Diepveneuze trombose en longembolie

Incidentie VTE

Het NIVEL presenteert jaarcijfers over de prevalentie en incidentie van geregistreerde gezondheidsproblemen aan de hand van de geregistreerde huisartsenbezoeken van patiënten (nivel.nl, geraadpleegd juni 2023). In 2021 was de incidentie van ICPC-code K94 (Tromboflebitis/flebotrombose) in de huisartsenpraktijk 2,8 per 1000 patiënten per jaar (mannen 2,4, vrouwen 3,3). De incidentie stijgt met de leeftijd: bij mannen van 0,3 (19-24 jaar) tot 5,6 (> 85 jaar), bij vrouwen van 0,6 (19-24 jaar) tot 8,3 (> 85 jaar) per 1000 patiënten per jaar. De incidentiecijfers van de subcodes K94.01 (Diepe veneuze trombose) en K94.02 (Oppervlakkige veneuze trombose) zijn niet bekend.

De incidentie van ICPC-code K93 (Longembolie/longinfarct) was 1,4 per 1000 patiënten per jaar (mannen 1,3, vrouwen 1,5). Ook de incidentie van longembolie stijgt met de leeftijd: bij mannen van 0,1 (19-24 jaar) tot 3,5 (> 85 jaar), bij vrouwen van 0,4 (19-24 jaar) tot 4,2 (> 85 jaar) per 1000 patiënten per jaar.

Vermoeden van VTE

In een Nederlands onderzoek in de eerste lijn werden 1295 patiënten met vermoeden van DVT verwezen voor echografie. Bij 289 patiënten (22%) bleek DVT aanwezig. 1 In een ander Nederlands onderzoek in de eerste lijn werden 598 patiënten met vermoeden van longembolie verwezen voor nadere diagnostiek. Bij 73 patiënten (12%) bleek een longembolie aanwezig. 2 Uit deze percentages kan worden afgeleid dat de huisarts een DVT ongeveer 5 keer vaker vermoedt dan deze wordt vastgesteld, voor een longembolie is dat ongeveer 8 maal zo vaak.

Recidiefkans VTE

In een meta-analyse van 18 onderzoeken met in totaal 3186 patiënten vond men dat de frequentie van recidief-VTE direct na het staken van de behandeling relatief hoog was, om daarna snel af te nemen en na 9 maanden te stabiliseren. 3 De richtlijn van het American College of Chest Physicians (ACCP) baseerde de kansen op een recidief-VTE na het stoppen van anticoagulantia op een systematische review van 15 onderzoeken. 4 Er werd onderscheid gemaakt tussen idiopathische VTE, VTE geprovoceerd door chirurgie en VTE als gevolg van een niet-chirurgische risicofactor, zoals oestrogenen, zwangerschap, trauma van het been, vliegreis > 8 uur. Patiënten met een maligniteit werden geëxcludeerd. 5 In de ACCP-richtlijn worden de volgende geschatte cumulatieve risico’s vermeld: indien de VTE een gevolg was van een operatie: 1% na 1 jaar en 3% na 5 jaar; bij niet-chirurgische reversibele factoren: 5% na 1 jaar en 15% na 5 jaar; bij idiopathische VTE 10% na 1 jaar en 30% na 5 jaar. 4

Incidentie posttrombotisch syndroom (PTS)

Er bestaat geen consensus over de precieze incidentie en het moment waarop de eerste symptomen van PTS zich manifesteren. Dit heeft voornamelijk te maken met de verschillende patiëntengroepen die in diverse onderzoeken worden ingesloten, het ontbreken van een gematchte controlegroep, variaties in follow-upduur en het hanteren van verschillende definities van PTS. Vaak wordt PTS gedefinieerd als een Villalta-score > 4, ernstige PTS als een Villalta-score > 14.

In een review werden 13 prospectieve onderzoeken naar PTS na een symptomatische DVT besproken. De cumulatieve incidenties liepen uiteen van 15 tot 50%. PTS ontwikkelt zich vaak binnen 1-2 jaar na een DVT  6 , maar kan zich ook nog 10 jaar later ontwikkelen. 7 Onderzoek laat een incidentie van 30% zien na 6 jaar. 8 PTS werd gedefinieerd als een Villalta-score > 4, ernstige PTS als een Villalta-score > 14. Het ontstaan van een recidief aan hetzelfde been was sterk geassocieerd met het risico op PTS. 6 Ook een meer uitgebreide DVT, pre-existente veneuze insufficiëntie, obesitas, kwaliteit van antistollingsbehandeling, residuale veneuze obstructie en hogere leeftijd zijn geassocieerd met het risico op PTS. Een review (2018) noemt een uitgebreide proximale DVT en recidief aan hetzelfde been als de 2 belangrijkste voorspellers. 9

VTE is een multicausale ziekte, waarvoor een bepaalde drempelwaarde bereikt moet worden om de ziekte te ontwikkelen. 10 De combinatie van iemands basisrisico (risico op basis van leeftijd in combinatie met eventuele erfelijke risicofactoren) en verworven risicofactoren of omstandigheden in de loop van het leven bepalen of die drempelwaarde van de thrombosis threshold wordt bereikt. Het ontstaan van een veneuze trombus is een samenspel van stolling en ontsteking. De activatie van de stollingscascade zou leiden tot het aanwakkeren van het immuunsysteem dat mede bijdraagt aan de trombusvorming; dit proces wordt ook wel ‘immunotrombose’ genoemd. 11

DVT en longembolie hebben gemeenschappelijke risicofactoren. Het risico op een VTE neemt toe met de leeftijd. In een Nederlands onderzoek (2008-2012) werd een mediane leeftijd van 61 jaar gevonden onder patiënten met een eerste VTE. 12

Daarnaast spelen blijvende risicofactoren (zoals een erfelijke trombofilie) en tijdelijke risicofactoren (zoals een operatie of zwangerschap) een rol bij het ontstaan van een VTE. De aanwezigheid van een blijvende risicofactor verhoogt ook het risico op een recidief-VTE. 13

Een systematisch literatuuronderzoek (2021) beschrijft dat circa 20% van de sterk uitlokkende factoren tijdelijke risicofactoren zijn (zoals operatie en trauma). Een andere circa 20% wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van een actieve maligniteit. Circa 60% van de VTE’s wordt veroorzaakt door een of meer zwakke risicofactoren of heeft geen duidelijk aanwijsbare risicofactor. 11

In een genest patiëntcontroleonderzoek in de eerste en tweede lijn in de Verenigde Staten met circa 106.000 inwoners werden in de periode 1976-1990 625 patiënten geïdentificeerd met een eerste VTE. Deze patiënten werden vergeleken met 625 patiënten zonder VTE. Verblijf in een ziekenhuis of verpleeghuis, operatie, maligniteit, chemotherapie, neurologische aandoeningen met parese, varices en oppervlakkige tromboflebitis bleken belangrijke en onafhankelijke risicofactoren voor VTE. Zwangerschap en kraamperiode, gebruik van oestrogeengebruik werden in dit onderzoek, in tegenstelling tot andere onderzoeken, niet als risicofactor geïdentificeerd, waarschijnlijk door het lage aantal patiënten in de onderzochte populatie. 14

In een tweede onderzoek werden gegevens van 2 cohorten (n = 21.680, leeftijd > 45 jaar) uit verschillende regio’s in de Verenigde Staten samengevoegd. De cohorten werden 7,6 jaar gevolgd om de incidentie van DVT en longembolie vast te stellen. Er werden 267 gevallen van DVT geïdentificeerd, 58 gevallen van longembolie en 41 gevallen van DVT met longembolie. Van de DVT’s was 91% in de onderste extremiteiten gelokaliseerd, 7% in de bovenste extremiteiten. In 48% van de gevallen was de trombose idiopathisch, 52% was uitgelokt. 15

Bij het merendeel van de patiënten met uitgelokte trombose was > 1 onderliggende risicofactor aanwezig; de meest voorkomende risicofactoren waren maligniteit (48%), ziekenhuisopname (52%), operatie (42%) en groot trauma (6%). Maligniteit bleek de enige onafhankelijke voorspeller van een recidief-DVT (RR 9,2; 95%-BI 2 tot 41,7) en was de enige onafhankelijke factor die geassocieerd was met toegenomen sterfte (RR 5,2; 95%-BI 1,4 tot 19,9). 15

De volgende definities van risicofactoren kunnen gebruikt worden:

• immobilisatie: > 3 dagen, bijvoorbeeld bij gips rond been.  11
• kraamperiode: tot 3 maanden na bevalling.  16
• recente oppervlakkige tromboflebitis: in ieder geval het eerste half jaar.  17
• positieve familieanamnese voor VTE: ≥ 1 eerstegraads familielid met een VTE, ongeacht oorzaak
• overgewicht en obesitas: BMI ≥ 29. Obesitas is een risicofactor voor VTE: een BMI ≥ 29 geeft een 2-3 × zo grote kans op longembolie en DVT. De impact van obesitas was het grootst bij patiënten < 40 jaar (RR 5,2).  18   19
• (vlieg)reizen: > 4 uur.  11

Kanker

Verhoogd risico op VTE

Kanker verhoogt het risico op het krijgen van een VTE met een factor 4-6. 14 Verondersteld wordt dat dit een gevolg is van zowel de maligniteit zelf als van de behandeling (chemotherapie, centraal veneuze lijnen, chirurgie). 14 Ook het risico op het krijgen van een VTE is groter bij kankerpatiënten die geopereerd worden dan bij patiënten zonder maligniteit die geopereerd worden. 

Risico op recidief-VTE, overlijden en bloedingen bij VTE en kanker

Patiënten met kanker die daarbij een VTE krijgen, hebben een groter overlijdensrisico dan patiënten met alléén een maligniteit of alléén een VTE. 20 Kankerpatiënten met VTE hebben gedurende de behandeling met anticoagulantia zowel een grotere kans op een recidief dan VTE-patiënten zonder maligniteit (27,1 versus 9,0 per 100 patiëntjaren) als een grotere kans op een ernstige bloeding (13,3 versus 2,2 per 100 patiëntjaren). 21

Trombofilie

De groep erfelijke trombofilieën bestaat uit de volgende aandoeningen: antitrombine-, proteïne C- of proteïne S-deficiëntie, factor-V-Leiden en protrombine 20210A mutatie. Daarnaast kan er ook sprake zijn van een verworven trombofilie, namelijk het antifosfolipidensyndroom, waarbij er antistoffen tegen fosfolipiden/cardiolipine en lupus anticoagulans aanwezig zijn.

Zwangerschap en kraamperiode

Zie ook NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode en NHG-Standaard Preconceptiezorg. Tijdens de zwangerschap en de kraamperiode is de incidentie van VTE sterk verhoogd, vooral door veranderingen in de bloedstolling (met ook een D-dimeerstijging). De Richtlijn Antitrombotisch beleid stelt het volgende: ‘De incidentie van VTE in de zwangerschap wordt geschat op 0,5-1 per 1000 zwangerschappen en is ongeveer 5 × hoger dan bij niet-zwangere vrouwen van dezelfde leeftijd. 22  Het risico op VTE is in elk trimester even hoog; ongeveer 90% van de veneuze tromboses komt in het linkerbeen voor. 23 In de 3 maanden postpartum is het absolute risico ongeveer 1-2 per 1000, het hoogst na een secundaire sectio caesarea.’ 16

Hormonale anticonceptie en hormoontherapie

Zie ook NHG-Standaard Anticonceptie. Het risico op DVT en longembolie wordt verhoogd door gebruik van een combinatiepreparaat (oestrogeen met progestageen; pil, ring of pleister). Van de combinatiepillen heeft de sub-50 combinatiepil (met 20 of 30 microg ethinylestradiol in combinatie met levonorgestrel) het minst verhoogde risico (3 tot 7 op 10.000 gebruiksters per jaar, niet-gebruiksters ongeveer 2 per 10.000 per jaar). De overige combinatiepillen veroorzaken waarschijnlijk een significant grotere risicotoename (ongeveer van 3 naar 10 per 10.000 vrouwen per jaar). Het risico op veneuze trombose is vooral in het eerste jaar van het gebruik verhoogd.

Er zijn aanwijzingen dat de prikpil het risico op VTE verhoogd en daarom geldt een relatieve contra-indicatie. We zijn onzeker over de invloed op het risico op VTE van de overige methodes met alleen progestageen, zoals de pil met alleen progestageen, het hormoonspiraal en het implantatiestaafje.

Zie voor meer uitleg NHG-Standaard De overgang. Zowel oestrogeenmonotherapie als combinatietherapie (oestrogeen plus progestageen) geeft een verhoogd risico op VTE.

Roken

Het risico op een VTE door roken werd nagegaan in een meta-analyse van 13 cohort- en 19 patiëntcontroleonderzoeken met in totaal 3.966.184 patiënten van wie 35.151 een VTE kregen. De follow-up was 5-20 jaar, bij 27 onderzoeken > 10 jaar. Het gepoolde RR op VTE voor mensen die ooit hadden gerookt of dat nog steeds deden was 1,17 (95%-BI 1,09 tot 1,25) ten opzichte van mensen die nooit hadden gerookt. Het gepoolde RR voor mensen die nog steeds rookten was 1,23 (95%-BI 1,14 tot 1,33) ten opzichte van mensen die nooit hadden gerookt. 24 Roken geeft dus een geringe verhoging van het risico op VTE.

Reizen

In een meta-analyse uit 2009 werd het risico op (symptomatische) VTE bij vliegreizen nagegaan. 25 Er werden 14 onderzoeken geïncludeerd (11 patiëntcontroleonderzoeken, 2 cohortonderzoeken en 1 case-crossover), in totaal waren er 4055 VTE-patiënten. Het gepoolde RR op VTE voor reizigers van alle onderzoeken samen was 2,0 (95%-BI 1,5 tot 2,7) vergeleken met mensen die geen reis maakten. Er was forse heterogeniteit tussen de onderzoeken. Als 6 onderzoeken werden weggelaten waarbij de controlegroep bestond uit patiënten die van VTE werden verdacht maar dat vervolgens niet bleken te hebben, was er geen significante heterogeniteit en was het RR 2,8 (95%-BI 2,2 tot 3,7). Een eerdere meta-analyse vond een vergelijkbare verhoging van het risico van 2-4 keer. 26 Het risico op VTE lijkt gerelateerd aan de duur van de vlucht; iedere 2 uur vliegen stijgt het risico met 18%. 25

Het absolute risico op een symptomatische VTE werd nagegaan in een cohortonderzoek onder 27.496 werknemers van internationale ondernemingen die gevolgd werden tussen 2000 en 2005. 27 Dit onderzoek werd ook in de hiervoor beschreven review geïncludeerd. De werknemers werd per e-mail gevraagd een vragenlijst in te vullen, waarin gevraagd werd of ze een VTE hadden gehad. Zo ja, dan werd (na verkregen toestemming) het medisch dossier bekeken. Als expositie gold een vlucht van > 4 uur, maximaal 8 weken voorafgaand aan de diagnose. De respons was 8755 (32%) en het totaal aantal vluchten was 315.762, waarvan 100.208 meer dan 4 uur. De totale follow-uptijd bedroeg 38.910 persoonsjaren, gemiddeld 4,4 jaar per werknemer. In de follow-upperiode waren er 53 symptomatische VTE’s (34 DVT’s, 9 longembolieën, 8 beide en 2 tromboses van de arm), waarvan 22 binnen 8 weken na een vlucht van > 4 uur, dit was 3,2 per 1000 persoonsjaren na expositie, vergeleken met 1 per 1000 persoonsjaren zonder expositie (RR 3,2; 95%-BI 1,8 tot 5,6). Dit komt overeen met 1 VTE per 4656 vluchten van > 4 uur. Het risico nam toe met méér vluchten in korte tijd en met de duur van de vluchten. Het risico was het hoogst in de eerste 2 weken na een vlucht om dan in 8 weken geleidelijk tot baselineniveau te dalen.

Specifieke groepen

Het risico voor verschillende subgroepen werd onderzocht in een patiëntcontroleonderzoek  28 met 1906 volwassenen die zich bij 6 trombosediensten presenteerden met een eerste episode VTE. Hun partners dienden als controlegroep. Er hadden 233 patiënten meer dan 4 uur gereisd in de 8 weken voorafgaand aan de VTE. De OR was 2,1 (95%-BI 1,5 tot 3,0). Het risico bij vliegreizen was even groot als bij auto-, bus- of treinreizen. Het risico was het hoogst in de eerste week na het reizen. Het risico op trombose bij vliegreizen was groter bij:

• vrouwen die orale anticonceptiva of oestrogenen gebruikten (geschatte OR 40, geschatte auto/bus/trein OR 20; geen betrouwbaarheidsintervallen vermeld)
• BMI > 30 (OR 2,6; 95%-BI 1,0 tot 6,4; auto/bus/trein OR 9,9; 95%-BI 3,6 tot 27,6)
• lengte > 1,90 m (OR 6,8; 95%-BI 0,8 tot 60,6; auto/bus/trein OR 4,7; 95%-BI 1,4 tot 15,4)
• lengte < 1,60 m (OR 4,9; 95%-BI 0,9 tot 25,6; auto/bus/trein OR 1,0; 95%-BI 0,3 tot 2,8)
• trombofilie (factor V Leiden) (OR 13,6; 95%-BI 2,9 tot 64,2; auto/bus/trein OR 8,1; 95%-BI 2,7 tot 24,7)
• protrombine 20210A (OR 7,9; 95%-BI 9,9 tot 67,2; auto/bus/trein OR 3,1; 95%-BI 0,3 tot 36,6)

In een cohortonderzoek onder bijna 9000 werknemers van internationale organisaties kwam ook leeftijd < 30 jaar als risicofactor naar voren (incidence rate ratio (IRR) 7,7; 95%-BI 1,6 tot 38,4), evenals orale anticonceptie, overgewicht en grote of kleine lengte. 27

DVT en longembolie – natuurlijk beloop

DVT komt het meest voor in de onderste extremiteiten. De gedachte dat trombose meestal in de kuit begint en kan opstijgen, wordt doorgaans bevestigd in onderzoek. 29

In retrospectief onderzoek werd de distributie van de veneuze trombi bekeken bij patiënten die waren opgenomen met de diagnose longembolie (n = 38) of DVT van de onderste extremiteiten (n = 191). De verdeling van de lokalisatie van de trombi was: vena poplitea 77%, vena femoralis superficialis 76%, vena femoralis communis 65%, vena tibialis posterior 23%, vena iliaca externa 21%, vena iliaca communis 9%, vena saphena magna 7% en vena cava inferior 2%. Bij slechts 22% van de patiënten was er sprake van 1 lokalisatie van de trombus. Bij 14% van de patiënten werd ook in het asymptomatische been DVT vastgesteld. 30 In een cohortonderzoek (n = 21.680; leeftijd > 45 jaar; follow-up 7,6 jaar) werden 267 gevallen van DVT geïdentificeerd, 58 gevallen van longembolie en 41 gevallen van DVT met longembolie. Van de DVT was 91% gelokaliseerd in de onderste extremiteiten. 15

DVT van de beenvenen is de meest frequente oorzaak van longembolieën. Beide aandoeningen worden beschouwd als uitingen van hetzelfde ziektebeeld en worden daarom ook wel aangeduid met de overkoepelende term ‘veneuze trombo-embolie’ (VTE). Een DVT ontstaat meestal in de kuitvenen. Het merendeel van deze geïsoleerde kuitvenetromboses lost vanzelf weer op. Bij een trombose die zich beperkt tot de kuitvenen is de kans op een longembolie klein. Een deel (8%) van de symptomatische kuitvenetromboses groeit door naar een proximaal gelegen vene en kan dan aanleiding geven tot een longembolie. De mortaliteit van DVT hangt nauw samen met het ontstaan van longembolieën. DVT kan bij zo’n 70% van de patiënten met longembolie worden gevonden  11 bij de overige patiënten wordt verondersteld dat het volledige stolsel heeft losgelaten. 31 Omgekeerd werden bij 30-60% van de patiënten met een symptomatische proximale DVT asymptomatische longembolieën gevonden. 32 Het natuurlijke beloop van een symptomatische longembolie is niet goed bekend, omdat het sinds de introductie van heparine onethisch is dergelijk onderzoek te verrichten.

Mortaliteit van longembolie bij ambulante patiënten

De kans op overlijden aan een longembolie is niet exact bekend. De literatuur noemt percentages van wel 18-35%, maar deze zijn gebaseerd op oud onderzoek met kleine patiëntenaantallen en methodologische tekortkomingen. Een analyse van gemiste of onbehandelde longembolieën bij ambulante patiënten gaf een geschatte mortaliteit van ongeveer 5%. 33

Geïsoleerde kuitvenetrombose – natuurlijk beloop

In een systematisch literatuuronderzoek (2012) naar het natuurlijke beloop van een trombose onder het niveau van de knie, een ‘geïsoleerde kuitvenetrombose’, werden 31 onderzoeken vergeleken: 6 RCT’s en 25 cohortonderzoeken. 34   30 De kwaliteit van de onderzoeken liep sterk uiteen. Het gemiddelde percentage progressie was 15% bij niet-behandelde patiënten; als de analyse werd gedaan met de kwalitatief betere onderzoeken 8%. Bij 8% trad progressie van de trombose binnen de kuitvenen op, bij 4% naar de vena poplitea en bij 3% naar de vena femoralis. Bij 0,4% van de patiënten waren er longembolieën. Volgens de reviewers moet dit met terughoudendheid worden gerapporteerd vanwege de matige kwaliteit van de onderzoeken. Mogelijk is het percentage (veel) lager in laagrisicogroepen (uitgelokte trombose).

Klachten en bevindingen bij DVT

In een meta-analyse van 54 diagnostische cohortonderzoeken bij patiënten met het vermoeden van DVT (n = 6000) werden de positieve en negatieve likelihood ratio’s (LR) van individuele anamnestische gegevens en symptomen, het klinische oordeel van de arts en de Wells-regel bekeken. 35 Vrijwel alle onderzoeken werden uitgevoerd in de tweede lijn. Met geen enkel afzonderlijk anamnestisch gegeven of symptoom kon betrouwbaar een DVT worden aangetoond of uitgesloten. In de analyse werden de volgende kenmerken bekeken: pijn in de kuit, zwelling van de kuit, DVT in de voorgeschiedenis, maligniteit, recente immobilisatie, recente chirurgische ingreep, obesitas, verschil in omtrek van de kuit, teken van Homans, warmte, gespannenheid van de kuit, erytheem, oedeem, Wells-regel en klinisch oordeel van de arts. Enige waarde hadden de volgende bevindingen: DVT in de voorgeschiedenis, maligniteit, recente immobilisatie, verschil in kuitomtrek en recente chirurgie hadden een gepoolde positieve LR van respectievelijk 2,25 (95%-BI 1,57 tot 3,23), 2,71 (95%-BI 2,16 tot 3,39), 1,98 (95%-BI 1,70 tot 2,30), 1,8 (95%-BI 1,48 tot 2,19) en 1,76 (95%-BI 1,40 tot 2,20). De afwezigheid van zwelling van de kuit en verschil in kuitomtrek hadden een gepoolde negatieve LR van 0,67 (95%-BI 0,58 tot 0,78), respectievelijk 0,57 (95%-BI 0,44 tot 0,72). Het teken van Homans had een positieve LR van 1,40 (95%-BI 1,18 tot 1,66) en een negatieve LR van 0,87 (95%-BI 0,79 tot 0,96). De positieve LR van een verhoogde risicoscore op de Wells-regel was aanzienlijk hoger (5,2; 95%-BI 4,0 tot 6,0). Bij een niet-verhoogde risicoscore was de negatieve LR 0,25 (95%-BI 0,21 tot 0,29).

Klachten en bevindingen bij longembolie

In een cohortonderzoek van 192 patiënten bij wie een acute longembolie was aangetoond met een CT-scan werd nagegaan welke symptomen en klachten patiënten met een longembolie hebben. 36 Anamnestisch had 79% van de patiënten last van dyspneu, 16% alleen bij inspanning. De dyspneu ontstond in seconden (41%), minuten (26%), uren (14%) of dagen (19%). Thoracale pijn vastzittend aan de ademhaling trad op bij 47% van de patiënten, hoesten bij 43%. 47% van de patiënten had óók klachten van de kuit of het dijbeen.

Bij lichamelijk onderzoek werd bij 54% van de patiënten een tachypneu (> 20/min) gevonden, bij 24% tachycardie (> 100/min), verminderd ademgeruis (12%) en crepitaties (14%). Bij 47% van de patiënten werden tekenen van DVT aan kuit of dijbeen gevonden. Circulatoire collaps trad bij 8% van de patiënten op.

In het AMUSE-2-cohortonderzoek werd bij 73 van de 598 geïncludeerde patiënten (12%) een longembolie geconstateerd. 2 Bij hen werd een vergelijkbare symptomatologie gevonden: pijn vastzittend aan de ademhaling (66%), acute dyspneu (56%), acuut begin van de klachten (77%), hoesten (34%), eenzijdige pijn in het been (40%), hemoptoë (7%). De gemiddelde duur van de klachten was 6 dagen. Bij lichamelijk onderzoek vond de huisarts bij 34% van de patiënten tachycardie, bij 29% tachypneu en bij 36% tekenen van DVT.

Bij 965 patiënten met een vermoeden van een longembolie op de SEH werd nagegaan hoe vaak er thoracale drukpijn aanwezig was. Thoracale drukpijn was aanwezig bij 38 van de 222 patiënten met een longembolie (sensitiviteit 17%; 95%-BI 13 tot 23%) en afwezig bij 590 van de 743 patiënten zonder longembolie (specificiteit 79%; 95%-BI 76% tot 82%). De positieve LR was 0,83 (95%-BI 0,60 tot 1,14) en de negatieve LR was 1,04 (95%-BI 0,97 tot 1,12). Ondanks de vele methodologische beperkingen van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat met de aanwezigheid van lokale drukpijn een longembolie niet kan worden uitgesloten. 37

Zuurstofsaturatiemeting

Omdat tegenwoordig bijna alle huisartsen(posten) de beschikking hebben over een saturatiemeter, heeft de saturatiemeting in de vorige herziening al een plaats gekregen in deze standaard. Hoewel een goede saturatie niet een longembolie uitsluit, geeft het wel een indicatie met name voor eventuele instabiliteit van de patiënt waarop gehandeld moet worden.

In een onderzoek uitgevoerd op 12 Amerikaanse SEH’s en 1 SEH in Nieuw-Zeeland onder 8138 patiënten bij wie een longembolie werd overwogen, werd onder andere de waarde van saturatiemeting geëvalueerd. Bij 1666 patiënten onder de 50 jaar was er een lage klinische vermoeden van (gebaseerd op het klinische oordeel van de arts en niet gebaseerd op een klinische beslisregel) en bleek een saturatie > 95%, in combinatie met een pols < 100/min, geen oestrogeengebruik, geen hemoptoë, geen operatie afgelopen 4 weken, geen eerdere VTE en geen zwelling van het been een longembolie veilig uit te sluiten. 38 Na 45 dagen follow-up bleken 15 patiënten toch een VTE te hebben en 1 was overleden (1,0%; 95%-BI 0,6 tot 1,6%); de oorzaak van het overlijden wordt niet vermeld. Deze bevindingen zijn niet afkomstig uit de eerste lijn en er is dus onvoldoende bewijs om een longembolie op grond van een normale saturatie uit te sluiten. Een lage zuurstofsaturatie zal echter de vermoeden van relevante pathologie vergroten en in veel gevallen tot handelen leiden, al is deze bevinding niet specifiek voor een longembolie.

Meting lichaamstemperatuur

Het meten van de lichaamstemperatuur heeft vooral differentieel diagnostische betekenis. Bij roodheid van het been in combinatie met koorts is erysipelas waarschijnlijker, en bij kortademigheid, hoesten en koorts wordt een pneumonie waarschijnlijker. Om deze redenen wordt het meten van de lichaamstemperatuur in de standaard geadviseerd; al sluit de aanwezigheid van koorts zowel DVT als longembolie niet volledig uit.

D-dimeer en D-dimeerbepalingen

D-dimeer is een product dat wordt gevormd bij de afbraak van fibrine. Bij het ontstaan van trombose zijn D-dimeren al snel in het bloed aantoonbaar. Ook bij ontstekingen en maligniteiten komen D-dimeren vrij. Bij het uitsluiten van een DVT of longembolie wordt gebruikt gemaakt van de D-dimeerbepaling in combinatie met een beslisregel. De sensitiviteit en de specificiteit zijn sterk afhankelijk van de gebruikte D-dimeertest en het afkapwaarde. Laboratoria hanteren verschillende D-dimeerbepalingen met soms andere rapportage van eenheden; de meeste hanteren een afkapwaarde van 500ng/ml, sommige 0,5 mg/L.

Bij de interpretatie van de D-dimeerbepaling kunnen diverse aandoeningen of omstandigheden tot een foutpositieve of foutnegatieve uitslag leiden: ontstekingen, maligniteit, zwangerschap, recent trauma, recente operatie of grote hematomen kunnen oorzaken van een foutpositieve uitslag zijn.

De duur van de D-dimeerstijging na een DVT is beperkt. De D-dimeerconcentratie daalt mogelijk binnen 15-20 dagen na het ontstaan van symptomen.

De plaats en de uitgebreidheid van de trombus hebben invloed op de sensitiviteit van de D-dimeerbepaling. De sensitiviteit voor een proximale DVT is hoger dan voor kuitvenetrombose.

De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of LMWH en daarom wordt het gebruik van de beslisregel en D-dimeerbepaling niet aanbevolen.

Het gebruik van VKA’s kan de D-dimeerconcentratie verlagen; doordat gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen bij wie een recidief-DVT wordt vermoed schaars zijn, is het onduidelijk wat de waarde is van de test bij deze populatie en wordt het gebruik van de beslisregel en D-dimeerbepaling niet aanbevolen.

De laatste jaren zijn diverse D-dimeerbepalingen in de tweede lijn op hun testeigenschappen voor het aantonen of uitsluiten van trombose onderzocht. Omdat het testprincipe niet gelijk is voor alle bepalingen en omdat gebruik wordt gemaakt van verschillende D-dimeerantilichamen, kunnen de testuitslagen niet onderling worden vergeleken. De fabrikanten geven aan dat de door hen opgegeven afkapwaarde voor een normale/afwijkende uitslag gevalideerd moet worden door het laboratorium dat de test gebruikt. De meestgebruikte tests in Nederland (Vidas® en Tinaquant®) hebben een hoge sensitiviteit van 96% voor DVT. 19 Ook het Innovance®-reagens wordt in Nederland tegenwoordig veel gebruikt.

Een normale D-dimeeruitslag (lager dan de afkapwaarde) draagt in belangrijke mate bij aan het uitsluiten van de diagnose DVT. Een D-dimeerbepaling zonder beslisregel geeft onvoldoende zekerheid om een VTE uit te sluiten.

Echografie en flebografie

In een systematisch literatuuronderzoek van 100 diagnostische cohortonderzoeken (n = 10.323) is gekeken naar de waarde van echografie in vergelijking met flebografie (contrastvenografie) bij patiënten bij wie DVT werd vermoed. Beschreven zijn de (gepoolde) sensitiviteit en de specificiteit bij verschillende onderzoekstechnieken proximaal en distaal in de onderste extremiteit (zie tabel d7). Compressie-echografie blijkt vooral geschikt voor het opsporen van proximale DVT. De interwaarnemervariatie bij de diagnostiek van DVT is laag; in een onderzoek bij patiënten (n = 101) bij wie DVT werd vermoed, bleek kappa 1 voor proximale vaten en 0,9 (95%-BI 0,79 tot 1) voor kuitvenen. 63

Flebografie was formeel lange tijd de gouden standaard voor de diagnostiek van DVT. Omdat dit onderzoek invasief is en omdat het contrastmiddel chemische flebitis kan veroorzaken, is het inmiddels obsoleet.

Compressie-echografie

Bij een compressie-echografie van de benen voor het uitsluiten van een DVT worden de venen gecomprimeerd. Zijn de venen niet-comprimeerbaar, dan wijst dit op een trombus ter plaatse.

• Bij 2-puntscompressie-echografie worden de vena poplitea in de knieholte en de vena femoralis communis in de lies gecomprimeerd. Deze methode is geschikt voor het aantonen van symptomatische proximale trombose tot de bekkenvenen.
• Een geïsoleerde bekkenvenetrombose kan bij de gebruikelijke compressie-echografie gemist worden, omdat het iliacale traject van de beenvaten niet in beeld wordt gebracht. Dit traject wordt alleen op speciaal verzoek beoordeeld. Aan een geïsoleerde bekkenvenetrombose kan gedacht worden bij een omvangverschil van de benen en klachten passend bij een DVT, zoals onmogelijkheid te lopen/pijn, en eventueel ook rugpijn. Mocht er geen expertise zijn om een abdominale duplex te verrichten, kan er een CT-scan met contrast verricht worden. Ook bij patiënten met overgewicht kan een betrouwbare interpretatie moeilijk zijn. Indien de vena femoralis communis een trombus bevat, dienen ook altijd de bekkenvenen bekeken te worden om de bovengrens van een trombus vast te stellen.
• In enkele ziekenhuizen wordt voor het uitsluiten van een DVT nog een 3-punts compressie-echografie verricht. Hierbij wordt de vena femoralis communis in de lies, de vena poplitea in de knieholte en de oppervlakkige venen in de kuit gecomprimeerd.
• Bij een echografie van het hele been of complete echografie worden de venen op meer dan de 3-punten beoordeeld. Volgens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (geraadpleegd mei 2023) wordt compressie-echografie van het hele been nooit meer verricht voor het uitsluiten van een DVT. Vaak wordt met ‘complete echografie’ ten onrechte een 3-punts compressie-echografie bedoeld.

Kans op VTE na negatieve 2-punts versus 3-punts compressie-echografie

Er werd een literatuurzoekactie verricht om te onderzoeken of een eenmalige, niet-afwijkende 3-punts compressie-echografie even goed (of beter) in staat is VTE uit te sluiten dan een 2-puntsecho, die vaak na een week herhaald wordt als er geen afwijkingen worden gevonden. De zoekactie leverde alleen onderzoeken op waarbij de 2-punts compressie-echografie werd vergeleken met een compressie-echografie van het gehele been.

In een meta-analyse van het risico op VTE na een negatieve (eenmalige) echo van het hele been werden 6 prospectieve cohortonderzoeken en 1 RCT geïncludeerd. 65 In deze 7 onderzoeken werd bij patiënten bij wie een DVT werd vermoed echografie van het hele been verricht. Als deze negatief was, kregen ze géén anticoagulantia. De follow-up bedroeg ≥ 3 maanden en bestond meestal uit telefonische interviews en onderzoek van medische dossiers. Pooling van de resultaten van in totaal 4731 patiënten liet zien dat bij 25 patiënten VTE (0,5%) of VTE gerelateerd overlijden (9 patiënten; 0,2%) optrad. De gewogen, gepoolde VTE incidentie bij 3 maanden was 0,57% (95%-BI 0,25 tot 0,89%). De onderzoekspopulaties waren onderling niet geheel vergelijkbaar. Zo werden in één van de besproken onderzoeken patiënten met een hoge kans op DVT op basis van de Wells-regel geëxcludeerd. Mogelijk was er publicatiebias (op basis van een funnel plot).

In de RCT die in deze meta-analyse was geïncludeerd werd een 2-puntsecho direct vergeleken met een echo van het hele been. 66 Er werden 2098 vanuit de eerste lijn of via een SEH verwezen patiënten geïncludeerd. Van hen kregen er 1054 een 2-puntsecho, bij negatieve uitslag gevolgd door een D-dimeertest, en 1023 kregen een echo van het hele been. Alleen als de D-dimeer na een negatieve 2-puntsecho verhoogd was, werd de echo na een week herhaald (n = 256). Dit diagnostisch traject verschilt dus met het gangbare, de D-dimeer werd bepaald ná de negatieve echo. Uiteindelijk werden 814 patiënten met 1 of 2 negatieve 2-puntsecho(’s) vergeleken met 775 patiënten met 1 negatieve echo van het hele been. Symptomatische VTE werd onafhankelijk vastgesteld en alleen op grond van beeldvormend onderzoek of autopsie. Gedurende de 3 maanden follow-up werd bij 7 van de 801 (uitval n = 13) patiënten in de 2-puntsecho/D-dimeergroep een VTE vastgesteld (0,9%; 95%-BI 0,3 tot 1,8%) en bij 9 van de 763 patiënten (uitval n = 12) in de groep met een echo van het hele been (1,2%; 95%-BI 0,5 tot 2,2%). Het verschil tussen beide groepen was niet significant.

Een andere RCT (gepubliceerd na het zoektijdframe van de meta-analyse), waarin een 2-puntsecho vergeleken wordt met een echo van het hele been, gaf vergelijkbare resultaten. 67 Van de 1002 patiënten met klinische vermoeden van DVT werden er 521 gerandomiseerd; deze patiënten hadden een score > 2 op de dichotome Wells-regel, of een verhoogde D-dimeer. Ze kregen ofwel 2-puntsechografie (n = 257), die indien negatief (n = 198) na een week werd herhaald, ofwel echografie van het hele been (n = 264, negatief n = 165). Het aantal VTE onafhankelijk vastgesteld op basis van beeldvorming, gedurende de 3 maanden follow-up was 4 (2,0%; 95%-BI 0,6 tot 5,1%) in de negatieve 2-puntsechografiegroep versus 2 in de groep met een negatieve echo van het hele been (1,2%; 95%-BI 0,2 tot 4,3%).

Conclusie

Om een DVT uit te sluiten is een eenmalige echo van het hele been ongeveer even geschikt als een 2-puntsecho met herhaling na een week.

Overwegingen

Door echografie van het hele been worden meer geïsoleerde kuitvenetromboses gevonden. Dit leidt mogelijk tot overbehandeling, omdat het merendeel van deze kuitvenetromboses een goede prognose heeft, ten koste van een groter aantal bloedingen door antistollingsbehandeling. Omdat veel ervaring is opgedaan met 2-puntsechografie en veel minder met echografie van het hele been, heeft 2-puntsechografie de voorkeur.

Advies

Vraag bij voorkeur een 2-puntscompressie-echografie aan.

Diagnostiek bij recidief-DVT in hetzelfde been

De diagnose recidief-DVT is vaak lastig doordat na een eerste episode van DVT vaak restafwijkingen in het diepe veneuze systeem aanwezig zijn. Zo is bijvoorbeeld echografie een jaar na de eerste presentatie bij 30% van de patiënten nog steeds afwijkend. Het feit dat een veneus segment niet-comprimeerbaar is, is bij deze patiënten geen bewijs voor een nieuwe trombose. Pas bij aanwijzingen voor recente nieuwe trombusvorming kan gesproken worden van recidief-DVT. Een vergelijking met eerder vervaardigde echo’s is daarom noodzakelijk. Wanneer er sprake is van een nieuw niet-comprimeerbaar veneus segment of wanneer de dikte van de trombus met meer dan 4 mm is toegenomen, gaat het vrijwel zeker om een recidieftrombose. 68

Eenmalige gift LMWH in afwachting van een echografie

In veel regio’s blijkt het niet mogelijk te zijn ’s avonds of ’s nachts een echografie te laten maken met de vraagstelling of er een DVT aanwezig is. In dat geval is het niet bezwaarlijk eenmalig een therapeutische dosis LMWH te geven, zodat de avond en nacht overbrugd worden en de echo de volgende dag gemaakt kan worden. Als alternatief kan eenmalig een startdosering apixaban of rivaroxaban worden gegeven. De praktische voordelen van deze aanpak wegen op tegen de geringe kans op een bloeding bij patiënten die door deze aanpak eenmalig LMWH of een DOAC krijgen maar bij wie vervolgens geen DVT gevonden wordt. 

Het onmiddellijk maken van een echo heeft stellig de voorkeur. Meerdere LMWH-giften om een langere periode te overbruggen (bijvoorbeeld een heel weekend) acht de werkgroep onnodig en wordt afgeraden.

Behandeling geïsoleerde kuitvenetrombose

Er is discussie over de noodzaak van de behandeling van een geïsoleerde kuitvenetrombose. De vraag is of behandeling progressie tot in de vena poplitea of hoger en een recidief-DVT kan voorkómen en de kans op longembolie en PTS kan verkleinen.

Bewijs

In een meta-analyse uit 2012, waarin de veiligheid en effectiviteit van anticoagulantia in therapeutische dosering bij geïsoleerde kuitvenetrombose werd nagegaan, werden 8 artikelen geïncludeerd: 2 RCT’s en 6 cohortonderzoeken waarin historische controlegroepen werden gebruikt. 69 In deze meta-analyse werden gepoolde resultaten van behandeling gepresenteerd, al werd in de meeste onderzoeken niet met een placebogroep of een groep zonder behandeling vergeleken. In totaal kregen 126 patiënten anticoagulantia in therapeutische dosering (VKA: 1 onderzoek, alleen ongefractioneerde heparine: 1 onderzoek of een combinatie: 6 onderzoeken). De in totaal 328 controlepatiënten kregen heparine gedurende 5 dagen, compressietherapie, phenylbutazon gedurende 9 dagen, acetylsalicylzuur, dipyridamol, clopidogrel, en/of profylactische dosering dextran, heparine of warfarine, of een combinatie. De follow-up varieerde van 1 tot 12 maanden. Longembolieën traden significant minder vaak op bij patiënten met anticoagulantia in therapeutische dosering (gepoolde OR 0,12; 95%-BI 0,02 tot 0,77) evenals progressie van de trombus (gepoolde OR 0,29; 95%-BI 0,14 tot 0,62). De sterfte (OR 0,57; 95%-BI 0,06 tot 5,66) en het aantal bloedingen (gepoolde OR 1,60; 95%-BI 0,2 tot 12,36) verschilden niet significant tussen beide groepen, mogelijk als gevolg van een gebrek aan power door het relatief kleine aantal patiënten. De kwaliteit van het bewijs is zeer laag vanwege beperkingen in onderzoeksopzet en uitvoering, inconsistentie en imprecisie.

Conclusie

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat behandeling van een geïsoleerde kuitvenetrombose leidt tot vermindering van de kans op progressie van de trombus en longembolie.

Overwegingen

De kans op progressie of longembolie bij een geïsoleerde kuitvenetrombose is klein. Het nut van behandeling met anticoagulantia, dat wil zeggen het voorkómen van VTE afgewogen tegen de kans op bloedingen, staat onvoldoende vast. Bij het maken van een afweging tussen wel of niet behandelen met anticoagulantia spelen voorkeuren van de patiënt en arts en kostenaspecten een rol.

Advies

Er is geen duidelijke voorkeur voor behandeling met anticoagulantia of echografisch vervolgen van een geïsoleerde kuitvenetrombose. Maak hierover regionale afspraken of bespreek met de patiënt de voor- en nadelen van behandeling met anticoagulantia en de onzekerheid die hierover bestaat en maak in samenspraak een keuze. Er is geen bewijs voor de frequentie en duur van echografische controles. Een praktisch advies is na één en na 2 weken de echo te herhalen en daarna alleen bij toename van klachten. Als de trombose dan doorgroeit tot in de proximale venen, wordt deze als proximale DVT gezien en dus (alsnog) behandeld.

Behandelduur van geïsoleerde kuitvenetrombose bij de keuze voor behandeling met anticoagulantia

Indien bij de behandeling van een geïsoleerde kuitvenetrombose wordt gekozen voor een behandeling met anticoagulantia is de vraag hoelang zou moeten worden behandeld. Uit de gepoolde analyse van 7 RCT’s. 70 bleek bij behandeling met anticoagulantia van secundaire geïsoleerde kuitvenetrombose gedurende 4 tot 6 weken de kans op een (recidief)-VTE in 24 maanden follow-up 1,2 per 100 patiëntjaren (95%-BI 0,4 tot 3,8). Bij behandeling gedurende 3 maanden was dit 1,5 VTE per 100 patiëntjaren (95%-BI 0,2 tot 10,8). Bij 6 maanden behandeling was dit 3,5 VTE per 100 patiëntjaren (95%-BI 1,5 tot 8,4). De betrouwbaarheidsintervallen overlappen. De HR voor de kans op recidief-VTE bij 4 tot 6 weken behandeling ten opzichte van 3 maanden of langer was 0,36 (95%-BI 0,09 tot 1,54). Deze vergelijking is gebaseerd op slechts 9 recidief-VTE.

Behandeling van idiopathische geïsoleerde kuitvenetrombose gedurende 4 tot 6 weken gaf 11,2 VTE per 100 patiëntjaren (95%-BI 7,3 tot 17,1). Behandeling gedurende 3 maanden gaf 7,9 per 100 patiëntjaren (95%-BI 2,0 tot 31,6). Behandeling gedurende 6 maanden gaf 4,5 per 100 patiëntjaren (95%-BI 2,2 tot 9,5). De HR voor recidief-VTE bij 4 tot 6 weken behandeling ten opzichte van 3 maanden behandeling of langer was 2,3 (95%-BI 1,1 tot 5,0).

Conclusie

Zowel bij uitgelokt als idiopathische kuitvenetrombose geeft 3 maanden behandeling minder recidieven dan 4 tot 6 weken behandeling, behandeling gedurende 6 maanden heeft geen evident betere uitkomst.

Advies

Indien men bij een geïsoleerde kuitvenetrombose kiest voor behandeling met anticoagulantia (en niet voor echografisch vervolgen), is de behandelduur zowel bij uitgelokt als idiopathische kuitvenetrombose 3 maanden.

Mobiliteit versus bedrust

Een belangrijke controverse over leefregels voor patiënten met DVT betreft het risico op longembolie bij direct of vroeg mobiliseren van patiënten met een DVT. De gedachte is dat een stuk trombus door beweging in het been los zou raken en vervolgens een longembolie kan veroorzaken. Aan de andere kant versterkt bedrust de stase van de veneuze bloedstroom, wat mogelijk ongunstig is; immobilisatie is immers een risicofactor voor het ontwikkelen van DVT. In een meta-analyse waarin bedrust bij patiënten met VTE (dus DVT en longembolie) met directe mobilisatie werd vergeleken, werden 5 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 3048 patiënten. 71 Het waren 4 RCT’s en 1 groot (n = 2650) prospectief niet-gerandomiseerd cohortonderzoek. 72 Patiënten kregen minimaal 3 en maximaal 9 dagen bedrust, patiënten in de ambulante groep mochten binnen 2 dagen beginnen met lopen, waarvan een deel direct. Alle patiënten werden behandeld met LMWH. De follow-up varieerde tussen 4 en 15 dagen, waarna een echo, CT- en/of perfusiescan werd gemaakt; ook asymptomatische longembolieën konden worden gevonden. Bij pooling van de resultaten bleek geen verschil in de kans op het krijgen van een longembolie tussen de groep die bedrust kreeg en de vroeg gemobiliseerde groep (RR 1,03; 95%-BI 0,65 tot 1,63). De kans op de gecombineerde uitkomst longembolie, progressie van de DVT of een nieuwe DVT was iets kleiner in de vroeg gemobiliseerde groep (RR 0,79; 95%-BI 0,55 tot 1,14) evenals de kans op de gecombineerde uitkomst longembolie en totale sterfte (RR 0,79; 95%-BI 0,40 tot 1,56). De resultaten veranderden niet in belangrijke mate als in de analyse het grote, niet-gerandomiseerde onderzoek werd weggelaten. De kans op de uitkomst nieuwe longembolie of DVT of uitbreiding van de DVT was 0,87 (95%-BI 0,58 tot 1,31); het RR op de uitkomst longembolie/totale sterfte wees dan in de andere richting (gepoolde RR 1,12; 95%-BI 0,69 tot 1,82). In een tweede meta-analyse werden dezelfde onderzoeken minus het cohortonderzoek geïncludeerd en er werden iets andere (completere) resultaten van één van de RCT’s gebruikt (Aissaoui gebruikte een interim-analyse). Ook in deze meta-analyse werden geen significante verschillen gevonden tussen bedrust en mobilisatie voor de kans op longembolie of progressie van de DVT. 73

Conclusie

Vroege mobilisatie bij een DVT geeft geen verhoogd risico op het ontstaan van longembolie of progressie van de DVT.

Advies

Bedrust bij DVT is niet nodig. De patiënt mag juist mobiliseren, met bijvoorbeeld wandelen, om zo de veneuze doorstroom te bevorderen en de vorming van collateralen te bevorderen.

Laagmoleculairgewichtheparines (LMWH)

• Gewone (ongefractioneerde) heparine activeert antitrombine, dat geactiveerde stollingsfactoren remt, met name trombine en geactiveerde factor Xa. Daardoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. LMWH bevatten fragmenten van heparine met een laag moleculair gewicht. Ze hebben een 2-3 × hogere antifactor-Xa-activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van trombine dan gewone (ongefractioneerde) heparine.
• LMWH hebben een betere voorspelbare farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid dan ongefractioneerde heparine. 95 Een meta-analyse van 23 gerandomiseerde onderzoeken (n = 9587) waarin LMWH werden vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine, toonde aan dat behandeling met LMWH resulteerde in minder recidieven van trombo-embolische complicaties (OR 0,70; 95%-BI 0,57 tot 0,85) en minder ernstige bloedingen (OR 0,58; 95%-BI 0,40 tot 0,83).  96   97
• Op grond van de huidige gegevens is geen uitspraak mogelijk over een eventueel verschil tussen de verschillende LMWH-preparaten. In de 2 gerandomiseerde onderzoeken, waarin diverse LMWH-preparaten met elkaar zijn vergeleken, werd geen verschil aangetoond. 98
• Een van de grote voordelen van LMWH is dat ze ook eenvoudig (geen controles, vaste dosering) en veilig in de thuissituatie kunnen worden toegepast bij patiënten met een acute DVT. Dit heeft belangrijke voordelen voor de patiënt die niet in het ziekenhuis hoeft te worden opgenomen. Dat levert ook een aanzienlijke kostenbesparing op. De therapeutische dosering wordt bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt. LMWH kunnen zowel een- als tweemaal daags worden toegediend.
• In een meta-analyse van 5 gerandomiseerde onderzoeken werd een statistisch niet-significant verschil gevonden tussen een een- of tweemaal daags behandelingsregime bij een recidief-VTE (OR 0,82; 95%-BI 0,49 tot 1,39 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering) en ernstige bloedingen (OR 0,77; 95%-BI 0,40 tot 1,45 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering). Er werd ook geen verschil in sterfte gevonden tussen een een- of tweemaal daagse LMWH-dosis (OR 1,14; 95%-BI 0,62 tot 2,08 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering). Op basis hiervan kan geen uitspraak worden gedaan over een voorkeur voor een een- of tweemaal daagse dosering van LMWH. 99 Vanuit het oogpunt van gemak voor de patiënt geeft de werkgroep de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering.
• Op grond van het verschil in kosten ging in de voorgaande versie van deze NHG-Standaard de voorkeur uit naar enoxaparine en nadroparine (prijspeil 6 maart 2014, bij dosering eenmaal daags gedurende 10 dagen bij een patiënt van 75 kg). Enoxaparine was opgenomen in de vorige versie, maar is niet meer leverbaar in Nederland. We hebben ervoor gekozen om in huidige standaard 3 LMWH’s op te nemen, zodat huisartsen keuze hebben als een bepaalde LMWH niet leverbaar is. De kosten ontlopen elkaar niet veel (prijspeil 31 mei 2022: € 49-54 bij dosering eenmaal daags gedurende 10 dagen bij een patiënt van 75 kg).

Doseringen per gewichtsklasse van 10 of van 20 kg

De KNMP Kennisbank (geraadpleegd mei 2022) adviseert bij de dosering van nadroparine 19.000 IE/ml een dosering per gewichtsklasse van 10 kg (bijvoorbeeld 60-69 kg). Bij morbide obesitas is er beperkt bewijs dat gedoseerd kan worden op geleide van het totaal lichaamsgewicht (tinzaparine tot maximaal 28.000 IE per gift). Voor zover kon worden nagegaan is er geen bewijs dat een per 10 kg nauwkeurige dosering betere uitkomsten geeft dan een dosering per 20 kg gewichtsklasse. Doseren per 10 kg betekent dat de standaardwegwerpspuit niet altijd volledig leeg kan worden gedrukt (bijvoorbeeld 0,7 ml uit een wegwerpspuit van 0,8 ml). Dit is bezwaarlijk omdat hierdoor juist doseringsfouten kunnen ontstaan, mede omdat vaak getracht zal worden de patiënt zelf (of een mantelzorger) te laten injecteren. Ook in de tweede lijn wordt veelal met gewichtsklassen van 20 kg of ruimer gewerkt. Om deze redenen is gekozen voor een dosering per 20 kg.

Initiële behandeling met heparine (LMWH), DOAC of VKA’s voor de lange termijn

Het gedurende enkele dagen toevoegen van heparine aan de behandeling met VKA’s verlaagt het risico op uitbreiding van de trombus en recidief-DVT, omdat VKA’s pas na enkele dagen effectief zijn. 100 Voor de langetermijnbehandeling wordt om verschillende redenen gekozen voor VKA’s of DOAC: toediening van LMWH kan pijnlijk zijn, is moeilijker uitvoerbaar en is duurder dan gebruik van VKA’s.

De duur van de behandeling van DVT met anticoagulantia wordt bepaald door de balans tussen het voorkomen van een recidief-DVT en/of complicaties (longembolie, PTS) versus het risico van de behandeling, vooral bloedingen. Ook het ongemak van de behandeling en de kosten moeten worden meegewogen.

Het risico op een recidief-VTE wordt bepaald door de aan- of afwezigheid van ‘sterke’ risicofactoren (zie ook Risicofactoren):

• een recente operatie
• trauma van het been
• immobilisatie (> 3 dagen, bijvoorbeeld bij gips rond been)
• oestrogeengebruik (hormonale anticonceptie en hormoontherapie)
• zwangerschap of kraamperiode (tot 3 maanden postpartum)

Als deze sterke risicofactoren aanwezig zijn, is er sprake van een uitgelokte DVT.

Van een idiopathische DVT wordt gesproken als bovenstaande risicofactoren afwezig zijn. ‘idiopathisch’ is een wat ongelukkige term, omdat er bij een idiopathische DVT vaak wel andere risicofactoren aanwezig kunnen zijn. In de Engelse literatuur wordt gesproken van unprovoked (idiopathisch) versus provoked (uitgelokt door een tijdelijke risicofactor).

Risico op recidief-VTE

De cumulatieve incidentie van recidief-VTE na een eerste uitgelokte DVT wordt geschat op 1% na 1 jaar en 3% na 5 jaar indien de VTE een gevolg was van een operatie. De cumulatieve incidentie bij niet-chirurgische reversibele factoren wordt geschat op 5% na 1 jaar en 15% na 5 jaar. De cumulatieve incidentie van recidief-VTE na een eerste idiopathische DVT loopt op van 16% na 2 jaar tot 36% na 10 jaar. Zie ook Epidemiologie.

Initiële behandelduur DVT

In de literatuur is een behandelduur onderzocht van 4-6 weken en van 3, 6 en 12 maanden of langer.

Eerste episode DVT: 4-6 weken versus 3 maanden antistolling

In de ACCP-richtlijn worden 5 trials met 2185 patiënten beoordeeld waarin 4-6 weken behandeling van VTE werd vergeleken met 3 of 6 maanden behandeling met anticoagulantia. 4 De follow-up was in 4 onderzoeken 1 jaar, in 1 onderzoek 2 jaar. De kwaliteit van de onderzoeken werd als goed beoordeeld. Het RR voor een recidief-VTE bij behandeling gedurende 6 weken was 1,83 (95%-BI 1,39 tot 2,42) ten opzichte van behandeling gedurende 3 maanden. Het RR op een ernstige bloeding was 0,54 (95%-BI 0,22 tot 1,32), en het RR van de sterfte was 0,97 (95%-BI 0,68 tot 1,38). Dit komt overeen met de resultaten van een IPD-MA van 2925 patiënten uit 7 RCT’s uit 2012 70 met deels dezelfde onderzoeken. Hier bleek het risico op recidief bij idiopathische trombose tot 24 maanden na de behandeling in de 4 tot 6 weken groep hoger dan bij behandeling gedurende 3 maanden (HR 1,52; 95%-BI 1,14 tot 2,02). Ook een cochranereview uit 2011, waarin de behandelduur van VTE werd geëvalueerd in 8 geïncludeerde onderzoeken met in totaal 2994 patiënten, vond men minder recidieven bij 3 maanden behandeling dan bij 4 tot 6 weken behandeling (OR 0,23; 95%-BI 0,06 tot 0,70). 101

Conclusie

De kans op recidief is groter bij 4 tot 6 weken behandeling dan bij 3 maanden behandeling, het risico op ernstige bloedingen is niet evident groter (puntschatter wijst er wel op, niet significant) bij 3 maanden behandeling.

Eerste episode DVT: 3 versus 6-12 maanden antistolling

In een meta-analyse voor de ACCP-richtlijn werden 6 RCT’s beoordeeld (5 publicaties, 1 beschrijft 2 RCT’s) met in totaal 2061 patiënten waarbij behandeling gedurende 6-12 maanden werd vergeleken met 3 maanden. 4 De follow-up was 1-3 jaar. Het RR op recidief-VTE was niet significant lager bij 6-12 maanden: 0,89 (95%-BI 0,69 tot 1,14). De kwaliteit werd als matig beoordeeld en verlaagd vanwege imprecisie. Het RR op ernstige bloedingen was hoger bij 6-12 maanden: 2,49 (95%-BI 1,2 tot 5,16; hoge kwaliteit). Het RR van de sterfte was 1,3 (95%-BI 0,81 tot 2,08). Deze resultaten komen overeen met die in de bovengenoemde meta-analyse 70 : de HR voor recidief in de 2 jaar na 3 maanden behandeling ten opzichte van 6 maanden of langer (tot 27 maanden) behandeling was 1,19 (0,86 tot 1,65) voor alle patiënten en 1,39 (95%-BI 0,96 tot 2,01) bij idiopathische VTE.

In een meta-analyse voor de Britse NICE-richtlijn Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing werd 3 maanden met 6 maanden behandeling vergeleken. Uit 2 RCT’s met in totaal 789 patiënten bleek dat de kans op recidief na 3 maanden behandeling (32 recidieven bij 389 patiënten; 8%) na 1 jaar follow-up even groot is als na 6 maanden behandeling (28 recidieven bij 400 patiënten; 7%; RR 0,85; 95%-BI 0,52 tot 1,39). De kwaliteit werd als laag beoordeeld vanwege beperkingen in onderzoeksopzet en uitvoering en imprecisie. Er was geen verschil in VTE-gerelateerde sterfte bij 6 of bij 3 maanden behandeling: respectievelijk 3 (0,8%) van de 400 patiënten versus 3 (0,8%) van de 389 patiënten (RR 1,02; 95%-BI 0,22 tot 4,8). Er was evenmin verschil in totale sterfte: 21 (5,3%) van de 400 versus 17 (4,4%) van de 389 patiënten (RR 1,2; 95%-BI 0,64 tot 2,24). In 1 van de genoemde RCT’s met 749 patiënten 102 werd een grotere kans op ernstige bloedingen bij 6 maanden behandeling gevonden (8 van de 380 patiënten; 2,1%) ten opzichte van 3 maanden behandeling (0 van de 369 patiënten; RR 16,5; 95%-BI 0,96 tot 285).

Conclusie

6-12 maanden behandeling biedt geen vermindering van het aantal recidieven VTE ten opzichte van 3 maanden behandeling, maar geeft een groter aantal ernstige bloedingen. 

Advies

De werkgroep adviseert een behandeling van drie maanden bij patiënten met een eerste uitgelokte DVT.

• Een SR en meta-analyse van 18 onderzoeken met 1715 patiënten laat een cumulatieve incidentie zien op een recidief-DVT die met de jaren oploopt van 16% na 2 jaar via 30% na 5 jaar tot 36% na 10 jaar. 106 Het onderliggende risico hangt af van patiëntkenmerken zoals leeftijd, geslacht en aanwezigheid van risicofactoren.
• Tijdens behandeling met orale antistollingsmedicatie is het optreden van een recidief erg laag. 70 Daartegenover staat het risico op bloedingen. De geschatte kansen zijn onzeker; het risico op ernstige bloedingen tijdens gebruik van VKA is 3% per jaar 5 ; bij DOAC’s is dit risico lager. 107
• In een SR en meta-analyse met 14 RCT’s en 13 cohortonderzoeken is de incidentiedichtheid bij VKA’s (n = 9982) 1,74 per 100 persoonsjaren (95%-BI 1,34 tot 2,20), bij DOAC’s (n = 7220) 1,12 per 100 persoonsjaren (95%-BI 0,72 tot 1,62). De cumulatieve incidentie is bij VKA’s 6,3% (95%-BI 3,6 tot 10,0%); bij DOAC’s zijn die kansen onzeker (er zijn maar zeer beperkt data voorbij 1 jaar follow-up). 108 Ook hier hangt het risico af van allerlei patiëntkenmerken, zoals oudere leeftijd, verminderde nierfunctie, voorgeschiedenis van bloedingen, gelijktijdig gebruik van een trombocytenaggregatieremmer of laag Hb. De case-fatality rate van ernstige bloedingen was bij VKA’s 8,3% (95%-BI 5,1 tot 12,2%) en bij DOAC’s 9,7% (95%-BI 3,2 tot 19,2%).

Conclusie

Langdurige of levenslange behandeling geeft minder recidieven dan behandeling gedurende 3 maanden, maar tegelijkertijd een groter aantal ernstige bloedingen.

Overwegingen

De optimale behandelduur is een afweging tussen de recidiefkans en de kans op bloedingen, en moet individueel worden bepaald. Internationale richtlijnen adviseren langdurige behandeling te overwegen op grond van een individuele risicostratificatie. Deze afweging kan, voornamelijk bij idiopathische DVT, resulteren in het advies tot langdurige behandeling voor onbepaalde tijd als het bloedingsrisico laag is. Er zijn meerdere risicostratificatiemogelijkheden voorgesteld. Geen enkele daarvan is onafhankelijk gevalideerd. 4

Preventie recidief met acetylsalicylzuur bij idiopathische VTE

Er zijn 2 RCT’s gedaan naar de effectiviteit van acetylsalicylzuur ter preventie van recidief-VTE ná de behandeling met VKA’s. De designs werden op voorhand op elkaar afgestemd om eenvoudig een meta-analyse te kunnen doen. In totaal kregen 616 patiënten met een idiopathische VTE na behandeling met LMWH en VKA’s dagelijks 100 mg acetylsalicylzuur. Patiënten in de controlegroepen (n = 608) kregen een placebo. In 1 RCT bedroeg de follow-up ongeveer 2 jaar en in de andere 4 jaar.  109 110  In totaal waren er 116 recidief-VTE’s in de placebogroep (19%) en 85 in de acetylsalicylzuurgroep (14%), de HR was 0,68 (95%-BI 0,51 tot 0,90). Het aantal ernstige bloedingen was 12 in de placebogroep en 18 in de acetylsalicylzuurgroep (HR 1,47; 95%-BI 0,70 tot 3,08).

Conclusie

Acetylsalicylzuur lijkt het aantal recidieven bij idiopathische VTE’s te verminderen, maar de kans op een ernstige bloeding is mogelijk iets groter.

Overwegingen

De aantallen patiënten en het aantal recidief-VTE waren te klein om te concluderen dat acetylsalicylzuur bij idiopathische VTE-patiënten moet worden geadviseerd.

Advies

Acetylsalicylzuur ter preventie van een recidief-VTE bij idiopathische VTE wordt niet aanbevolen.

Diagnostiek naar trombofilie

Soorten trombofilie

Trombofilie is een verworven of erfelijke aanleg tot het ontwikkelen van VTE. De enige belangrijke verworven trombofilie is de aanwezigheid van antifosfolipide antilichamen (gedetecteerd in het bloed als lupus anticoagulans of door antilichamen tegen cardiolipine of B2-glycoproteïne 1). De prevalentie in de bevolking ligt tussen de 1 en 8%. Er zijn meerdere erfelijke trombofilieën, de voornaamste zijn deficiënties van anticoagulantia die van nature in het lichaam aanwezig zijn: antitrombine-III (AT-III), proteïne C en proteïne S. De prevalentie in de bevolking is 0,1 tot 0,4%. 111 Daarnaast worden de factor V Leiden (prevalentie 3 tot 7%) en protrombine G20210A-mutaties (0,7 tot 4%) als trombogeen beschouwd.  112   113

Kans op een (recidief-)VTE bij patiënten met trombofilie

Het risico op VTE bij trombofilie wordt op grond van de resultaten van enkele retrospectieve onderzoeken geschat tussen 0,5 en 3,1% per jaar en op grond van enkele prospectieve onderzoeken tussen de 0,7 en 4,0% per jaar. 111

Proteïne-C-, proteïne-S- of AT-III-deficiëntie

In een prospectief cohortonderzoek werden 1600 opeenvolgende VTE-patiënten getest op proteïne-C-, proteïne-S- of AT-III-deficiëntie. Van hen bleken 91 drager van een erfelijke trombofilie; van 84 van hen werden eerste- of tweedelijnsfamilieleden zonder VTE gezocht en geïncludeerd. Ook zij werden getest op dragerschap van proteïne-C-, proteïne-S- of AT-III-deficiëntie. In totaal werden er 149 familieleden mét een deficiëntie en 233 zonder deficiëntie geanalyseerd. Follow-up vond plaats gedurende gemiddeld ruim 9 jaar. In de groep met een deficiëntie kregen 21 mensen een VTE. De jaarlijkse incidentie in deze groep was 1,53% (95%-BI 1,00 tot 2,34%). In de groep zonder deficiëntie waren er 6 VTE’s (jaarlijkse incidentie 0,29%; 95%-BI 0,13 tot 0,64%). Het betrof 19 × een DVT (70%) en 8 × (30%) een longembolie. Uit een multivariate Cox-analyse waarbij werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en andere stollingsafwijkingen (onder andere factor V Leiden) bleek de HR voor VTE bij het hebben van 1 van de deficiënties 7,0 (95%-BI 2,7 tot 18,0) ten opzichte van niet-deficiënten. Uitgesplitst naar soort deficiëntie was dit voor proteïne S 9,6 (95%-BI 3,0 tot 30,10); voor proteïne C 4,1 (95%-BI 1,2 tot 13,9) en voor AT-III 10,2 (95%-BI 3,3 tot 31,6). De kans op een eerste VTE en recidief werd niet uitgesplitst. Gedurende risicovolle periodes, zoals operatie, trauma, immobilisatie of kraambed, bleken mensen met een deficiëntie meer dan 2 × zo vaak tromboprofylaxe te hebben gekregen als patiënten zonder deficiëntie (respectievelijk 51% en 22% van de geïncludeerden). Toch was het aantal VTE groter in de groep met een deficiëntie (respectievelijk 6,6% en 3,5% per risicovolle periode). VTE bij een deficiëntie trad alleen op als er geen profylaxe was gegeven. 111

Protrombine G20210A en factor V Leiden

In een meta-analyse van 46 artikelen werd de recidiefkans bij (behandelde) VTE-patiënten met factor V Leiden of de protrombine-G20210A-mutatie nagegaan. 114 De follow-up was 99 maanden. De recidiefkans was groter bij heterozygote dragers van factor V Leiden vergeleken met VTE-patiënten zonder factor V Leiden. In totaal kregen 161 van de 979 heterozygote patiënten een recidief-VTE tegenover 473 recidieven bij 3751 patiënten zonder mutatie. De gepoolde OR was 1,56 (95%-BI 1,14 tot 2,12). Van de 49 homozygote patiënten kregen 7 een recidief tegenover 225 recidieven bij 2333 patiënten zonder mutatie. De gepoolde OR was 2,65 (95%-BI 1,2 tot 6,0). Heterozygoot dragerschap van de protrombine-G20210A-mutatie gaf geen verhoogde kans op recidief ten opzichte van patiënten zonder mutatie: er waren 38 recidieven bij 281 patiënten tegenover 385 recidieven bij 3355 patiënten zonder mutatie; OR 1,45 (95%-BI 0,96 tot 2,2). Voor analyse van homozygoot protrombine-G20210A-dragerschap waren onvoldoende gegevens.

Andere factoren

In een eerder cohortonderzoek werden 474 opeenvolgende patiënten met VTE getest op factor V Leiden, protrombine G20210A, proteïne-C-, proteïne-S-, AT-III-deficiëntie, hoge levels factor VIII, IX of XI, hyperfibrinogenemie en hyperhomocysteïnemie. 115 In totaal bleken 319 patiënten één of meer afwijkende labwaarden te hebben (67%). De gemiddelde follow-up was 7,2 jaar en bedroeg 3477 patiëntjaren. In totaal kregen 90 patiënten een recidief-VTE (73 DVT in het been, 4 in de arm, 12 longembolie, 1 Budd-Chiarisyndroom). Het aantal recidief-VTE’s was 25,9 per 1000 patiëntjaren (95%-BI 20,8 tot 31,8). De HR voor recidief-VTE was voor geen enkele afwijkende laboratoriumwaarde statistisch significant verhoogd ten opzichte van patiënten zonder afwijkende laboratoriumwaarden. Bij > 1 afwijkende laboratoriumwaarde was de kans op recidief na correctie voor leeftijd, geslacht en anticoagulantiagebruik (RR) 1,6 (95%-BI 1,0 tot 2,7).

Conclusie

Of, en in welke mate het risico op VTE of een recidief-VTE bij trombofilie verhoogd is, is op grond van de gevonden onderzoeken niet eenduidig. Het risico op recidief bij patiënten met een proteïne-C-, proteïne-S-, of AT-III-deficiëntie, factor V Leiden en protrombine-G20210A-mutatie is waarschijnlijk licht verhoogd.

Nut van diagnostiek naar trombofilie bij VTE

Diagnostiek naar onderliggende trombofilie zou zinvol kunnen zijn indien dit behandeling verandert, en/of als VTE bij familieleden kan worden voorkomen. Afgezien van een voortijdig afgebroken RCT (Nederlands Trial Register 784) zijn er geen RCT’s waarin de recidiefkans bij onderzoek naar trombofilie bij patiënten met VTE gevolgd door aangepast antistollingsbeleid wordt vergeleken met het achterwege laten van dergelijk onderzoek en beleid. In een patiëntcontroleonderzoek werden 197 patiënten met een recidief-VTE gematcht met 324 VTE-patiënten zonder recidief. 116 Alle patiënten waren afkomstig uit een groot cohortonderzoek naar VTE. 28 Van de patiënten met een recidief was 35% na de eerste VTE-episode onderzocht op trombofilie, van de patiënten zonder recidief was dat 30%. De OR voor een recidief-VTE van patiënten waarbij diagnostiek naar trombofilie was verricht versus patiënten waarbij dat niet was gedaan was 1,2 (95%-BI 0,8 tot 1,8). In dit onderzoek verschilden de patiëntkarakteristieken tussen cases en controlepatiënten overigens fors.

Conclusie

Er is geen bewijs dat diagnostiek naar trombofilie bij patiënten met een eerste episode VTE bijdraagt aan verlaging van de kans op een recidief.

Overwegingen

Op dit moment is terughoudendheid met betrekking tot diagnostiek naar trombofilie bij VTE gerechtvaardigd, omdat duidelijke voordelen voor de patiënt ontbreken.

Advies

Routineonderzoek naar erfelijke of verworven trombofilie bij patiënten met VTE wordt niet aanbevolen, omdat de uitslag in het algemeen geen gevolgen heeft voor het therapeutisch beleid.

Onderzoek naar trombofilie (in de tweede lijn) wordt wel overwogen bij patiënten met familiaire VTE of bij patiënten met recidiverende VTE.

Zie ook het Vademecum Hematologie. Bij patiënten met een vermoeden van verhoogd risico (leeftijd < 50 jaar, spontane arteriële of veneuze trombose, trombose op een ongebruikelijke plaats, recidiverende tromboses of trombotische-/zwangerschapscomplicaties met en zonder onderliggende systemische auto-immuun ziekte) en een vermoeden van een antifosfolipidensyndroom is er een indicatie voor testen op antifosfolipide antistoffen. Het lastige hierbij is dat de antistofbepaling moeilijk te interpreteren is. Bij vermoeden van wordt patiënt verwezen naar de tweede lijn.

Risico op maligniteit bij een VTE

VTE is geassocieerd met een verhoogd risico op een maligniteit, zoals onder meer bleek in een Zweeds cohortonderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van een centrale ziekenhuis-patiëntenregistratie. 117 Bij 61.998 patiënten van 18 jaar en ouder zonder bekende maligniteit die tussen 1965 en 1983 werden behandeld voor VTE (inclusief tromboflebitis) werden in het jaar volgend op de DVT 2509 maligniteiten gevonden (gestandaardiseerd incident risico (SIR) 3,2; 95%-BI 3,1 tot 3,4). De SIR is gestandaardiseerd naar observatiejaren en de verhouding kanker bij VTE versus patiënten zonder VTE. De SIR voor polycythaemia vera was 12,9 (95%-BI 8,6 tot 18,7) en de SIR voor lever-, pancreas-, ovariumkanker hersentumoren en Hodgkinlymfoom was eveneens boven de 5,0. Niet zeker is of trombose een gevolg is van de maligniteit of dat beide een gemeenschappelijke oorzaak hebben. In een patiëntcontroleonderzoek bij 430 DVT-patiënten in Nederlandse huisartsenpraktijken werden vergelijkbaar verhoogde risico’s gevonden. 118 Opeenvolgende patiënten in de eerste lijn met DVT (n = 430) zonder bekende maligniteit werden vergeleken met een controlegroep uit de algemene bevolking, gematcht naar leeftijd en geslacht. De tweejaars incidentie bij idiopathische DVT (n = 162) was 7,4% (95%-BI 3,4 tot 11,4%) en bij secundaire DVT (n = 268) 2,6% (95%-BI 0,7 tot 4,5%) ten opzichte van 2,0% (95%-BI 0,1 tot 3,9%) in de controlegroep (n = 442).

Conclusie

Het aantal patiënten dat een maligniteit blijkt te hebben als een DVT wordt geconstateerd is vooral verhoogd bij idiopathische trombose.

Nut van aanvullend onderzoek gericht op nog niet bekende maligniteit

Er is discussie over de vraag of er bij een trombose aanvullend onderzoek naar nog onbekende maligniteiten moet plaatsvinden, of dit zowel bij idiopathische als bij uitgelokte trombose zou moeten, en over de uitgebreidheid van het eventuele diagnostisch onderzoek. Het vinden van een maligniteit heeft consequenties voor de behandeling en recidiefkans van VTE, en de kans op genezing (van de kanker) zou bij ontdekking in een behandelbaar stadium groter kunnen zijn. Er is één RCT uit 2004 naar het nut van uitgebreid onderzoek naar de aanwezigheid van tumoren bestaande uit echo én CT-scan van het abdomen en pelvis; gastroscopie of barium maagfoto; coloscopie of sigmoïdoscopie en coloninloop; hemocculttest; sputumcytologie en bloedonderzoek naar tumormarkers. 119 Vrouwelijke patiënten ondergingen ook een mammografie en cervixcytologie, mannelijke patiënten een abdominale echo van de prostaat en een PSA-bepaling. De interventiegroep werd vergeleken met een controlegroep die niet op de hoogte was van het onderzoek (het zogenaamde Zelen-design) en bij wie ook geen aanvullend onderzoek werd gedaan. Het Zelen-design werd noodzakelijk geacht omdat het onethisch werd gevonden om patiënten allereerst te informeren over een verhoogd risico op kanker en dan vervolgens geen aanvullend onderzoek aan te bieden. De inclusie verliep moeizaam omdat slechts 5 van de 40 centra wilden meedoen in verband met de keus voor het Zelen-design. Het onderzoek werd voortijdig afgebroken toen bleek dat de artsen bij de patiënten in de controlegroep meer diagnostiek deden dan volgens het onderzoeksprotocol was afgesproken. Uiteindelijk werden 201 patiënten geïncludeerd. Bij 13 van de 99 patiënten in de screeningsgroep (13,1%) werd een maligniteit vastgesteld en gedurende de 2 jaar follow-up bij nog 1 patiënt (1,0%). In de controlegroep werd in 2 jaar follow-up bij 10 van de 102 patiënten (9,8%) een maligniteit gevonden, het RR tijdens de follow-up was 9,7 (95%-BI 1,3 tot 36,8; p < 0,01). De kankergerelateerde sterfte gedurende de 2 jaar follow-up was 2% in de gescreende groep versus 3,9% (4 van de 102) in de controlegroep (absolute risicoreductie 1,9%; 95%-BI -5,5 tot 10,9; niet significant). De patiëntenaantallen waren te klein en de follow-up was te kort om uitspraken te kunnen doen over de vraag of routinematig aanvullend onderzoek leidt tot minder morbiditeit en mortaliteit.

Een Nederlands onderzoek uit 2010 (het Trousseau-onderzoek) vergeleek het nut van beperkte screening met uitgebreide screening bij patiënten ouder dan 40 jaar met een eerste presentatie van een idiopathische DVT en/of longembolie in 2 gelijktijdige cohorten. 120 De 10 deelnemende ziekenhuizen werden verdeeld en deden ófwel een beperkte baseline screening (n = 288) bestaande uit anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en een thoraxfoto, ofwel een uitgebreide screening (n = 342) waarbij de baseline screening werd uitgebreid met een CT van het abdomen en thorax, en een mammografie bij vrouwen. Het onderzoek werd gestaakt op grond van een interim-analyse waaruit bleek dat het percentage aangetroffen maligniteiten lager was dan was verwacht en de meeropbrengst van uitgebreide screening ten opzichte van de baseline screening veel kleiner was dan verwacht. In de beperkt gescreende groep werd bij 7 patiënten (2,4%) een maligniteit gevonden, in de uitgebreid gescreende groep werd bij 12 patiënten (3,5%) al in de baseline screening een maligniteit geconstateerd. Uitgebreide screening voegde daar nog 6 patiënten met een maligniteit (2,0%) aan toe. Dat was veel lager dan het verwachte percentage (8%) waarop de inclusietargets waren gebaseerd. Van deze 6 extra gevonden patiënten zouden er volgens de onderzoekers potentieel 3 te genezen zijn. Het aantal patiënten bij wie gedurende de gehele looptijd van het onderzoek een maligniteit werd gevonden was 30 van de 342 (8,8%; mediane follow-up 2,5 jaar) in de uitgebreid gescreende groep versus 21 van de 288 (7,3%; mediane follow-up 2,6 jaar) in de beperkt gescreende groep (OR 1,25; 95%-BI 0,66 tot 2,38). De sterfte bedroeg 26 (7,6%) waarvan 17 aan een maligniteit in de uitgebreid gescreende groep, 24 (8,3%; 8 aan een maligniteit) in de beperkt gescreende groep, gecorrigeerde hazard ratio 1,22 (95%-BI 0,69 tot 2,22).

In een SR uit 2008 werd de prevalentie van maligniteiten na een VTE 1, 6 en 12 maanden na de diagnose nagegaan. 121 Om de prevalentie te bepalen werden 34 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 9516 patiënten met VTE, van wie 3286 idiopathisch, 3297 uitgelokt en 2933 niet-gespecificeerd. Direct na de VTE-diagnose (baseline) was de prevalentie maligniteiten van alle patiënten 4,1% (95%-BI 3,6 tot 4,6%), bij idiopathische VTE was dit 6,1% (5,0 tot 7,1%) en bij uitgelokte VTE 1,9% (95%-BI 1,3 tot 2,5%). De totale prevalentie 12 maanden na de diagnose was 6,3% (95%-BI 5,6 tot 6,9%). De prevalentie na 12 maanden was hoger bij idiopathische trombose (10,0%; 95%-BI 8,6 tot 11,3%) dan bij uitgelokte trombose (2,6%; 95%-BI 1,6 tot 3,6%).

In dezelfde review werd het effect vergeleken van beperkt onderzoek (meestal anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, thoraxfoto) met uitgebreid onderzoek (meestal CT-scan van het abdomen en thorax) in 14 artikelen en 1 abstract (van het hierboven genoemde Trousseau-onderzoek). Pooling van de resultaten van verschillende onderzoeken (4378 patiënten) toonde dat met uitgebreide screening meer maligniteiten worden ontdekt. Met beperkt screenen vond men 49,4% (95%-BI 40,2 tot 8,5%) van het totaal aantal maligniteiten aan het eind van de follow-upperiodes, versus 69,7% (95%-BI 61,1 tot 77,8%) bij uitgebreide screening.

Van de geïncludeerde onderzoeken rapporteerden er 4 een verschil in tumorstadium, 2 van deze onderzoeken vonden een voordeel van uitgebreide screening, de 2 andere niet. In de 4 onderzoeken werden gedurende de follow-up 123 maligniteiten bij totaal 1540 patiënten ontdekt. Met beperkt screenen werden 17 tumoren in een vroeg stadium ontdekt (13,8%; 95%-BI 8,8 tot 21,0%) met uitgebreid screenen 27 (22,0%; 95%-BI 15,6 tot 30,1%). Ook in deze review komt men tot de conclusie dat gunstige effecten van routinematig aanvullend onderzoek naar maligniteiten op morbiditeit en mortaliteit niet zijn aangetoond.

Conclusie

Diagnostiek naar een maligniteit in geval van DVT leidt waarschijnlijk tot de ontdekking van iets meer maligniteiten. Het is niet duidelijk of routinematige aanvullend onderzoek resulteert in overlevingsvoordeel.

Overwegingen

De meerwaarde van uitgebreid routinematig aanvullend onderzoek ten opzichte van beperkt screenen met anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en een X-thorax is beperkt. Over de gevolgen op de kwaliteit van leven en de kosteneffectiviteit zijn geen onderzoeken beschikbaar. Soms is een VTE een eerste teken van een nog niet ontdekte maligniteit, met name bij oudere patiënten. Omdat echter het aantal mogelijke maligniteiten dermate divers is, en zelfs bij ouderen het risico hierop nog altijd relatief laag is (maximaal circa 5%).

Advies

Routinematig aanvullend onderzoek op de aanwezigheid van een maligniteit wordt bij patiënten met DVT niet aanbevolen. Bij een klinisch vermoeden van een onderliggende maligniteit wordt gerichte nadere diagnostiek uitgevoerd.

Preventie van VTE bij (vlieg)reizen

In een cochranereview naar het preventief gebruik van steunkousen bij passagiers die een vliegreis van meer dan 4 uur maakten werden 9 onderzoeken geïncludeerd. Steunkousen werden gedragen enkele uren voorafgaand en tijdens de vlucht. Pooling van de resultaten liet zien dat het gebruik van steunkousen (15 tot 30 mmHg) het risico op asymptomatische DVT, ontdekt door screening met behulp van echografie, vermindert van 3,6% (47 van de 1323 controlepatiënten) naar 0,2% (3 van de 1314 steunkousgebruikers); RR 0,10 (95%-BI 0,04 tot 0,25). 122

In de ACCP-richtlijn wordt aan de hand van de gegevens uit de cochranereview berekend dat het absolute risico bij steunkousgebruik 4,5 minder symptomatische DVT’s per 10.000 (95%-BI 4 tot 5 minder) is en 24 longembolieën minder per 1.000.000 (95%-BI 20 tot 26) bij een laag risico. 4 Bij hoog risico (eerdere DVT, trombofilie, ernstige obesitas, verminderde mobiliteit, als gevolg van bot of gewrichtsproblemen, maligniteit binnen afgelopen 2 jaar, of uitgebreide varices) is dit 16,2 minder symptomatische DVT’s per 10.000 (95%-BI 14,0 tot 17,5 minder) en 87 longembolie, 1 minder per 1.000.000 (95%-BI 76 tot 94 minder). Deze getallen zijn berekend op grond van een surrogaatuitkomst; namelijk asymptomatische DVT. Op grond hiervan werd de kwaliteit als matig beoordeeld (verlaagd in verband met indirectheid). 123

Een probleem met de geïncludeerde trials was dat ze op één na allemaal van dezelfde onderzoekers waren. Daarnaast waren er bij alle trials methodologische beperkingen (LONFLIT-onderzoeken, onduidelijke beschrijving methode, overlappende in- en exclusiecriteria, onduidelijke inclusiecriteria, niet-geblindeerde effectbeoordelaars). Het UK General Medical Council’s Fitness to Practice Panel schrapte de principal investigator van de General Medical Council toen bleek dat in de onderzoeken coauteurs werden genoemd die de artikelen niet hadden geaccordeerd.

Bovenstaande problemen hebben ertoe geleid dat in sommige systematische reviews en richtlijnen de LONFLIT-onderzoeken buiten beschouwing worden gehouden. 26 In andere worden ze wel meegenomen 122   124   4  omdat er geen aanwijzingen voor vervalsing zouden zijn.

Een meta-analyse (2005) komt tot vergelijkbare conclusies als genoemde cochranereview. 124 Een van de LONFLIT-onderzoeken betreft een RCT naar het gebruik van enoxaparine en acetylsalicylzuur ter preventie van VTE tijdens vliegreizen. 125 In dit kleine onderzoek werden 300 personen met een hoog risico (eerdere DVT-episode, stollingsstoornissen, ernstige obesitas, maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand, uitgebreide varices) op trombose in 3 groepen verdeeld: geen profylaxe, acetylsalicylzuur 400 mg gedurende 3 dagen, vanaf 12 uur vóór de vlucht, eenmalige hoge dosis enoxaparine (1 mg/kg = 1000 IU/10 kg) 2 tot 4 uur voor de vlucht. De uitval was 17% als gevolg van compliance en reisgerelateerde problemen. In de groep die geen profylaxe kreeg, hadden 4 van de 83 participanten (4,8%) een asymptomatische DVT, in de acetylsalicylzuurgroep 3 van de 84 (3,6%), in de enoxaparinegroep 0 van de 82 (p < 0,002 vergeleken met de andere 2 groepen). Er waren geen symptomatische VTE’s en de follow-up stopte zodra de deelnemer het vliegveld had verlaten.

Conclusies

Vliegen leidt tot een verhoogd risico op VTE, dat toeneemt met de duur van de vlucht. Het risico is eveneens verhoogd bij lange auto-, bus- en treinreizen. Risicogroepen zijn vrouwen die oestrogenen (anticonceptie) gebruiken, adipositas (BMI > 30), mensen langer dan 1,90 of kleiner dan 1,60, bekende trombofilie. Steunkousen (enkeldruk 15 tot 30 mmHg) zijn effectief ter preventie van (asymptomatische) trombose bij vliegreizen. Enoxaparine zou mogelijk een VTE kunnen voorkomen; van acetylsalicylzuur is dat niet aangetoond. Deze bevindingen zijn gebaseerd op een klein onderzoek met een asymptomatische DVT als uitkomstmaat.

Overwegingen

Het risico op VTE bij maligniteiten en bij recente chirurgie of trauma aan het been wordt door vliegreizen zeer waarschijnlijk vergroot. In de literatuur worden deze factoren niet expliciet genoemd, trombofilie wel.

Advies

Reizigers die langer dan 4 uur reizen en een verhoogd risico op VTE hebben (één of meer risicofactoren) moeten indien mogelijk aan het gangpad zitten, frequent kuitspieroefeningen doen, regelmatig lopen en dehydratie vermijden door tijdens de reis veel te drinken, hoewel het nut van deze adviezen niet bewezen is.

Een steunkous tot aan de knie (enkeldruk 15 tot 30 mmHg) is effectief in het verlagen van het risico op trombose en kan worden geadviseerd. Een LMWH kan een optie zijn als een steunkous niet tot de mogelijkheden behoort of als er een zeer hoog risico op VTE aanwezig is, hoewel de effectiviteit in deze setting niet overtuigend is aangetoond. Hiervoor kan een consult bij een internist worden overwogen.

Redenen voor behandeling van DVT in de tweede lijn

Redenen voor behandeling van DVT in de tweede lijn worden vooral bepaald door het risico dat de patiënt loopt op een bloeding of andere complicatie, de noodzaak DVT te behandelen met ongefractioneerde heparine, of een indicatie voor veneuze stenting.

Na bariatrie en morbide obesitas

Bij deze patiënten groepen is er een voorkeur voor een VKA omdat gebruik van DOAC onvoldoende onderzocht is. Als dit niet mogelijk is, dan kan apixaban overwogen worden onder voorwaarden van een anti-Xa-bepaling. Dit is specialistische zorg en patiënten worden hiervoor verwezen naar de tweede lijn.

Vermoeden van PTS

In een SR naar de waarde van verschillende scoringssytemen voor het stellen van de diagnose en het bepalen van de ernst van het PTS werden 37 publicaties geïncludeerd. 126 Er werden 6 scoringssystemen geïdentificeerd: de Widmer-, Ginsberg-, Brandjes-, Villalta- en CEAP-scores, en de Venous Clinical Severity Score (VCSS). Deze scoringssystemen werden op 6 criteria beoordeeld: interwaarnemerbetrouwbaarheid, associatie met ambulante veneuze drukmeting, associatie met kwaliteit van leven, validiteit, vermogen de ernst van PTS te bepalen en vermogen om veranderingen in de tijd te bepalen. De Villalta-score, waarover verreweg de meeste literatuur is, kreeg als enige een positief oordeel op alle criteria. Een nadeel van de Villalta-score is dat hij grotendeels berust op subjectieve klachten van patiënten; dit zou de betrouwbaarheid kunnen verminderen. 126 De International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) heeft in 2009 voorgesteld om de Villalta-schaal te gebruiken voor standaardisering van zowel de diagnostische criteria als het vaststellen van de ernst van PTS. 127

Overweging

PTS is een vorm van veneuze insufficiëntie. Waarschijnlijk kan de huisarts de diagnose in de meeste gevallen stellen op basis van klachten en verschijnselen bij lichamelijk onderzoek, zonder gebruik te maken van een scoringssysteem. Sterk voor PTS pleit veneuze insufficiëntie in één been waarin de patiënt in het verleden een DVT heeft gehad. Gebruik van een scoringssysteem heeft geen duidelijke meerwaarde voor de huisarts.

Advies

Stel de diagnose PTS op basis van klachten en verschijnselen bij lichamelijk onderzoek zonder een scoringssysteem te gebruiken.

Waarom deze aanbeveling?

Er is geen prospectief onderzoek in de eerste lijn gedaan naar het gelijktijdig voorkomen van DVT bij een oppervlakkige tromboflebitis. Retrospectief Nederlands onderzoek laat een incidentie van 2,5% zien. 129 Een systematische review van onderzoek uit de tweede lijn laat een grote variatie aan incidenties zien (3-66%). 128 Daarbij is onduidelijk hoe deze resultaten zich vertalen naar de eerste lijn, omdat het mogelijk een hele andere patiëntenpopulatie betreft.

In een metaregressieanalyse voorspelden oudere leeftijd, mannelijk geslacht, afwezigheid van recent trauma en afwezigheid van zwangerschap een hogere kans op aanwezigheid van DVT of longembolie in patiënten met een oppervlakkige tromboflebitis. 128 In Nederlands retrospectief onderzoek kwamen actieve maligniteit en afwezigheid van varices naar voren als mogelijke risicofactoren. 129

De ACCP-richtlijn (2021) en de NIV-richtlijn Antitrombotisch beleid (geraadpleegd mei 2022) noemen wel als mogelijke indicaties voor antistolling extensieve tromboflebitis (arbitrair echografisch ≥ 5 cm). 131 De grens van 5 cm is een inclusiecriterium bij de CALISTO-trial naar behandeling van oppervlakkige tromboflebitis. De richtlijnen noemen verder lokalisatie boven de knie, dicht bij de saphenofemorale inmonding (≤ 3 cm), ernstige symptomen, betrokkenheid van de vena saphena magna of parva, eerder doorgemaakte VTE of oppervlakkige tromboflebitis, actieve maligniteit en recente operatie; maar helaas verwijst geen van beide documenten naar een bron.

Al met al concludeert de werkgroep op basis van de huidige literatuur dat er waarschijnlijk een klein risico is van een paar procenten op een DVT bij een oppervlakkige tromboflebitis. Uit de huidige literatuur komt niet eenduidig naar voren dat een bepaalde lokalisatie of grootte van de oppervlakkige tromboflebitis een risicofactor zou zijn voor uitbreiding naar een DVT. De werkgroep heeft daarom besloten deze niet mee te nemen in de lijst met mogelijke redenen om te behandelen.