NHG-Standaard

Anemie

NHG-werkgroep
Bouma M, Burgers J, Drost B, Den Elzen WPJ, Luchtman T, Oosterhuis WP, Woutersen-Koch H, Van Wijk M

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Anamnese

Naar Volledige tekst ›
  • Bij vrouwen in de reproductieve levensfase: is er hevig menstrueel bloedverlies? Zo ja, overweeg of deze verklaring volstaat of dat aanvullende anamnestische vragen nodig zijn.
  • In alle andere gevallen:
    • recent bloedverlies (onder andere bloeddonaties);
    • afwijkend voedingspatroon (veganisme, deficiënte voeding bij alcoholmisbruik);
    • bekend potentieel opnameprobleem (bijvoorbeeld ten gevolge van IBD, maag- of darmresectie);
    • gebruik van metformine of protonpompremmers;
    • patiënten ouder dan (arbitrair) 50 jaar: algehele malaise, onbedoeld/onverklaard gewichtsverlies, maagklachten, haematemesis, aanhoudend braken, stoornis of pijn bij voedselpassage, melaena, buikklachten, rectaal bloedverlies of bloed vermengd met de ontlasting, veranderd defecatiepatroon, colorectale maligniteiten bij eerstegraads familieleden jonger dan 70 jaar;
    • (chronische) aandoening die een anemie tot gevolg kan hebben of afgelopen maand een infectieziekte doorgemaakt;
    • risicogroep voor hemoglobinopathie (zie kader Hemoglobinopathie in volledige tekst), erfelijke vormen van anemie bij eerste- of tweedegraads familieleden.

Lichamelijk onderzoek

Naar Volledige tekst ›
  • Bij vrouwen ouder dan (arbitrair) 50 jaar zonder hevig menstrueel bloedverlies en mannen van ouder dan (arbitrair) 50 jaar met anemie en anamnestische maag- en/of buikklachten: inspectie, auscultatie en palpatie van de buik, bij buikklachten ook een rectaal toucher.
  • Bij algehele malaise en/of gewichtsverlies: icterus; vergrote lymfeklieren, lever, milt.

Aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›

Geen aanvullend onderzoek nodig bij:

  • kind met Hb ≥ 6,0 mmol/l dat in de voorafgaande maand een infectieziekte doormaakte;
    • vrouw met hevig menstrueel bloedverlies.

In alle andere gevallen: aanvullend bloedonderzoek (zie stroomschema en volledige tekst).

Stroomschema Aanvullend onderzoek bij anemie

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›

Zie stroomschema en volledige tekst.

Vervolgdiagnostiek na evaluatie

In sommige gevallen is na het vaststellen van de vorm van anemie vervolgdiagnostiek nodig, bijvoorbeeld om de achterliggende oorzaak op te sporen:

  • ijzergebreksanemie bij vrouwen ouder dan (arbitrair) 50 jaar zonder hevig menstrueel bloedverlies en mannen ouder dan (arbitrair) 50 jaar: coloscopie, bij normale uitslag gevolgd door gastroscopie (bij maagklachten eerst gastroscopie, dan coloscopie);
  • randnormaal of licht verlaagd vitamine B12 bij blijvend vermoeden van vitamine B12-deficiëntie: methylmalonzuur (indien niet beschikbaar: homocysteïne);
  • verlaagd vitamine B12 zonder bekende dieetfactoren of opnameproblemen die kunnen wijzen op vitamine B12-deficiëntie: aanvullend onderzoek naar atrofische gastritis als oorzaak van pernicieuze anemie wordt niet aanbevolen;
  • hemoglobinopathie of dragerschap vastgesteld: check indicatie voor dragerschapstests bij familieleden (zie kader Hemoglobinopathie in volledige tekst);
  • niet-conclusieve uitslag van het onderzoek naar hemoglobinopathie: overleg met internist(-hematoloog) of kinderarts-hematoloog over vervolgonderzoek.

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting en advies

Naar Volledige tekst ›

Afhankelijk van onderliggende oorzaak (zie volledige tekst).

Medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›

IJzergebreksanemie: ferrofumaraat (tablet à 100 of 200 mg; suspensie 20 mg/ml).

Volwassenen: 1 tablet 100 of 200 mg 1-3 dd of suspensie 5-10 ml 1-3 dd, afhankelijk van de ernst van de anemie en de bijwerkingen die de patiënt ervaart. Begin bijvoorbeeld met 100 mg 3 dd.

Ferrofumaraat, dosering bij kinderen
Lichaamsgewicht (leeftijd) Adviesdosering
6-10 kg (3-12 maanden) 1-2 ml 3dd
11-15 kg (1-3 jaar) 2-2,5 ml 3dd
16-35 kg (3-10 jaar) 2,5-5 ml of tablet 100 mg 3dd
36-65 kg (10-18 jaar) 5-10 ml of tablet 100-200 mg 3dd


Controleer Hb: 4 weken na start ijzersuppletie en wanneer het Hb naar verwachting weer normaal is (uitgaande van een gemiddelde stijging van 0,5 mmol/l per week).

Na normalisering Hb: ijzersuppletie nog 8-12 weken continueren in halve dosering van de dosis die tot dan toe goed werd verdragen.

Als herstel uitblijft na ijzersuppletie bij vrouwen met hevig menstrueel bloedverlies: volg de Richtlijnen diagnostiek voor alle andere mogelijke verklaringen van de anemie.

Anemie door vitamine B-deficiëntie: cyanocobalamine 1 tablet 1000 microg 1 dd.

Alternatief (bij slikproblemen, problemen met therapietrouw, ernstige (neurologische) problemen of bijwerkingen bij orale toediening): hydroxocobalamine 1 mg intramusculair, 10 injecties met een interval van ten minste 3 dagen; daarna 1 mg eens per 2 maanden.

Controleer Hb: na 4 weken (te verwachten stijging Hb ten minste 10%) en vervolgens nog eenmaal na 4-6 weken. Als de oorzaak van de deficiëntie onherstelbaar is, suppletie levenslang voortzetten.

Anemie door foliumzuurdeficiëntie: foliumzuur 1 tablet 0,5 mg 1 dd. Controleer Hb na 4 weken (te verwachten stijging ten minste 10%) en vervolgens nog eenmaal na 4-6 weken. Continueer suppletie 6-12 weken nadat Hb is genormaliseerd, mits de oorzaak van de deficiëntie is weggenomen.

Controles

Naar Volledige tekst ›

Anemie door infectieziekte: controleer Hb 4 weken na herstel van de infectieziekte.

Consultatie en verwijzing

Naar Volledige tekst ›

Overleg met of verwijs naar kinderarts(-hematoloog) of internist(-hematoloog/-nefroloog):

  • bij uitblijvend herstel van ijzergebreksanemie of anemie door vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie ondanks adequate suppletietherapie;
  • bij transfusie-indicatie (weeg hierbij mee: leeftijd, comorbiditeit, aanwezigheid van klachten en (vermoedelijke) oorzaak van de anemie);
  • bij anemie door chronische ziekte of uitblijvend herstel van anemie bij infectieziekte;
  • bij hemoglobinopathie;
  • bij vermoeden van hemolytische anemie, hematologische maligniteit of beenmergaandoening;
  • bij mogelijk renaal bepaalde anemie;
  • indien onderzoeksresultaten met elkaar in tegenspraak zijn of een (waarschijnlijkheids)diagnose niet gesteld kan worden.

Verwijs naar een klinisch genetisch centrum voor verder onderzoek en begeleiding:

  • indien de partner ook drager blijkt te zijn van thalassemie of sikkelcelanemie en er sprake is van een kinderwens;
  • indien beide ouders van de patiënt ook drager blijken te zijn van thalassemie of sikkelcelanemie en deze nog meer kinderen willen hebben.

Belangrijkste wijzigingen

Naar Samenvatting ›
  • Bij de aanvullende diagnostiek is de morfologische indeling in micro-, normo- en macrocytaire anemie vervallen. Deze is vervangen door een pathofysiologische indeling op basis van een verminderde of gestoorde aanmaak of verhoogde afbraak. 

  • Bij de eerste stap van de aanvullende diagnostiek is niet langer alléén het mean corpuscular volume (MCV) van belang, maar het MCV in combinatie met ferritine. 

  • Houd bij de keuze van de (frequentie van de) dosering van ijzerpreparaten rekening met de klachten en de ernst van de anemie, en de mate waarin de patiënt de ijzertherapie verdraagt, in plaats van de ijzerpreparaten in een vaste dosering(sfrequentie) voor te schrijven. 

  • Patiënten met een anemie op basis van een vitamine B12-deficiëntie zijn in het algemeen met vitamine B12 per os te behandelen, tenzij er sprake is van slikproblemen, problemen met de therapietrouw of ernstige (neurologische) symptomen.  

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • Aanvullend onderzoek is in eerste instantie niet nodig bij: 

    • premenopauzale vrouwen met anemie door hevig menstrueel bloedverlies 

    • kinderen met een lichte anemie en een infectieziekte in de voorafgaande maand 

  • Nader onderzoek (gastroscopie en/of coloscopie) ter uitsluiting van een gastro-intestinale maligniteit is geïndiceerd bij: 

    • vrouwen > 50 jaar (arbitrair) met ijzergebreksanemie zonder hevig menstrueel bloedverlies 

    • mannen > 50 jaar (arbitrair) met ijzergebreksanemie 

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›
  • Richtlijnen voor diagnostiek en beleid bij patiënten bij wie in de praktijk of in het laboratorium een te laag hemoglobine (Hb) is vastgesteld.  

  • Het medicamenteuze beleid beperkt zich tot het beleid bij ijzergebreksanemie en bij anemie ten gevolge van vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie.  

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›
  • De indicatiestelling voor de bepaling van het Hb. 

  • Het beleid bij hemoglobinopathie, met uitzondering van adviezen omtrent dragerschapsonderzoek en de aanbeveling om geen ijzertherapie te starten.  

  • Zie voor diagnostiek en beleid bij anemie tijdens een zwangerschap NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode, tenzij er een vermoeden bestaat van een oorzaak die geen verband houdt met de toegenomen ijzerbehoefte tijdens de zwangerschap. 

  • Anemie door acuut bloedverlies (bijvoorbeeld door trauma, postoperatief of post partum). 

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Hemoglobine (Hb)

Naar Samenvatting ›

IJzerhoudend eiwit waarmee erytrocyten zuurstof kunnen binden en transporteren

Anemie

Naar Samenvatting ›

Voor leeftijd en geslacht te laag Hb (zie Details) 

Details
Referentiewaarden Hb

Er is sprake van anemie wanneer de hemoglobineconcentratie lager is dan de ondergrens van de referentiewaarden. De in de hoofdtekst genoemde referentiewaarden zijn afkomstig uit het Handboek medische laboratoriumdiagnostiek. 1 Tabel 2 geeft de referentiewaarden zoals voorgesteld door de World Health Organisation. 2

Tabel 2  Referentiewaarden voor de aanwezigheid van anemie
  Hb-concentratie
Kinderen  
  • < 6 maanden
< 6,2 mmol/l
  • 6 maanden-6 jaar
< 6,8 mmol/l
  • 6-14 jaar
< 7,5 mmol/l
Mannen < 8,1 mmol/l
Vrouwen < 7,5 mmol/l
  • zwangeren
< 6,8 mmol/l


Naast deze referentiewaarden worden in de literatuur vele andere gehanteerd. In sommige gevallen heeft dit te maken met de mate van sensitiviteit en specificiteit waarmee men personen met anemie wil opsporen, in andere gevallen met het feit dat de referentiewaarden zijn aangepast aan de verdeling van het Hb in de eigen bevolking. De werkgroep adviseert de referentiewaarden te gebruiken die het regionale laboratorium hanteert.

De uitkomsten van Hb-bepalingen volgen een natuurlijke spreiding. Een licht verlaagd Hb-gehalte (in combinatie met een normaal MCV) hoeft derhalve niet in alle gevallen pathologisch te zijn. In situaties met een toegenomen plasmavolume (graviditeit, decompensatio cordis, levercirrose) kan de Hb-concentratie licht verlaagd zijn door verdunning, zodat de diagnose anemie niet terecht zou zijn. Het tegenovergestelde is het geval bij indikking van het plasmavolume, bijvoorbeeld door diureticagebruik of uitdroging: in die situatie kan ondanks een normaal Hb-gehalte toch sprake zijn van anemie.

Referentiewaarden voor volwassenen
Naar Samenvatting ›

mannen: 8,5-11 mmol/l 
vrouwen: 7,5-10 mmol/l 

Referentiewaarden voor kinderen
Naar Samenvatting ›

1 maand-6 jaar: 6,0-9,0 mmol/l
vanaf 6 jaar: 6,5-10,0 mmol/l 

MCV

Naar Samenvatting ›

Het gemiddelde celvolume van de erytrocyt (mean corpuscular volume) 

Ferritine

Naar Samenvatting ›

Opslageiwit voor ijzer; er bestaat een goede correlatie tussen de serumconcentratie ferritine en de ijzervoorraad in het lichaam, behalve bij acute infecties. 

Transferrine

Naar Samenvatting ›

Transporteiwit voor ijzer; de waarden zijn verhoogd bij een toegenomen behoefte aan ijzer of bij een ijzertekort. 

IJzer

Naar Samenvatting ›

Essentieel element voor de hemoglobinesynthese 

Overige informatie

Naar Samenvatting ›

Zie voor meer achtergrondinformatie over de in de standaard genoemde bepalingen de bijbehorende eindnoten of LESA Rationeel aanvragen van laboratoriumdiagnostiek

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›
  • De incidentie van anemie in de huisartsenpraktijk is 8,6 per 1000 patiënten per jaar. Bij de helft van deze patiënten is de diagnose ijzergebreksanemie (incidentie 4,3 per 1000 patiënten per jaar).  

  • Vrouwen krijgen deze diagnose ongeveer viermaal zo vaak als mannen. Het grootste verschil tussen vrouwen en mannen treedt op in de leeftijdsgroep 15-50 jaar, een levensfase waarin bij mannen zelden ijzergebreksanemie wordt vastgesteld.  

  • De oorzaak voor ijzergebreksanemie bij vrouwen in de reproductieve levensfase is meestal hevig menstrueel bloedverlies of een verhoogde ijzerbehoefte tijdens de zwangerschap.  

  • Op oudere leeftijd is naast ijzergebrek ook vaak een chronische ziekte de oorzaak van een anemie. 

  • De incidentie van anemie ten gevolge van vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie is in de huisartsenpraktijk ongeveer 1,8 per 1000 patiënten per jaar. Deze vormen van gebreksanemie worden vooral aangetroffen bij: 

    • ouderen 

    • patiënten die een auto-immuunreactie vertonen tegen pariëtale cellen van de maagwand of tegen intrinsic factor (atrofische gastritis) 

    • mensen met een verhoogde kans op een onevenwichtig voedingspatroon (veganisten, alcoholisten) (zie Details) 

  • Naar schatting 1% van de Nederlandse bevolking is drager van een hemoglobinopathie. De meest voorkomende vormen van hemoglobinopathie zijn thalassaemia minor en sickle-cell trait. De homozygote vormen van deze aandoeningen, thalassaemia major respectievelijk sikkelcelziekte, komen in Nederland zelden voor. Ieder jaar worden er in Nederland 35-40 kinderen met sikkelcelziekte en 5 kinderen met thalassaemia major geboren, en worden er ongeveer 60 nieuwe diagnoses van een dergelijke hemoglobinopathie gesteld bij niet-pasgeborenen (zie Details).  

Details
Epidemiologie

De in de hoofdtekst vermelde incidentiecijfers zijn afkomstig uit een van de Zorgregistraties eerste lijn. 3

In een huisartsenpraktijk waar gedurende 8 maanden het Hb bepaald werd bij alle patiënten van 70 jaar en ouder die op het spreekuur kwamen of bij wie een visite werd afgelegd (n = 530), bleek 14% anemie te hebben. 4 Bij nadere analyse bleek het bij ruim 6% te gaan om anemie door een chronische ziekte, bij 3% om ijzergebreksanemie en bij 3% om nierinsufficiëntie. Bij 1 patiënt betrof het pernicieuze anemie en bij 2% werd geen oorzaak gevonden.

Screeningsonderzoek in de algemene bevolking geeft een beter beeld van de prevalentie van anemie. Bij screening van bijna 25.000 inwoners van de Verenigde Staten in de periode 1988-1994 bleek de prevalentie het hoogst bij niet-zwangere vrouwen in de reproductieve levensfase (5%) en bij peuters (3%). 5 In een ander bevolkingsonderzoek in vijf Amerikaanse staten onder kinderen van 1-6 jaar uit lagere inkomensgroepen werd een hogere prevalentie gevonden: 4-7%. 6 Deze cijfers waren de helft tot driekwart lager dan die van bevolkingsonderzoeken die vijftien jaar eerder in dezelfde regio’s gedaan waren bij dezelfde leeftijdsgroep, en ook lager dan die van eerdere bevolkingsonderzoeken uit de jaren zeventig. De daling wordt toegeschreven aan de indertijd gestarte verstrekking van met ijzer verrijkte voeding aan kinderen uit lagere inkomensgroepen (melkpoeder voor kinderen die geen borstvoeding kregen en meelproducten). In screeningsonderzoeken in Britse steden zijn aanmerkelijk hogere prevalenties gevonden: in Birmingham bleek 19% van de blanke kinderen en 28% van de kinderen van Aziatische of Afro-Caribische afkomst een te laag Hb te hebben, 7 en in Newcastle upon Tyne gold dat voor 8% van de Europese en 20% van de Aziatische vrouwen van 25-75 jaar. 7 8 Resultaten van onderzoek naar de prevalentie van anemie in de Nederlands bevolking heeft de werkgroep niet gevonden.

Epidemiologie van hemoglobinopathieën

In een overzichtsartikel over de geschatte dragerschapsfrequenties van hemoglobinopathieën in verschillende Europese landen zijn demografische gegevens (populatiegrootte, geboortecijfer, leeftijdsdistributie, etnische afkomst) gekoppeld aan de dragerschapsfrequenties in de herkomstlanden van migranten. 9 In de berekeningen werd rekening gehouden met het relatieve aantal consanguïene huwelijken in het herkomstland. In Nederland is naar schatting 1,1% van de bevolking drager van een hemoglobineafwijking. In 1,8% van de geboorten is de moeder draagster van een hemoglobinopathie. Jaarlijks worden naar schatting 74 kinderen geboren met sikkelcelziekte of thalassaemia major en zijn er 60 nieuwe patiënten met een ernstige hemoglobinopathie te verwachten. 10 11 Uit verschillende TNO-rapporten van na 2007, het jaar dat hemoglobinopathieën werden opgenomen in de hielprikscreening, kan geconcludeerd worden dat in Nederland jaarlijks 35-40 kinderen met sikkelcelziekte en 5 kinderen met thalassaemia major geboren worden (mondelinge mededeling van dr. M. Peters, kinderarts-hematoloog en referent namens de NVK).

Etiologie en pathofysiologie

Naar Samenvatting ›
  • De vorige versie van deze standaard ging voor het diagnostisch beleid inzake anemie uit van een indeling op basis van het gemiddelde celvolume van de erytrocyt (het MCV), op grond waarvan micro-, macro- en normocytaire anemie werd onderscheiden. Deze morfologische indeling had echter beperkingen, want sommige oorzaken zijn in meer dan 1 morfologische groep in te delen. Bovendien begint vrijwel iedere anemie, door welke oorzaak ook, in feite normocytair. 

  • In de literatuur ziet men meestal een indeling naar pathofysiologische oorzaak die 3 categorieën omvat:  

    • acuut bloedverlies 

    • verminderde of gestoorde aanmaak 

    • verhoogde afbraak 

  • Bij de herziening van deze standaard is voor deze pathofysiologische indeling gekozen omdat deze beter aansluit bij het aanvullend onderzoek, de uiteindelijke diagnose en het beleid.  

  • Anemie door acuut bloedverlies (bijvoorbeeld door trauma, postoperatief of post partum) blijft in deze standaard buiten beschouwing. 

Anemie door verminderde of gestoorde aanmaak

Naar Samenvatting ›

IJzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›
  • Een ijzergebreksanemie komt verreweg het vaakst voor bij vrouwen in de reproductieve levensfase als gevolg van menstrueel bloedverlies.  

  • Bij vrouwen na de menopauze en bij mannen is ijzergebreksanemie vaak het gevolg van chronisch bloedverlies in het maag-darmkanaal. Het bloedverlies veroorzaakt ijzergebrek, waardoor minder Hb wordt aangemaakt.  

  • Bij de diagnostiek speelt het eiwit ferritine een belangrijke rol omdat deze verband houdt met de ijzervoorraad in het lichaam (zie Details). Een verlaging van de ferritinespiegel kan alleen het gevolg zijn van ijzergebrek. 

Details
IJzer

IJzer is essentieel voor de hemoglobinesynthese. Het hemoglobinegehalte daalt wanneer bij een ijzertekort de ijzervoorraad van het lichaam uitgeput raakt.

Het lichaam van een volwassen man bevat ongeveer 3-5 gram ijzer. 12 Ongeveer 70% daarvan bevindt zich in het hemoglobine in de erytrocyten, een zeer geringe hoeveelheid bevindt zich in het plasma, gebonden aan transferrine. De ijzervoorraad is ongeveer 1 gram en bestaat uit ferritine en hemosiderine in het macrofagensysteem van lever, milt en beenmerg, en in het spierweefsel bevindt zich 5-10% als myoglobine-ijzer. 13 Stelt men de levensduur van een erytrocyt op ongeveer 100 dagen en de hoeveelheid ijzer in alle erytrocyten tezamen op 2-2,5 gram, dan is de dagelijkse ijzerbehoefte voor de aanmaak van nieuwe erytrocyten 20-25 mg. Het grootste deel van deze behoefte wordt gedekt door hergebruik.

Een volwassen man verliest dagelijks ongeveer 0,5-1 mg ijzer via urine en zweet, en door celverlies via huid en darmen. Bij een menstruerende vrouw is dit gemiddeld 1,5-3 mg. 14

Via de voeding komt dagelijks gemiddeld 15 mg ijzer het maag-darmstelsel binnen. Normaal wordt 5-10% daarvan opgenomen in het duodenum en het proximale jejunum. Dit percentage stijgt tot maximaal circa 30% bij een ijzerdeficiëntie. Een dagelijks verlies van minstens 10 ml bloed (5 mg ijzer) leidt dus tot een negatieve ijzerbalans en (verdere) afname van de ijzervoorraad. 14

Tijdens de zwangerschap neemt de behoefte aan ijzer toe van 1 mg per dag in het eerste trimester tot 4 mg per dag in het tweede en 12-15 mg in het derde trimester. 15

IJzer in de haem-vorm, oftewel tweewaardig (ferro-)ijzer, dat vooral in lever en (rund)vlees voorkomt, wordt beter opgenomen dan ijzer in de niet-haemvorm, oftewel driewaardig (ferri-)ijzer, dat vooral in groenten, granen, fruit en eieren zit en meestal deel uitmaakt van complexe verbindingen. Driewaardig ijzer (Fe3+) moet eerst worden gereduceerd tot tweewaardig ijzer (Fe2+) voordat het geresorbeerd kan worden. Maagzuur bevordert deze reductie.

Anemie door vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie

Naar Samenvatting ›
  • Ook een vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot een gebreksanemie, omdat deze stoffen betrokken zijn bij de aanmaak van Hb. Anemie ten gevolge van een vitamine  B12-deficiëntie is meestal een gevolg van een auto-immuungemedieerde atrofische gastritis. Daarbij worden antistoffen gevormd tegen de pariëtale cellen van de maagwand, en/of tegen de door deze cellen geproduceerde intrinsic factor (noodzakelijk voor de opname van vitamine B12, de extrinsic factor). Deze anemie wordt van oudsher pernicieuze anemie genoemd. 

  • Minder vaak voorkomende oorzaken van vitamine B12-deficiëntie zijn (sub)totale maagresectie en aandoeningen van de dunne darm, zoals de ziekte van Crohn, die tot malabsorptie leiden.  

  • Een vitamine B12-deficiëntie door dieetfactoren kan alleen ontstaan bij een dieet waarin voedsel van dierlijke oorsprong (vrijwel) volledig ontbreekt, zoals bij veganisme. De voorraad vitamine B12 in het lichaam is meestal voldoende om er enkele jaren op te teren. 

  • Anemie door een foliumzuurdeficiëntie is meestal het gevolg van deficiënte voeding, bijvoorbeeld als gevolg van alcoholmisbruik (zie Details).  

Details
Vitamine B12- en foliumzuurdeficientie

De anemieën veroorzaakt door vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie zijn megaloblastaire anemieën, genoemd naar de kenmerkende megaloblasten die in groten getale in het beenmerg en soms in het bloed voorkomen. De andere anemieën die (meestal) met een hoog MCV gepaard gaan, zijn normoblastair. Foliumzuur en vitamine B12 zijn onder andere noodzakelijk voor de synthese van nucleïnezuren (DNA). Een tekort aan één van beide stoffen zal als eerste gevolgen hebben in het beenmerg, waar een snelle celdeling plaatsvindt. Vitamine B12 speelt daarnaast ook een rol bij het instandhouden van de myelineschede van zenuwvezels. Bij een deficiëntie kunnen op den duur algehele (spier)zwakte, een gladde tong en neurologische stoornissen optreden (prikkelingen in en gevoelloosheid van voeten en handen; verschijnselen van een gecombineerde strengziekte). Deze verschijnselen kunnen aan het ontstaan van een anemie voorafgaan. De ernst van de anemie correspondeert niet met de ernst van deze stoornissen.

Vitamine B12 komt uitsluitend voor in voeding van dierlijke herkomst. De resorptie vindt vooral plaats in het distale ileum, onder voorwaarde dat vitamine B12 zich in de maag bindt aan intrinsic factor. In de lever bevindt zich een grote voorraad vitamine B12, waardoor een deficiëntie niet snel zal optreden.

Foliumzuur bevindt zich vooral in lever, asperges, spinazie, volkorenproducten en peulvruchten. Resorptie vindt plaats in de dunne darm. Het lichaam houdt slechts een geringe hoeveelheid foliumzuur in voorraad (in de lever), zodat door verminderde opname of toegenomen verbruik vrij snel (in 2-4 maanden) een tekort kan ontstaan. 16

Anemie door een chronische ziekte of infectieziekte

Naar Samenvatting ›
  • Verondersteld wordt dat anemie door een chronische ziekte het gevolg is van een gestoorde inbouw van ijzer in het hemoglobine en van een verkorte levensduur van de erytrocyten (zie Details).  

  • De belangrijkste aandoeningen die dit type anemie kunnen veroorzaken zijn: 

    • chronische inflammatoire aandoeningen zoals reumatoïde artritis (waarbij het MCV meestal verlaagd is) 

    • chronische infectieziekten (waarbij het MCV verlaagd of normaal is) 

    • maligniteiten (waarbij het MCV meestal normaal is, tenzij de maligniteit gepaard gaat met chronisch bloedverlies waardoor ijzergebreksanemie met een laag MCV ontstaat) 

  • Ook na een acute infectie kan het ijzermetabolisme, op dezelfde wijze als bij een chronische ziekte, gedurende enkele weken gestoord zijn, met een Hb-daling tot gevolg. Bij zuigelingen en jonge kinderen komt dit relatief vaak voor, onder andere door het frequent optreden van luchtweg- en gastro-intestinale infecties.  

  • Omdat ferritine een acutefaseproteïne is – een eiwit waarvan het gehalte in het bloed toeneemt bij ontstekingsprocessen – kan het ferritinegehalte bij dit type anemie normaal en zelfs verhoogd zijn, ook al is er sprake van ijzergebrek.  

  • Bepaling van de transferrine- en de ijzerconcentratie kan ertoe bijdragen te achterhalen of er inderdaad ijzergebrek bestaat. Bij ijzergebrek is het ijzergehalte verlaagd en de transferrineconcentratie verhoogd (zie Details).  

  • De oorzaak van anemie bij chronische nierschade en chronische leverziekten is een verminderde aanmaak van erytropoëtine. 

Details
Anemie door een chronische ziekte

In de literatuur worden verschillende benamingen gehanteerd voor ‘anemie door een chronische ziekte’. In Nederlandstalige literatuur vindt men ‘ontstekingsanemie’ en ‘anemie der chronische zieken’, in de Engelstalige literatuur anaemia of chronic disease (ACD), anaemia of acute and chronic inflammation or infection en anaemia of inflammation. Talrijke aandoeningen kunnen dit type anemie veroorzaken, het gemeenschappelijke kenmerk is een chronisch ontstekingsproces (in elke mate van ernst). Deze ontstekingsprocessen zorgen onder andere voor ijzerretentie in macrofagen, enterocyten en hepatocyten (door de verhoogde productie van hepcidine, een belangrijke regulator van het ijzermetabolisme, in de lever) en onderdrukken de productie van erytropoëtine. De belangrijkste oorzaken van anemie door een chronische ziekte zijn, in volgorde van frequentie, chronische infectieziekten, auto-immuunziekten (waaronder reumatoïde artritis) en maligne aandoeningen.

Anders dan de naam ‘anemie door een chronische ziekte’ doet vermoeden, kunnen ook acute ontstekingen zoals bij een virale of bacteriële luchtweg-, urineweg- of maag-darminfectie tijdelijk een anemie veroorzaken met dezelfde fysiologische kenmerken. Bij dit type anemie gaat het meestal om een lichte anemie met een normaal MCV, maar in 25-30% van de gevallen, bijvoorbeeld bij een actieve reumatoïde artritis, gaat de anemie gepaard met een laag MCV. 17 18 19 20 21

Transferrine, TIJBC of ijzerverzadigingspercentage

In sommige laboratoria wordt naast of in plaats van het transferrine de totale ijzerbindingscapaciteit (TIJBC) bepaald, dit is de ijzerbindingscapaciteit bij volledige verzadiging van het transferrine inclusief een kleine bijdrage van albumine. De gemeten waarden van de TIJBC (in termen van verlaagd, normaal of verhoogd) hebben voor de diagnostiek van anemie dezelfde betekenis als die van transferrine. Het transferrine, en dus ook de TIJBC, is verhoogd bij een toegenomen behoefte aan ijzer of bij een ijzertekort, en normaal of verlaagd bij aandoeningen die anemie door een chronische ziekte kunnen veroorzaken.

Vaak wordt ook het ijzerverzadigingspercentage opgegeven: de verhouding tussen ijzer en transferrine of TIJBC. Het ijzerverzadigingspercentage is verlaagd bij ijzergebreksanemie omdat het ijzer verlaagd en de TIJBC verhoogd is, en minder verlaagd of normaal bij anemie door een chronische ziekte.

Hemoglobinopathie

Naar Samenvatting ›
  • Anemie kan ontstaan op basis van een hemoglobinopathie. Deze aandoeningen, die autosomaal recessief overerven, berusten op afwijkingen in de hemoglobinesynthese. De primaire oorzaak van dit soort anemie is dus een stoornis in de aanmaak, die secundair afbraak (hemolyse) tot gevolg kan hebben.  

  • Binnen de hemoglobinopathieën onderscheidt men structuurdefecten en expressiedefecten. Bij structuurdefecten zijn de aangemaakte globineketens afwijkend, bij expressiedefecten worden er normale globineketens aangemaakt, maar in kleinere aantallen. 

Sikkelcelziekte
Naar Samenvatting ›
  • Structuurdefecten treden op bij dragers van het sikkelcelgen.  

  • Bij louter dragerschap (sickle-cell trait) is nooit meer dan de helft van de globineketens afwijkend. Deze genetische afwijking veroorzaakt in het algemeen geen klachten of anemie en beschermt tegen ernstige gevolgen van malaria tropica. Hemolyse treedt uitsluitend op bij zeer zware lichamelijke inspanning, ernstige uitdroging of ernstige hypoxie.  

  • Bij mensen met sikkelcelziekte is meer dan de helft van de globineketens afwijkend. Bij hen gaat de afwijking gepaard met grote morbiditeit en een beperkte levensverwachting. 

Thalassemie
Naar Samenvatting ›
  • Hemoglobinopathie door expressiedefecten wordt thalassemie genoemd. Afhankelijk van het onvoldoende aanmaken van alfa- of bètaglobineketens, spreekt men van alfa- en bètathalassemie.  

  • Thalassaemia minor (thalassaemia trait) geeft in het algemeen geen klachten, maar soms wel een lichte anemie (Hb ≥ 6,0 mmol/l bij vrouwen en kinderen, ≥ 6,5 mmol/l bij mannen) met een verlaagd MCV. Dit is vooral het geval als de verminderde aanmaak van alfa- of bètaglobineketens en de soms bestaande lichte hemolyse onvoldoende gecompenseerd worden door de verhoogde aanmaak van erytrocyten, waardoor foliumzuurdeficiëntie kan ontstaan. 

  • Thalassaemia major gaat wel gepaard met een grote morbiditeit ten gevolge van de ernstige hemolytische anemie en zonder adequate behandeling (transfusies, chelatietherapie en stamceltransplantatie) is de levensverwachting beperkt. 

IJzersuppletie
Naar Samenvatting ›

Bij een anemie op basis van hemoglobinopathie is het geven van ijzer niet zinvol, tenzij is komen vast te staan dat er tevens sprake is van ijzergebrek. IJzersuppletie kan zelfs schadelijk zijn door het risico op ijzerstapeling. 

Hielprik
Naar Samenvatting ›
  • Sinds 2007 worden alle neonaten in Nederland via de hielprik gescreend op ernstige vormen van hemoglobinopathie. Aangedane neonaten worden direct verwezen naar de kinderarts-hematoloog. Als uit de hielprik blijkt dat de neonaat drager is van sikkelcelziekte (sickle-cell trait), wordt deze uitslag gerapporteerd aan ouders en huisarts, aangezien in dat geval minimaal 1 ouder eveneens drager is van het sikkelcelgen. 

  • Blijken beide ouders drager te zijn, dan is de kans op een volgend kind met sikkelcelziekte 25%. Meer informatie over deze erfelijke soorten anemie kan gevonden worden via het Erfocentrum of Huisarts en genetica

Overige oorzaken

Naar Samenvatting ›

Andere oorzaken van anemie op basis van een aanmaakstoornis zijn beenmergaandoeningen, zoals beenmergstamcelziekten (myelodysplasie, acute leukemie) of beenmergverdringing (chronische lymfatische leukemie, lymfoom, tumormetastasen). 

Anemie op basis van verhoogde afbraak

Naar Samenvatting ›

Hemolytische anemie

Naar Samenvatting ›
  • Bij hemolytische anemie worden de erytrocyten vernietigd voordat hun normale levensduur verstreken is. Gezonde erytrocyten worden meestal na 120-140 dagen uit het lichaam verwijderd. Bij een hemolytische anemie breekt het lichaam de rode bloedcellen sneller af dan het beenmerg ze kan vervangen. 

  • Voorbeelden zijn anemie als gevolg van defecten in de erytrocytmembraan (sferocytose, elliptocytose), anemie door enzymdefecten (G6PD- en pyruvaatkinasedeficiëntie) en auto-immuunhemolytische anemie (AIHA). 

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›
  • Het gaat hier om de diagnostiek van patiënten bij wie een anemie, dus een te laag Hb, is vastgesteld in het laboratorium of in de praktijk.  

  • De indicatiestelling voor de bepaling van het Hb valt buiten het bestek van deze standaard. In de regel zal het gaan om mensen met algemene klachten zoals moeheid, duizeligheid, algemene malaise, bleekheid of hevig menstrueel bloedverlies, die door de huisarts (of door henzelf) in verband gebracht worden met bloedarmoede, om aanvragen voor algemeen bloedonderzoek ter geruststelling of om een somatische oorzaak van klachten uit te sluiten, en om patiënten bij wie het Hb in het kader van een (chronische) ziekte gecontroleerd wordt. 

Anamnese

Naar Samenvatting ›
  • Vraag bij vrouwen in de reproductieve levensfase naar hevig menstrueel bloedverlies. Overweeg in dat geval of deze verklaring volstaat of dat aanvullende anamnestische vragen nodig zijn. 

  • Stel in alle andere gevallen de volgende vragen.

Mogelijke ijzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›
  • Is er recent bloedverlies (plaats, ernst), met inbegrip van bloeddonaties? 

  • Bij patiënten > 50 jaar (arbitrair), ter opsporing van gastro-intestinale maligniteiten: 

    • is er algehele malaise of onbedoeld/onverklaard gewichtsverlies (5% gewichtsverlies binnen 1 maand of 10% binnen 6 maanden)? 

    • zijn er maagklachten, is er haematemesis, aanhoudend braken, een stoornis of pijn bij voedselpassage, melaena? 

    • heeft de patiënt buikklachten, is er rectaal bloedverlies of bloed vermengd met de ontlasting, een veranderd defecatiepatroon, komen colorectale maligniteiten voor bij eerstegraads familieleden < 70 jaar? 

Mogelijke anemie door vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie

Naar Samenvatting ›
  • Is er een afwijkend voedingspatroon (veganisme, deficiënte voeding bij overmatig alcoholgebruik)? 

  • Is er een bekend potentieel opnameprobleem, bijvoorbeeld ten gevolge van inflammatoire darmziekte (IBD), maag- of darmresectie? 

  • Gebruikt de patiënt metformine of protonpompremmers (zie Details)?  

Details
Vitamine B12, metformine en protonpompremmers

Metformine: behandeling met metformine is geassocieerd met een verhoogde kans op vitamine B12-deficiëntie (zie de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2). Metformine verstoort de absorptie van vitamine B12 in het ileum. De absorptie van het vitamine B12-intrinsic factor-complex is afhankelijk van de luminale calciumconcentratie. Metformine geeft een positieve lading aan de oppervlakte van de celmembraan, waardoor ionen zoals calcium verplaatst worden en minder beschikbaar zijn. Daardoor neemt ook de calciumafhankelijke opname van vitamine B12 af.

Protonpompremmers: vitamine B12 heeft maagzuur nodig om ontkoppeld te worden van voedingseiwitten, wat een mogelijke verklaring is voor een slechtere vitamine B12-absorptie bij een hoge pH. Hoewel een associatie tussen vitamine B12-deficiëntie en het gebruik van protonpompremmers is beschreven bij specifieke groepen patiënten, is in geen enkel onderzoek een klinisch relevant gevolg van deze vitamine B12-deficiëntie beschreven (zie de NHG-Standaard Maagklachten).

Mogelijke anemie door een chronische ziekte of infectieziekte

Naar Samenvatting ›

Heeft de patiënt een aandoening die een anemie door een chronische ziekte tot gevolg kan hebben, of heeft hij de afgelopen maand een infectieziekte doorgemaakt (zie Anemie door een chronische ziekte of infectieziekte)?  

Mogelijke hemoglobinopathieën

Naar Samenvatting ›

Behoort de patiënt tot een risicogroep voor hemoglobinopathie (zie kader Hemoglobinopathie) (zie Details)? Komen erfelijke vormen van anemie (hemoglobinopathieën) voor bij eerste- en tweedegraads familieleden? 

Details
Risicogroepen voor hemoglobinopathieën

Sikkelcelziekte en de heterozygote vorm sickle cell trait komen in Nederland vooral voor bij Antillianen en Surinaamse creolen, maar ook bij mensen van Turkse en Marokkaanse komaf.

Thalassaemia major en de heterozygote vorm thalassaemia minor komen vooral voor bij mensen afkomstig uit het Middellandse-Zeegebied, uit Midden- en Zuidoost-Azië en bij Surinaamse Hindoestanen en Javanen. 22 23

Mogelijke hematologische aandoening

Naar Samenvatting ›

Is er algehele malaise of onbedoeld/onverklaard gewichtsverlies (5% gewichtsverlies binnen 1 maand of 10% binnen 6 maanden)? 

Hemoglobinopathie

Naar Samenvatting ›

Risicogroepen en indicaties voor dragerschapsonderzoek 

  • Mensen (met voorouders) afkomstig uit gebieden met een hoge dragerschapsfrequentie van een hemoglobinopathie (Middellandse Zeegebied, Afrika, Azië, Midden-Oosten, Caraïbisch gebied). 

  • Mensen met familieleden die een hemoglobinopathie hadden of hebben. 

  • Ouders en familie van een kind bij wie met de hielprik (dragerschap van) een hemoglobinopathie is vastgesteld. 

Meer informatie

Meer informatie over de erfelijkheidsaspecten van de hemoglobinopathieën is te vinden op Huisarts en genetica of Erfocentrum

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›
  • Onderzoek de buik door middel van inspectie, auscultatie en palpatie bij vrouwen > 50 jaar (arbitrair) zonder hevig menstrueel bloedverlies en mannen > 50 jaar (arbitrair) met anemie en anamnestische maag- en/of buikklachten; verricht in geval van buikklachten een rectaal toucher. 

  • Ga, met het oog op een hematologische aandoening, na of er sprake is van icterus, vergrote lymfeklieren (hals, oksels, liezen), een vergrote lever of milt, bij algehele malaise en/of gewichtsverlies (zie Details).  

Details
Lichamelijk onderzoek

Kenmerken die op een hematologische aandoening kunnen wijzen, zijn vergrote lymfeklieren, icterus en een vergrote lever of milt.

Karakteristieke kenmerken van een ernstig en langer bestaand weefselijzertekort zijn glossitis, cheilitis, papillaire atrofie van de tong, lepelnagels en broze brokkelige nagels. 12

Karakteristiek voor een ernstige en langer bestaande pernicieuze anemie zijn een gladde bleke tong met verlies van papillen, verminderde peesreflexen, afgenomen vibratiezin, geheugenstoornissen en het rombergsymptoom.

Het heeft echter geen zin om bij een patiënt met anemie lichamelijk onderzoek te doen naar de kenmerken van ijzergebrek of vitamine B12-deficientie teneinde de oorzaak te achterhalen. Afwezigheid van de genoemde kenmerken – wat meestal het geval zal zijn bij een anemie in de huisartsenpraktijk – sluit een ijzergebrek of vitamine B12-deficiëntie niet uit, en bovendien staat de betrouwbaarheid van deze kenmerken niet onomstotelijk vast.

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›
  • Bij een vrouw met hevig menstrueel bloedverlies en een anemie is aanvullend onderzoek niet geïndiceerd omdat in eerste instantie aannemelijk is dat ijzergebrek de oorzaak is van de anemie. 

  • We bevelen geen aanvullend onderzoek aan bij een kind met een lichte anemie (Hb ≥ 6,0 mmol/l) dat in de voorafgaande maand een infectieziekte heeft doorgemaakt, omdat de anemie in eerste instantie als het gevolg van die infectie is te beschouwen (zie Details).  

  • In alle andere gevallen bevelen we aan om aanvullende laboratoriumbepalingen aan te vragen (zie figuur 1) (zie Details). Als de anemie is vastgesteld door een Hb-bepaling in de praktijk, adviseren we het Hb nogmaals in het laboratorium te laten bepalen vanwege de beperkte betrouwbaarheid van de test in de huisartsenpraktijk (zie Details).

Stroomschema voor aanvullend onderzoek bij anemie
Figuur 1 Stroomschema voor aanvullend onderzoek bij anemie

 

  • Het aanvullend onderzoek bestaat altijd uit bepaling van MCV en ferritine (zie Details). Vraag op basis van gegevens uit de anamnese en de voorgeschiedenis desgewenst direct ook de volgende gerichte bepalingen aan: 

    • bij vermoeden van anemie door een (chronische) ziekte of infectieziekte: bloedbezinkingssnelheid (BSE), ijzer, transferrine (zie Details Anemie door een chronische ziekte of infectieziekte) en geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (estimated glomerular filtration rate, eGFR) (zie Details), trombocyten en leukocyten 

    • bij vermoeden van een anemie door een vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie: vitamine B12, foliumzuur, reticulocyten (zie Details) en lactaatdehydrogenase (LDH) 

    • bij vermoeden van een hemoglobinopathie: Hb-elektroforese of -chromatografie, eventueel in combinatie met DNA-onderzoek (afhankelijk van het regionale laboratorium) en erytrocyten (zie Details)  

  • Als uit de laboratoriumuitslagen blijkt dat er geen sprake is van zowel een verlaagd ferritine als een verlaagd MCV (wijzend op ijzergebreksanemie, zie Evaluatie), en ook de uitslagen van de gerichte bepalingen geen of onvoldoende verklaring voor de anemie opleveren, overweeg dan alsnog alle hierboven genoemde bepalingen aan te vragen om tot een verklaring van de anemie te komen (hemoglobinopathiediagnostiek alléén op indicatie). 

  • Meestal bestaat de mogelijkheid om bij het regionale laboratorium zogeheten ‘reflexdiagnostiek bij anemie’ aan te vragen via het probleemgeoriënteerde aanvraagformulier. Kruis hierbij niet de gewenste specifieke bepalingen aan, maar bijvoorbeeld ‘anemiediagnostiek’. Het laboratorium zal dan vervolgens reflexmatig meerdere bepalingen tegelijk uitvoeren of automatisch doortesten als de uitslagen van een eerste, beperkte, set tests daarom vragen.  

  • Bij de keuze voor het aanvragen van reflexdiagnostiek betekent dat niet per definitie dat in elk laboratorium hetzelfde pakket tests zal worden uitgevoerd met dezelfde timing. Bovendien kunnen de bepalingen in het pakket afwijken van de in de standaard geadviseerde bepalingen en timing.  

  • Informeer om die reden bij het regionale laboratorium naar de inhoud van de reflexdiagnostiek bij anemie ter plaatse. Overweeg eventuele verschillen met de in de standaard geadviseerde bepalingen, met inachtneming van de relevantie en interpretatie van de tests en de kosten voor de patiënt (zie Details).  

  • De invulling van de reflexdiagnostiek en het probleemgeoriënteerde aanvraagformulier kan het onderwerp worden van regionale samenwerkingsafspraken (zie ook de LESA Rationeel aanvragen van laboratoriumdiagnostiek). 

Details
Aanvullende diagnostiek

Bij de overweging om aanvullende diagnostiek te verrichten is de te behalen diagnostische winst van belang: de achterafkans op ziekte moet substantieel hoger of juist lager zijn dan de voorafkans. Bij vrouwen in de reproductieve levensfase met hevig menstrueel bloedverlies bij wie een anemie is vastgesteld is de voorafkans op een ijzergebreksanemie zodanig groot dat aanvullende diagnostiek nauwelijks diagnostische winst oplevert. Hetzelfde geldt voor een kind met een lichte anemie dat in de afgelopen maand een infectieziekte heeft doorgemaakt: ook hier zal aanvullend onderzoek nauwelijks diagnostische winst opleveren, aangezien de voorafkans dat de anemie veroorzaakt is door de infectieziekte al erg hoog is.

Gouden standaard voor de diagnose

De gouden standaard om het type anemie vast te stellen is cytologische beoordeling van beenmergmateriaal. Dit onderzoek is uiteraard voor de patiënt te belastend om het routinematig te laten uitvoeren. Er zijn verschillende voorstellen gedaan, soms in de vorm van diagnostische stroomschema’s, om met behulp van eenvoudiger bloedonderzoek tot een diagnose te komen. Voor zover daarbij al sprake is van enige onderbouwing, berust deze meestal op onderzoek in ziekenhuispopulaties, waarvan de resultaten niet zonder meer te vertalen zijn naar de huisartsenpraktijk. Onderzoek van voldoende kwaliteit naar de waarde van laboratoriumbepalingen voor de diagnostiek van anemie in de huisartsenpraktijk werd niet gevonden. De gemaakte keuzes berusten op empirie en consensus.

Hb-bepaling in de huisartsenpraktijk

Als in de huisartsenpraktijk naar aanleiding van een consult of verzoek alleen een Hb-bepaling nodig is, wordt het Hb nogal eens bepaald in capillair bloed verkregen met een vingerprik. In de meeste praktijken zal dit gebeuren met de HemoCue® (producent: HemoCue AB, Ängelholm, Zweden). In een prospectief Nederlands onderzoek werd nagegaan of de Hb-waarde die wordt gemeten met dit veelgebruikte apparaat een goede maat is voor de veneuze Hb-waarde. In twee gezondheidscentra werd bij een groep van 58 patiënten eerst met de HemoCue® B-Hemoglobin AB photometer de Hb-waarde bepaald in bloed uit een vingerprik, en daarna in het huisartsenlaboratorium de Hb-waarde in veneus bloed. De overeenstemming tussen beide waarden werd berekend volgens de methode van Bland en Altman. Van 2 patiënten was de afwijking tussen de beide Hb-waarden groter dan 2 standaarddeviaties (SD), van 17 patiënten was de afwijking groter dan 1 SD. De sensitiviteit van de HemoCue® was 81% (95%-BI 62 tot 100%) en de specificiteit 95% (95%-BI 88 tot 100%). In de onderzochte populatie, waarin de prevalentie van anemie 28% bedroeg, was de voorspellende waarde van een positieve HemoCue® 87%, die van een negatieve HemoCue® 93%. Deze testkenmerken maken de HemoCue in principe goed bruikbaar om de Hb-concentratie te bepalen, maar bij sommige patiënten was het verschil tussen de HemoCue®-bepaling en de veneuze Hb-waarde erg groot. Daarom concluderen de auteurs dat wanneer een betrouwbare Hb-uitslag nodig is, men beter direct een veneuze Hb-bepaling kan laten uitvoeren. 24

Ferritine

Een overzichtsartikel van onderzoeken naar de waarde van MCV, ferritine, ijzerverzadigingspercentage, red cell distribution width en zinkprotoporfyrine in erytrocyten bij de diagnostiek van ijzergebreksanemie concludeert dat ferritine van deze bepalingen veruit de meest waardevolle is. De auteurs adviseren de ferritinewaarden als volgt te hanteren: waarden < 15 microg/l bevestigen de diagnose ijzergebreksanemie, waarden > 100 microg/l sluiten ijzergebreksanemie uit; bij waarden van 15-100 microg/l zijn andere gegevens nodig om tot een uitspraak te komen. 25

eGFR

De glomerulaire filtratiesnelheid of glomerular filtration rate (GFR) is een maat voor de nierfunctie en kan worden bepaald door de creatinineklaring in 24-uurs urine te meten. Omdat dit belastend is voor de patiënt, wordt doorgaans volstaan met een berekende of estimated GFR (eGFR). De meest gebruikte formule voor deze berekening is de modification of diet in renal disease (MDRD-)formule, die gebaseerd is op de hoeveelheid creatinine in het bloed, leeftijd, geslacht en ras. Een andere veelgebruikte formule is de cockcroft-gaultformule, op basis van creatininewaarde, gewicht, geslacht en leeftijd (zie de LESA Rationeel aanvragen van laboratoriumdiagnostiek).

Reticulocyten

Reticulocyten zijn onrijpe erytrocyten. De rijping duurt ongeveer 3 dagen: 2 dagen in het beenmerg en 1 dag in het perifere bloed. Het aantal reticulocyten in het perifere bloed geeft een goed beeld van de erytropoëse. Een verhoogd absoluut aantal reticulocyten wijst op een toegenomen erytropoëse, een verlaagd aantal op een afgenomen erytropoëse. Een toename van het aantal reticulocyten treedt dan ook meestal op na hemolyse of bloedverlies (stijging binnen 1-2 dagen na acuut bloedverlies), maar ook tijdens een verblijf op grote hoogte en tijdens suppletie bij gebreksanemieën. Een verlaagd aantal reticulocyten is meestal het gevolg van een tekort aan bouwstoffen (ijzer, vitamine B12, foliumzuur) of van een beenmergaandoening.

Een substantiële verhoging van het aantal reticulocyten kan op zichzelf aanleiding geven tot een lichte macrocytose (MCV 100-115 fl) omdat reticulocyten gemiddeld 7-10% groter zijn dan rijpe erytrocyten. 26

Diagnostiek van hemoglobinopathieën

Afhankelijk van de methode die het laboratorium gebruikt (Hb-elektroforese of Hb-chromatografie) worden separaat het HbF en het HbA2 bepaald. Deze bepalingen kunnen met een grote mate van zekerheid de meeste hemoglobinopathieën aantonen dan wel uitsluiten, maar geven geen duidelijkheid over de aanwezigheid van homo- of heterozygote alfathalassemie. In dat geval biedt alleen DNA-onderzoek uitsluitsel. Alfathalassemie (of dragerschap) moet overwogen worden bij een HbA2 < 2,5% (en een bloedbeeld met een laag MCV dat niet door ijzergebrek kan worden verklaard). 23

Reflexdiagnostiek

De invulling van reflexdiagnostiek door klinisch-chemische laboratoria is gebaseerd op de LESA Rationeel aanvragen van laboratoriumdiagnostiek en op de Richtlijn NKVC reflexdiagnostiek bij anemie, die specifiek voor de beroepsgroep is opgesteld. Laatstgenoemde richtlijn bevat minimum- en streefnormen voor de laboratoria, en laat ruimte voor regionale afspraken tussen huisartsen en laboratoria. 27

Evaluatie

Naar Samenvatting ›

Bij een verlaagd Hb is de interpretatie van de uitslagen van het aanvullende bloedonderzoek en het lichamelijk onderzoek als volgt. 

IJzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›

Er is ijzergebreksanemie bij: 

  • een verlaagd MCV én een verlaagd ferritine 

  • een normaal of verlaagd MCV bij patiënten die: 

    • óf een aandoening hebben die een anemie door chronische ziekte tot gevolg kan hebben 

    • óf in de afgelopen maand een infectieziekte hebben doorgemaakt 

    • én een ferritine binnen het normale bereik maar < 100 microg/l, een verlaagde ijzer- en een verhoogde transferrineconcentratie hebben 

Anemie door vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie

Naar Samenvatting ›

Er is anemie ten gevolge van een vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie bij: 

  • een normaal of verhoogd MCV 

  • een verlaagd aantal reticulocyten 

  • een verhoogd LDH 

  • een verlaagde vitamine B12- en/of foliumzuurconcentratie 

Anemie door chronische ziekte of infectieziekte

Naar Samenvatting ›

Er is anemie door een chronische ziekte of infectieziekte bij: 

  • een normaal of verlaagd MCV bij patiënten die 

    • óf een aandoening hebben die een anemie door een chronische ziekte tot gevolg kan hebben 

    • óf in de afgelopen maand een infectieziekte hebben doorgemaakt 

    • én een ferritine > 100 microg/l, een verlaagd ijzer en een normaal of verlaagd transferrine hebben. Een verhoogde BSE past hierbij. Differentiaaldiagnostisch behoort in dit laatste geval ook een ijzergebreksanemie tot de mogelijkheden, omdat op basis van de ferritine- en transferrinewaarden niet duidelijk wordt of de anemie mede wordt veroorzaakt door ijzergebrek. Ga bij het verdere beleid in eerste instantie uit van een ijzergebreksanemie. 

Anemie door een hemoglobinopathie

Naar Samenvatting ›

Er is anemie door een hemoglobinopathie bij afwijkende resultaten van de hemoglobinopathiediagnostiek. 

Mogelijke anemie door beenmergaandoening

Naar Samenvatting ›

Er is mogelijk een anemie op basis van een beenmergaandoening bij: 

  • een normaal of verhoogd MCV 

  • én een verlaagd aantal reticulocyten 

  • én een afwijkend aantal leukocyten en/of trombocyten

Mogelijke hemolytische anemie

Naar Samenvatting ›

Er is mogelijk een hemolytische anemie bij:  

  • een normaal of verhoogd MCV 

  • én een verhoogd aantal reticulocyten 

  • én een verhoogd LDH 

Mogelijke hemolytische anemie of hematologische maligniteit

Naar Samenvatting ›

Er is mogelijk een hemolytische anemie of een hematologische maligniteit bij: 

  • icterus 

  • én een vergrote lever of milt, óf vergrote lymfeklieren 

Renaal bepaalde anemie

Naar Samenvatting ›

Er is mogelijk een renaal bepaalde anemie bij een eGFR van < 45 ml/min/1,73m2 (door verminderde erytropoëtineproductie, zie ook de NHG-Standaard Chronische nierschade). 

Vervolgdiagnostiek

Naar Samenvatting ›

In sommige gevallen is na het vaststellen van de vorm van anemie vervolgdiagnostiek nodig, bijvoorbeeld om de achterliggende oorzaak op te sporen.

IJzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›
  • Nader onderzoek (gastroscopie en/of coloscopie) ter uitsluiting van een gastro-intestinale maligniteit (zie Details) is geïndiceerd bij: 

    • vrouwen > 50 jaar (arbitrair) met ijzergebreksanemie zonder hevig menstrueel bloedverlies 

    • mannen > 50 jaar (arbitrair) met ijzergebreksanemie 

  • Bij anamnestische aanwijzingen voor maagklachten: verwijs de patiënt voor een gastroscopie (zie Consultatie en verwijzing). 

  • Bij afwezigheid van anamnestische aanwijzingen voor maagklachten: verwijs de patiënt eerst voor een coloscopie en als daarbij geen oorzakelijke afwijkingen worden gevonden, alsnog voor een gastroscopie (zie Consultatie en verwijzing) (zie Details).  

  • De X-colon en de fecaaloccultbloedtest (FOBT) hebben geen toegevoegde waarde (zie Details). Een FOBT heeft enkel waarde als screenend instrument bij een populatie zonder klachten (en dus niet bij een populatie met anemie) en wint aan betrouwbaarheid bij herhaling over een langere periode.  

  • In het bevolkingsonderzoek darmkanker, dat in 2014 is begonnen, volgt op een positieve FOBT een coloscopie. Ook wanneer een eerdere coloscopie in het kader van het bevolkingsonderzoek geen afwijkingen aan het licht heeft gebracht bij een patiënt met een nieuwe diagnose ijzergebreksanemie, is gericht onderzoek naar de bron van het bloedverlies desondanks noodzakelijk. Overleg in dit geval met een mdl-arts (zie Consultatie en verwijzing). 

  • Bij mannen < 50 jaar met een ijzergebreksanemie en bij vrouwen < 50 jaar met een ijzergebreksanemie zonder hevig menstrueel bloedverlies, is geen standaardbeleid omtrent vervolgdiagnostiek te formuleren waarmee het ijzergebrek in de huisartsenpraktijk is te verklaren. Consulteer zo nodig een internist. 

Details
Gastro-intestinale oorzaken van ijzergebreksanemie

De veronderstelling dat ijzergebreksanemie bij mannen en bij vrouwen na de menopauze geregeld het gevolg is van chronisch bloedverlies uit een laesie in het maag-darmkanaal berust op onderzoeken bij (poli)klinische patiënten die meestal 50 jaar of ouder zijn. In deze onderzoeken werden bij 5-10% van de patiënten gastro-intestinale maligniteiten gevonden, bij 40-50% andere gastro-intestinale laesies en bij 40-50% werd geen oorzaak gevonden. In enkele onderzoeken werd de laatste groep verder gevolgd en werd de endoscopie enkele jaren later herhaald; zelden werd alsnog een maligniteit aangetroffen.

De werkgroep vond 1 onderzoek bij een populatie in een huisartsenpraktijk, onder 26 patiënten van 50 jaar en ouder met ijzergebreksanemie (Hb < 7,5 mmol/l; MCV < 80 fl; ferritine <16 microg/l). Bij 12 patiënten trof men bij colonoscopisch en gastroscopisch onderzoek een laesie aan als mogelijke oorzaak van de ijzergebreksanemie. In één geval betrof het een carcinoom. 28

Ook uit gegevens van het Transitieproject blijkt dat bij oudere patiënten vaak een gastro-intestinale aandoening als oorzaak wordt gevonden. Bij patiënten van 45-65 jaar bij wie ijzergebreksanemie de ingangsklacht was, bleek in 11% een gastro-intestinale aandoening de einddiagnose. Dit cijfer nam toe tot ongeveer 20% voor de leeftijdscategorie 65-74 jaar en tot 30% voor 75 jaar en ouder. 29

De incidentie van gastro-intestinale maligniteiten is laag en neemt slechts langzaam toe met de leeftijd. Er is geen onderzoek gevonden waaruit blijkt dat er een leeftijdsgrens aanwijsbaar is waarboven de incidentie significant sterker toeneemt. Op grond van deze resultaten acht de werkgroep het gerechtvaardigd om bij vrouwen na de menopauze en bij mannen ouder dan 50 jaar met ijzergebreksanemie ook zonder klachten of verschijnselen van het maag-darmkanaal aanvullend onderzoek te laten verrichten ter uitsluiting van een gastro-intestinale maligniteit.

Endoscopisch onderzoek

De literatuur is eensluidend van mening dat bij oudere patiënten met ijzergebreksanemie endoscopisch onderzoek naar een gastro-intestinale maligniteit gedaan moet worden. Dit standpunt berust vrijwel geheel op onderzoeken bij (poli)klinische patiëntengroepen. Bij circa 50% van de betreffende patiënten wordt met endoscopie een verklaring gevonden voor de anemie en in 6-24% betreft het een maligniteit. 30 31 32 33 De spreiding berust op verschillen in onderzoeksopzet. In alle retrospectieve onderzoeken waarin gekeken is naar de lokalisatie van de maligniteit bij een onverklaarde ijzergebreksanemie bevond de maligniteit zich aanzienlijk vaker in het colon. Daarom wordt aanbevolen met dit onderzoek te beginnen als de anamnese geen andere aanknopingspunten biedt. Wordt bij de coloscopie niets aangetroffen, dan wordt alsnog een gastroscopie geadviseerd. 31

X-colon en FOBT

De werkgroep heeft geen onderzoek gevonden naar de diagnostische waarde van röntgenopnamen van het colon bij ijzergebreksanemie.

Evenmin vond de werkgroep onderzoek van voldoende kwaliteit naar de waarde van de fecaaloccultbloedtest (FOBT) om de indicatie voor endoscopie te stellen bij patiënten met ijzergebreksanemie in de huisartsenpraktijk. In een literatuuroverzicht blijken bij naar de polikliniek verwezen patiënten met klachten en bij patiënten met de diagnose coloncarcinoom de sensitiviteit en specificiteit van de Hemocculttest® voor de opsporing van coloncarcinoom respectievelijk 57-75% en 81-90%. 34 Deze waarden geven echter geen inzicht in de waarde van deze test bij patiënten met ijzergebreksanemie in de huisartsenpraktijk. In een onderzoek bij 70 patiënten met ijzergebreksanemie die verwezen waren voor endoscopie werden de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde van een FOBT bepaald in het kader van de opsporing van colorectale nieuwvormingen (carcinomen en poliepen). 35 Deze waren respectievelijk 62, 61 en 55%. Verwacht mag worden dat de positief voorspellende waarde van deze test in de huisartsenpraktijk lager zal zijn, maar dat ook de negatief voorspellende waarde onvoldoende zal zijn. Op grond van het voorgaande adviseert de werkgroep de FOBT niet toe te passen.

Diagnostische twijfel over vitamine B12-deficiëntie

Naar Samenvatting ›

Vraag bij een vitamine B12-concentratie in het ‘grijze gebied’ (randnormaal of licht verlaagd) en een desondanks blijvend vermoeden van vitamine B12-deficiëntie als oorzaak van de anemie een methylmalonzuur- of een homocysteïnebepaling aan. 

  • Deze keuze is afhankelijk van het aanbod van het regionale laboratorium. 

  • De voorkeur gaat uit naar een methylmalonzuurbepaling, maar een homocysteïnebepaling is een goede 2e keus. 

  • Een niet-verhoogde methylmalonzuurspiegel sluit een vitamine B12-deficiëntie nagenoeg uit (zie Details).  

Details
Vitamine B12, methylmalonzuur en homocysteïne

Met name in het overgangsgebied tussen normale en evident verlaagde vitamine B12-waarden is niet goed te differentiëren tussen personen met een echte deficiëntie op weefselniveau en personen zonder deficiëntie. Methylmalonzuur en homocysteïne zijn in dat geval sensitieve tests om een echte vitamine B12-deficiëntie op te sporen. In een cohort van 406 patiënten met een vitamine B12-deficiëntie had 98% verhoogde methylmalonzuur- en 96% verhoogde homocysteïnewaarden; beide concentraties lagen 3 SD boven het gemiddelde in de gezonde controlegroep. In dit onderzoek was vitamine B12-deficiëntie gedefinieerd als een lage vitamine B12-spiegel (alle patiënten hadden een vitamine B12-concentratie < 150 pmol/l), hematologische afwijkingen (in 74% werd een megaloblastair beeld van het beenmerg en/of gehypersegmenteerde neutrofiele cellen waargenomen) en een duidelijke respons op therapie (97% van de patiënten). Bij slechts 1 patiënt waren zowel de methylmalonzuur- als de homocysteïnewaarde niet-afwijkend, hetgeen de conclusie rechtvaardigt dat niet-afwijkende waarden van zowel methylmalonzuur als homocysteïne een vitamine B12-deficiëntie nagenoeg uitsluiten. 36 37

Bij patiënten met een randnormaal of licht verlaagd vitamine B12 (‘grijs gebied’) maar bij wie de huisarts desondanks blijft vermoeden dat de anemie veroorzaakt wordt door een vitamine B12-deficiëntie, heeft de methylmalonzuurbepaling (mits beschikbaar) de voorkeur boven de homocysteïnetest. De volgende overwegingen spelen een rol bij deze keuze: een verhoogd homocysteïne is betrekkelijk weinig specifiek voor het aantonen van een vitamine B12-deficiëntie – een verhoogd homocysteïne kan ook veroorzaakt worden door foliumzuurtekort, vitamine B6-tekort en nierfunctieverlies –; daarnaast moet het bloed voor de homocysteïnebepaling in het laboratorium worden afgenomen omdat het monster direct geanalyseerd moet worden (zie ook het NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie).

Verlaagd vitamine B12 zonder duidelijke oorzaak

Naar Samenvatting ›

Bij een verlaagd vitamine B12 zonder bekende dieetfactoren of opnameproblemen (inflammatoire darmziekte, darmresectie) die kunnen wijzen op vitamine B12-deficiëntie, bevelen we geen aanvullend onderzoek naar atrofische gastritis als oorzaak van pernicieuze anemie aan, aangezien dit geen consequenties heeft voor het beleid (zie Details).  

Details
Bepalingen gericht op atrofische gastritis

In het bijzonder bij ouderen met een vitamine B12-tekort dient atrofische gastritis als oorzaak te worden overwogen, omdat deze kan leiden tot pernicieuze anemie. De aandoening kan worden aangetoond door bepaling van antistoffen tegen intrinsic factor en tegen pariëtale cellen, die aanwezig zijn bij respectievelijk 50% en 85% van de patiënten met atrofische gastritis. 38 36 De aanwezigheid van antistoffen maakt atrofische gastritis waarschijnlijk (hoge specificiteit), maar de afwezigheid ervan sluit de diagnose niet uit (lage sensitiviteit). In het laatste geval kan bepaling van het serumgastrine uitkomst bieden. Door het wegvallen van de feedbackremming door maagzuur is het serumgastrine bij 85-90% van de patiënten met atrofische gastritis verhoogd, 36 maar een verhoogde waarde geldt niet als erg specifiek. 39 In de literatuur wordt wisselend gedacht over de wenselijkheid van het verrichten van deze bepalingen. De betekenis van onderzoek naar atrofische gastritis c.q. pernicieuze anemie lijkt vooral gelegen in het verhelderen van de prognose en de duur van de behandeling. Het beleid, levenslange behandeling met vitamine B12, wordt er niet door beïnvloed (zie ook het NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie).

Hemoglobinopathie of dragerschap vastgesteld

Naar Samenvatting ›

Ga na of er indicaties zijn voor dragerschapsonderzoek bij familieleden van de patiënt (zie kader Hemoglobinopathie). Adviseer de patiënt, als er een indicatie is, om diens familieleden op de hoogte te stellen, zodat zij naar hun huisarts kunnen gaan. Het verdere beleid inzake dragerschapsonderzoek bij familieleden valt buiten het bestek van deze standaard. 

Niet-conclusieve uitslag van het onderzoek naar hemoglobinopathie

Naar Samenvatting ›

Overleg met een internist, hematoloog of kinderarts-hematoloog of aanvullend onderzoek wenselijk is, en zo ja welk, indien Hb-elektroforese, Hb-chromatografie en DNA-onderzoek geen uitsluitsel geven over de aan- of afwezigheid van thalassemie of sikkelcelziekte, of als de patiënt een andere hemoglobinopathie blijkt te hebben (zie Consultatie en verwijzing). 

Geen (waarschijnlijkheids)diagnose

Naar Samenvatting ›

Overleg met de specialist indien de resultaten van de laboratoriumbepalingen en andere onderzoeken met elkaar in tegenspraak zijn, of indien om andere redenen bovenbeschreven richtlijnen niet tot een (waarschijnlijkheids)diagnose leiden (zie Consultatie en verwijzing). 

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting en advies

Naar Samenvatting ›
  • Leg uit dat er bij bloedarmoede (anemie) een tekort is aan zuurstoftransporterende rode bloedlichaampjes in het bloed en dat dit verschillende oorzaken kan hebben; meestal betreft het ijzertekort door bloedverlies. Het verdere beleid is erop gericht de meest aannemelijke oorzaak te behandelen of eerst de oorzaak te achterhalen en dan te behandelen. 

  • Gebrekkige voeding is zelden de oorzaak van bloedarmoede. Geef eventueel, aan de hand van NHG-zorgmodule Leefstijl voeding, informatie over goede voeding en over ijzer-, vitamine- B12- of foliumzuurrijke voedingsproducten, of verwijs hiervoor naar een diëtist (zie IJzergebreksanemieAnemie door vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie).  

  • Leg aan een patiënt die drager is van thalassaemia minor of sickle-cell trait uit dat de anemie die hierbij soms optreedt in de regel weinig of geen klachten geeft. Deze anemie kan niet overgaan in de ernstige anemie die voorkomt bij homozygote vormen van deze aandoeningen (thalassaemia major en sikkelcelziekte). Behandeling met ijzer heeft geen zin, tenzij ijzergebrek daadwerkelijk is aangetoond. 

  • Indien er sprake is van een kinderwens bij een patiënt met een hemoglobinopathie (of, indien de patiënt een kind is, bij diens ouders): adviseer de partner of de ouders zich te laten testen op dragerschap van erfelijke bloedarmoede. Als 2 partners drager zijn, is de kans 1 op 4 dat zij een kind krijgen met ernstige erfelijke bloedarmoede en weinig of geen vooruitzichten op genezing. 

Thuisarts

Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie over bloedarmoede op Thuisarts.nl, die is gebaseerd op deze NHG-Standaard.  

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

IJzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›

Naast behandeling – indien mogelijk – van de achterliggende oorzaak, vindt ijzersuppletie plaats. 

  • Geef volwassen patiënten ferrofumaraat in tabletvorm, 1-3 dd 100-200 mg, afhankelijk van de ernst van de anemie en de bijwerkingen die de patiënt ervaart. Begin bijvoorbeeld met 3 dd 100 mg. Ferrofumaraat kan ook voorgeschreven worden in suspensie van 20 mg/ml, in een dosering van 1-3 dd 5-10 ml (zie Details).  

  • Geef kinderen ferrofumaraat in een suspensie van 20 mg/ml of in tabletvorm (100 mg). Tabel 1 geeft een overzicht van de gebruikelijke doseringen bij kinderen. 

  • Laat de ijzerpreparaten bij voorkeur op een lege maag innemen. Adviseer de suspensie of drank bij voorkeur met een rietje tot achter de tanden in te nemen, ter voorkoming van tandverkleuring door contact met tanden. 

  • Adviseer bij het ontstaan van maag-darmklachten om het ijzerpreparaat na de maaltijd in te nemen, of met een lagere frequentie of een lagere dosis per (frequentere) inname. Hoog daarna zo nodig geleidelijk de dosis en/of de frequentie op. 

  • Melk en thee verminderen de resorptie van ijzer. Vitamine C (bijvoorbeeld in de vorm van sinaasappelsap of een kiwi) bevordert de resorptie. 

  • IJzerinname in de vorm van tabletten met gereguleerde afgifte wordt niet aanbevolen (zie Details).  

  • Overweeg alleen parenterale toediening (intramusculair of intraveneus) van ijzer bij slikproblemen of problemen met de therapietrouw, of als orale toediening niet effectief is gebleken of ook in lagere doseringen niet verdragen wordt. Daarbij mag er geen twijfel bestaan dat ijzergebrek de oorzaak van de anemie is. 

  • Verwijs de patiënt voor de intraveneuze toediening van ijzer naar een internist of kinderarts (zie Consultatie en verwijzing). Intramusculaire toediening kan ook in de huisartsenpraktijk plaatsvinden. 

Tabel 1 IJzersuppletie bij kinderen 

Lichaamsgewicht (leeftijd) 

Adviesdosering ferrofumaraat 

6-10 kg (3-12 maanden) 

1-2 ml 3 dd 

11-15 kg (1-3 jaar) 

2-2,5 ml 3 dd 

16-35 kg (3-10 jaar) 

2,5-5 ml 3 dd of tablet 100 mg 3 dd 

36-65 kg (10-18 jaar) 

5-10 ml 3 dd of tablet 100-200 mg 3 dd 

Details
Keuze van ijzerpreparaten

Effectiviteit: de effectiviteitsonderzoeken die ten grondslag liggen aan de in Nederland tot nu toe gangbare dosering van ijzerpreparaten zijn oud (het recentste dateert van 1960), lastig of niet te achterhalen en dus niet goed te beoordelen. 40

Dosis: tot op heden wordt voor de dosering bij volwassenen uitgegaan van 150-200 mg elementair ijzer (Fe2+) per dag, waarvan een groot gedeelte via de feces wordt uitgescheiden. Het is echter zeer waarschijnlijk dat ook lagere doseringen voldoende effectief zijn, zeker bij een lichte ijzergebreksanemie en bij voortzetting van de therapie nadat een normaal Hb-gehalte is bereikt. De bijwerkingen van orale ijzertherapie, vooral maag-darmklachten (misselijkheid, maagpijn, diarree, obstipatie), zijn te verwachten bij doseringen hoger dan 100 mg ferro-ijzer per dag. Ongeveer 20% van de gebruikers klaagt bij deze doseringen over bijwerkingen. 12 De maagklachten verminderen of verdwijnen meestal als men de dosis verlaagt tot ≤ 100 mg ferro-ijzer per dag of door het ijzer tijdens of na de maaltijd in te nemen; in het laatste geval wordt een kleiner deel van het ingenomen ijzer geresorbeerd. 41 Het optreden van diarree of obstipatie hangt niet af van de dosis.

Orale ijzerpreparaten geven een zwarte kleur aan de feces. Vloeibare preparaten kunnen een verkleuring van het gebit veroorzaken. Dat is te voorkomen door de vloeistof in te nemen via een rietje, zodat de oplossing achterin de keel terechtkomt en meteen kan worden doorgeslikt. 42

Bruistabletten zouden minder maag-darmklachten veroorzaken, maar dat is (nog) niet in vergelijkend onderzoek aangetoond. Deze tabletten kunnen eveneens tandverkleuring veroorzaken. Van tabletten met gereguleerde afgifte wordt een kleiner deel opgenomen dan van normale tabletten. Om voornoemde redenen en vanwege de hogere prijs hebben deze beide tabletvormen niet de voorkeur.

De opname van ijzer wordt verbeterd door gelijktijdige inname van vitamine C en verminderd door tetracyclines (waarbij complexe verbindingen van beide medicamenten ontstaan), antacida, melk en thee.

Kosten: de aangegeven volgorde van de twee ijzerpreparaten in de hoofdtekst berust op prijsverschillen. Dat geldt ook voor de keuze voor deze twee middelen boven andere ijzerpreparaten. 43

Anemie door vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie

Naar Samenvatting ›
  • Schrijf in geval van een vitamine B12-deficiëntie bij volwassenen oraal vitamine B12 voor in de vorm van cyanocobalamine 1dd 1000 microg, ook in geval van bekende opnameproblemen, bijvoorbeeld ten gevolge van een inflammatoire darmziekte of darmresectie (zie Details). Dit beleid geldt ook bij patiënten die metformine dan wel protonpompremmers gebruiken (zie ook NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 en NHG-Standaard Maagklachten). 

  • Bij slikproblemen, problemen met de therapietrouw, ernstige (neurologische) symptomen of gastro-intestinale bijwerkingen bij orale toediening, heeft parenterale toediening de voorkeur. Geef in deze gevallen 10 intramusculaire injecties hydroxocobalamine (zie Details) 1 mg met een interval van minstens 3 dagen, gevolgd door 1 intramusculaire injectie van 1 mg eenmaal per 2 maanden. 

  • Schrijf bij foliumzuurdeficiëntie bij volwassenen foliumzuur voor in een dosering van 1 tablet 1 dd 0,5 mg. 

Details
Orale versus parenterale toediening van vitamine B12, effectiviteit, dosis en kosten

De voorraad vitamine B12 in het menselijk lichaam is normaliter voldoende voor 2 jaar. De dagelijkse vitamine B12-behoefte is 2-5 microg. Vitamine B12 kan op twee manieren door de darm worden opgenomen, actief en passief. In de actieve opname speelt intrinsic factor een rol, een enzym dat wordt aangemaakt door de pariëtale cellen in de maag en dat een complex vormt met vitamine B12. Dit complex kan vervolgens in het terminale ileum worden geabsorbeerd. Daarnaast diffundeert ongeveer 1% van het vitamine B12 passief door de darmwand, ook zonder de aanwezigheid van intrinsic factor, maagzuur of een functionerend terminaal ileum. 44 45

In tegenstelling tot Nederland is orale vitamine B12-suppletie al vele jaren gebruikelijk in landen als Zweden en Canada, waar ongeveer 70-80% van de mensen met een vitamine B12-deficiëntie op deze manier wordt behandeld. In een niet-systematische review zijn de resultaten van 6 gerandomiseerde klinische trials terzake samengevat. 44

Effectiviteit: 2 trials uit het overzicht van Duyvendak zijn gerandomiseerde open-labeltrials waarin orale en parenterale toediening rechtstreeks vergeleken worden. In het eerste onderzoek werden 33 patiënten met pernicieuze anemie, atrofische gastritis, ileumresectie en diëtaire deficiëntie geïncludeerd, allen met een vitamine B12-spiegel < 119 pmol/l en een verhoogd methylmalonzuur en/of homocysteïne. Een groep patiënten kreeg gedurende 4 maanden vitamine B12 in een dosering van 2000 microg 1 dd per os, de andere groep kreeg 1000 microg intramusculair op dag 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 en 90. Bij aanvang van het onderzoek hadden in iedere groep 4 patiënten neurologische verschijnselen. Na 2 en 4 maanden waren de vitamine B12-spiegels in de orale groep significant hoger dan die in de intramusculaire groep. De neurologische complicaties verdwenen geheel of gedeeltelijk in beide groepen. In dit onderzoek werden zowel van de orale als intramusculaire toedieningsvorm geen bijwerkingen vastgesteld. 46 In het tweede onderzoek werden patiënten met een megaloblastaire anemie geïncludeerd, van wie een deel tevens neuropathie, geheugenverlies of verlies van tastzin had. De patiënten kregen gedurende 10 dagen 1000 microg vitamine B12 1 dd per os (n = 26) of intramusculair (n = 34). Deze dosering werd vervolgens in beide groepen 1 keer per week herhaald gedurende 4 weken, gevolgd door een onderhoudsbehandeling van 1 keer per maand. Op dag 0, 10, 30 en 90 werden Hb, MCV, leukocyten en trombocyten bepaald. Op dag 0 en 90 werd tevens de vitamine B12-spiegel gemeten. In beide groepen werd een vergelijkbare stijging van de vitamine B12-spiegel waargenomen. Ook was er een significante verbetering van de waarden van het bloedbeeld en herstelden de neurologische afwijkingen bij het merendeel van de deelnemers. Op geen van de eindpunten werd verschil in uitkomsten tussen beide groepen gevonden. 47 Het gaat hier om twee relatief kleine onderzoeken met een beperkte follow-up, maar zij lijken erop te wijzen dat orale en parenterale suppletie even effectief zijn, zowel in het verhogen van vitamine B12-spiegels als op klinische eindpunten. 44 Een Cochrane-review komt op basis van dezelfde twee onderzoeken tot dezelfde conclusie: hoge orale doses vitamine B12 zijn even effectief als intramusculaire toediening in het verbeteren van hematologische parameters en neurologische klachten. 48

Dosis: naast de 2 genoemde trials zijn er ook verschillende onderzoeken uitgevoerd naar de dosis-effectrelatie, waaronder 4 gerandomiseerde. In deze onderzoeken blijkt de minimale effectieve orale dosering vitamine B12 tussen 647 en 1032 microg per dag te liggen; de optimale dosering bij orale vitamine B12-suppletie is 1000 microg per dag. 44

Kosten: twee onderzoeken laten zien dat orale toediening van vitamine B12 goedkoper is dan parenterale toediening, voornamelijk doordat er minder doktersbezoeken nodig zijn. 49 50 In Nederland zijn verschillende orale toedieningsvormen en sterktes van vitamine B12 verkrijgbaar, al dan niet gecombineerd met bijvoorbeeld foliumzuur of pyridoxine (vitamine B6). Orale toediening van vitamine B12 wordt vooralsnog niet vergoed.

Conclusie: er is voldoende bewijs dat orale suppletie even effectief is als parenterale suppletie voor de behandeling van vitamine B12-deficiëntie. Bij patiënten met anemie op basis van een vitamine B12-deficiëntie heeft orale suppletie vanwege het gebruiksgemak dan ook de voorkeur, tenzij er sprake is van slikproblemen, problemen met de therapietrouw of ernstige (neurologische) symptomen.

Parenterale toediening van vitamine B12

Voor parenterale behandeling met vitamine B12 wordt hydroxocobalamine gebruikt. 51 52 De genoemde dosering en behandelduur zijn gebaseerd op empirie en consensus.

Controles

Naar Samenvatting ›

Controle van het Hb dient altijd in het laboratorium te worden uitgevoerd (zie Aanvullend onderzoek). Alleen de controles na ijzersuppletie bij vrouwen met ijzergebreksanemie door hevig menstrueel bloedverlies zijn in de huisartsenpraktijk zelf uit te voeren. 

Controles bij ijzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›
  • Controleer bij orale ijzertoediening het Hb 4 weken na de start van de behandeling, en vervolgens op het moment dat het Hb volgens verwachting weer op normaal niveau kan zijn.  

  • Ga uit van een gemiddelde stijging van minstens 0,5 mmol/l per week, bij adequate dosering, inname en resorptie.  

  • Overweeg bij uitblijvend of te traag herstel van de Hb-concentratie de volgende oorzaken: 

    • niet-adequate inname van de geneesmiddelen 

    • interactie met andere geneesmiddelen (tetracyclines, antacida, H2-receptorantagonisten, protonpompremmers, calciumzouten) 

    • fout in de diagnose: het betreft toch geen of niet alleen een ijzergebreksanemie (zie Richtlijnen diagnostiek voor ‘alle andere gevallen’ en het stroomschema in figuur 1

  • onderliggende aandoening, zoals malabsorptie of blijvend bloedverlies uit een carcinoom 
  • Voer in geval van onderliggende aandoeningen aanvullende diagnostiek uit, zoals beschreven onder  Vervolgdiagnostiek bij IJzergebreksanemie

  • Continueer de orale therapie 8-12 weken na het bereiken van een normaal Hb-gehalte, om de ijzerreserves aan te vullen. De dosering kan de helft zijn van de dosis die tot dan toe goed werd verdragen (zie Details).  

Details
Monitoren van ferritine en voortzetten van de ijzertherapie na normalisering van het Hb

Er staat in de literatuur weinig beschreven over het nut van het monitoren van de ferritineconcentratie tijdens ijzertherapie. Monitoren van het ferritine tijdens de behandeling wordt dan ook niet aangeraden. Op basis van consensus (internationale richtlijnen en een best practice review door experts) wordt geadviseerd de ijzertherapie 2-4 maanden na normalisering van het Hb voort te zetten om de ijzerreserves aan te vullen. 53 54

Controles bij anemie door vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie

Naar Samenvatting ›
  • Controleer het Hb na 4 weken en na 8-10 weken (zie Details). Na 4 weken suppletie van vitamine B12 en/of foliumzuur is minstens 10% stijging van het Hb te verwachten. Kies in 2e instantie voor intramusculaire toediening indien orale toediening van vitamine B12 onvoldoende effect bereikt bij patiënten met bekende opnameproblemen, zoals inflammatoire darmziekte of darmresectie. 

  • Staak de suppletie 6-12 weken nadat het Hb-gehalte is genormaliseerd, mits de oorzaak van de deficiëntie is weggenomen (zie Details). Indien de oorzaak van de deficiëntie niet te herstellen is, zoals bij pernicieuze anemie, moet de suppletie levenslang voortgezet worden. 

Details
Controle na suppletie van vitamine B12 of foliumzuur

Zowel bij megaloblastaire anemie ten gevolge van vitamine B12-deficiëntie als bij anemie ten gevolge van foliumzuurdeficiëntie zal het Hb-gehalte 10-20 dagen na de start van de hydroxocobalamine- respectievelijk foliumzuursuppletie stijgen. Na 4-5 dagen treedt bovendien een stijging van het aantal reticulocyten op. Het aantal reticulocyten bereikt ongeveer op dag 7 zijn hoogste waarde (reticulocytencrisis). 55

Gelijktijdig suppleren van foliumzuur en vitamine B12

Van oudsher wordt aangenomen dat bij een foliumzuurdeficiëntie een vitamine B12-deficiëntie moet worden uitgesloten voordat men met foliumzuursuppletie start. Bij een gelijktijdige foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie zou foliumzuursuppletie namelijk neurologische afwijkingen kunnen veroorzaken als gevolg van de vitamine B12-deficiëntie, of reeds aanwezige afwijkingen kunnen verergeren. De werkgroep raadt daarom aan altijd gelijktijdig foliumzuur en vitamine B12 te bepalen. Als beide deficiënties aanwezig zijn, kan men naast de foliumzuursuppletie tegelijk de vitamine B12-toediening starten. 56

Controles bij anemie door een infectieziekte

Naar Samenvatting ›
  • Bij volwassenen: controleer het Hb 4 weken nadat de patiënt hersteld is van de infectieziekte. 

  • Bij kinderen: controleer het Hb 4 weken nadat het kind hersteld is van de infectieziekte. Indien het Hb niet genormaliseerd is, het kind niet behoort tot een risicogroep voor hemoglobinopathieën en het geen chronische aandoening heeft die anemie tot gevolg kan hebben: ga ervan uit dat ijzergebrek de oorzaak van de anemie is en behandel deze als zodanig (zie Medicamenteuze behandeling). 

Consultatie en verwijzing

Naar Samenvatting ›

Uitblijvend herstel van een gebreksanemie

Naar Samenvatting ›

Verwijs de patiënt naar een internist of kinderarts voor nadere diagnostiek als bij ijzergebreksanemie of anemie ten gevolge van vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie herstel uitblijft, ondanks adequate suppletietherapie. 

IJzergebreksanemie

Naar Samenvatting ›
  • Verwijs patiënten > 50 jaar met ijzergebreksanemie bij wie nader onderzoek geïndiceerd is ter uitsluiting van een maligniteit van het maag-darmkanaal, naar een mdl-arts of internist indien deze onderzoeken niet in eigen beheer mogelijk of gewenst zijn.  

  • Consulteer de internist voor overleg wanneer deze onderzoeken (gastroscopie, coloscopie) wel in eigen beheer plaatsvinden en wanneer deze geen afwijkingen laten zien die de ijzergebreksanemie verklaren. Een standaardbeleid valt in deze gevallen niet te formuleren. 

  • Als bij patiënten > 50 jaar met anemie door een chronische aandoening het laboratoriumonderzoek geen uitsluitsel geeft of de anemie (mede) wordt veroorzaakt door ijzergebrek, overleg dan met een internist of hematoloog of met de specialist bij wie de patiënt eventueel onder behandeling is voor de betreffende aandoening. 

  • Verwijs de patiënt voor intraveneuze toediening van ijzer naar een internist of kinderarts. 

Transfusie-indicatie

Naar Samenvatting ›
  • Overweeg de patiënt voor een bloedtransfusie te verwijzen bij: 

    • een Hb < 5 mmol/l 

    • een Hb < 6 mmol/l in combinatie met beperkte cardiopulmonale compensatiemogelijkheden dan wel risicofactoren 

  • Laat bij de beslissing om al dan niet te transfunderen, in overleg met de internist, de volgende factoren meewegen: 

    • leeftijd 

    • comorbiditeit 

    • aanwezigheid van klachten 

    • de (vermoedelijke) oorzaak van de anemie 

    • de wensen van de patiënt (zie Details).  

Details
Transfusie-indicatie

Transfusie van erytrocyten kan ook bij niet-acuut bloedverlies eerder geïndiceerd zijn bij patiënten met beperkte cardiopulmonale compensatiemogelijkheden of bij wie risicofactoren aanwezig zijn (volgens de zogeheten 4-5-6-regel). 57

Anemie door een chronische ziekte of infectieziekte

Naar Samenvatting ›
  • Bij anemie door een chronische ziekte: overleg met een kinderarts, internist of hematoloog of met de specialist bij wie de patiënt eventueel onder behandeling is voor de betreffende aandoening. 

  • Bij volwassenen met anemie door een infectieziekte: overleg met de internist indien het Hb bij de controle een maand na herstel nog verlaagd is.

Hemolytische anemie

Naar Samenvatting ›

Verwijs de patiënt naar een internist-hematoloog bij hemolytische anemie.

Vermoeden van een maligne aandoening

Naar Samenvatting ›

Verwijs de patiënt naar een internist-hematoloog bij vermoeden van een hematologische maligniteit of beenmergaandoening.

Mogelijk renaal bepaalde anemie

Naar Samenvatting ›

Verwijst de patiënt naar een internist-nefroloog bij een mogelijk renaal bepaalde anemie.                  

Geen (waarschijnlijkheids)diagnose

Naar Samenvatting ›

Overleg met de internist(-hematoloog) of kinderarts indien de resultaten van de laboratoriumbepalingen en andere onderzoeken met elkaar in tegenspraak zijn, of indien bovenbeschreven richtlijnen om andere redenen niet tot een (waarschijnlijkheids)diagnose leiden.  

Referenties

  1. Hooijkaas H, Mohrmann K, Smeets LC, Souverijn JHM, Tax GHM. Handboek medische laboratoriumdiagnostiek. Houten: Prelum, 2013.
  2. WHO. Nutritional anaemias: Report of a WHO group of experts. Geneva: World Health Organisation, 1972. Technical report series no. 503. geraadpleegd juli 2014. Ga naar bron: WHO. Nutritional anaemias: Report of a WHO group of experts. Geneva: World Health Organisation, 1972. Technical report series no. 503. geraadpleegd juli 2014.
  3. NIVEL. Wie heeft welke gezondheidsproblemen? Incidenties en prevalenties [internet]. Utrecht: Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg, 2014. geraadpleegd juli 2014. Ga naar bron: NIVEL. Wie heeft welke gezondheidsproblemen? Incidenties en prevalenties [internet]. Utrecht: Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg, 2014. geraadpleegd juli 2014.
  4. Kirkeby OJ, Fossum S, Risoe C. Anaemia in elderly patients: Incidence and causes of low haemoglobin concentration in a city general practice. Scand J Prim Health Care 1991;9:167-71.
  5. Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter EW, Johnson CL. Prevalence of iron deficiency in the United States. JAMA 1997;277:973-6.
  6. Sherry B, Mei Z, Md RY. Continuation of the decline in prevalence of anemia in low-income infants and children in five states. Pediatrics 2001;107:677-82.
  7. Childs F, Aukett A, Darbyshire P, Ilett S, Livera LN. Dietary education and iron deficiency anaemia in the inner city. Arch Dis Child 1997;76:144-7.
  8. Fischbacher C, Bhopal R, Patel S, White M, Unwin N, Alberti KG. Anaemia in Chinese, South Asian, and European populations in Newcastle upon Tyne: cross sectional study. BMJ 2001;322:958-9.
  9. Modell B, Darlison M, Birgens H, Cario H, Faustino P, Giordano PC, et al. Epidemiology of haemoglobin disorders in Europe: an overview. Scand J Clin Lab Invest 2007;67:39-69.
  10. Giordano PC, Bouva MJ, Harteveld CL. A confidential inquiry estimating the number of patients affected with sickle cell disease and thalassemia major confirms the need for a prevention strategy in the Netherlands. Hemoglobin 2004;28:287-96.
  11. Giordano PC, Harteveld CL. Preventie van erfelijke hemoglobinopathieen in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2137-41.
  12. Massey AC. Microcytic anemia: Differential diagnosis and management of iron deficiency anemia. Med Clin North Am 1992;76:549-66.
  13. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999;341:1986-95.
  14. Provan D, Weatherall D. Red cells II: acquired anaemias and polycythaemia. Lancet 2000;355:1260-8.
  15. McGrath K. Treatment of anaemia caused by iron, vitamin B12 or folate deficiency. Med J Aust 1989;151:693-7.
  16. Hoffbrand V, Provan D. ABC of clinical haematology: Macrocytic anaemias. BMJ 1997;314:430-3.
  17. Sears DA. Anemia of chronic disease. Med Clin North Am 1992;76:567-79.
  18. Abshire TC. The anemia of inflammation: A common cause of childhood anemia. Pediatr Clin North Am 1996;43:623-37.
  19. Adamson JW. Iron deficiency and other hypoproliferative anemias. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jamson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. London: Mc Graw-Hill, 2001.
  20. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23.
  21. Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ 2008;179:333-7.
  22. Giordano PC, Harteveld CL. Hemoglobinopathieën in Nederland. Huisarts Wet 1998;41:290-4.
  23. Giordano PC, Breuning MH. Van gen naar ziekte; van hemoglobinegenen naar thalassemie en sikkelcelanemie. NedTijdschr Geneeskd 2000;144:1910-3.
  24. Eekhof JA, Groeneveld Y. Bepaling van de hemoglobineconcentratie met de HemoCue in de huisartsenpraktijk: bruikbaar, maar niet volledig betrouwbaar. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2294-7.
  25. Guyatt GH, Oxman AD, Ali M. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview. J Gen Intern Med 1992;7:145-53.
  26. Brigden ML. A systematic approach to macrocytosis: Sorting out the causes. Macrocytosis 1995;97:171-86.
  27. Verboeket-Van de Venne WPHG, Oosterhuis WP, Keuren JFW, Ulenkate HJLM, Leers MPG. Richtlijn NVKC Reflexdiagnostiek bij anemie. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, 2012. geraadpleegd juli 2014. Ga naar bron: Verboeket-Van de Venne WPHG, Oosterhuis WP, Keuren JFW, Ulenkate HJLM, Leers MPG. Richtlijn NVKC Reflexdiagnostiek bij anemie. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, 2012. geraadpleegd juli 2014.
  28. Stellon AJ, Kenwright SE. Iron deficiency anaemia in general practice: presentations and investigations. Br J Clin Pract 1997;51:78-80.
  29. Okkes IM, Oskam SK, Lamberts H. Van klacht naar diagnose: Episodegegevens uit de huisartspraktijk. Bussum: Coutinho, 1998.
  30. Droogendijk J, Beukers R, Berendes PB, Tax MG, Sonneveld P, Levin MD. Screening for gastrointestinal malignancy in patients with iron deficiency anemia by general practitioners: an observational study. Scand J Gastroenterol 2011;46:1105-10.
  31. Stephens MR, Hopper AN, White SR, Jugool S, Stratford R, Lewis WG, et al. Colonoscopy first for iron-deficiency anaemia: a Numbers Needed to Investigate approach. QJM 2006;99:389-95.
  32. Park DI, Ryu SH, Oh SJ, Yoo TW, Kim HJ, Cho YK, et al. Significance of endoscopy in asymptomatic premenopausal women with iron deficiency anemia. Dig Dis Sci 2006;51:2372-6.
  33. Khadem G, Scott IA, Klein K. Evaluation of iron deficiency anaemia in tertiary hospital settings: room for improvement? Intern Med J 2012;42:658-64.
  34. Starmans R, Muris JWM, Fijten GH, Pop P, Crebolder HFJM, Knottnerus JA. Testen op bloed in de faeces: De diagnostische waarde van de tests op occult bloed in de faeces bij screening en naar aanleiding van klachten. Huisarts Wet 1994;37:57-65.
  35. Kepczyk T, Kadakia SC. Prospective evaluation of gastrointestinal tract in patients with iron-deficiency anemia. Dig Dis Sci 1995;40:1283-9.
  36. Wiersinga WJ, De Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C, Hoekstra JB. De diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie herzien. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2789-94.
  37. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994;96:239-46.
  38. Stabler SP. Clinical practice: Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-60.
  39. Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency: an update. Haematologica 2006;91:1506-12.
  40. Sonnenberg M. Te weinig ijzer en ijzersupplementen (2008). Utrecht: UPPER, 2008. geraadpleegd juli 2014. Ga naar bron: Sonnenberg M. Te weinig ijzer en ijzersupplementen (2008). Utrecht: UPPER, 2008. geraadpleegd juli 2014.
  41. Callender ST. Treatment of iron deficiency. Clin Haematol 1982;11:327-38.
  42. Bushnell FK. A guide to primary care of iron-deficiency anemia. Nurse Pract 1992;17:68, 71-68, 74.
  43. CvZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2012. Diemen: College voor Zorgverzekeringen, 2012. Ga naar bron: CvZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2012. Diemen: College voor Zorgverzekeringen, 2012.
  44. Duyvendak M, Veldhuis GJ. Vitamine B12-suppletie liever oraal dan parenteraal. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:B485.
  45. Nilsson-Ehle H. Age-related changes in cobalamin (vitamin B12) handling: Implications for therapy. Drugs Aging 1998;12:277-92.
  46. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-8.
  47. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003;25:3124-34.
  48. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD004655.
  49. Van Walraven C, Austin P, Naylor CD. Vitamin B12 injections versus oral supplements: How much money could be saved by switching from injections to pills? Can Fam Physician 2001;47:79-86.
  50. Vidal-Alaball J, Butler CC, Potter CC. Comparing costs of intramuscular and oral vitamin B12 administration in primary care: a cost-minimization analysis. Eur J Gen Pract 2006;12:169-73.
  51. Hathcock JN, Troendle GJ. Oral cobalamin for treatment of pernicious anemia? JAMA 1991;265:96.
  52. Pruthi RK, Tefferi A. Pernicious anemia revisited. Mayo Clin Proc 1994;69:144-50.
  53. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2011;60:1309-16.
  54. Smellie WS, Forth J, Bareford D, Twomey P, Galloway MJ, Logan EC, et al. Best practice in primary care pathology: review 3. J Clin Pathol 2006;59:781-9.
  55. Babior BM, Bunn HF. Megaloblastic anemias. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. London: McGraw-Hill, 2001.
  56. Dickinson CJ. Does folic acid harm people with vitamin B12 deficiency? QJM 1995;88:357-64.
  57. Haas FJLM, Van Rhenen DJ, De Vries RRP, Overbeeke MAM, Novotny, VMJ, Henny ChP, et al. Richtlijn bloedtransfusie. Utrecht: CBO, 2011. geraadpleegd juli 2014. Ga naar bron: Haas FJLM, Van Rhenen DJ, De Vries RRP, Overbeeke MAM, Novotny, VMJ, Henny ChP, et al. Richtlijn bloedtransfusie. Utrecht: CBO, 2011. geraadpleegd juli 2014.