetes mellitus (zie NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). 14

Zie ook: Voorzorgen bij patiënten die clozapine gebruiken: Bijlage bij het NHG-Standpunt Herhalen specialistische medicatie. 14

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• clozapinespiegel: 12 uur na inname (dalspiegel)
• leukocytentelling met differentiatie: bij koorts of een klinisch ernstig beeld, bijvoorbeeld ulcera in keel of anus, of duidelijk zieke patiënten, moeten deze bepalingen binnen 24 uur worden uitgevoerd en beoordeeld 14

Referentiewaarden en afkapwaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van Clozapine en Leukocyten met differentiatie. 14

Verder beleid

• Bij een afwijkende clozapinespiegel (< 300 of > 700): verwijs of overleg met de psychiater om de dosering aan te passen.
• Bij toxische clozapinespiegel (> 1000 microg/l): verwijs patiënt naar psychiater of SEH.
• Bij leukocyten tussen de 3,0 en 3,5 x 10⁹/l of bij neutrofiele granulocyten tussen de 1,5 en 2,0 x 10⁹/l: verhoog de controlefrequentie naar 2×/week tot de waarden weer normaal zijn.
• Wanneer de leukocyten-waarden niet verbeteren of respectievelijk onder de 3,0 × 10⁹/l en 1,5 × 10⁹/l komen: overleg met spoed met de psychiater en verwijs zo nodig voor stoppen clozapine.

Bepalingen

• digoxinespiegel
• kalium
• eGFR + creatinine 

Indicatie

Spiegelbepaling van digoxine is alleen nodig bij een vermoeden van een intoxicatie.

• De belangrijkste kenmerken zijn eetlustverlies, misselijkheid en braken, diarree, vermoeidheid, verwardheid, duizeligheid, afwijkingen van het kleurenzien (xanthopsie: alles geel zien), hyperkaliëmie, hypotensie en ritmestoornissen (bradycardie, ventriculaire extrasystolen, AV-block).
• De bijwerkingen zijn niet alleen afhankelijk van de dosering, maar ook van de individuele gevoeligheid (door bijvoorbeeld leeftijd, zwangerschap, ondervoeding of genetische afwijkingen). Het bepalen van de digoxinespiegel zonder aanleiding heeft daarom vaak weinig waarde.

Controleer jaarlijks kalium en eGFR.

• Bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min/1,73 m²) is er een verhoogd risico op toxiciteit van digoxine.
  • eGFR < 50 ml/min/1,73 m²: deze waarde is gebaseerd op de G-Standaard die is verwerkt in de huisartsinformatiesystemen en wijkt daarom af van de waarde genoemd in hoofdstuk Nieraandoeningen.
• Bij een verlaagde kaliumconcentratie is de gevoeligheid van het hartweefsel voor digoxine verhoogd. 19 20

Achtergrondinformatie bij bepalingen

Digoxinespiegel

• Over het algemeen wordt geadviseerd om bloed af te nemen minimaal 6 uur na inname en bij voorkeur 12-24 uur na inname, dus direct vóór inname van de volgende dosis digoxine (dalspiegel).
• De digoxineconcentratie in de weefsels is veel hoger dan in plasma, maar in de evenwichtstoestand (na 5 dagen) is de weefselconcentratie evenredig met de plasmaconcentratie.

Bepaling eGFR en kalium

Zie hoofdstuk Nieraandoeningen.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van Digoxine, eGFR + creatinine en Kalium. 19 20 21 22

Verder beleid

• Bij een verlaagde digoxinespiegel: pas de dosering aan, op geleide van de symptomen van de patiënt.
• In geval van een verhoogde spiegel: verlaag de dosering digoxine. Overleg met de internist in geval van een acute intoxicatie, ernstige klachten of sterk verhoogde waarden.
• Bij een verlaagde kaliumconcentratie moet men de referentiewaarden van digoxine naar beneden bijstellen (meer richting de 0,5 microlg/l) omdat de gevoeligheid van het hartweefsel voor digoxine dan verhoogd is.
• Bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m² of een verlaagde kaliumconcentratie zijn de oplaad- en onderhoudsdoseringen van digoxine (ongeveer de helft) lager. 22
  • Bij beperkte hypokaliëmie zonder intoxicatieverschijnselen wordt de hypokaliëmie gecorrigeerd.
  • Bij ernstige hypokaliëmie wordt de digoxine (tijdelijk) gestopt; overleg zo nodig met de cardioloog.
  • Zie voor het verdere beleid in geval van een verminderde eGFR ook het hoofdstuk Nieraandoeningen.

Zie Geneesmiddelen therapie op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

A84        Geneesmiddelintoxicatie
A13        Bezorgdheid over (bij)werking geneesmiddel
A85        Geneesmiddelbijwerking
K77        Decompensatio cordis
P72        Schizofrenie
P73        Affectieve psychose
P73.02  Bipolaire stoornis
P98        Andere/ niet gespecificeerde psychose(n)

Dit hoofdstuk is geactualiseerd ten opzichte van de versie uit 2006. De aanpassingen zijn gebaseerd op de eerste herziening van de NHG-Standaard Anemie uit 2014.

• Bij de aanvullende diagnostiek is de morfologische indeling in micro-, normo- en macrocytaire anemie vervangen door een pathofysiologische indeling op basis van een verminderde of gestoorde aanmaak van hemoglobine (Hb) en/of erytrocyten of verhoogde afbraak van erytrocyten.
• Bij de eerste stap van de aanvullende diagnostiek is niet langer alleen het mean corpuscular volume (MCV) van belang, maar het MCV in combinatie met ferritine.

Er is sprake van anemie als de hemoglobine (Hb-)waarde lager is dan de ondergrens van de referentiewaarde. Anemie is per definitie een laboratoriumdiagnose en geen aandoening; ook kan het een symptoom zijn van een onderliggende ziekte.

Een Hb-daling kan aanleiding vormen voor aanvullende diagnostiek, ook als het Hb nog binnen de referentiewaarden valt.

Het diagnostisch beleid maakte voorheen onderscheid op basis van het gemiddelde celvolume van de erytrocyt, het mean corpuscular volume (MCV): micro-, macro- en normocytaire anemie. De beperking van deze morfologische indeling is dat sommige oorzaken van een anemie tot meer dan één morfologische groep kunnen behoren. In feite begint vrijwel iedere anemie, door welke oorzaak ook, normocytair.

Een indeling naar pathofysiologische oorzaak sluit beter aan bij de uiteindelijke diagnose en het beleid. Deze indeling omvat drie categorieën:

• acuut bloedverlies;
• verminderde of gestoorde aanmaak van hemoglobine;
• verhoogde afbraak van erytrocyten.

Er is voor gekozen om het aanvullende diagnostisch onderzoek te laten aansluiten bij deze pathofysiologische indeling. Voor verdere informatie over epidemiologie en pathofysiologie: zie de NHG-Standaard Anemie.

Meestal heeft de huisarts ook de mogelijkheid om bij het regionale laboratorium zogeheten ‘reflexdiagnostiek bij anemie’ aan te vragen. Het laboratorium zal dan reflexmatig meerdere bepalingen tegelijk uitvoeren of automatisch doortesten als de uitslagen van een eerste, beperkte, set tests daartoe aanleiding geven. De bepalingen in het pakket kunnen per laboratorium verschillen en kunnen afwijken van de hier geadviseerde bepalingen.

Bepalingen

Hb

Indicatie

Bij algemene klachten, zoals moeheid, duizeligheid, algehele malaise of bleekheid die de huisarts (of de patiënt) in verband brengt met anemie of hevig menstrueel bloedverlies is bepaling van het Hb geïndiceerd. Daarnaast wordt het Hb vaak in het kader van een (chronische) ziekte gevolgd. De Hb-waarde, het geslacht en de leeftijd bepalen of een persoon anemie heeft.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

De uitkomsten van Hb-bepalingen volgen een natuurlijke spreiding. Een licht verlaagd Hb-gehalte (in combinatie met een normaal MCV) hoeft dan ook niet altijd pathologisch te zijn. Bij een toegenomen plasmavolume (graviditeit, decompensatio cordis, levercirrose) kan de Hb-concentratie licht verlaagd zijn door verdunning, zonder dat er sprake is van anemie. Het tegenovergestelde is het geval bij indikking van het plasmavolume, bijvoorbeeld door diureticagebruik of uitdroging; dan kan er ondanks een normaal Hb-gehalte toch sprake zijn van anemie.

Bepaling van het Hb geeft geen uitsluitsel over de oorzaak van de anemie. Daarom is meestal vervolgonderzoek noodzakelijk.

Het Hb kan ook via een vingerprik in capillair bloed worden bepaald. De meeste huisartsenpraktijken doen dit met de HemoCue^®. Een prospectief Nederlands onderzoek ging na of de met dit apparaat capillair gemeten Hb-waarde een goede maat is voor de veneuze Hb-waarde. In twee gezondheidscentra werd bij een groep van 58 patiënten eerst met dit apparaat de Hb-waarde bepaald in capillair bloed, en daarna in veneus bloed. Bij 2 patiënten was de afwijking tussen de beide Hb-waarden groter dan 2 standaarddeviaties, bij 17 patiënten was de afwijking groter dan 1 standaarddeviatie. De sensitiviteit van de HemoCue^® was 81% (95%-BI 62-100%) en de specificiteit 95% (95%-BI 88-100%). In de onderzochte populatie, waarin de prevalentie van anemie 28% bedroeg, was de voorspellende waarde van een positieve HemoCue^® 87%, die van een negatieve HemoCue^® 93%. Deze testkenmerken maken de HemoCue^® in principe goed bruikbaar om de Hb-concentratie te bepalen, maar bij sommige patiënten was het verschil tussen de HemoCue^®-bepaling en de veneuze Hb-waarde erg groot. Daarom luidt het advies om het Hb in het laboratorium te laten bepalen als een anemie is vastgesteld door een meting in capillair bloed. 24

Referentiewaarden

De referentiewaarden van het Hb zijn afhankelijk van de mate van sensitiviteit en specificiteit waarmee men anemie wil opsporen en de verdeling van het Hb in de bevolking. Er is per definitie sprake van anemie als de waarde van de bepaling onder het 2,5^e percentiel van de referentiepopulatie ligt. Het advies is de door het regionale laboratorium gehanteerde referentiewaarden te gebruiken. 23

In Nederland gelden over het algemeen de volgende referentiewaarden. 52

Voor de referentiewaarden bij zwangeren: zie hoofdstuk Zwangerschap en geboorte.

Verder beleid

• Bij een anemie die in de huisartsenpraktijk is vastgesteld via Hb-bepaling in capillair bloed wordt aanbevolen het laboratorium nogmaals het Hb in veneus bloed te laten bepalen.
• Bij een vrouw met structureel hevig menstrueel bloedverlies kan de huisarts er in eerste instantie van uitgaan dat ijzergebrek de oorzaak is van de anemie. Zie voor de behandeling de NHG-Standaard Anemie.
• Bij een kind met een lichte anemie (Hb ≥ 6,0 mmol/l) dat in de voorafgaande maand een infectieziekte heeft doorgemaakt kan de huisarts in eerste instantie de anemie als het gevolg van die infectie beschouwen. Controleer het Hb in dit geval 4 weken na herstel.
• Bij de overige patiënten is vervolgdiagnostiek aangewezen; zie hiervoor paragraaf Aanvullende diagnostiek bij anemie t/m Vervolgdiagnostiek bij vermoeden van een hemoglobinopathie.

Bepalingen

• MCV
• Ferritine

Indicatie

Behalve bij kinderen met een recente infectieziekte en vrouwen met structureel hevig menstrueel bloedverlies bestaat het aanvullend onderzoek bij anemie altijd uit bepaling van MCV en ferritine. Doel van deze bepalingen is het vaststellen van een ijzergebreksanemie, die het gevolg is van bloedverlies. IJzer is essentieel voor de hemoglobinesynthese. Het hemoglobinegehalte daalt als de ijzervoorraad van het lichaam uitgeput raakt. Deze ijzervoorraad is ongeveer 1 gram en bestaat uit ferritine en hemosiderine in het macrofagensysteem van lever, milt en beenmerg; in het spierweefsel bevindt zich bovendien 5 - 10% als myoglobine-ijzer. Bij de diagnostiek van een ijzergebreksanemie speelt ferritine een belangrijke rol aangezien alleen ijzergebrek een verlaging van ferritine kan veroorzaken. 25

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Het MCV bepaalt of er sprake is van een microcytaire (MCV < 80 fl), normocytaire (MCV 80 - 100 fl) of macrocytaire anemie (MCV > 100 fl).
• De sensitiviteit en specificiteit van de ferritinebepaling (afkapwaarde < 30 µg/l) voor een ijzergebreksanemie zijn respectievelijk 92% en 98%. 25  Bij een lagere grenswaarde voor de ferritinebepaling vermindert de sensitiviteit aanzienlijk; bij een afkapwaarde van 12 µg/l zijn de sensitiviteit en specificiteit voor een ijzergebreksanemie respectievelijk 25% en 98%. De referentiewaarde is afhankelijk van de gebruikte methode in het laboratorium. 

Een overzichtsartikel van onderzoeken naar de waarde van MCV, ferritine, ijzerverzadigingspercentage, red cell distribution width en zinkprotoporfyrine in erytrocyten bij de diagnostiek van ijzergebreksanemie concludeert dat ferritine van deze bepalingen veruit de meest waardevolle is. De auteurs adviseren de ferritinewaarden als volgt te hanteren: 26

• waarden < 15 µ/l bevestigen de diagnose ijzergebreksanemie;
• waarden > 100 µ/l sluiten ijzergebreksanemie uit;
• bij waarden van 15-100 µ/l zijn andere gegevens nodig om tot een uitspraak te komen.

Aangezien ferritine een acutefaseproteïne is, kan in geval van ontsteking (bijvoorbeeld reumatoïde artritis), infectie of een maligniteit, de waarde verhoogd zijn en een ijzergebrek worden gemaskeerd.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van MCV en Ferritine. 52

Verder beleid

Een verlaagde ferritineconcentratie wijst op ijzergebreksanemie. Als de ferritineconcentratie > 100 µg/l bedraagt, is ijzergebreksanemie zeer onwaarschijnlijk. Voor richtlijnen over aanvullende diagnostiek naar de oorzaak van het ijzergebrek en de suppletie van ijzer: zie de NHG-Standaard Anemie.

Als uit de laboratoriumuitslagen blijkt dat er niet eenduidig sprake is van een ijzergebreksanemie wordt gericht diagnostiek ingezet om tot een verklaring van de anemie te komen (zie het stroomdiagram en Vervolgdiagnostiek bij vermoeden van een anemie door een vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie, Vervolgdiagnostiek bij vermoeden van een hemoglobinopathie en Controle na medicamenteuze behandeling), waarbij de hemoglobinopathiediagnostiek alleen op indicatie wordt verricht.

Bepalingen

• ijzer
• transferrine
• leukocyten
• trombocyten
• BSE
• eGFR

Indicatie

Als er op basis van gegevens uit de anamnese en de voorgeschiedenis een vermoeden bestaat van een anemie door een chronische ziekte (zoals reumatoïde artritis en nierfunctiestoornis), een infectieziekte of een hematologische aandoening, wordt aanbevolen bovenstaande bepalingen aan te vragen. Deze bepalingen zijn ook geïndiceerd als er niet eenduidig sprake is van een ijzergebreksanemie.

Een anemie door een chronische ziekte (ACD) is het gevolg van een gestoorde inbouw van ijzer in het hemoglobine en een verkorte levensduur van de erytrocyten. Dit kan ook het geval zijn gedurende enkele weken na een acute infectie. Bij chronische nierschade veroorzaakt een verminderde aanmaak van erytropoëtine anemie. Beenmergstamcelziekten (myelodysplasie, acute leukemie) of beenmergverdringing (chronische lymfatische leukemie, lymfoom, tumormetastasen) kunnen leiden tot een aanmaakstoornis van erytrocyten.

Bij een niet verlaagde ferritineconcentratie bij patiënten die een aandoening hebben – of de afgelopen maand hebben gehad – die een (ACD) tot gevolg kan hebben, luidt het advies ook het serumijzergehalte en het transferrinegehalte te bepalen om te kunnen differentiëren tussen ijzergebrek en ACD.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• IJzer is een essentieel element voor de hemoglobinesynthese. IJzer wordt opgenomen in de darm en direct gebonden aan het transporteiwit transferrine. Omdat voeding een tijdelijke verhoging van het serumijzer geeft, zou deze bepaling bij voorkeur 's ochtends voor het ontbijt uitgevoerd moeten worden. Ook bij een ACD is het serumijzer normaal tot verlaagd. De waarde van de serumijzerbepaling alleen is dan ook beperkt.
• Transferrine is het transporteiwit voor ijzer. De waarden ervan zijn verhoogd bij een toegenomen behoefte aan ijzer of bij een ijzertekort. Transferrine is een negatief acutefaseproteïne en is dus verlaagd bij ontstekingen en maligniteiten.
  Het transferrine is verhoogd bij een toegenomen behoefte aan ijzer of bij een ijzertekort, en normaal of verlaagd bij aandoeningen die een ACD kunnen veroorzaken. De ijzerverzadiging kan worden berekend uit de bepaling van ijzer en transferrine.
• Er zijn geen gegevens bekend over de testeigenschappen van de bepaling van leukocyten en trombocyten in relatie tot anemie.
• BSE: zie Algemeen onderzoek.
• eGFR: door een verminderde erytropoëtine productie is er bij een eGFR van < 30 ml/min/1,73 m² mogelijk een renaal bepaalde anemie, zie Nieraandoeningen. 

Referentiewaarden

De referentiewaarden van transferrine, ijzer en ferritine kunnen per laboratorium enigszins verschillen. Het advies is de door het regionale laboratorium gehanteerde referentiewaarden te gebruiken. In Nederland gelden over het algemeen de volgende referentiewaarden: 52

• IJzer
• Transferrine
• Trombocyten
• Leukocyten
• BSE
• eGFR

Verder beleid

Zie voor de interpretatie van de uitslagen het stroomdiagram.

Controleer bij een ACD vier weken nadat de patiënt is hersteld van de infectieziekte het Hb. Bij een ACD overlegt de huisarts met een kinderarts, internist of hematoloog of met de specialist bij wie de patiënt eventueel onder behandeling is voor de betreffende aandoening. Verwijs patiënten met een vermoedelijke beenmergaandoening naar een internist-hematoloog.

Bepalingen

• vitamine B₁₂
• foliumzuur
• LDH
• reticulocyten

Indicatie

Als er op basis van gegevens uit de anamnese en de voorgeschiedenis een vermoeden bestaat van een anemie door een vitamine B₁₂- en/of foliumzuurdeficiëntie, zijn bovenstaande bepalingen geïndiceerd.

Vitamine B₁₂ en foliumzuur zijn betrokken bij de aanmaak van het hemoglobine. Een deficiëntie kan leiden tot verminderde aanmaak.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Vitamine B₁₂: zie hoofdstuk Vitamine-B_12-deficiëntie. Een verlaagd vitamine B₁₂ kan ook worden gevonden als er geen beeld is van een anemie met verhoogd MCV.
• Foliumzuur: er is per definitie sprake van een foliumzuurdeficiëntie als de waarde van de bepaling onder het 2,5^e percentiel van de referentiepopulatie ligt.
• De sensitiviteit en specificiteit van de overige (combinaties van) bepalingen (LDH, aantallen reticulocyten, trombocyten en leukocyten) zijn niet bekend. Dit geldt ook voor de combinatie van bepalingen voor een beenmergaandoening, hemolytische anemie of vitamine B₁₂-/foliumzuurdeficiëntie. Remming van het beenmerg gaat gepaard met een verlaging van het aantal reticulocyten; stimulering van het beenmerg gaat gepaard met een verhoging van het aantal reticulocyten en kan wijzen op hemolytische anemie.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van LDH, Reticulocyten, Vitamine B₁₂ en Foliumzuur. 52

Verder beleid

Zie voor de interpretatie van de uitslagen het stroomdiagram in de bijlage.

Bij een vitamine-B₁₂-concentratie in het ‘grijze gebied’ (laag normaal of licht verlaagd) en een blijvend vermoeden van vitamine-B₁₂-deficiëntie als oorzaak van de anemie vraagt de huisarts een methylmalonzuur- of homocysteïnebepaling aan, afhankelijk van het aanbod van het regionale laboratorium. De voorkeur gaat uit naar methylmalonzuur, maar homocysteïne is een goede tweede keus. Een niet-verhoogde methylmalonzuurspiegel sluit een vitamine-B₁₂-deficiëntie nagenoeg uit (zie Vitamine B₁₂ deficiëntie). In dit geval kan er ook voor gekozen worden te starten met een proefbehandeling met vitamine B₁₂. Zie voor de behandeling van anemie op basis van een vitamine- B₁₂- of foliumzuurdeficiëntie de NHG-Standaard Anemie.

Als de uitslagen een hemolytische anemie doen vermoeden (verhoogd aantal reticulocyten en LDH) zijn bepaling van het haptoglobine en een directe coombstest (ofwel de directe antiglobulinetest) geïndiceerd. Als haptoglobine niet tot nauwelijks aantoonbaar is, ondersteunt dit de diagnose hemolyse. Een directe coombstest kan hemolyserende auto-antilichamen op de erytrocyten aantonen. Verwijs bij een vermoedelijke hemolytische anemie naar een internist-hematoloog.

Bepalingen

• erytrocytenaantal
• Hb-elektroforese of -chromatografie, eventueel in combinatie met DNA-onderzoek

Indicatie

Naar schatting 1% van de Nederlandse bevolking is drager van een hemoglobinopathie. Hemoglobinopathieën erven autosomaal recessief over. De meest voorkomende hemoglobinopathieën zijn thalassaemia minor en sickle-cell trait (dragerschap). Thalassaemia major en sikkelcelziekte, komen in Nederland zelden voor.

Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt door een structurele afwijking in de bètaglobineketen van het hemoglobine, hetgeen tot een vormverandering van de erytrocyt (sikkelcel) leidt. Bètathalassaemia major wordt veroorzaakt doordat er geen of minder bètaglobineketens van het hemoglobine worden aangemaakt, wat leidt tot een ernstige chronische hemolytische anemie met een verlaagd MCV en doorgaans een verhoogd erytrocytenaantal.

Onderzoek naar hemoglobinopathie is alleen geïndiceerd bij:

• mensen (met voorouders) uit gebieden waarin dragerschap van een hemoglobinopathie vaak voorkomt (Middellandse Zeegebied, Afrika, Azië, Midden-Oosten, Caraïbisch gebied);
• mensen met familieleden die een hemoglobinopathie hebben (gehad);
• ouders en familie van een kind bij wie met de hielprik (dragerschap van) een hemoglobinopathie is vastgesteld;
• aanwijzingen voor een hemoglobinopathie bij eerder verricht laboratoriumonderzoek (bijv. een verlaagd MCV zonder verklaring, verhoogd aantal erytrocyten en/of morfologische afwijkingen erytrocyten), indien familie-anamnese of afkomst passend zijn bij een eventuele hemoglobinopathie.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen 

Afwijkende resultaten van de gerichte diagnostiek wijzen op een hemoglobinopathie. Afhankelijk van de methode die het laboratorium gebruikt (Hb-elektroforese of Hb-chromatografie) worden separaat het HbF en het HbA2 bepaald. Deze bepalingen kunnen met veel zekerheid de meeste hemoglobinopathieën (sikkelcelziekte en bètathalassaemia) aantonen dan wel uitsluiten, maar geven geen duidelijkheid over de aanwezigheid van homo- of heterozygote alfathalassaemia. In dat geval biedt alleen DNA-onderzoek uitsluitsel.¹

Sikkelcelziekte is vanaf 2007 in de landelijke hielprikscreening opgenomen omdat vroegdiagnostiek en al dan niet preventieve behandeling de mortaliteit en morbiditeit van kinderen kan reduceren. De gebruikte methode, high performance liquid chromatography (HPLC), identificeert ook patiënten met betathalassaemia major. 

HbA1c bepaling kan soms, afhankelijk van de gebruikte techniek, ook een indicatie voor hemoglobinopathie aantonen. Vervolgonderzoek is in dat geval geïndiceerd.

Verder beleid

• Als (dragerschap van) een hemoglobinopathie is vastgesteld, moet worden nagegaan of er indicaties zijn voor dragerschapstests bij familieleden van de patiënt (zie de NHG-Standaard Anemie). Is die indicatie er, dan adviseert de huisarts de patiënt om diens familieleden op de hoogte te stellen opdat zij naar hun huisarts kunnen gaan.
• Bij anemie door een hemoglobinopathie verwijst de huisarts de patiënt naar een internist-hematoloog of kinderarts-hematoloog.
• Bij een niet-conclusieve uitslag van het onderzoek naar hemoglobinopathie overlegt de huisarts met een laboratoriumspecialist klinische chemie, internist- hematoloog of kinderarts-hematoloog over mogelijkheden voor ander aanvullend onderzoek.
• Bij een anemie op basis van hemoglobinopathie is het geven van ijzer niet zinvol, tenzij er ook sprake is van ijzergebrek.

Bepalingen

Hb

Indicatie

Om het effect van medicamenteuze behandeling na te gaan moet het Hb na vier weken gecontroleerd worden en vervolgens als verwacht mag worden dat het Hb weer op het normale niveau is. Bij orale ijzertoediening is een gemiddelde stijging van tenminste 0,5 mmol/l per week te verwachten. Bij medicamenteuze behandeling van een vitamine B₁₂- of foliumzuurdeficiëntie mag na vier weken een stijging van het Hb met 10% worden verwacht. Een afwijkend Hb bij een controlebepaling in het laboratorium is geen reden voor automatisch vervolgonderzoek: de oorzaak van de anemie wordt immers als bekend verondersteld.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van Hb.

Verder beleid

• IJzergebreksanemie: controleer bij stijging nogmaals het Hb op het moment dat verwacht mag worden dat het Hb weer op normaal niveau is. Continueer de orale therapie na normalisatie van het Hb nog 8 - 12 weken om de ijzerreserves aan te vullen.
• Vitamine-B₁₂-of foliumzuurdeficiëntie: controleer het Hb nogmaals na 4 - 6 weken. De suppletie kan 6 - 12 weken nadat het Hb-gehalte is genormaliseerd worden gestaakt, mits de oorzaak van de deficiëntie is weggenomen. Is de oorzaak van de deficiëntie niet te herstellen, zoals bij pernicieuze anemie, dan moet de suppletie levenslang voortgezet worden.

Regionale werkafspraken kunnen de basis vormen voor een diagnostisch toetsoverleg en regionale nascholing. Bij het regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium kunnen aandachtspunten zijn:

• referentiewaardenvoor Hb;
• invulling reflexdiagnostiek;
• wel of niet automatisch vervolgdiagnostiek als er geen sprake is van ijzergebrek;
• indicaties voor diagnostiek naar hemoglobinopathie.

Zie Anemie op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

B80 IJzergebreksanemie
B81 Pernicieuze/foliumzuurdeficientie-anemie
B82 Andere/niet-gespecificeerde anemie
B78 Erfelijke hemolytische anemie
X06 Menorragie

Dit hoofdstuk is geactualiseerd in mei 2018 (herzien ten opzichte van de versie van 2006). De aanpassingen zijn gebaseerd op de NHG-Standaarden Atriumfibrilleren uit 2013, Vaginaal bloedverlies uit 2014 en Diepe veneuze trombose en longembolie uit 2015.

• Vanwege het op de markt komen van directe orale anticoagulantia (DOAC's) is de term 'orale antistolling' vervangen door 'cumarinederivaten'. 
• Er is informatie toegevoegd over de stollingstests bij gebruik van DOAC's en over de Platelet Function Analyzer (PFA).

Een verhoogde bloedingsneiging uit zich door:

• spontane bloedingen;
• langdurig nabloeden na een verwonding, een tandheelkundige of operatieve ingreep;
• een hevige of langdurige menstruatie;
• ernstig bloedverlies bij de bevalling.

Stollingsziekten komen zelden voor in de huisartsenpraktijk. De meest voorkomende aandoening is de ziekte van Von Willebrand. De prevalentie van de ziekte van Von Willebrand is naar schatting 1% in de open bevolking. Overmatige slijmvliesbloedingen (huid, tandvlees, menstruatie) zijn kenmerkend. Slechts 1 op de 10.000 patiënten met de ziekte van Von Willebrand heeft klinisch relevante bloedingen waarvoor behandeling noodzakelijk is. 28  13% van de patiënten met menorrhagie heeft de ziekte van Von Willebrand. 29

Spontane bloedingen in spieren en gewrichten zijn kenmerkend voor hemofilie.

Petechiën kunnen wijzen op een trombocytopenie. Een trombocytopenie kan geïsoleerd voorkomen als gevolg van een auto-immuunziekte, bijwerking van een geneesmiddel of een infectie. Ook kan trombocytopenie voorkomen als onderdeel van een pancytopenie, met begeleidende leukopenie en anemie. Een verminderde aanmaak van trombocyten is het gevolg van beenmerginsufficiëntie door cytostatica, bestraling, maligne bloedcellen of tumorinvasie van het beenmerg. Een verhoogd verbruik komt voor bij diffuse intravasale stolling, een idiopathische trombocytopenie, een immuungemedieerde trombocytopenie en bij enkele zeldzamere ziekten (zoals het hemolytisch-uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura). Bij ziekten die met een vergrote milt gepaard gaan, kan trombocytopenie ontstaan doordat de trombocyten in de milt worden weggevangen.

Ook geneesmiddelengebruik (bijvoorbeeld van acetylsalicylzuur, heparine, cumarinederivaten en DOAC´s) kan een verhoogde bloedingsneiging veroorzaken.

Als er bij de (familie)anamnese of lichamelijk onderzoek aanwijzingen zijn voor een verhoogde bloedingsneiging, kan dat met betrekkelijk eenvoudig laboratoriumonderzoek worden onderzocht. Het functioneren van de stollingsfactorafhankelijke stollingsweg wordt getest door bepaling van de geactiveerde (‘activated’) partiële tromboplastinetijd (APTT) en de protrombinetijd (PT). 30  Deze bepalingen zijn weinig gevoelig voor aangeboren afwijkingen van de hoeveelheid fibrinogeen, lichte vormen van hemofilie A (factor-VIII-deficiëntie) en hemofilie B (factor-IX-deficiëntie), de ziekte van Von Willebrand (vonwillebrandfactordeficiëntie) en relatief zeldzame stoornissen in de fibrinenetwerkvorming en de fibrinolyse.

Bepaling van de trombocytenconcentratie kan een trombocytopenie aantonen. Voor een goede hemostase zijn ten minste 50 x 10⁹/l goed functionerende trombocyten vereist (een derde van de ondergrens van de referentiewaarde).

Het laboratoriumonderzoek bij gebruik van coumarinederivaten wordt besproken in paragraaf Controle behandeling met cumarinederivaten. De informatie over het laboratoriumonderzoek bij gebruik van DOAC’s is in een kader geplaatst omdat dit over het algemeen niet door de huisarts wordt verricht en vooral in spoedeisende situaties is geïndiceerd.

Bepalingen

• APTT
• PT
• trombocyten

Indicatie

Bij het vermoeden van een verhoogde bloedingsneiging is het bepalen van de APTT, de PT en de trombocytenconcentratie geïndiceerd.

• De APTT is verlengd bij deficiënties van de stollingsfactoren II, V, VIII, IX, X, XI en XII en bij gebruik van heparine of cumarinederivaten.
• De PT is verlengd bij deficiënties van de stollingsfactoren II, V, VII en X en gebruik van cumarinederivaten.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• APTT en PT: er is een grote variatie in de gevoeligheid van de APTT en in mindere mate de PT, afhankelijk van de gebruikte reagentia en methode. Bij gezonde kinderen wordt een langere APTT gevonden dan bij volwassenen. De PT is verlengd bij gebruik van cumarinederivaten. Bij routinematige bepalingen van de APTT en PT zonder aanwijzingen voor een verhoogde bloedingsneiging, is de voorspellende waarde laag. De precieze sensitiviteit en specificiteit van een verlengde APTT en PT voor een stollingsfactordeficiëntie is niet bekend. Deze zijn sterk afhankelijk van de gebruikte reagentia. Doorgaans is er alleen een verlengde APTT of PT als de concentratie van één of meer stollingsfactoren minder dan 50% van normaal is.
• Trombocyten: er is per definitie sprake van een trombocytendeficiëntie als de waarde van de bepaling onder het 2,5^e percentiel van de referentiepopulatie ligt. De sensitiviteit van een verlaagd aantal trombocyten voor de aandoeningen die dit kunnen veroorzaken, is laag. De specificiteit voor alle aandoeningen tezamen is waarschijnlijk hoog (precieze percentages zijn niet te geven).
  Bij een trombocytenaantal > 50 x 10⁹/l is het onwaarschijnlijk dat trombocytopenie de oorzaak is van de verhoogde bloedingsneiging.
  Bij een trombocytopenie moet een pseudotrombocytopenie worden uitgesloten. Een vals verlaagd aantal trombocyten kan ontstaan door de vorming van aggregaten in de afnamebuis, of door binding van trombocyten aan neutrofiele granulocyten (EDTA-fenomeen). Doorgaans zullen de klinisch-chemische laboratoria dit na constatering van een trombocytopenie automatisch controleren door een bloeduitstrijk te beoordelen. Het exacte aantal trombocyten is te bepalen door gebruik van citraat-ontstold bloed (in plaats van het gebruikelijke EDTA-bloed). Hiervoor is vaak een nieuwe bloedafname nodig; het laboratorium zal hierom een expliciet verzoek doen ter bepaling van trombocyten in citraat-bloed.
• Platelet Function Analyzer: in enkele regio’s wordt voor de analyse van de bloedingsneiging de Platelet Function Analyzer (PFA-100/200) gebruikt. Hierbij wordt bloed onder hoge snelheid door een gecoate opening geperst; de tijd wordt gemeten totdat deze opening gesloten en dus ‘gestold’ is. De opening kan met collageen en epinefrine (PFA-EPI) of met collageen-adenosinedifosfaat (PFA-ADP) zijn gecoat. De PFA-EPI is vooral gestoord na gebruik van COX-1-remmers, zoals acetylsalicylzuur, en de PFA-ADP vooral bij intrinsieke trombocytenfunctiestoornissen en de ziekte van Von Willebrand.
• In een meta-analyse (6 onderzoeken, n=2745) bleek de gepoolde sensitiviteit en specificiteit voor een stoornis in de hemostase bij patiënten met een spontaan verhoogde bloedingsneiging van de PFA-EPI 82,5% (95%-BI 76,0-88,9%) respectievelijk 66,9% (95%-BI 57,9-75,9%) en van de PFA-ADP 88,7% (95%-BI 84,3-93,1%) respectievelijk 85,5% (95%-BI: 82,0-89,1%).⁴ Er zijn geen onderzoeksgegevens uit de eerste lijn beschikbaar. Het gebruik van de PFA voor een initiële  screening op een stollingsstoornis wordt niet aangeraden vanwege de lage prevalentie van stollingsstoornissen in de huisartsenpraktijk.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van APTT en PT en Trombocyten.

Verder beleid

Behalve als er sprake is van gebruik van heparine of een cumarinederivaat, moet bij afwijkingen van de APTT of PT aanvullend onderzoek worden gedaan naar de concentratie van afzonderlijke stollingsfactoren. Het is raadzaam om een klinisch chemicus of een internist-hematoloog te raadplegen over de keuze van de tests of de patiënt te verwijzen naar een internist-hematoloog.

Bij een verlaagd aantal trombocyten met onbekende oorzaak is specialistische vervolgdiagnostiek nodig (bijvoorbeeld voor het aantonen van auto-immuunziekte of beenmergpathologie).

Bij het ontbreken van afwijkingen in het oriënterend onderzoek kan bij ernstige klachten (bijvoorbeeld bij aangetoonde menorrhagie) overwogen worden te overleggen met een klinisch chemicus of internist-hematoloog over vervolgdiagnostiek (bijvoorbeeld naar de ziekte van Von Willebrand).

Bepalingen

PT-INR

Indicatie

De protrombine-international normalized ratio (PT-INR) wordt gebruikt ter controle van de behandeling met cumarinederivaten. Bij een te hoge PT-INR is de stolling te langzaam (bloedingsrisico). Anderzijds is er bij een te lage PT-INR een tromboserisico.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

De PT-INR geeft de verhouding weer tussen de PT van de patiënt en die van een internationale standaard. Bij gezonde personen die geen cumarinederivaten gebruiken is de PT-INR gelijk aan 1. De PT-INR is vrijwel onafhankelijk van het gebruikte reagens en de gebruikte methode, en is daardoor wereldwijd vergelijkbaar. Het streefgebied van de PT-INR is afhankelijk van de indicatie. 33 34  Hierbij wordt het bloedingsrisico afgewogen tegen de bescherming tegen trombose (vooral herseninfarcten). De Federatie van Nederlandse Trombosediensten onderkent twee intensiteiten: de eerste omvat de meest voorkomende indicaties die voor de huisartsenpraktijk van belang zijn (onder andere atriumfibrilleren en diepe veneuze trombo-embolie); de tweede intensiteit omvat de zeldzamere indicaties (onder andere mechanische kunstklepprothese en arteriële trombo-embolie).

Streefwaarden

In de referentiewaarden tabel is het advies van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten onder PT-INR opgenomen. 19 35

Stollingstests bij gebruik van directe orale anticoagulantia

Routinecontrole van het gebruik van DOAC’s met behulp van laboratoriumtests is niet noodzakelijk. Bij vermoeden van therapieontrouw, overdosering, acute chirurgie of een ernstige of levensbedreigende bloeding tijdens gebruik van een DOAC kan het laboratorium kwalitatieve screeningstests verrichten. De aanbevolen laboratoriumtesten zijn opgenomen in de Richtlijn Antitrombotisch beleid. 32 34  In het algemeen geldt dat de gevoeligheid voor detectie van DOAC’s methode-afhankelijk is. Overleg daarom met een klinisch chemicus of internist bij bovengenoemde indicaties voor de bepaling van de mate van antistolling.

Verder beleid

Na de start van de behandeling verzorgen de trombosediensten instelling en onderhoud van de cumarine-therapie. Licht de trombosedienst in bij (herhaaldelijke) bloedingen. Spreek regionaal af wie in deze situatie de PT-INR bepaalt. Over het algemeen adviseren de trombosediensten de tabletten eenmaal per dag ’s avonds in te nemen, zodat bij een sterk afwijkende PT-INR de dosering nog op de dag van controle kan worden aangepast. Een PT-INR > 8,0 geldt als een indicatie voor couperen met vitamine K. 36

Onderstaande aandachtspunten kunnen als leidraad dienen voor regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium. Regionale werkafspraken kunnen als basis dienen voor een Diagnostisch Toets overleg en regionale nascholing.

Vervolgdiagnostiek bij niet afwijkend oriënterend stollingsonderzoek bij patiënten met een (ernstige) bloedingsneiging:

• Wanneer is consultatie van een klinisch chemicus aangewezen?
• Mogelijkheden voor vervolgdiagnostiek (Von Willebrandfactor, PFA)
• Wanneer is consultatie/verwijzing naar een internist-hematoloog aangewezen?
• Bepaling van de PT-INR bij patiënten die coumarinederivaten gebruiken en  (herhaaldelijke) bloedingen ondervinden (huisarts of trombosedienst?)

Zie Verhoogde bloedingsneiging op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

B04        Symptomen/klachten bloed/bloedvormende organen
B83        Purpura/Stollingsstoornis/afwijkende trombocyten
X06        Menorragie

• Bij diarree na ziekenhuisopname, of bij antibioticagebruik in de voorafgaande 3 maanden, dient altijd onderzocht te worden op Clostridium difficile.
• Bij > 10 dagen diarree dient de feces onderzocht te worden op Giardia lamblia; bij kinderen en immuungecompromitteerde patiënten ook op Cryptosporidium.
• Bij > 10 dagen diarree dient bij reizigers en migranten, en bij patiënten met bloederige diarree, de feces onderzocht te worden op Entamoeba histolytica.

Acute diarree is een < 14 dagen durende, plotseling optredende afwijking van het gebruikelijke defecatiepatroon:

• toegenomen frequentie en hoeveelheid van de ontlasting
• de ontlasting bevat meer water dan gewoonlijk

De oorzaak van acute diarree is meestal infectieuze gastro-enteritis. Acute diarree gaat meestal zonder behandeling vanzelf over. Slechts zelden, bij een beperkt aantal indicaties, is fecesdiagnostiek geïndiceerd, op bacteriën en Protozoa. Bedenk dat slechts bij een klein deel (< 10%) van deze aanvragen daadwerkelijk positieve tests worden gezien. 38

• Onderzoek naar virussen wordt voor de huisartsenpraktijk niet aanbevolen, omdat de uitslag geen gevolgen heeft voor het beleid voor de individuele patiënt.
• Voor patiënten in zorginstellingen en voor kinderen in kinderdagverblijven gelden andere richtlijnen. Bij een uitbraak in een zorginstelling of kinderdagverblijf is overleg met de GGD wenselijk.

Bij een ziekteduur van ≤ 1 week worden over het algemeen vooral virale en bacteriële verwekkers gevonden; bij een langere ziekteduur zijn dit vaker parasitaire verwekkers.
Diarree kan de volgende infectieuze oorzaken hebben:

• virussen
• bacteriën
• Protozoa
• wormen
• andere oorzaken

Virussen

Virale verwekkers van diarree kunnen zijn: norovirus, rotavirus, sapovirus, bepaalde typen adenovirussen en astrovirussen.

Meer informatie over virussen en diarree: NHG-Standaard Acute diarree. 39  

Bacteriën

Bacteriële verwekkers van diarree kunnen zijn:

• Campylobacter-species: vooral C. jejuni en C. coli
• Shigella-species: vooral S. sonnei; verder S. flexneri en S. dysenteriae
• Yersinia enterocolitica
• Salmonella-species
• Clostridium-species:
  • vooral C. difficile, verwekker van antibioticageassocieerde diarree
  • maar ook C. perfringens
• Escherichia coli-species:
  • vooral entero-invasieve Escherichia coli (EIEC), enterotoxische Escherichia coli (ETEC) en de enteroaggregatieve Escherichia coli (EAEC)
  • maar ook een shigatoxineproducerende Escherichia coli (STEC) zoals de enterohemorragische Escherichia coli (EHEC)

Meer informatie over bacteriën en diarree: NHG-Standaard Acute diarree.

Een groot deel van de bevolking heeft IgG- en IgA-antistoffen tegen de toxines A en B van Clostridium difficile. 40 41 42  Deze antistoffen worden al op zeer jonge leeftijd gevormd, vaak in het eerste levensjaar. 40 41  Risicofactoren voor kolonisatie zijn hoge leeftijd, ernstige ziekte en maagzuurremming. Een behandeling met antibiotica kan tot 3 maanden na de behandeling klachten uitlokken.

Protozoa

De volgende Protozoa kunnen verwekker van diarree zijn.

• Giardia lamblia dient standaard te worden opgespoord bij mensen met klachten, onafhankelijk van waar de infectie zou zijn opgelopen (reiziger, migrant): vanwege het frequent voorkomen van Giardia lamblia, de klachten en de mogelijkheid van therapie. De prevalentie van Giardia lamblia in fecesonderzoek van niet-reizigers en niet-migranten met klachten varieert van 0 tot 11,1%. 37 43
• Entamoeba histolytica: dit soort Protozoa komt in Nederland niet endemisch voor. Wel is het mogelijk dat verspreiding plaatsvindt van de parasiet, onder bijvoorbeeld gezinsleden. Entamoeba histolytica kan in uitzonderlijke gevallen een zeer ernstige infectie veroorzaken: amoebiasis. De prevalentie van Entamoeba histolytica in fecesonderzoek van niet-reizigers en niet-migranten met klachten varieert van 0 tot 0,4%. 37 43
• Cryptosporidium: hoewel geen therapie beschikbaar is, wordt aanbevolen om Cryptosporidium toch op te sporen bij kinderen t/m 18 jaar en immuungecomprommiteerden, omdat cryptosporidiose frequent voorkomt en preventieve maatregelen belangrijk zijn vanwege de lage infectieuze dosis. Bij gezonde mensen is de infectie in principe self-limiting, maar bij immuungecomprommiteerde personen kan de infectie ernstig zijn; bij kinderen vooral hinderlijk en/of langdurig. De prevalentie van Cryptosporidium spp. in fecesonderzoek van niet-reizigers en niet-migranten met klachten varieert van 0 tot 7,3%. 37 43
• Cyclospora cayetanensis en Cystoisospora belli: voor infecties met deze 2 Protozoa is behandeling beschikbaar. Omdat deze Protozoa niet in Nederland voorkomen, wordt het opsporen alleen aanbevolen bij reizigers met klachten. De prevalentie van Cyclospora cayestanesis en Cystoisospora belli in fecesonderzoek van niet-reizigers en niet-migranten met klachten varieert van 0 tot 0,1%. 37

De klinische betekenis van de volgende Protozoa is niet duidelijk:

• Dientamoeba fragilis
• Blastocystis spp. (voorheen genoemd: Blastocystis hominis)

Wormen

Ingewandswormen (helmintes) veroorzaken vrijwel nooit diarree.

Meer informatie over behandeling van wormen: NHG-Behandelrichtlijn Worminfecties. 44

Andere oorzaken

Andere oorzaken van diarree zijn onder andere (NHG-Standaard Acute diarree, 2014): 39

• onlangs gestarte medicatie
• acute appendicitis
• diverticulitis of colitis
• prikkelbaredarmsyndroom
• obstipatie met als gevolg paradoxale diarree
• bij kinderen: luchtweginfecties
• lactose-intolerantie
• steatorroe
• overmatig gebruik van suikers of van de zoetstof sorbitol

In Diagnostiek Protozoa worden de groepen ‘reizigers’ en ‘migranten’ genoemd. De onderzoeken waarop deze paragraaf gebaseerd is, hanteren de volgende definities van deze populaties:

• reizigers: personen geselecteerd binnen een reizigerspoli (travel clinic) of vergelijkbare setting; maximaal 3 maanden na terugkomst, maar deze duur is variabel gedefinieerd in de onderzoeken
• migranten: over het algemeen personen die niet geboren zijn in landen zoals Noord-, West- of Zuid-Europa, Canada, Verenigde Staten, Australië of Nieuw-Zeeland

Bepalingen

• PCR Campylobacter 
• PCR Salmonella
• PCR Shigella 
• PCR EHEC/STEC
• PCR Yersinia enterocolitica
• Feceskweek (indien PCR niet beschikbaar is)
• Clostridium difficile (verschillende gelijkwaardige methoden)

Indicatie

Fecesonderzoek is geïndiceerd in de volgende situaties:

• bij zieke patiënten met aanhoudende of hoge koorts, frequente waterdunne diarree of bloed bij de ontlasting, opdat bij een eventuele opname of behandeling met antibiotica de verwekker eerder bekend is
• bij immuungecompromitteerde patiënten, opdat zo nodig een specifieke behandeling kan worden ingezet
• bij patiënten met een verhoogd besmettingsgevaar voor anderen als naar het oordeel van de huisarts gevaar voor verspreiding van de infectie aanwezig is:
  • bij patiënten werkzaam in de levensmiddelen- of horecasector
  • bij patiënten belast met de beroepsmatige behandeling, verpleging of verzorging van andere personen
  • bij patiënten verblijvend in een instelling (zoals een kinderdagverblijf) waar al ≥ 2 gevallen van acute diarree bekend zijn
• eventueel: bij persisterende klachten (> 10 dagen)

Op het aanvraagformulier kunnen de klinische gegevens worden vermeld zoals:

• ziekteduur
• koorts
• bloedbijmenging
• antibioticagebruik
• recent verblijf in het buitenland
• In acute gevallen dient fecesonderzoek te worden uitgevoerd naar de bacteriën:
  • Campylobacter
  • Salmonella
• Onderzoek op Escherichia coli wordt niet aanbevolen bij acute diarree, maar bij bloederige diarree wordt onderzoek ingezet op enterohemorragische Escherichia coli (EHEC) of op alle shigatoxineproducerende Escherichia coli (STEC).
• Onderzoek op Shigella wordt vooral aanbevolen bij diarree na verblijf in de tropen of subtropen.
• Onderzoek op Yersinia wordt niet aanbevolen, tenzij er aanhoudende buikpijn en/of diarree in combinatie met gewrichtsklachten bestaat.
• Onderzoek altijd op Clostridium difficile bij patiënten met diarree:
  • na ziekenhuisopname in de voorafgaande 3 maanden
  • na antibioticagebruik in de voorafgaande 3 maanden 38 45

Bij een diarreeduur van > 10 dagen kan ook onderzoek op Protozoa worden aangevraagd (zie Diagnostiek Protozoa).

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

De feces wordt in de koelkast bewaard en binnen 24 uur bij het laboratorium ingeleverd.

De toegepaste technieken voor fecesonderzoek verschillen per laboratorium.

• Er zijn conventionele methoden beschikbaar, zoals feceskweek en microscopie, waaronder de tripelfecestest (TFT).
• Voor een groot aantal bacteriën en voor diverse parasieten is in sommige laboratoria ook DNA-diagnostiek beschikbaar.

DNA-diagnostiek

Met de polymerasekettingreactie (PCR), een nucleïnezuuramplificatietest (NAAT), wordt een fecesmonster onderzocht op DNA-materiaal van een of meer specifieke micro-organismen. Veelal wordt een multiplex-PCR gebruikt: een techniek om meerdere verwekkers tegelijk op te sporen. Voordelen PCR:

• PCR-onderzoek op DNA-materiaal van een micro-organisme is sneller (PCR: < 24 uur; kweek: 3-5 dagen) en gevoeliger dan conventioneel onderzoek met feceskweek of TFT.
• Een voordeel van PCR boven microscopie is dat 1 monster voldoende is, terwijl het voor microscopie gebruikelijk is om 3 monsters van 3 verschillende dagen te verzamelen.

In een Nederlands onderzoek zijn 28.185 fecesmonsters onderzocht met multiplex-PCR (S. enterica, C. jejuni, G. lamblia, STEC, en Shigella en/of EIEC) en/of kweek en microscopisch onderzoek.

• Bij 19,2% van de monsters was de PCR positief.
• Met de conventionele methoden (kweek of microscopie) werd in 6,4% van de monsters een micro-organisme aangetoond.
• De monsters waarin de PCR een micro-organisme had aangetoond, werden ook onderzocht met kweek en microscopie. Deze was positief bij 76,8% (C. jejuni), 58,1% (G. lamblia), 88,9% (S. enterica), 16,8% (STEC) en 18,1% (Shigella en/of EIEC) van de monsters. 46

DNA-diagnostiek heeft de volgende nadelen.

• Organismen die niet in de test zijn meegenomen, worden gemist.
• Shigella onderscheiden van EIEC is met deze methode niet mogelijk.
• Met PCR kan geen resistentiepatroon worden bepaald van een gevonden bacterie.

Shigella is in een kweek op basis van een biochemisch kenmerk wel te herkennen en te onderscheiden van EIEC. Bij een klinische relevante positieve PCR-uitslag zal dus alsnog een feceskweek nodig zijn om het resistentiepatroon vast te stellen. Deze kan dan worden uitgevoerd met de al aangeleverde feces waarop de PCR-diagnostiek is gedaan. Indien beschikbaar heeft PCR de voorkeur vanwege de betere testeigenschappen.

Clostridium difficile

Voor de diagnostiek van Clostridium difficile zijn vele tests beschikbaar, meestal gebaseerd op de detectie van toxinen.

• Over het algemeen gebruikt men enzyme immuno assay (EIA) (sneltest).
• Bij een sterk klinisch vermoeden van een C. difficile-infectie en in een epidemische situatie is het raadzaam om een negatieve screeningstest (EIA) te herhalen of een PCR of kweek met toxinebepaling te verrichten, omdat de sensitiviteit van de meeste EIA’s < 80% is.
• Voor de bepaling van toxine van C. difficile moeten de feces in de koelkast worden bewaard. 47

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van Bacteriën.
Verder beleid

• Als de resultaten van het fecesonderzoek bekend zijn, geeft de huisarts zo nodig gericht antibiotica op geleide van de uitslag en de resistentiebepaling.
• Voor bacillaire dysenterie (shigellose), buiktyfus (Salmonella typhi), paratyfus A, B en C (S. enterica serotype paratyphoid A/B/C, S. schottmülleri, S. hirschfeldii), cholera (V. cholerae), listeriose (L. monocytogenes), botulisme en bij een voedselvergiftiging of voedselinfectie (na het stellen van de diagnose bij ≥ 2 patiënten) geldt voor de arts een meldingsplicht aan de GGD binnen 24 uur (zie bijlage Melding infectieziekten).

Bepalingen

• PCR Giardia lamblia
• PCR Cryptosporidium
• PCR Entamoeba histolytica
• tripelfecestest (TFT) of dualfecestest (DFT)

Indicatie

• Bij > 10 dagen diarree verdient het aanbeveling om onderzoek naar Protozoa te verrichten:
  • in eerste instantie naar Giardia lamblia
  • bij kinderen t/m 18 jaar en immuungecompromitteerde patiënten: ook op Cryptosporidium
• Onderzoek de feces ook op Entamoeba histolytica:
  • bij bloederige diarree
  • bij reizigers en migranten
• Vanwege de twijfelachtige pathogeniciteit wordt fecesonderzoek op Dientamoeba fragilis en op Blastocystis spp. afgeraden.
• In de NHG-Standaard Acute diarree (2014) staat dat bij kinderen met zowel persisterende buikpijn als diarree indien deze onderzoeken geen verklaring voor de klachten hebben opgeleverd, diagnostiek naar Dientamoeba fragilis kan worden gedaan. Na publicatie van deze standaard verschenen onderzoek toont aan dat aanwezigheid van Dientamoeba fragilis niet geassocieerd lijkt te zijn met gastro-intestinale klachten bij kinderen. 48 49

Op het aanvraagformulier kunnen, zo mogelijk, naast de in paragraaf 1 genoemde gegevens, de volgende klinische gegevens worden vermeld:

• eerste ziektedag
• aard en ernst van de klachten (diarree, buikpijn, andere klachten)
• reisanamnese (de precieze locatie en data van een eventueel verblijf in het buitenland)
• land van oorsprong (migrant)
• immuungecompromitteerd
• huidafwijkingen

Deze gegevens kunnen nuttig zijn bij het aanvragen van onderzoek, zie Algoritme voor laboratoriumdiagnostiek Protozoa en bij overleg met de arts-microbioloog. Bij reizigers uit de (sub-) tropen en terugkeer na verblijf in lage- en middeninkomenslanden is dit overleg gewenst. In dat geval kan worden onderzocht op:

• Cystoisospora belli en Cyclospora cayetanensis: bij reizigers uit de tropen of de subtropen
• Strongyloides en Schistosoma, serologisch onderzoek: bij terugkeer na verblijf in lage- en middeninkomenslanden

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Bij onderzoek op Protozoa verdient moleculaire diagnostiek in de vorm van een PCR-test de voorkeur, vanwege de betere sensitiviteit en specificiteit van die test en het sneller beschikbaar zijn van de uitslag in vergelijking tot conventionele diagnostiek (DFT of TFT) (zie Diagnostiek bacteriën). Bovendien kan met moleculaire diagnostiek de pathogene Entamoeba histolytica worden onderscheiden van de onschuldige Entamoeba dispar, wat met conventionele technieken niet mogelijk is. Voor deze moleculaire diagnostiek ter opsporing van ondere andere Protozoa volstaat niet-gefixeerde feces.
• Als het onderzoek op DNA van parasieten in de feces nog niet mogelijk is, wordt er microscopisch onderzoek gedaan. Hiervoor worden de feces bij voorkeur op 2 verschillende dagen zo vers mogelijk ingestuurd, of kan de DFT of TFT worden ingezet. Bij de TFT worden 2 van de 3 fecesmonsters gefixeerd. Voordeel van de beoordeling van gefixeerde feces is dat hierin de vegetatieve vormen van Protozoa beter aantoonbaar zijn.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van Protozoa.

Verder beleid

• Als de resultaten van het fecesonderzoek bekend zijn, geeft de huisarts zo nodig gericht behandeling op geleide van de uitslag en de resistentiebepaling. Behandeling tegen niet-pathogene Protozoa, zoals Dientamoeba fragilis, is niet noodzakelijk. Zie voor de gerichte behandeling de NHG-Standaard Acute diarree.
• Adviseer hygiënemaatregelen wanneer Cryptosporidium aangetoond is.
• De huisarts overweegt bij een negatief testresultaat en aanhoudende klachten, zo nodig in overleg met de arts-microbioloog en afgestemd op de situatie van de patiënt, uitgebreider parasitologisch fecesonderzoek te laten verrichten.

Regionale werkafspraken kunnen de basis vormen voor een diagnostisch toetsoverleg (DTO) en regionale nascholing. Bij het regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium kunnen aandachtspunten zijn:

• welke technieken (kweek, PCR) gebruikt worden voor welke ziekteverwekker
• welke PCR-pakketten de laboratoria gebruiken

Zie Diarree op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

D11 Diarree
D70 Infectieuze diarree, dysenterie
D73 Veronderstelde gastro-intestinale infectie

Dit hoofdstuk is in 2023 geactualiseerd en vervangt de vorige versie uit 2019. De aanpassingen zijn gebaseerd op versie 4.1 van de NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen (2023).

• Het onderscheid tussen actieve en inactieve chronische hepatitis B is vervallen, er wordt alleen gesproken over chronische hepatitis B.
• Verwijs alle patiënten met chronische hepatitis B naar een hepatitisbehandelcentrum.

In dit hoofdstuk is een aantal tests ondergebracht voor de diagnostiek van virushepatitis en een beperkt aantal andere leveraandoeningen (niet-alcoholische leververvetting (non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), en leverschade door alcoholmisbruik of gebruik van geneesmiddelen of drugs), zoals geadviseerd in de NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen.

De incidentie van hepatitis E in Nederland is toegenomen: de virologische laboratoria registreerden 67 hepatitis E-infecties in 2013, 307 in 2016 en 210 in 2017. 51 Hepatitis E werd in het verleden als reizigersziekte beschouwd, maar komt tegenwoordig waarschijnlijk meer voor door consumptie van onvoldoende verhit of rauw varkensvlees. 50

De vaccinatie tegen hepatitis B is in 2011 toegevoegd aan het rijksvaccinatieprogramma. Voor 2011 werd de vaccinatie alleen via het rijksvaccinatieprogramma gegeven aan kinderen van moeders met chronische hepatitis B en van ouders uit landen waar hepatitis B veel voorkomt.

Bepalingen

ALAT

Indicatie

• Bepaal de alanineaminotransferase (ALAT) bij vermoeden van:
  • icterus bij patiënten bij wie geen verdenking bestaat op pathologie van de galblaas, galwegen of pancreas
  • virushepatitis (zie Diagnostiek virushepatitis)
  • algehele malaise bij gebruik van een mogelijk hepatotoxisch geneesmiddel
  • problematisch alcohol- of drugsgebruik
• Verder kan de ALAT bepaald worden als screeningstest voor het bestaan van leveraandoeningen (zie  Algemeen onderzoek).

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Voor het aantonen van leveraandoeningen is bepaling van de ALAT het meest geschikt. ALAT wordt in verhoogde mate in bloed aangetroffen bij ziekten die gepaard gaan met beschadigingen van levercellen, zoals infecties en intoxicaties. 52
• ALAT komt in een relatief hoge concentratie in de levercel voor en is dan ook een vrij specifieke merkstof voor levercelschade. De sensitiviteit en specificiteit voor het aantonen van acute levercelschade is hoog: bij een ALAT > 300 U/L is de sensitiviteit 96% bij een specificiteit van 94%. 50 Bij een aangetoonde chronische hepatitis wijst een verhoogde ALAT op een actieve hepatitis.
• Bepaling van de bilirubine kan worden overwogen bij twijfel over het bestaan van icterus.
• Bepalingen van gammaglutamyltransferase (gamma-GT), aspartaataminotransferase (ASAT) en alkalische fosfatase (AF) zijn minder specifiek en worden daarom niet aanbevolen.

Referentiewaarden

Voor de referentiewaarden van ALAT, zie de referentiewaarden tabel. 52

Verder beleid

• Een zeer geringe verhoging van de ALAT (tot 1,5 × de bovengrens van normaal) heeft vaak geen klinische betekenis bij een patiënt die verder niet ziek is. Afwachten is dan gerechtvaardigd.
• Bepaal de ALAT bij een licht verhoogde waarde (1,5-10 × de bovengrens van normaal) na ongeveer 4 weken opnieuw.
  • Overweeg om bij herhaling van de ALAT-bepaling spijtserum aan te vragen vanwege de vervolgbepalingen.
  • Indien het ALAT persisterend licht verhoogd is, zie Vervolgbeleid bij een persisterend licht verhoogde ALAT.
• Overweeg verdere diagnostiek aan te vragen bij een sterk verhoogde ALAT (> 10 × de bovengrens van normaal), afhankelijk van anamnese, comorbiditeit en voorgeschiedenis (zie onder andere Diagnostiek virushepatitis), of verwijs naar een mdl-arts.

Bepalingen

• HBsAg
• Anti-HB-core
• Anti-HCV
• EBV-antistoffen
• CMV-antistoffen
• HEV-antistoffen

Indicatie

Het aanvullend onderzoek bij een persisterend licht verhoogde ALAT (2 × licht verhoogd met ongeveer 4 weken ertussen) is afhankelijk van de vermoede leveraandoening. Gebruik voor het bepalen van de vervolgstappen het Stroomschema Vervolgdiagnostiek bij persisterend licht verhoogde ALAT.

• Voor de risicocontacten en risicogroepen bij hepatitis B en hepatitis C, zie Tabel 1 Risicocontacten voor virushepatitis en Tabel 2 Risicogroepen voor virushepatitis en Tabel 2 Risicogroepen voor virushepatitis.
• Overweeg serologie naar EBV, CMV en HEV aan te vragen indien serologie voor hepatitis B en C negatief is en er geen aanwijzingen zijn voor het gebruik van toxische stoffen, kan de huisarts . Bijvoorbeeld bij aanwijzingen voor een doorgemaakte infectie of contacten met patiënt met deze infecties.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Hepatitis B, C en E: zie Diagnostiek virushepatitis.
• Bepaal CMV-IgM en IgG bij vermoeden van hepatitis door CMV. De interpretatie van de testuitslag is afhankelijk van klachten, klachtenduur en leeftijd. Een hoge CMV-IgM-titer bij een afwezige of nog niet zo hoge CMV-IgG-titer wijst op een acute infectie. Een licht verhoogde IgM-titer kan na een doorgemaakte infectie jarenlang blijven bestaan.
• Bij aanwezigheid van CMV-IgG-antistoffen bepalen veel laboratoria de CMV-IgG-aviditeit, dat is de functionele affiniteit van IgG-antistoffen tegen CMV. Na het eerste contact met het antigeen is de aviditeit aanvankelijk laag, maar na enkele weken tot maanden neemt deze toe door selectie van B-cellen die antilichamen maken die beter op het antigeen passen. Bij een primaire infectie zijn de IgG-antistoffen laag avide (weinig specifiek). Bij een in het verleden doorgemaakte CMV-infectie zijn de IgG-antistoffen zeer specifiek; de aviditeit is hoog.
• Er zijn geen precieze cijfers over de testeigenschappen van de in Nederland gebruikte serologische CMV-tests: de sensitiviteit is over het algemeen hoog, de specificiteit is afhankelijk van de gebruikte test.
• EBV-serologie: zie Acute keelpijn. 

Referentiewaarden

• hepatitis B, C en E: zie Diagnostiek virushepatitis.
• EBV-serologie: zie Acute keelpijn. 
• Voor de referentiewaarden van CMV-IGM en CMV-IgG, zie Tabel Referentiewaarden. 52 52

Verder beleid

• Bij aangetoonde hepatitis B, C, E zie Diagnostiek virushepatitis.
• Bij aangetoonde EBV-infectie zie hoofdstuk Acute keelpijn. 
• Bij aangetoonde CMV-infectie 54
  • Behandeling van gezonde volwassenen is niet geïndiceerd vanwege het zelflimiterende karakter van de aandoening.
  • Voor behandeling van zwangeren met immunoglobulinen of antivirale middelen is geen plaats. Het gebruikte antivirale middel (ganciclovir) is gecontra-indiceerd vanwege toxiciteit. 54 Daarnaast is niet gebleken dat antivirale middelen in de zwangerschap de kans op overdracht op het kind verminderen of de uitkomst voor een geïnfecteerd kind verbeteren.
  • In de tweede lijn kan behandeling met antivirale middelen overwogen worden bij immuungecompromitteerden en bij pasgeborenen met een symptomatische congenitale infectie.
• Voor overige aandoeningen genoemd in het stroomschema, zie NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen. 54

Indicatie

Bij vermoeden van een virushepatitis adviseert de NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen, naast de ALAT op grond van het risicocontact en de risicogroep, de volgende bepalingen naar een virushepatitis aan te vragen:

• volwassen patiënten met icterus bij wie geen vermoeden bestaat van pathologie van de galblaas, galwegen of pancreas: serologie voor acute hepatitis A (indien negatief: hepatitis E) en op indicatie serologie voor acute hepatitis B of C
• kinderen met icterus:
  • serologie voor acute hepatitis A
  • indien serologie voor acute hepatitis A negatief: serologie voor EBV, CMV en HEV
  • indien deze tests eveneens negatief: serologie voor acute hepatitis B en op indicatie serologie voor acute hepatitis C
• patiënten met algehele malaise bij wie ook een vermoeden bestaat op virushepatitis (behorend tot een risicogroep of vanwege risicocontact voor virushepatitis (zie Tabel 1 Risicocontacten voor virushepatitis en Tabel 2 Risicogroepen voor virushepatitis):
  • serologie voor hepatitis B, op indicatie chronische hepatitis C
• spreekuurbezoekers zonder klachten maar met een risicocontact in de voorgeschiedenis (zie Tabel 1 Risicocontacten voor virushepatitis):
  • serologie voor hepatitis B, op indicatie serologie naar acute of chronische hepatitis C (afhankelijk van tijdsduur na risicocontact)
• spreekuurbezoekers afkomstig uit intermediair en hoogendemische landen zonder klachten (zie Tabel 2 Risicogroepen voor virushepatitis). Overweeg de patiënt eenmalig onderzoek aan te bieden:
  • serologie voor hepatitis B, op indicatie serologie voor chronische hepatitis C
• patiënten bij wie in het verleden de diagnose hepatitis B of C is gesteld, die niet (succesvol) zijn behandeld of niet onder controle zijn van een hepatitisbehandelcentrum:
  • verwijs naar hepatitisbehandelcentrum

Overige aandachtspunten

• Overweeg bij een vermoeden van acute virushepatitis, wanneer de serologie voor hepatitis A, B en C negatief uitvalt, de mogelijkheid van (of diagnostiek naar) andere virale oorzaken van hepatitis, zoals EBV (zie Acute keelpijn), CMV of HEV.
• Herhaal bij een sterk vermoeden van acute virushepatitis (klachten en bekend besmettingsmoment) de serologie voor hepatitis B en/of C na 1 maand.
• Vermeld klinische gegeven op het aanvraagformulier: indicatie, eerste ziektedag, klachten, datum mogelijk besmettingsmoment en vaccinatiestatus.

Voor een overzicht van de serologische diagnostiek bij een vermoeden van virushepatitis, zie Tabel 3 Serologische diagnostiek bij vermoeden van virushepatitis.

Bepalingen

IgM-anti-HAV

Indicatie

Zie het begin van Diagnostiek virushepatitis.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Met de IgM-anti-HAV-test kan een hepatitis A-virusinfectie worden aangetoond. 52
• IgM-anti-HAV is gewoonlijk drie maanden na de infectie niet meer aantoonbaar.
• IgM-anti-HAV is ook positief na vaccinatie. Deze klinische informatie dient derhalve meegeleverd te worden bij de aanvraag.

Voor een overzicht van de serumbepalingen en het beloop bij hepatitis A, zie tabel 4.

• Afhankelijk van het soort assay waarmee de IgM-anti-HAV werd bepaald, werd in een populatie van enerzijds Chinese mensen met een acute hepatitis en anderzijds controlepersonen (mensen zonder leveraandoening) een sensitiviteit van 91 tot 98% gevonden en een specificiteit van 96 tot 100% voor het aantonen van een hepatitis A-virusinfectie.¹
• Fout-positieve uitslagen door kruisreacties met antistoffen voor cytomegalovirus (CMV) of mononucleosis infectiosa kunnen vóórkomen, zodat men bij de interpretatie van de uitslag rekening moet houden met het klinisch beeld en risicogedrag van de patiënt.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van IgM-anti-HAV. 52

Verder beleid

• Hepatitis A is een meldingsplichtige ziekte (zie bijlage Melding infectieziekten).
• De huisarts stemt de voorlichting, de bronopsporing en het contactonderzoek af met de GGD, geeft adviezen ter voorkoming van besmetting van anderen en vervolgt het klinisch beloop.
•  Controle van de leverfuncties is niet nodig omdat dit geen consequenties heeft voor het beleid.

Bepalingen

• HBsAg
• anti-HB-core

Indicatie

Zie begin Diagnostiek virushepatitis.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

Voor het aantonen van een infectie met het hepatitis B-virus is een bepaling van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) aangewezen. Als hepatitis B-serologie wordt aangevraagd, bepaalt het laboratorium ook altijd het totaal anti-HB-core (IgM-antistoffen tegen het kernantigeen). Reden hiervoor is dat het HBsAg ongeveer 3 maanden na het begin van de infectie verdwijnt, terwijl het IgG-anti-HBsAg (anti-HBs) heel incidenteel nog niet verschenen is (het zogeheten open-core-window). Een mogelijke recente besmetting kan dan in deze fase toch worden aangetoond. 50

HBsAg is bij acute hepatitis B gewoonlijk vroeg aantoonbaar en wijst, zeker indien hiernaast ook het HBe-antigeen aanwezig is, op besmettelijkheid van het bloed.

Voor een overzicht van de serumbepalingen en het beloop bij hepatitis B, zie Tabel 5 Serumbepalingen en beloop bij hepatitis B.

In een onderzoek over de gevoeligheid van immunoassay’s voor de detectie van HBsAg waren de specificiteit en sensitiviteit respectievelijk 99,8 en 95,9%. 50

Referentiewaarden

Voor de referentiewaarden van HBsAg en Anti-HB-core, zie Tabel Referentiewaarden. 53

Verder beleid

• Hepatitis B is een meldingsplichtige ziekte (zie bijlage Melding infectieziekten).
• Stem de voorlichting, de bronopsporing en het contactonderzoek af met de GGD, geef adviezen ter voorkoming van besmetting van anderen en vervolg de serologische markers.
• Verwijs ernstig zieke patiënten met acute hepatitis B naar een hepatitisbehandelcentrum (of mdl-arts indien regionaal afgesproken).
• Bepaal na 6 maanden opnieuw het HBsAg en doe eventueel aanvullend onderzoek (zie Controle acute hepatitis B of C).
• Er kan ook voor gekozen worden de patiënt al eerder te verwijzen.

Bepalingen

• anti-HCV
• HCV-RNA

Indicatie

Zie begin Diagnostiek virushepatitis.

Achtergronden bij de bepalingen

Voor het aantonen van een acute infectie met het hepatitis C-virus is de bepaling van het HVC-RNA aangewezen. Bepaal bij vermoeden van een chronische hepatitis C infectie het anti-HCV. Bij een positieve test wordt (automatisch) het HCV-RNA bepaald om na te gaan of het een actieve of doorgemaakte infectie betreft.

Voor een overzicht van de serumbepalingen en het beloop bij hepatitis C, zie Tabel 6 Serumbepalingen en beloop bij hepatitis C.

In een onderzoek naar de gevoeligheid van immunoassays voor de detectie van anti-HCV was de specificiteit 96,5-98,8%. De sensitiviteit was telkens 100%. 50

Referentiewaarden

Voor de referentiewaarden van anti-HCV en HCV-RNA, zie Tabel Referentiewaarden. 53

Verder beleid

• Hepatitis C is een meldingsplichtige ziekte (zie bijlage Melding infectieziekten).
• Stem de voorlichting, de bronopsporing en het eventuele contactonderzoek af met de GGD en geef adviezen ter voorkoming van besmetting van anderen.
• Verwijs patiënten met hepatitis C naar de tweede lijn. Bij een besmetting < 3 maanden kan een spontane genezing worden afgewacht. Bepaal in dat geval na 3 maanden opnieuw het HCV-RNA.

Bepalingen

IgM-anti-HEV

Indicatie

Zie begin Diagnostiek virushepatitis.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Het laboratorium toont infectie met hepatitis E-virus gewoonlijk aan met een ELISA ter detectie van IgM- en IgG-antistoffen op basis van recombinantantigenen.
• Bij twijfel over de diagnose (bijvoorbeeld bij kortdurende klachten) adviseert het laboratorium eventueel het HEV-RNA te bepalen of vervolgserologie te doen.
• De sensitiviteit van een bepaling < 14 dagen na ontstaan van de klachten is 93% voor IgM en 86% voor IgG. 51

Referentiewaarde

Voor de referentiewaarden van IgM-anti-HEV, zie Tabel Referentiewaarden. 52

Verder beleid

• Hepatitis E geneest meestal spontaan.
• Alleen bij personen die een hoge dosis immunosuppressiva gebruiken, kan hepatitis E chronisch worden en leiden tot cirrose.
• Melding, hygiënische adviezen, behandeling en controle van de ALAT zijn niet nodig.

Bepalingen

• ALAT
• HBsAg
• HCV-RNA

Indicatie

Spreek bij patiënten met een infectie met hepatitis B of C die niet verwezen zijn naar een hepatitisbehandelcentrum vervolgdiagnostiek af na 3 (hepatitis C) of 6 (hepatitis B) maanden, om na te gaan of er sprake is van een chronische infectie.

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

• Hepatitis B: Indien het HBsAg > 6 maanden aantoonbaar is, wordt gesproken van een chronische hepatitis B-infectie. 50  Chronische hepatitis B kan in 5 fasen worden onderverdeeld, zie HBV-richtsnoer. Of er een indicatie bestaat voor behandeling van patiënten met chronische hepatitis B is afhankelijk van ALAT, HBeAg, HBV-DNA en van de aanwezigheid van risicofactoren voor hepatocellulair carcinoom (HCC). De indicatie voor behandeling wordt vastgesteld door de specialist.
• Hepatitis C: zie Diagnostiek hepatitis C.

Referentie- en afkapwaarden

• ALAT: zie Diagnostiek leveraandoeningen
• HBsAg: zie Diagnostiek hepatitis B
• HCV-RNA: zie Diagnostiek hepatitis C

Verder beleid

• Verwijs alle patiënten met chronische hepatitis B naar een hepatitisbehandelcentrum.
• Verwijs alle patiënten met hepatitis C naar een hepatitisbehandelcentrum (of naar een mdl-arts indien regionaal afgesproken).

Bepalingen

anti-HBs

Indicatie

• Vaccinatie voor hepatitis B wordt onder andere geadviseerd:
  • na een prikaccident met verhoogd risico op hepatitis B-infectie
  • na incidenteel onveilig seksueel contact met een persoon die bekend is met hepatitis B
  • bij personen die beroepsmatig risico lopen
• Bepaal 4-8 weken na vaccinatie de anti-HBs-titer alleen bij personen werkzaam in de zorg en bij risicofactoren voor non-respons (mannen > 40 jaar, BMI > 30, zware rokers en patiënten met een gestoorde afweer).
• Kinderen geboren na 2003 met een verhoogd risico op hepatitis B zijn via het rijksvaccinatieprogramma gevaccineerd tegen hepatitis B. Sinds 1 augustus 2011 worden alle nieuwgeboren kinderen gevaccineerd tegen hepatitis B.

Achtergronden bij de bepaling

De kans op een voldoende antistofrespons (anti-HBs ≥ 10 IE/L) na een volledige vaccinatieserie is hoog (> 90%). Er is dan langdurige en waarschijnlijk zelfs levenslange bescherming tegen ziekte en dragerschap. 55

Personen > 40 jaar, rokers, personen met een BMI > 30 en patiënten met een gestoorde afweer (bijvoorbeeld cellulaire immuunstoornis, dialysepatiënten, volwassenen met het downsyndroom) hebben een grotere kans op verminderde en non-respons na vaccinatie.

Afkapwaarden

Voor de afkapwaarde van anti-HBs, zie Tabel Referentiewaarden.

Voor personen in risicovormende beroepen of die risicovormende handelingen uitvoeren geldt een postvaccinatietiter van ≥ 100 IE/L om overdracht van HBV door besmette medewerkers uit te sluiten.

Verder beleid

Bij een anti-HBs-titer < 10 IE/L 4-8 weken na de laatste vaccinatie is er sprake van een non- of hypo-responder en is bescherming niet aantoonbaar. Laat een anti-HB-core bepalen om dragerschap uit te sluiten. Als anti-HB-core negatief is, worden 3 revaccinaties gegeven (zie verder LCI Richtlijn Hepatitis B).

• Regionale werkafspraken kunnen de basis vormen voor een diagnostisch toetsoverleg (DTO) en regionale nascholing.
• Aandachtspunten bij het regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium kunnen afspraken zijn over het al dan niet automatisch doortesten bij een (toevallig gevonden) licht verhoogde ALAT.

Zie Leveraandoeningen op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

A84     Geneesmiddelintoxicatie 
A85     Geneesmiddelbijwerking 
A86     Intoxicatie andere chemische stof 
A91     Afwijkende uitslag(en) onderzoek 
D13     Geelzucht 
D72     Virus hepatitis 
D97     Cirrose/andere leverziekte 
P15      Chronisch alcoholmisbruik 
P16      Acuut alcohol misbruik/intoxicatie

Dit hoofdstuk is in 2021 geactualiseerd en vervangt de vorige versie uit 2016. De aanpassingen zijn gebaseerd op de NHG-Standaard Maagklachten (2021).

• Verricht H. pylori-diagnostiek voorafgaand aan de start van een PPI, als het vermoeden bestaat dat dit langdurig gebruikt gaat worden.
• Controleer na een H. pylori-eradicatiebehandeling alleen wanneer de klachten niet verdwijnen. Controleer wel altijd als er een endoscopisch aangetoond ulcus pepticum is.

De prevalentie van H. pylori in de algemene Nederlandse bevolking wordt geschat op 20% en is dalende.

• Bij patiënten met maagklachten is de prevalentie naar schatting 30 tot 35%.
• Bij patiënten met maagklachten uit mediterrane landen, Oost-Europa, het Midden- en Verre Oosten, Afrika, Midden- en Zuid-Amerika kan de prevalentie oplopen tot 75%.
• Bij de meerderheid van de met H. pylori-geïnfecteerde mensen ontbreken klinische verschijnselen.

Ulcera in maag of duodenum worden meestal veroorzaakt door de H. pylori:

• bij een ulcus ventriculi: in 70% van de gevallen
• bij een ulcus duodeni: in 90% van de gevallen

Van de met H. pylori geïnfecteerde mensen:

• krijgt ongeveer 20% ooit een ulcus
• treedt bij 0,1 tot 3% een maagcarcinoom op

Chronisch gebruik van protonpompremmers (proton pump inhibitors: PPI’s) bij H.pylori-positieve patiënten faciliteert het ontstaan van maagcarcinoom, via atrofie van het maagslijmvlies. Dit is een argument voor H. pylori-diagnostiek bij persisterende of recidiverende maagklachten.

H. pylori-eradicatiebehandeling geneest ongeveer 85% van alle ulcera en is daarin net iets effectiever dan zuurremming alleen.

Belangrijker is dat:

• alleen H. pylori-eradicatiebehandeling een recidiverend ulcus voorkomt
• H. pylori-eradicatie bijdraagt aan het voorkomen van mogelijk maagcarcinoom

Bij chronisch NSAID-gebruik verlaagt H.pylori-eradicatie de ulcusrecidiefkans.

Na een geslaagde eradicatiebehandeling is de kans op herbesmetting met H. pylori laag: naar schatting 1,5% per jaar.

H. pylori-diagnostiek kan op 2 manieren plaatsvinden:

• invasief: met endoscopie
• niet-invasief: met laboratoriumtests

Voor niet-invasieve H. pylori-diagnostiek bestaan 3 opties: 56

• fecestest
• ureum-ademtest
• serologisch onderzoek

Voor meer details over de indicaties voor en de therapeutische consequenties van de H. pylori-diagnostiek: zie de NHG-Standaard Maagklachten.

Bepalingen

• fecestest
• ureum-ademtest

Indicaties

Diagnostisch onderzoek naar H. pylori wordt aanbevolen:

• bij maagklachten bij mensen afkomstig uit mediterrane landen, Oost-Europa, het Midden- en Verre Oosten, Afrika, Midden- en Zuid-Amerika
• bij te verwachten langdurig PPI-gebruik (H. pylori-diagnostiek dan voorafgaand aan het PPI-gebruik)
• bij persisterende of recidiverende klachten
• bij persisterend PPI-gebruik gestart als behandeling van maagklachten, als de H. pylori-status onbekend is
• bij ulcus ventriculi (gezien bij gastroscopie) (bij een ulcus duodeni wordt uitgegaan van H. pylori-besmetting)

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

Wat betreft de niet-invasieve testmogelijkheden heeft volgens de NHG-Standaard Maagklachten de voorkeur:

• monoklonale fecesantigeentest
• ureum-ademtest

Monoklonale fecesantigeentest 

De monoklonale fecesantigeentest meet H. pylori-antigenen in de ontlasting. De testeigenschappen van de huidige monoklonale tests zijn beter dan van de oudere polyklonale tests. In een meta-analyse bleek namelijk de gepoolde sensitiviteit: 56

• voorafgaand aan eradicatie:
  • 95% voor de monoklonale test
  • 83% voor de polyklonale test
• na eradicatie:
  • 91% voor de monoklonale test
  • 76% voor de polyklonale test

Het gebruik van fecessneltests (in het laboratorium) wordt ontraden, omdat er twijfel is over de testeigenschappen.

Ureum-ademtest

Bij de ureum-ademtest drinkt de patiënt ureum dat gemerkt is met koolstofisotopen C13 of C14. De isotoop C14 is licht radioactief.

Serologiebepaling

Serologiebepaling is een alternatief indien:

• de monoklonale fecesantigeentest en de ureum-ademtest niet beschikbaar zijn
• het voor de patiënt niet mogelijk is om het PPI-gebruik tijdelijk te stoppen

Serologiebepaling (enzym-linked immunosorbent assay (ELISA), voor testeigenschappen (zie tabel 7) toont H. pylori-antistoffen aan, maar wordt niet geadviseerd omdat deze test minder betrouwbaar is dan andere tests.

• In het algemeen wordt het gebruik van serologische sneltests in de huisartsenpraktijk afgeraden, omdat de testeigenschappen matig zijn.
• De monoklonale fecestests zijn goedkoper dan ureum-ademtests.
• Bij serologie berusten lage antistoftiters soms op een oude infectie: daarom is de uitslag niet altijd eenduidig te interpreteren.

Voorafgaand aan de fecestest en de ureum-ademtest mag de patiënt 2 weken geen PPI en 4 weken geen antibioticum gebruiken, omdat die de testuitslag negatief kunnen beïnvloeden. Een PPI kan worden vervangen door:

• hetzij een H₂-receptorantagonist, die 1 dag voor de test moet worden gestopt
• hetzij een antacidum, dat niet gestopt hoeft te worden

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van fecestest en ureum-ademtest.

Verder beleid

Bij een positieve uitslag: 56

• de huisarts schrijft een eradicatiebehandeling voor
• continueert daarna de PPI gedurende 4 weken
• probeert vervolgens de PPI af te bouwen

Leg de patiënt uit dat bij een geslaagde H. pylori-eradicatie de klachten soms niet direct verbeteren en dat deze soms (tijdelijk) terugkeren na het staken van zuurremmers.

Bepalingen

• fecestest
• ureum-ademtest

Indicatie

• na behandeling wegens een aangetoond ulcus pepticum: altijd
• na behandeling wegens maagklachten: alleen als de klachten nog niet verdwenen zijn (persisterende of recidiverende maagklachten)

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

Controle op de effectiviteit van H. pylori-eradicatiebehandeling kan het beste worden uitgevoerd met de fecestest of de ureum-ademtest. 56  Deze tests zijn vanaf 4 weken na behandeling met een antibioticum betrouwbaar.

Controle via een serologische bepaling heeft niet de voorkeur; dit is pas zinvol 6 maanden na antimicrobiële behandeling en alleen als de uitslag vergeleken wordt met een antistoftiter van vóór de eradicatiebehandeling.

Zie verder Diagnostiek H. pylori.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van fecestest en ureum-ademtest.

Verder beleid

Indien H. pylori nog aanwezig is:

• de huisarts schrijft een andere eradicatiebehandeling voor, met een duur van 14 dagen
• aansluitend 4 weken PPI

Voer na 2 weken opnieuw H. pylori-diagnostiek uit.

Overleg met de microbioloog en/of MDL-arts in het geval van een positieve H. pylori-uitslag na deze 2e eradicatiebehandeling.

Bepaling

Hb

Indicatie

Bij een vermoeden van anemie

Achtergrondinformatie bij de bepalingen, referentiewaarden en verder beleid.

Zie hoofdstuk Anemie.

Bespreekpunten voor regionaal overleg

Regionale werkafspraken kunnen de basis vormen voor een diagnostisch toetsoverleg (DTO) en regionale nascholing. Bij het regionaal overleg tussen huisartsen en het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium kunnen aandachtspunten zijn:

• welke H. pylori-tests beschikbaar zijn in de regio
• welke tests gezien testeigenschappen en kosten de voorkeur hebben

Zie Maagklachten op het probleemgeoriënteerd aanvraagformulier.

D02 Maagpijn
D03 Zuurbranden
D84 Ziekte oesofagus
D85 Ulcus duodeni
D86 Ander ulcus pepticum
D90 Hernia diafragmatica/hiatus

Dit hoofdstuk is in 2023 geactualiseerd en vervangt de vorige versie uit 2011. De aanpassingen zijn gebaseerd op de NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom (2022) en de NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie (2023).

• Verricht bloedonderzoek naar coeliakie bij kinderen met groeivertraging en bij patiënten met onverklaard(e) chronische gastro-intestinale klachten, gewichtsverlies of anemie.
• Verricht laagdrempelig bloedonderzoek naar coeliakie bij patiënten met klachten passend bij coeliakie en een verhoogde kans op coeliakie op grond van eerstegraads familielid met coeliakie, auto-immuunziekte of chromosomale afwijking.
• Verricht laagdrempelig aanvullend onderzoek naar coeliakie bij patiënten met:
  • prikkelbaredarmsyndroom met diarree op de voorgrond (PDS-D)
  • prikkelbaredarmsyndroom met diarree afgewisseld door obstipatie (PDS-M)
• Bij negatieve serologie kan de diagnose coeliakie meestal verworpen worden, mits de patiënt ten tijde van bloedafname een glutenbevattend dieet volgde en er geen deficiëntie van totaal IgA is.

Coeliakie is een chronische darmziekte, die wordt uitgelokt door de inname van gluten (zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie). Gluten is een verzamelnaam voor eiwitten (waaronder gliadine) die voorkomen in de graansoorten tarwe, gerst, rogge, spelt en kamut. Er bestaat een afwijkende immuunrespons. Activatie van T-cellen leidt tot een ontstekingsreactie met histopathologische afwijkingen in het slijmvlies van de dunne darm, maar kan ook elders in het lichaam klachten geven, zoals in de huid, gewrichten en zenuwen.

Naast deze T-celgemedieerde respons produceren plasmacellen antilichamen (hoofdzakelijk van het IgA-type, maar ook van het IgG- en IgM-type) gericht tegen gliadine (AGA-IgA), antilichamen gericht tegen tissuetransglutaminase (tTG-IgA) en antilichamen gericht tegen endomysium (EMA-IgA). Tissuetransglutaminase is een enzym in de darm dat betrokken is bij afbraak en opname van voedingsstoffen. 162

Coeliakie is een auto-immuunziekte die sterk geassocieerd is met specifieke genen op chromosoom 6 (HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8). Mensen met een genetische predispositie kunnen op elk moment van hun leven coeliakie krijgen.

De klinische presentatie van coeliakie is zeer variabel. De ziekte kan zich presenteren op elke leeftijd en met verschillende klachten, zowel intestinaal als extra-intestinaal. Veelvoorkomende klachten zijn buikpijn, diarree, opgezette buik, anemie, groeiachterstand en vermoeidheid. Klachten zijn het gevolg van malabsorptie en/of chronische ontsteking. Een klein deel van de patiënten presenteert zich met het ‘klassieke’ beeld van coeliakie met chronische diarree (soms steatorroe), opgezette buik, groeiachterstand, gewichtsverlies en/of afbuigende groeicurve. Het klassieke beeld komt meer voor bij kinderen < 5 jaar.

De geschatte prevalentie van coeliakie in Europa is ongeveer 0,8%. In Nederland is de prevalentie van coeliakie zoals vastgesteld op basis van histologisch onderzoek ongeveer 0,2-0,35%. Eerstegraads familieleden van patiënten met coeliakie hebben een grotere kans op de aandoening (5-15%). Coeliakie is geassocieerd met andere auto-immuunziekten, met name diabetes mellitus type 1 en de ziekte van Hashimoto.

De prevalentie van coeliakie is hoger bij patiënten met prikkelbaredarmsyndroom (PDS) dan in de algemene bevolking. Het gaat dan vooral om de subtypen PDS-D (PDS met diarree op de voorgrond) en PDS-M (PDS mixed type, met diarree afgewisseld door obstipatie). De prevalentie in deze populatie bedraagt 2,6% op basis van serologisch onderzoek en 3,3% op basis van histologisch onderzoek. PDS-patiënten met eerstegraadsfamilieleden die coeliakie hebben, hebben zelf 10% kans op coeliakie (zie NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom).

Voor verdere informatie over epidemiologie en pathofysiologie, zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie en NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom.

Bepalingen

tTG-IgA

Indicatie

• Bij het vermoeden van coeliakie kan de diagnose waarschijnlijker worden gemaakt door de bepaling van antistoffen tegen humaan tTGA in serum. Het is van belang dat patiënten pas starten met een glutenvrij dieet als de diagnose gesteld is.
• Verricht bloedonderzoek naar coeliakie bij patiënten met onverklaarde:
  • chronische gastro-intestinale klachten (> 3 maanden diarree, buikpijn, soms obstipatie)
  • gewichtsverlies (en bij kinderen failure to thrive, groeivertraging, afbuigende groeicurve)
  • (ijzergebreks)anemie (zie NHG-Standaard Anemie)  
• Verricht laagdrempelig bloedonderzoek naar coeliakie bij patiënten met:
  • prikkelbaredarmsyndroom met diarree op de voorgrond (PDS-D)
  • prikkelbaredarmsyndroom met diarree afgewisseld door obstipatie (PDS-M)
• Verricht daarnaast laagdrempelig bloedonderzoek bij patiënten met klachten passend bij coeliakie en een verhoogde kans op coeliakie op grond van:
  • belaste familieanamnese (eerstegraads familielid met coeliakie)
  • auto-immuunziekten (diabetes mellitus type 1, auto-immuunschildklierziekte, auto-immuunhepatitis)
  • chromosomale afwijking (syndroom van Down, syndroom van Turner)
• Overweeg bloedonderzoek naar coeliakie bij meerdere aanhoudende onverklaarde aspecifieke extra-intestinale klachten (zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie, Klinisch beeld).
• Bij een patiënt met een eerstegraads familielid met coeliakie die vraagt om screening naar coeliakie maar geen klachten heeft: bespreek de voor- en nadelen van bloedonderzoek naar HLA-DQ2 en HLA-DQ8 (zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie, Familiescreening).

• Bij het vermoeden van coeliakie kan de diagnose waarschijnlijker worden gemaakt door de bepaling van antistoffen tegen humaan tTG in serum. Dit is over het algemeen een IgA-bepaling.
• Bij een negatieve uitslag moet een IgA-deficiëntie worden uitgesloten door een bepaling van het totaal-IgA. Mensen met een IgA-deficiëntie (1 : 800) hebben altijd een negatieve uitslag op tTG-IgA, maar wel een verhoogde kans op coeliakie. Dit wordt ondervangen doordat het laboratorium bij een negatieve tTG-IgA-uitslag automatisch een totaal-IgA-bepaling uitvoert. Bij IgA-deficiëntie bepalen de meeste laboratoria vervolgens automatisch de minder specifieke tTG-IgG-antistoffen. De NHG-Standaard adviseert patiënten bij een vermoeden van coeliakie en een IgA-deficiëntie te verwijzen (zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie).
• De tTG-IgA bepaling wordt gezien als de meest betrouwbare eerste diagnostische test bij een vermoeden van coeliakie, zowel bij volwassenen als bij kinderen. De sensitiviteit bij volwassenen is 71-100% en de specificiteit 65-100%. De sensitiviteit is lager bij minder ernstige darmslijmvliesafwijkingen en de uitslag kan foutnegatief zijn in het begin van de ziekte. 186
• De sensitiviteit van de tTG-IgA-bepaling is ook lager wanneer gluten reeds uit het dieet geëlimineerd zijn. Toch adviseert de NVDML-richtlijn om ook serologie te verrichten als de patiënt al een glutenvrij dieet is gestart. Indien de uitslag negatief is, is het zinvol de patiënt te adviseren om opnieuw minimaal een normale hoeveelheid gluten te eten en het bloedonderzoek na ≥ 4 weken gluteninname opnieuw uit te voeren. 186
• Bepaling van EMA-IgA door de huisarts wordt niet geadviseerd.
• Voor informatie over familiescreening en overwegingen voor bepaling van HLA-DQ2 en HLA-DQ8, zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie, Detail Familiescreening.

Referentiewaarden

• Voor de afkapwaarden van tTG-IgA, zie Tabel Referentiewaarden.
• Een tTG-IgA < 7 kU/L geldt als normaal, een tTG-IgA > 10 kU/L geldt als afwijkende uitslag.
• Bij tTG-IgA waarden van 7-10 kU/L kan het laboratorium rapporteren dat er sprake is van een dubieus gebied. De NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie beveelt aan om te verwijzen bij een positieve tTG-IgA (≥ 7 kU/L).

Verder beleid

• Er is een vermoeden van coeliakie bij een positieve tTG-IgA.
• Verwijs in dat geval voor verdere diagnostiek naar een mdl-arts of kinderarts(-mdl).
• Verwijs ook bij IgA-deficiëntie (verlaagd totaal IgA).
• Adviseer de patiënt om glutenbevattende voeding niet te verminderen in afwachting van het vervolgonderzoek in het ziekenhuis.
• De diagnose coeliakie wordt in het ziekenhuis gesteld op basis van serologie en zo nodig een duodenumbiopt.
• Bij negatieve serologie kan de diagnose coeliakie meestal verworpen worden, mits de patiënt een glutenbevattend dieet volgde ten tijde van bloedafname en geen totaal-IgA-deficiëntie heeft (zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid en coeliakie).

• Zie Coeliakie op het Probleemgeoriënteerd aanvraagformulier. 

D99.06 Coeliakie

Dit hoofdstuk is aangepast in 2021 ten opzichte van de versie uit 2017 en is gebaseerd op de NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode (2021) en op de CBO-richtlijn Preventie, diagnostiek en behandeling van hyperbilirubinemie bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur van meer dan 35 weken (2008). 65

• De afkapwaarden voor de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) zijn in 2017 gewijzigd vanwege nieuwe inzichten in het risico voor de baby.
• Het beleid bij neonatale icterus > 3 weken is in 2021 apart vermeld.

Dit hoofdstuk bespreekt de bepalingen bij een vermoeden van hyperbilirubinemie bij pasgeborenen die zijn geboren na een zwangerschapsduur van > 35 weken, conform de NHG- en CBO-richtlijnen. 64 65

De afgeleide richtlijnen voor huisartsen zijn te vinden op www.babyzietgeel.nl.

Stijging van het bilirubinegehalte bij zuigelingen wordt veroorzaakt door 2 factoren:

• een tijdelijk tekort aan glucuronyltransferase
• een verhoogde enterohepatische kringloop

Het fysiologische bilirubinegehalte wordt zelden hoger dan 200 micromol/l. Pathologisch zijn in ieder geval:

• een < 24 uur na de geboorte ontstane icterus
• totale serumconcentratie bilirubine (TSB) > 200 micromol/l
• nog geel zien op de leeftijd van 3 weken

Icterus neonatorum komt bij gezonde voldragen zuigelingen veel voor en moet tot op zekere hoogte als fysiologisch beschouwd worden. In de regel bereikt een zichtbare icterus zijn hoogtepunt op de 3e of 4e levensdag.

• Bepaal bij kinderen > 24h en < 3 weken de totale serumconcentratie bilirubine (TSB).
• Het beleid is afhankelijk van:
  • de leeftijd in dagen
  • de gevonden waarden
  • of het kind tot een risicogroep behoort (tabel 9):
    • bij een verhoogd risico is de neurotoxiciteit van de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) verhoogd en zijn de afkapwaarden voor fototherapie en wisseltransfusie lager

Hyperbilirubinemie kan een acuut beeld geven met sufheid, hypotonie en slecht drinken, gevolgd door prikkelbaarheid, hypertonie met overstrekken en huilen met een hoge toon. Ook is er een chronisch beeld met psychomotore retardatie, athetotische cerebrale parese, verticale blikparese en gehoorstoornissen.

Naar schatting maken jaarlijks 1.500-2.000 kinderen een klinisch relevante hyperbilirubinemie door:

• in 100-200 gevallen ontwikkelt zich een ernstige hyperbilirubinemie: een totale serumconcentratie bilirubine > 420 micromol/l
• 50-100 kinderen ondergaan een wisseltransfusie

Bij kinderen die 3 weken na de geboorte nog steeds geel zien:

• bepaal behalve de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) ook de concentratie geconjugeerd bilirubine: ter opsporing van hepatische en posthepatische aanlegstoornissen, infecties, genetische afwijkingen, endocrinopathieën, immunologische stoornissen en metabole ziekten
• let daarbij op de verhouding tussen de serumconcentratie geconjugeerde bilirubine en de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) 65

Bepaal ter preventie bij alle zwangere vrouwen:

• bloedgroep
• resusfactor
• irregulaire antistoffen

De kans op het ontstaan van hyperbilirubinemie is verhoogd bij (zie tabel 9):

• bloedgroepantagonisme en andere hemolytische aandoeningen, zoals deficiëntie van glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G6PD) en sferocytose
• randprematuriteit (35-37 weken zwangerschapsduur)
• bloeduitstortingen of cefaal hematoom
• Oost-Aziatische afkomst
• groot gewichtsverlies door onvoldoende voedselinname 65

Bepalingen

• totale serumconcentratie bilirubine (TSB)

Indicatie

Schat > 24 uur en < 3 weken na de geboorte in of de zuigeling een pathologische icterus heeft:

• weeg de algemene toestand van de zuigeling mee, zoals voedselinname, mictie en defecatie, gewichtscurve en temperatuur
• schat de mate van icterus in:
  • vooral bij kunstlicht en bij kinderen met een donkere huid is dit lastig; bepaal daarom bij twijfel de totale serumconcentratie bilirubine (TSB)
• bij icterus die < 24 uur na de geboorte ontstaat, is er geen indicatie voor bepaling van de TSB: verwijs dan naar de kinderarts

Achtergronden bij de bepalingen

De bilirubineconcentratie wordt in het algemeen spectrofotometrisch bepaald in bloed dat verkregen is door een hielprik. 67

Referentiewaarden

De afkapwaarden zijn zodanig vastgesteld dat er geen risico ontstaat op neurologische stoornissen, gehoorstoornissen en cognitieve stoornissen. Voor de afkapwaarden voor de TSB, zie figuur 4. 64 65  Houd bij de afkapwaarden rekening met de mate van risico dat de baby heeft (zie tabel 10).

Verder beleid

Het beleid is afhankelijk van de hoogte van de TSB en het risicoprofiel. Overleg zo nodig met de kinderarts, of raadpleeg de website babyzietgeel.nl.

Bepalingen

• totale serumconcentratie bilirubine (TSB)
• serumconcentratie geconjugeerde bilirubine

Indicatie

Indien een zuigeling > 3 weken na de geboorte nog geel ziet, heeft de huisarts 2 mogelijkheden:

• verwijzen naar de kinderarts
• bepaling van de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) en van de serumconcentratie geconjugeerde bilirubine

Achtergrondinformatie bij de bepalingen

Zie Diagnostiek hyperbilirubinemie 24h tot 3 weken.

Referentiewaarden

Zie de referentiewaarden tabel voor de referentiewaarden van bilirubine.

Verder beleid

Verwijs bij een verhoogde geconjugeerde hyperbilirubinemie binnen 2 werkdagen naar de kinderarts.