Diepveneuze trombose en longembolie

Andere zeldzame manifestaties van veneuze trombose, zoals armvenentrombose, cerebrale veneuze trombose, trombose van de vena porta, het Budd-Chiarisyndroom, trombose van de vena centralis retinae en trombose bij kinderen, vallen buiten het bestek van deze NHG-Standaard. Ook de preventie van trombose na een operatie valt buiten het domein van deze standaard.

Het voorkomen van DVT in de onderste extremiteiten en de distributie van trombose in het been zijn in verschillende onderzoeken bekeken. In een retrospectief onderzoek bij patiënten met een klinisch vermoeden van DVT (n = 562) werd de distributie van trombose met een venogram vastgesteld. In 189 gevallen (prevalentie 35 tot 95%; 95%-BI 31 tot 39%) werd trombose aangetroffen: bij 164 patiënten zowel proximaal als distaal, bij 23 patiënten alleen distaal en bij 2 patiënten alleen proximaal. 1

In een retrospectief onderzoek werd bij alle patiënten die met de diagnose longembolie (n = 38) of DVT van de onderste extremiteiten (n = 191) waren opgenomen de distributie van de veneuze trombi bekeken. De verdeling van de lokalisatie van de trombi was: vena poplitea 77%, vena femoralis superficialis 76%, vena femoralis communis 65%, vena tibialis posterior 23%, vena iliaca externa 21%, vena iliaca communis 9%, vena saphena magna 7% en vena cava inferior 2%. Bij slechts 22% van de patiënten was er sprake van één lokalisatie van de trombus. Bij 14% van de patiënten werd ook in het asymptomatische been DVT vastgesteld. 2 In een cohortonderzoek (n = 21.680; leeftijd > 45 jaar; follow-up 7,6 jaar) werden 267 gevallen van DVT geïdentificeerd, 58 gevallen van longembolie en 41 gevallen van DVT met longembolie. Van de DVT was 91% gelokaliseerd in de onderste extremiteiten. 3

DVT komt het meest voor in de onderste extremiteiten. De gedachte dat de meeste gevallen van trombose in de kuit beginnen en kunnen opstijgen, wordt doorgaans bevestigd in onderzoek. 4

In de Engelstalige literatuur wordt een verschil gemaakt tussen VTE met een risicofactor, secundaire ofwel ‘uitgelokte’ (provoked), en ‘idiopathische’ VTE zonder tijdelijke risicofactor (unprovoked). 5 Er is discussie over de vraag welke tijdelijke factoren aangewezen kunnen worden als directe oorzaak van een VTE, oftewel wanneer een VTE secundair genoemd moet worden. Over het algemeen wordt VTE waarbij er recent trauma van het been is, een recente operatie of recente (gips)immobilisatie als ‘evident’ secundair beschouwd. Over andere factoren, zoals oestrogeengebruik, is de literatuur niet eensluidend. Het is bijvoorbeeld de vraag of een VTE bij een vrouw die al vijftien jaar orale anticonceptie gebruikt secundair genoemd zou moeten worden.

De term ‘idiopathisch’ is enigszins ongelukkig gekozen, omdat deze onterecht suggereert dat er geen (tijdelijke) risicoverhogende factor aanwezig is, terwijl dit soms wel het geval lijkt te zijn (familiaire VTE, roken, varices, reizen) (zie Risicofactoren). Het onderscheid is vooral relevant voor de recidiefkans (zie Epidemiologie en Acetylsalicylzuur). Als de factor waardoor de VTE is ontstaan wordt weggenomen, is de recidiefkans lager.

VTE’s die ontstaan bij maligniteiten kunnen als secundair worden beschouwd, maar worden wegens de grote recidiefkans ingedeeld bij de idiopathische DVT. Deze patiënten worden verwezen. Hetzelfde geldt voor zwangere vrouwen en vrouwen in de kraamperiode.

In de Tweede Nationale Studie was de incidentie van tromboflebitis/flebotrombose (ICPC-code K94) in de huisartsenpraktijk 1,8 per 1000 patiënten per jaar. De incidentie bij mannen was 1,2 en bij vrouwen 2,3 per 1000 patiënten per jaar. De incidentie steeg met de leeftijd: bij mannen van 0,2 (15 tot 24 jaar) tot 6,5 (> 75 jaar) per 1000 patiënten per jaar, bij vrouwen van 0,3 (15 tot 24 jaar) tot 9,3 (> 75 jaar) per 1000 patiënten per jaar. De incidentie van longembolie (ICPC-code K93) was 0,2; bij mannen 0,2, bij vrouwen 0,3 per 1000 patiënten per jaar. Ook de incidentie van longembolie steeg zowel bij mannen als vrouwen met de leeftijd: bij mannen van 0,1 (15 tot 24 jaar) tot 1,0 (> 75 jaar), bij vrouwen van 0,1 (15 tot 24 jaar) tot 1,0 (> 75 jaar) per 1000 patiënten per jaar. 6

In de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) Nijmegen was de gemiddelde incidentie van DVT 0,5 per 1000 patiënten per jaar. Het betrof meestal patiënten ouder dan 45 jaar; mannen ongeveer even vaak als vrouwen. 7

In een Nederlands onderzoek in de eerste lijn werden 1295 patiënten, bij wie de huisarts DVT vermoedde, verwezen voor echografie. Bij 289 patiënten (22%) bleek DVT aanwezig. 8

In een ander Nederlands onderzoek in de eerste lijn werden 598 patiënten, bij wie de huisarts longembolie vermoedde, verwezen voor nadere diagnostiek. Bij 73 patiënten (12,2%) bleek een longembolie aanwezig. 9 Uit deze percentages kan worden afgeleid dat de huisarts een DVT ongeveer 5 keer vaker vermoedt dan deze wordt vastgesteld, voor een longembolie is dat ongeveer 8 maal zo vaak.

Tijdens de zwangerschap en de kraamperiode is de incidentie van VTE sterk verhoogd, vooral door met zwangerschap geassocieerde veranderingen in de bloedstolling. In de literatuur wordt een prevalentie van VTE beschreven van 0,5 tot 3 per 1000 zwangeren en kraamvrouwen 10 (zie de NHG-Standaarden Zwangerschap en kraamperiode en Preconceptiezorg).

In een meta-analyse van 18 onderzoeken met in totaal 3186 patiënten vond men dat de recidieffrequentie van VTE direct na het staken van de behandeling relatief hoog was, om daarna snel af te nemen en na negen maanden te stabiliseren. 11 In de richtlijn van de American College of Chest Physicians (ACCP) worden de kansen op een recidief-VTE na het stoppen van anticoagulantia nagegaan. Deze zijn – deels – gebaseerd op een systematisch literatuuronderzoek van 15 onderzoeken. Er werd onderscheid gemaakt tussen idiopathische VTE, VTE geprovoceerd door chirurgie en VTE als gevolg van een niet-chirurgische risicofactor, zoals oestrogenen, zwangerschap, trauma van het been, vliegreis > 8 uur. Patiënten met een maligniteit werden geëxcludeerd. 12 In de ACCP-richtlijn worden de volgende geschatte cumulatieve risico’s vermeld: indien de VTE een gevolg was van een operatie: 1% na 1 jaar en 3% na 5 jaar; bij niet-chirurgische reversibele factoren: 5% na 1 jaar en 15% na 5 jaar; bij idiopathische VTE 10% na 1 jaar en 30% na 5 jaar. 13

Over de precieze incidentie en het moment waarop de eerste symptomen van PTS zich manifesteren, bestaat geen consensus. Dit heeft voornamelijk te maken met de verschillende patiëntengroepen die in diverse onderzoeken worden ingesloten, het ontbreken van een gematchte controlegroep, variaties in follow-upduur en het hanteren van verschillende definities van PTS.

In een uitgebreide review werden de prospectieve onderzoeken naar PTS na een symptomatische DVT besproken. De cumulatieve incidenties liepen uiteen van 15 tot 50%. PTS ontwikkelt zich binnen 1 à 2 jaar na een DVT. Het ontstaan van een recidief aan hetzelfde been was sterk geassocieerd met het risico op PTS. 14

Het risico op DVT en longembolie wordt verhoogd door gebruik van een combinatiepreparaat (oestrogeen met progestageen; pil, ring of pleister). Van de combinatiepillen heeft de tweede generatiepil het minst verhoogde risico (5 tot 7 op 10.000 gebruiksters per jaar, niet-gebruiksters ongeveer 2 per 10.000 per jaar). De derde- en vierdegeneratiepil hebben een dubbel verhoogd risico ten opzichte van de tweede generatie, namelijk 6 tot 12 op 10.000 gebruiksters per jaar (zie de NHG-Standaard Anticonceptie, EMA rapport 2013).

Het risico op veneuze trombose is vooral in het eerste jaar van het gebruik verhoogd.

DVT en longembolie hebben gemeenschappelijke risicofactoren. De in de standaard opgenomen lijst is gelimiteerd tot de voor de huisarts relevante (onafhankelijke) risicofactoren voor DVT waarover consensus bestaat. Daarnaast zijn er risicofactoren waarover de literatuur niet eensluidend is (waaronder leeftijd en hospitalisatie). Risicofactoren kunnen tijdelijk of blijvend aanwezig zijn. De aanwezigheid van een blijvende/chronische risicofactor verhoogt het risico op een recidief-VTE. 15 In een (genest) patiëntcontroleonderzoek in de eerste en tweede lijn in Olmsted County (Verenigde Staten) (ongeveer 106.000 inwoners) werden in de periode 1976 tot 1990 625 patiënten geïdentificeerd met een eerste VTE; deze patiënten werden gematcht met 625 patiënten zonder VTE. Verblijf in een ziekenhuis of verpleeghuis, operatie, maligniteit, chemotherapie, neurologische aandoeningen met parese, varices en oppervlakkige tromboflebitis bleken belangrijke en onafhankelijke risicofactoren voor VTE. Zwangerschap en kraambed, gebruik van orale anticonceptiva en hormoongebruik werden in dit onderzoek, in tegenstelling tot andere onderzoeken, niet als risicofactor geïdentificeerd, waarschijnlijk door het kleine aantal patiënten dat in dit onderzoek tot deze categorie behoorde. 16

In een tweede onderzoek werden gegevens van 2 cohorten (n = 21.680, leeftijd > 45 jaar) uit verschillende regio’s in de Verenigde Staten samengevoegd. De cohorten werden 7,6 jaar gevolgd om de incidentie van DVT en longembolie vast te stellen. Er werden 267 gevallen van DVT geïdentificeerd, 58 gevallen van longembolie en 41 gevallen van DVT met longembolie. Van de DVT was 91% in de onderste extremiteiten gelokaliseerd, 7% in de bovenste extremiteiten. In 48% van de gevallen was de trombose idiopathisch, 52% was secundair. 3

Bij het merendeel van de patiënten met secundaire trombose is meer dan één onderliggende risicofactor aanwezig; de meest voorkomende risicofactoren waren maligniteit (48%), ziekenhuisopname (52%), operatie (42%) en groot trauma (6%). Een maligniteit bleek de enige statistisch significante onafhankelijke voorspeller van een recidief-DVT (RR 9,2; 95%-BI 2 tot 41,7) en was de enige onafhankelijke factor die geassocieerd was met toegenomen mortaliteit (RR 5,2; 95%-BI 1,4 tot 19,9). 3

Het risico van roken op een VTE werd nagegaan in een meta-analyse van 13 cohort- en 19 patiëntcontroleonderzoeken met in totaal 3.966.184 patiënten van wie 35.151 een VTE kregen. De follow-up varieerde tussen de onderzoeken van 5 tot 20 jaar, bij 27 onderzoeken was deze meer dan 10 jaar. Het gepoolde RR op VTE voor mensen die ooit hadden gerookt of dat nog steeds deden was 1,17 (95%-BI 1,09 tot 1,25) ten opzichte van mensen die nooit hadden gerookt. Het gepoolde RR voor mensen die nog steeds rookten was 1,23 (95%-BI 1,14 tot 1,33) ten opzichte van mensen die nooit hadden gerookt. 17 Roken geeft dus een geringe verhoging van het risico op VTE.

DVT van de beenvenen is de meest frequente oorzaak van longembolieën. Beide aandoeningen worden beschouwd als uitingen van hetzelfde ziektebeeld en worden daarom ook wel aangeduid met de overkoepelende term veneuze trombo-embolie (VTE). Een DVT ontstaat meestal in de kuitvenen. Het merendeel van de kuitvenentrombi lost vanzelf weer op. Bij een trombose die zich beperkt tot de kuitvenen is de kans op een longembolie klein (zie DVT). Een deel van deze distale trombi groeit door naar een proximaal gelegen vene en kan dan aanleiding geven tot een longembolie. De mortaliteit van DVT hangt nauw samen met het ontstaan van longembolieën. DVT kan bij zo’n 70% van de patiënten met longembolie worden gevonden; bij de overige patiënten wordt verondersteld dat het volledige stolsel heeft losgelaten. 18 Omgekeerd werden bij 40 tot 50% van de patiënten met een symptomatische proximale DVT asymptomatische longembolieën gevonden (hoge waarschijnlijkheid op longembolie op een ventilatieperfusiescan). Omdat de sensitiviteit van een perfusiescan niet optimaal is, ligt het werkelijke percentage mogelijk nog hoger. 19 DVT gelokaliseerd in het bovenbeen heeft een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van een (subklinische) longembolie. Het natuurlijk beloop van een symptomatische longembolie is niet goed bekend, omdat het na de introductie van heparine onethisch is dergelijk onderzoek te verrichten.

Mortaliteit van longembolie bij ambulante patiënten 

De kans op overlijden aan een longembolie is niet exact bekend. De literatuur noemt percentages van wel 18 tot 35%, maar deze zijn gebaseerd op oud onderzoek met lage patiëntenaantallen en methodologische tekortkomingen. Een analyse van gemiste of onbehandelde longembolieën bij ambulante patiënten gaf een schatting van een mortaliteit van ongeveer 5%. 20

In een systematisch literatuuronderzoek uit 2012 naar het natuurlijk beloop van een trombose onder het niveau van de knie, een ‘geïsoleerde kuitvenetrombose’, werden 31 onderzoeken vergeleken: 6 RCT’s en 25 cohortonderzoeken. 21 De kwaliteit van de onderzoeken liep sterk uiteen. Het gemiddelde percentage progressie was 15% bij niet-behandelde patiënten; als de analyse werd gedaan met de kwalitatief betere onderzoeken 8%. Bij 8% was progressie van de trombose binnen de kuitvenen, bij 4% naar de vena poplitea, en bij 3% naar de vena femoralis. Bij 0,4% van de patiënten waren er longembolieën. Volgens de reviewers moet dit met terughoudendheid worden gerapporteerd vanwege de matige kwaliteit van de onderzoeken. Mogelijk is het percentage (veel) lager in laagrisicogroepen (secundaire trombose).

In een meta-analyse van 54 diagnostische cohortonderzoeken bij patiënten met het vermoeden van DVT (n = 6000) werden de positieve en negatieve likelihood ratio’s (LR) van individuele anamnestische gegevens en symptomen, het klinische oordeel van de arts en de Wells-regel bekeken. 22 Vrijwel alle onderzoeken werden uitgevoerd in de tweede lijn. In de analyse werden de volgende kenmerken bekeken: pijn in de kuit, zwelling van de kuit, DVT in de voorgeschiedenis, maligniteit, recente immobilisatie, recente chirurgische ingreep, obesitas, verschil in omtrek van de kuit, teken van Homans, warmte, gespannenheid van de kuit, erytheem, oedeem, Wells-regel en klinisch oordeel van de arts. Met geen enkel afzonderlijk anamnestisch gegeven of symptoom kon betrouwbaar een DVT worden aangetoond of uitgesloten. Enige waarde hadden de volgende bevindingen: DVT in de voorgeschiedenis en een maligniteit verhoogden het risico op een DVT (gepoolde positieve LR respectievelijk 2,25 (95%-BI 1,57 tot 3,23) en 2,71 (95%-BI 2,16 tot 3,39)). Een DVT in de voorgeschiedenis, een maligniteit, recente immobilisatie, verschil in kuitomtrek en recente chirurgie hadden een gepoolde positieve LR van respectievelijk 2,25 (95%-BI 1,57 tot 3,23), 2,71 (95%-BI 2,16 tot 3,39), 1,98 (95%-BI 1,7 tot 2,3), 1,8 (95%-BI 1,48 tot 2,19) en 1,76 (95%-BI 1,4 tot 2,2). De afwezigheid van zwelling van de kuit en verschil in kuitomtrek hadden een gepoolde negatieve LR van 0,67 (95%-BI 0,58 tot 0,78), respectievelijk 0,57 (95%-BI 0,44 tot 0,72). Het teken van Homans had een positieve LR van 1,40 (95%-BI 1,1 tot 1,66) en een negatieve LR van 0,87 (95%-BI 0,79 tot 0,96). De positieve LR van een verhoogde risicoscore op de Wells-regel was aanzienlijk hoger (5,2; 95%-BI 4,0 tot 6,0). Bij een niet-verhoogde risicoscore was de negatieve LR 0,25 (95%-BI 0,21 tot 0,29).

In een cohortonderzoek van 192 patiënten bij wie een acute longembolie was aangetoond met een CT-scan werd nagegaan welke symptomen en klachten patiënten met een longembolie hebben. Anamnestisch had 79% van de patiënten last van dyspneu, 16% alleen bij inspanning. De dyspneu ontstond in seconden (41%), minuten (26%), uren (14%) of dagen (19%). Thoracale pijn vastzittend aan de ademhaling trad op bij 47% van de patiënten, hoesten bij 43%. Ongeveer 40% van de patiënten had óók klachten van de kuit of het dijbeen.

Bij lichamelijk onderzoek werd bij 54% van de patiënten een tachypneu (> 20/min) gevonden, bij 24% tachycardie (> 100/min). Bij auscultatie van de longen werden slechts bij 26% van de patiënten afwijkingen gevonden, waaronder verminderd ademgeruis (12%) en crepitaties (14%). Bij 47% van de patiënten werden tekenen van DVT aan kuit of dijbeen gevonden. Circulatoire collaps trad bij 8% van de patiënten op. 23

In het AMUSE-2-cohortonderzoek (zie Risicoschatting) werd bij 73 van de 598 geïncludeerde patiënten een longembolie geconstateerd (prevalentie 12%); bij hen werd een vergelijkbare symptomatologie gevonden: pijn vastzittend aan de ademhaling (66%), acute dyspneu (56%), acuut begin van de klachten (77%), hoesten (34%), eenzijdige pijn in het been (40%), hemoptoë (7%). De gemiddelde duur van de klachten was 6 dagen. Bij lichamelijk onderzoek vond de huisarts bij 34% van de patiënten tachycardie, bij 29% tachypneu en bij 36% tekenen van DVT. 24

Thoracale drukpijn 

Bij 965 patiënten bij wie op een spoedeisende hulp een longembolie werd vermoed werd nagegaan hoe vaak er thoracale drukpijn bij palpatie aanwezig was. Thoracale drukpijn was aanwezig bij 38 van de 222 patiënten met een longembolie (sensitiviteit 17%; 95%-BI 13 tot 23%) en afwezig bij 590 van de 743 patiënten zonder longembolie (specificiteit 79%; 95%-BI 76% tot 82%).

De positieve LR was 0,83 (95%-BI 0,60 tot 1,14) en de negatieve LR was 1,04 (95%-BI 0,97 tot 1,12). Ondanks de vele methodologische beperkingen van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat met de aanwezigheid van lokale drukpijn een longembolie niet kan worden uitgesloten. 25

Saturatiemeting 

In de standaard is gestreefd naar het beperken van het lichamelijk onderzoek tot items die bijdragen aan de differentiële diagnostiek en goed uitvoerbaar zijn, en waarvan de uitkomsten vrijwel altijd goed interpreteerbaar zijn en beleidsconsequenties hebben. Wanneer een longembolie zich als spoedeisende klacht presenteert, is een benadering volgens ABCDE-systematiek noodzakelijk. Ook bij een minder spoedeisende presentatie waarbij een longembolie wordt overwogen, is bepaling van bloeddruk, pols en ademfrequentie noodzakelijk ter uitsluiting van circulatieproblemen en problemen in de zuurstofvoorziening. Omdat tegenwoordig veel huisartsen(posten) de beschikking hebben over een saturatiemeter, heeft de saturatiemeting een plaats gekregen in deze standaard. In een onderzoek uitgevoerd op 12 Amerikaanse SEH en 1 SEH in Nieuw-Zeeland onder 8138 patiënten bij wie een longembolie werd overwogen, werd onder meer de waarde van saturatiemeting geëvalueerd. Bij 1666 patiënten onder de 50 jaar was er een lage klinische verdenking (gebaseerd op het klinische oordeel van de arts en niet gebaseerd op een klinische beslisregel) en bleek een saturatie > 95%, in combinatie met een pols < 100/min, geen oestrogeengebruik, geen hemoptoë, geen operatie afgelopen 4 weken, geen eerdere VTE en geen zwelling van het been een longembolie veilig uit te sluiten. 26 Na 45 dagen follow-up bleken 15 patiënten toch een VTE te hebben en 1 was overleden (1,0%; 95%-BI 0,6 tot 1,6%); de oorzaak van het overlijden wordt niet vermeld. Deze bevindingen zijn niet afkomstig uit de eerste lijn en er is dus onvoldoende bewijs om een longembolie op grond van een normale saturatie uit te sluiten. Een lage zuurstofsaturatie zal echter de verdenking op relevante pathologie vergroten en in veel gevallen tot handelen leiden, al is deze bevinding niet specifiek voor een longembolie.

Meting lichaamstemperatuur

Het meten van de lichaamstemperatuur heeft vooral differentieel diagnostische betekenis. Bij roodheid van het been en koorts is erysipelas waarschijnlijker, en bij dyspneu, hoesten en koorts wordt een pneumonie waarschijnlijker. Om deze redenen wordt het meten van de lichaamstemperatuur in de standaard geadviseerd; al sluit de aanwezigheid van koorts zowel DVT als longembolie niet volledig uit.

Risicostratificatie met klinische beslisregels voor DVT

Door het gebruik van beslisregels kan bij symptomatische patiënten het risico op DVT worden gestratificeerd. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een score op basis van anamnese, bevindingen bij lichamelijk onderzoek, risicofactoren en andere factoren, zoals een mogelijke alternatieve diagnose. De bekendste beslisregel is de Wells-regel. 27 Hierin werd aanvankelijk een stratificatie gemaakt in 3 categorieën: een laag, intermediair of hoog risico op trombose. In 2003 werd de regel aangepast en werd de uitkomst dichotoom: DVT ‘waarschijnlijk’ of ‘onwaarschijnlijk’. In een meta-analyse in de NICE-richtlijn uit 2012 werden de testkarakteristieken van de Wells-regel alleen (zonder D-dimeer) nagegaan op basis van 26 onderzoeken, waarvan het merendeel de originele Wells-regel met 3 uitkomstcategorieën gebruikten. De referentietest was in de meeste onderzoeken echografie. De gepoolde sensitiviteit was 0,89 (95%-BI 0,86 tot 0,92); de range in de afzonderlijke onderzoeken was 77 tot 98%. De specificiteit was 0,48 (95%-BI 0,40 tot 0,56), met een range in de afzonderlijke onderzoeken van 37 tot 58%. De negatief voorspellende waarde werd in (slechts) 5 van deze onderzoeken gerapporteerd en lag tussen de 81,1 en 98,3%. De positief voorspellende waarde lag tussen de 14,2 en 63,0%. De kwaliteit van deze evidence was volgens de opstellers van de NICE-richtlijn matig (verlaagd vanwege imprecisie). 28

Bruikbaarheid Wells-regel in de eerste lijn

Om de bruikbaarheid van de trichotome Wells-regel voor de huisarts na te gaan werden in een cross-sectioneel onderzoek onder 110 Nederlandse huisartsen 1295 patiënten geïncludeerd bij wie een DVT werd vermoed, meestal op basis van aanwezigheid van zwelling, roodheid en/of pijn in de onderste extremiteiten. Patiënten met klachten die meer dan 30 dagen bestonden en patiënten bij wie een longembolie werd vermoed, werden geëxcludeerd. De huisartsen kregen een beperkte training in het gebruik van de Wells-regel. D-dimeertesten werden in het ziekenhuislaboratorium verricht. De diagnose DVT werd gesteld met echografie, die indien de eerste echo negatief was, na 7 dagen werd herhaald. In de groep met een laag risico op trombose (op grond van de Wells-regel) bleek bij 12% van de patiënten een proximale DVT voor te komen. Dat is 4 keer zo veel als in het initiële cohort in het onderzoek van Wells. Wanneer een lage score op de Wells-regel (≤ 1) werd gecombineerd met een normale D-dimeertest, bleek bij 2,9% van de onderzochte patiënten een DVT te bestaan. Op grond hiervan werd geconcludeerd dat in de huisartsenpraktijk de trichotome Wells-regel onvoldoende bruikbaar is. 29

Introductie eerstelijnsbeslisregel DVT

Op basis van gegevens uit voornoemd onderzoek is in Nederland een eerstelijnsbeslisregel ontwikkeld. Deze bestaat uit 7 items die kunnen worden verkregen door anamnese en lichamelijk onderzoek en een D-dimeerbepaling. Van de 16 potentiële predictoren bleken er 7 onafhankelijke voorspellers. Een afkappunt van ≤ 3 (ofwel ≥ 4) leek het meest optimaal: 293 van de 1295 patiënten (23%) zouden niet hoeven worden verwezen. In deze groep bleek bij 2 patiënten (0,7%) bij echografie toch een DVT aanwezig te zijn. 8

Deze eerstelijnsbeslisregel/D-dimeer werd gevalideerd in een vervolgonderzoek, waarin 532 opeenvolgende patiënten bij wie een DVT werd vermoed door (dezelfde) 110 huisartsen werden geïncludeerd. Een positieve D-dimeer werd geteld als 6 punten. Bij de score 0 tot 3 (n = 112; 21%) werd geen enkele DVT gevonden (negatief voorspellende waarde = 100%). Het percentage patiënten dat niet zou hoeven worden verwezen was vergelijkbaar met het percentage in het eerdere cohort (23%). De positief voorspellende waarde bij het afkappunt ≥ 4 was 23%. 30

In een vervolgonderzoek (AMUSE 1) werden 1028 patiënten geïncludeerd bij wie door de huisarts een DVT werd vermoed. Patiënten met een score ≤ 3 en een negatieve kwalitatieve POCT D-dimeerbepaling (n = 500; 49%) werden niet verwezen voor echografie. Bij 7 van hen (1,4%; 95%-BI 0,6 tot 2,9%) bleek bij de 3 maanden follow-up alsnog een VTE (2 longembolie, 5 DVT) aanwezig. Er werden 502 patiënten verwezen, bij 499 werd echografie verricht en bij 125 patiënten werd een DVT vastgesteld. Bij 4 van de 374 patiënten met een normale echografie werd gedurende de 3 maanden follow-up alsnog een VTE geconstateerd (1,1%; 95%-BI 0,3 tot 2,7%). De prevalentie van DVT was in dit onderzoek 13,5% lager dan bij de eerdere onderzoeken van Oudega en Toll. Oorzaak hiervan kan zijn dat een DVT laagdrempeliger werd vermoed dan bij de eerdere onderzoeken. Het is dus een ‘schijnbare’ prevalentiedaling. Mogelijk verklaart dit waarom een groter aantal patiënten niet hoefde te worden verwezen dan in de eerdere onderzoeken van Oudega en Toll (respectievelijk 23 en 21%). Daarnaast is de sensitiviteit van de kwalitatieve POCT D-dimeertest wat lager dan die van de kwantitatieve die in de eerdere onderzoeken werd gebruikt. 31

Conclusie 

De eerstelijnsbeslisregel in combinatie met de D-dimeerbepaling is voldoende veilig om DVT uit te sluiten.

Score van het item ‘gebruik systemische oestrogenen of prikpil’ in de eerstelijnsbeslisregel DVT bij gebruik van oestrogenen en/of progesteron in een andere vorm dan de combinatiepil

Combinatie oestrogeen en progesteron 

Bij het ontwikkelen en valideren van de eerstelijnsbeslisregel DVT is alleen ‘orale anticonceptie’ als diagnostische variabele geïdentificeerd en in de beslisregel opgenomen. 8 Omdat de hormoonpleister en de vaginale hormoonring werken door systemische afgifte van oestrogenen (en progestagenen), en omdat beide methoden geassocieerd zijn met een verhoogde kans op trombose (zie de NHG-Standaard Anticonceptie), worden deze beschouwd als vergelijkbaar met orale anticonceptie en als item op de beslisregel gescoord. Het item is daarmee verruimd en veranderd in ‘gebruik systemische oestrogenen’. Op grond van dezelfde redenering wordt ook bij gebruik van hormonale substitutietherapie bij overgangsklachten het item ‘gebruik systemische oestrogenen’ op de beslisregel gescoord.

Alleen progesteron 

Er zijn op basis van een patiëntcontroleonderzoek aanwijzingen dat gebruik van een depot-medroxyprogesteronacetaat geassocieerd is met een verhoogd risico op veneuze trombose (OR 3,6; 95%-BI 1,8 tot 7,1) (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). Om deze reden is ‘gebruik van de prikpil’ aan het item toegevoegd. Over de risico’s van het implantatiestaafje kon geen uitspraak gedaan worden. Het risico bij een hormoonspiraal was niet verhoogd (OR 0,3; 95%-BI 0,1 tot 1,1). 32 Ook het risico bij gebruik van de pil met alleen progestageen (desogestrel 75 microg) was niet verhoogd (RR 1,10; 95%-BI 0,35 tot 3,41). 33 De kwaliteit van dit bewijs is laag.

Overweging

Het scoren van het item ‘gebruik systemische oestrogenen of prikpil’ bij anticonceptie door middel van pleister of vaginale hormoonring en hormonale suppletietherapie berust op pathofysiologische overwegingen. De consequenties van deze verruiming beperken zich tot een eventuele extra verwijzing voor echografie.

Advies 

Bij gebruik van een vaginale hormoonring, hormoonpleister, hormonale substitutietherapie en bij de prikpil wordt het item op de beslisregel ‘gebruik hormonale anticonceptie of prikpil’ gescoord.

Anamnese en lichamelijk onderzoek alléén geven onvoldoende houvast om bij een vermoeden van longembolie deze met zekerheid te kunnen vaststellen of uitsluiten. 34 In de tweede lijn wordt al enige tijd een klinische beslisregel gebruikt (Wells-regel voor longembolie). 5

Deze beslisregel stratificeert het risico op longembolie aan de hand van 6 objectieve klinische items en 1 subjectief item (zie hieronder) waaraan punten worden toegekend. Aanvankelijk werd het risico in 3 categorieën gestratificeerd (trichotoom): 0 tot 1 punt: laag risico, 2 tot 6: intermediair, ≥ 7: hoog. 35 Later werd stratificatie in 2 categorieën (dichotoom) geïntroduceerd: ≤ 4: onwaarschijnlijk of > 4: waarschijnlijk. 36 Bij patiënten met een laag risico op een longembolie wordt aansluitend een D-dimeertest uitgevoerd. Bij een normale testuitslag kan een longembolie als uitgesloten worden beschouwd. Bij een verhoogd risico óf een verhoogde D-dimeer is verdere beeldvormende diagnostiek (meestal CT-scan, pulmonalisangiografie of longperfusiescintigrafie) nodig om de diagnose te stellen of uit te sluiten.

De Wells-regel is gevalideerd (zie verder), hoewel er sprake is van enige interwaarnemervariatie. Dit komt voornamelijk door het subjectieve item ‘andere diagnose minder waarschijnlijk dan LE’. Andere beslisregels zonder subjectieve items, zoals de (gereviseerde) Geneva-score 37 38 , zijn minder uitgebreid onderzocht en niet gevalideerd in de eerste lijn.

Vóórkomen van longembolie (en DVT) na ‘uitsluiten’ met beslisregel en D-dimeer in de tweede lijn

In een meta-analyse van 4 onderzoeken met in totaal 5801 patiënten bij wie een longembolie werd vermoed, werd nagegaan of dit op basis van een Wells-score ≤ 4 en een normale D-dimeer voldoende kon worden uitgesloten. 39 Alleen onderzoeken met een dichotome Wells-score werden geïncludeerd. De 4 geïncludeerde onderzoeken waren prospectief en de uitval (lost to follow-up) was laag (0,0 tot 0,7%). In totaal werden 1660 patiënten niet met anticoagulantia behandeld op grond van een lage score op de Wells-regel (≤ 4) en een normale D-dimeer. Zes van de 1660 patiënten kregen een symptomatische VTE in de 3 maanden follow-up (gewogen, gepoolde incidentie 0,34%; 95%-BI 0,036 tot 0,96%). Eén van hen overleed aan een longembolie (gewogen, gepoolde incidentie 0,10%; 95%-BI 0,0017 tot 0,46%). De negatief voorspellende waarde van een Wells-score ≤ 4 en een normale D-dimeer voor het niet krijgen van een klinische VTE was 99,7% (95%-BI 99,0 tot 99,9%).

Conclusie 

Longembolie kan voldoende worden uitgesloten bij een Wells-score ≤ 4 en een normale D-dimeer in de tweede lijn.

Vóórkomen van longembolie na ‘uitsluiten’ op grond van klinische inschatting en D-dimeer versus beslisregel en D-dimeer in de tweede lijn

In een meta-analyse van 52 onderzoeken met in totaal 55.268 patiënten werd de mogelijkheid nagegaan om longembolie uit te sluiten op grond van een klinische inschatting dan wel met behulp van klinische beslisregels, beide al of niet in combinatie met een D-dimeertest. 40 Onder een klinische inschatting werd een risicoschatting op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek verstaan, en in sommige gevallen laboratoriumonderzoek, thoraxfoto en/of ECG. Onderzoeken werden geïncludeerd indien er werd vergeleken met een referentietest (perfusie of CT-scan, angiografie, autopsie of de aanwezigheid van een DVT) en de follow-up diende ten minste 45 dagen te zijn. Alle geïncludeerde onderzoeken vonden plaats in de tweede lijn.

De gepoolde sensitiviteit van een klinische inschatting, zonder D-dimeer (15 onderzoeken) was 0,85 (95%-BI 0,78 tot 0,90), de specificiteit was 0,51 (95%-BI 0,39 tot 0,63). De gepoolde sensitiviteit van de beslisregels liep uiteen van 0,60 tot 0,91 en de gepoolde specificiteit van 0,37 tot 0,80, De conclusie van de onderzoekers was dat zowel met alléén klinische inschatting als met alléén een klinische beslisregel longembolie niet veilig kan worden uitgesloten. Als een klinische inschatting werd gecombineerd met een (kwalitatieve) D-dimeertest bedroeg het percentage gemiste longembolie 0,7% (95%-BI 0,4 tot 1,2%). Dit percentage is gebaseerd op 2 onderzoeken met in totaal 3495 patiënten. De prevalentie van longembolie was in deze 2 onderzoeken laag: 4,4% (de gemiddelde prevalentie in alle onderzoeken samen was 14,4%). Indien de Wells-regel met een afkappunt ≤ 4 werd gecombineerd met een D-dimeertest was het percentage gemiste longembolie 0,5% (95%-BI 0,2 tot 0,9%; gepoolde prevalentie longembolie 19,2%), overeenkomstig meta-analyse van Pasha 2010 (zie boven). Bij de Wells-regel met een afkappunt < 2 was, in combinatie met een D-dimeer, dit percentage 0,9% (95%-BI 0,6 tot 1,5%; gepoolde prevalentie longembolie 9,0%). Alleen als de Wells-regel met afkappunt ≤ 4 werd gecombineerd met een kwalitatieve D-dimeertest was het percentage fout-negatieven hoger: 1,7% (95%-BI 1,0% tot 2,8%; gepoolde prevalentie longembolie 16,0%). Het gepoolde percentage patiënten dat terecht niet werd verwezen was bij de klinische inschatting/D-dimeercombinatie 52% (95%-BI 40 tot 64%; 2 onderzoeken; 3495 patiënten), mogelijk als gevolg van de lage prevalentie van longembolie (4,4%) in de 2 onderzoeken. Bij de Wells-regel/D-dimeercombinatie was het gepoolde percentage rond de 40% bij beide afkappunten. 40

Conclusie 

Zowel met alléén klinische inschatting (zonder D-dimeer) als met alléén een klinische beslisregel kan longembolie niet veilig worden uitgesloten. Een klinische inschatting van het risico op longembolie in combinatie met een D-dimeertest is in staat longembolie uit te sluiten evenals een beslisregel/D-dimeercombinatie in een laag prevalente populatie. Alle geïncludeerde onderzoeken vonden echter in de tweede lijn plaats.

Longembolie uitsluiten in de eerste lijn met behulp van Wells-beslisregel/D-dimeer

Om na te gaan of longembolie met behulp van de Wells-beslisregel en een D-dimeertest ook in de eerste lijn veilig kan worden uitgesloten, werden in een cohortonderzoek 598 patiënten (≥ 18 jaar, van meer dan 300 huisartsen) met vermoeden van longembolie op grond van onverklaarde (plotselinge) dyspneu, verergering van bestaande dyspneu, pijn bij de ademhaling of onverklaarbaar hoesten, geïncludeerd (AMUSE 2). Hierbij werden de afkappunten < 2 en ≤ 4 afzonderlijk geanalyseerd. Als referentietest werden alle patiënten verwezen naar de tweede lijn waar diagnostiek volgens de lokale standaard werd verricht; dit verschilde per setting en bestond uit beeldvorming al of niet voorafgegaan door (herhaling van) beslisregel/D-dimeer. De follow-up was 3 maanden. De prevalentie van longembolie in de onderzochte groep was 12,2%. Als het afkappunt Wells-regel ≤ 4 zou worden gehanteerd in combinatie met een negatieve D-dimeer, zouden 272 van de 598 patiënten (45,5%) niet hoeven te worden verwezen; het percentage fout-negatieven was dan 1,5% (95%-BI 0,4 tot 3,7%), de sensitiviteit was 94,5% (95%-BI 86,6 tot 98,5%) en de specificiteit was 51,0% (95%-BI 46,7 tot 55,4%). Bij een afkappunt van < 2 zouden 168 patiënten niet hoeven worden verwezen en was het percentage fout-negatieven 1,2% (95%-BI 0,1 tot 4,2%), sensitiviteit 97,3% (95%-BI 90,5 tot 99,7%), specificiteit 31,6% (95%-BI 27, 7 tot 35,8%). 9

Overwegingen 

De mogelijkheid voor huisartsen om een longembolie zelf veilig uit te sluiten en minder te hoeven verwijzen, heeft een duidelijke meerwaarde. Tegen het gebruik van de beslisregel/D-dimeertest pleit dat huisartsen in het genoemde onderzoek patiënten includeerden in de wetenschap dat er altijd geverifieerd werd in de tweede lijn, dus dat de huisarts zelf niet de laatste arts was die verantwoordelijk kon worden gehouden voor de beslissing af te zien van beeldvormend onderzoek. Er is in de eerste lijn geen onderzoek gedaan waarbij patiënten die een lage score hadden op de Wells-regel en een negatieve D-dimeer niet zijn verwezen. De bovengrens van de betrouwbaarheidsintervallen van het percentage fout-negatieven is bij beide afkappunten aan de hoge kant. Daarentegen pleit vóór opnemen van de beslisregel in de standaard dat het gebruik van deze beslisregel/D-dimeer niet verschilt van de benadering van verwezen patiënten in tweede lijn. Er was discussie in de werkgroep over de vraag of het invoeren van de beslisregel niet kan leiden tot ‘overdreven laagdrempelig toepassing’. Dat zou kunnen leiden tot veelvuldig aanvragen van D-dimeerbepalingen en daardoor een toename van de hoeveelheid verwijzingen. Het belang van een gerede klinische verdenking op longembolie om het gebruik van de beslisregel in combinatie met de D-dimeertest te rechtvaardigen, wordt om deze reden benadrukt. De werkgroep kiest ervoor de beslisregel in de standaard op te nemen.

Advies 

De huisarts kan de Wells-regel in combinatie met een D-dimeerbepaling gebruiken om een longembolie uit te sluiten.

D-dimeer is een product dat wordt gevormd bij de afbraak van fibrine. Bij het ontstaan van trombose zijn D-dimeren al snel in het bloed aantoonbaar. Ook bij ontstekingen en maligniteiten komen D-dimeren vrij. Het belang van de D-dimeerbepaling is het uitsluiten van trombose. De sensitiviteit en de specificiteit zijn sterk afhankelijk van de gebruikte D-dimeertest en het afkappunt. Referentiewaarden zijn afhankelijk van de gebruikte test en van het laboratorium.

Bij de interpretatie van de D-dimeerbepaling kunnen diverse aandoeningen of omstandigheden tot een fout-positieve of fout-negatieve uitslag leiden:

Ontstekingen, maligniteit, zwangerschap, recent trauma, recente operatie of grote hematomen kunnen oorzaken van een fout-positieve uitslag zijn.

De duur van de D-dimeerstijging na een DVT is beperkt. De D-dimeerconcentratie daalt mogelijk al binnen vijftien à twintig dagen na het ontstaan van symptomen.

De plaats en de uitgebreidheid van de trombus hebben invloed op de sensitiviteit van de D-dimeerbepaling. De sensitiviteit voor een proximale DVT is hoger dan voor kuitvenetrombose.

De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of LMWH.

Het gebruik van cumarinederivaten kan de D-dimeerconcentratie verlagen; doordat gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen bij wie een recidief-DVT wordt vermoed schaars zijn, is het onduidelijk wat de waarde is van de test bij deze populatie.

De laatste jaren zijn diverse D-dimeerbepalingen in de tweede lijn op hun testeigenschappen voor het aantonen of uitsluiten van trombose onderzocht. Omdat het testprincipe niet gelijk is voor alle bepalingen en omdat gebruik wordt gemaakt van verschillende D-dimeerantilichamen, kunnen de testuitslagen niet onderling worden vergeleken. De fabrikanten geven aan dat de door hen opgegeven afkapwaarde voor een normale/afwijkende uitslag gevalideerd moet worden door het laboratorium dat de test gebruikt. De in Nederland meestgebruikte tests (Vidas en Tinaquant) hebben een hoge sensitiviteit (96%) voor DVT. 42

Een normale D-dimeertest (uitslag onder het afkappunt) draagt in belangrijke mate bij aan het uitsluiten van de diagnose DVT. Daarom moeten in de huisartsenpraktijk dezelfde kwaliteitseisen aan de bepaling worden gesteld als in het laboratorium. Een D-dimeerbepaling zonder beslisregel geeft onvoldoende zekerheid om een VTE uit te sluiten.

In de meeste laboratoria wordt een afkapwaarde voor de D-dimeerbepaling van 500 ug/l gehanteerd. Er zijn aanwijzingen dat bij vorderende leeftijd (> 50 jaar) een hogere afkapwaarde kan worden gebruikt. Het zou de specificiteit verhogen bij gelijkblijvende sensitiviteit. 43 Het is nog niet duidelijk of dit ook geldt voor patiënten in de eerste lijn. Op dit moment zijn er nog weinig laboratoria die leeftijdsafhankelijke afkapwaarden gebruiken. Mocht dit in de toekomst veranderen, dan wordt geadviseerd de afkapwaarde die het laboratorium hanteert te volgen.

Naast de centrale bepalingen in een (ziekenhuis)laboratorium zijn er betrouwbare decentrale bepalingen mogelijk in de vorm van point-of-care D-dimeerbepalingen voor gebruik door de huisarts. Technische ontwikkelingen hebben het mogelijk gemaakt dat betaalbare apparatuur voorhanden is waarmee onder andere een D-dimeerbepaling in de huisartsenpraktijk mogelijk is (Cardiac D-dimer^® Roche en Triage D-dimer R Alere). Daarnaast is een goedkope kwalitatieve bepaling beschikbaar waarvoor geen apparatuur nodig is. Hierbij wordt door middel van een vingerprik bloed verzameld in een capillairpipet, dat daarna op de testmodule wordt aangebracht. Na toevoeging van enkele druppels buffervloeistof kan na ongeveer 10 minuten het resultaat worden afgelezen (Clearview Simplify D-dimer®). 44 45 46

Testeigenschappen en bruikbaarheid voor de huisarts van POCT D-dimeertesten

In een meta-analyse, waarbij de testeigenschappen en de bruikbaarheid voor de huisarts van 2 kwalitatieve (simpliRED, Clearview Simplify) en 2 kwantitatieve tests (Cardiac, Triage) werd nagegaan, werden 23 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 13.959 patiënten met een vermoeden van VTE. 47 De prevalentie van VTE in de onderzoeken liep uiteen van 4 tot 51%. Als referentietest werd in de meeste gevallen echografie of venografie gebruikt; in de 8 onderzoeken waarbij (ook) naar longembolie werd gekeken, werd ook ventilatie-perfusiescan, CT-scan of angiografie gedaan. De sensitiviteit van een positieve of verhoogde D-dimeer varieerde van 0,85 (SimpliRED; 95%-BI 0,78 tot 0,90) tot 0,96 (Cardiac; 95%-BI 0,91 tot 0,98); de gepoolde sensitiviteit van alle testen was 0,88 (95%-BI 0,83 tot 0,92). De specificiteit varieerde van 0,48 (Triage; 95%-BI 0,33 tot 0,62) tot 0,74 (SimpliRED; 95%-BI 0,69 tot 0,78), de gepoolde specificiteit was 0,70 (95%-BI 0,62 tot 0,77). De kwantitatieve tests hadden een hogere sensitiviteit dan de kwalitatieve tests. Groot voordeel van de kwalitatieve tests is dat ze licht en klein zijn en tijdens een visite kunnen worden gedaan. Ook is de aanschafprijs veel lager. De onderzoeken met kwantitatieve tests gingen overigens alléén over DVT, niet over longembolie.

In een directe vergelijking van 4 kwantitatieve (Vidas, Pathfast, Triage, Cardiac) meetapparaten en 1 kwalitatieve D-dimeer POC-test (Clearview Simplify) werd gekeken naar diagnostische accuratesse en gebruiksvriendelijkheid in de eerste lijn. 48 Laboranten (dus geen huisartsen) deden al deze 5 testen bij 577 patiënten bij wie de huisarts DVT vermoedde. Bij echografie bleek bij 71 patiënten (12,3%) een DVT te bestaan. De D-dimeertesten hadden alle een hoge sensitiviteit (0,91 tot 0,99) en negatief voorspellende waardes van boven de 98%. De specificiteit liep uiteen van 0,39 tot 0,64. De sensitiviteit van de kwalitatieve test was 0,91 (0,85 tot 0,98), de specificiteit 0,64 (0,60 tot 0,69).

Wat betreft de gebruiksvriendelijkheid is voor de kwantitatieve testen naast een disposable gedeelte een analyseapparaat nodig, voor de kwalitatieve test niet. De Cardiac en de Triage waren wat makkelijker in het gebruik dan Vidas en Pathfast, vooral doordat deze laatste wat uitgebreider geijkt moeten worden en een langere opwarmtijd hebben. Ze zijn ook duurder.

Overwegingen

De sensitiviteit, en daarmee de veiligheid van de kwalitatieve POC D-dimeersneltest, is lager dan die van kwantitatieve testen. Aan de andere kant is de specificiteit van de kwalitatieve test hoger en het aantal fout-positieve testuitslagen lager. De praktische meerwaarde van de kwalitatieve POCT-test is dusdanig groot dat deze, mits zorgvuldig toegepast, door de huisarts kan worden gebruikt. De test kan immers in de praktijk of bij de patiënt thuis worden uitgevoerd en de uitslag volgt in ongeveer tien minuten.

Het gebruik van deze test stelt zorgvuldigheidseisen ten aanzien van bewaren en testafname:

Bewaren 

De test kan buiten de koelkast (2 tot 25 °C) bewaard worden, hogere temperaturen dienen te worden vermeden. De houdbaarheid is 21 maanden. In sommige regio’s wordt de test door laboratoria verstrekt. In overleg met een klinisch chemisch laboratorium kan bijvoorbeeld worden besloten dat de huisarts steeds enkele testen op voorraad houdt en een nieuwe aanvraagt zodra er één gebruikt is.

Testafname 

De afname van de test kan lastig zijn, omdat er een druppel bloed in een pipet moet worden opgezogen. De test is daarom uitsluitend bruikbaar als deze op de juiste wijze wordt afgenomen en als de zorgvuldigheidseisen rondom de testafname worden geborgd, bijvoorbeeld door een één- of tweejaarlijkse training. Ondersteuning hiervoor met behulp van de klinisch chemicus van het lokale laboratorium kan hierbij helpen. Het wordt afgeraden de test zonder benodigde training te gebruiken.

De test wordt niet door alle verzekeraars vergoed.

Advies 

Het gebruik van een kwalitatieve POCT D-dimeertest in het kader van een beslisregel is een waardevolle aanvulling op het diagnostisch arsenaal van de huisarts. De test biedt de mogelijkheid om een DVT en longembolie veilig uit te sluiten tijdens een consult of een visite. Dit praktische voordeel weegt op tegen de iets lagere sensitiviteit van de kwalitatieve testen ten opzichte van de kwantitatieve testen. Zorgvuldigheid rondom het bewaren van de test én zorgvuldige testafname is van groot belang en de huisarts dient zich hier nauwkeurig van te vergewissen, bij voorkeur door hier regionale afspraken over te maken met een klinisch chemicus.

Bij het toepassen van de Wells-regel en de D-dimeerbepaling wordt (ook in de tweede lijn) 1 tot 2% van de longembolieën gemist. Een groot Nederlands tweedelijnsonderzoek (naar de veiligheid van het toepassen van de Wells-regel in combinatie met een D-dimeertest) beschouwde een longembolie veilig uitgesloten als de bovengrens van het 95%-BI niet de 2,7% overschreed. 49 In het verleden werd ook wel een bovengrens van 4% aangehouden. 50 51 Deze grens is met name gebaseerd op een review naar de waarde van pulmonaire angiografie. 52 In deze review werden 8 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 1050 patiënten met verdenking longembolie die op grond van een negatief pulmonair angiogram geen behandeling met antistolling kregen. Angiografie wordt − nog steeds − gezien als de beste referentietest (‘gouden standaard’). In de follow-upperiode van 3 maanden kregen 18 patiënten een VTE (1,7%; 95%-BI 1,0 tot 2,7%). Kortom, zelfs bij patiënten bij wie met de best mogelijke diagnostiek longembolie wordt uitgesloten, wordt bij 1,7% van de patiënten nadien alsnog een longembolie vastgesteld.

In een systematisch literatuuronderzoek van 100 diagnostische cohortonderzoeken (n = 10.323) is gekeken naar de waarde van echografie in vergelijking met flebografie bij patiënten bij wie DVT werd vermoed. Beschreven zijn de (gepoolde) sensitiviteit en de specificiteit bij verschillende onderzoekstechnieken proximaal en distaal in de onderste extremiteit (tabel 8). Compressie-echografie blijkt vooral geschikt voor het opsporen van proximale DVT. De interwaarnemervariatie bij de diagnostiek van DVT is laag; in een onderzoek bij patiënten (n = 101) bij wie DVT werd vermoed, bleek kappa 1 voor proximale vaten en 0,9 (95%-BI 0,79 tot 1) voor kuitvenen. 53

Contrastvenografie (= flebografie) is formeel nog de gouden standaard voor de diagnostiek van DVT. Omdat dit onderzoek invasief is en omdat het contrastmiddel chemische flebitis kan veroorzaken, is het gebruik ervan gedaald, waardoor ook de expertise begint te verdwijnen.

Bij 2-puntscompressie-echografie worden de vena poplitea in de knieholte en de vena femoralis communis in de lies gecomprimeerd. Zijn de venen niet comprimeerbaar, dan wijst dit op een trombus ter plaatse. Deze methode is geschikt voor het aantonen van symptomatische proximale trombose tot de bekkenvenen. De beoordeling van de doorgankelijkheid van het bekkentraject is daarentegen indirect, waarbij ook wel gebruik wordt gemaakt van de valsalvamanoeuvre en de bijbehorende veranderingen in de veneuze flow. Bij een goede doorgankelijkheid tussen de vena cava en de iliacale venen neemt de flow af bij intrathoracale drukverhoging, met een compensatoire flow na beëindiging van de valsalvamanoeuvre. Een geïsoleerde bekkenvenetrombose kan bij echografie echter gemist worden, omdat het iliacale traject van de beenvaten niet in beeld komt. Dit traject wordt alleen op speciaal verzoek beoordeeld. Ook bij patiënten met overgewicht kan een betrouwbare interpretatie moeilijk zijn.

In enkele ziekenhuizen maakt de radioloog een complete echografie van de gehele onderste extremiteit (van lies tot enkel, dus inclusief de kuitvenen, in plaats van de ‘klassieke’ 2-puntsecho). Met een echo van het gehele been kan ook (geïsoleerde) kuitvenetrombose worden gevonden. De vraag is of een eenmalige, niet-afwijkende echo van het hele been even goed (of beter) in staat is VTE uit te sluiten dan een 2-puntsecho, die vaak na een week herhaald wordt als er geen afwijkingen worden gevonden.

Kans op VTE na negatieve 2-puntsecho versus echo van het hele been

In een meta-analyse naar het risico op VTE (dus DVT en longembolie) na een negatieve (eenmalige) echo van het hele been werden 6 prospectieve cohortonderzoeken en 1 RCT geïncludeerd. 54 In deze 7 onderzoeken werd bij patiënten bij wie een DVT werd vermoed echografie van het hele been verricht. Als deze negatief was, kregen ze géén anticoagulantia. De follow-up bedroeg minimaal 3 maanden en bestond meestal uit telefonische interviews en onderzoek van medische dossiers. Pooling van de resultaten van in totaal 4731 patiënten liet zien dat bij 25 patiënten VTE (0,5%) of VTE gerelateerd overlijden (9 patiënten; 0,2%) optrad. De gewogen, gepoolde VTE incidentie bij 3 maanden was 0,57% (95%-BI 0,25 tot 0,89%). De onderzoekspopulaties waren onderling niet geheel vergelijkbaar. Zo werden in één van de besproken onderzoeken patiënten met een hoge kans op DVT op basis van de Wells-regels geëxcludeerd. Mogelijk was er publicatiebias (op basis van een funnel plot).

In de RCT die in deze meta-analyse was geïncludeerd werd een 2-puntsecho direct vergeleken met een echo van het hele been. 55 Er werden 2098 vanuit de eerste lijn of via een SEH verwezen patiënten geïncludeerd. Van hen kregen er 1054 een 2-puntsecho, bij negatieve uitslag gevolgd door een D-dimeertest, en 1023 kregen een echo van het hele been. Alleen als de D-dimeer na een negatieve 2-puntsecho verhoogd was, werd de echo na een week herhaald (n = 256). Dit diagnostisch traject verschilt dus met het gangbare, de D-dimeer werd bepaald ná de negatieve echo. Uiteindelijk werden 814 patiënten met 1 of 2 negatieve 2-puntsecho(’s) vergeleken met 775 patiënten met 1 negatieve echo van het hele been. Symptomatische VTE werd vastgesteld door een onafhankelijk comité en alleen op grond van beeldvormend onderzoek of autopsie. Gedurende de 3 maanden follow-up werd bij 7 van de 801 (uitval n = 13) patiënten in de 2-puntsecho/D-dimeergroep een VTE vastgesteld (0,9%; 95%-BI 0,3 tot 1,8%) en bij 9 van de 763 patiënten (uitval n = 12) in de groep met een echo van het hele been (1,2%; 95%-BI 0,5 tot 2,2%). Het verschil tussen beide groepen was niet significant.

Een andere RCT (gepubliceerd na het zoektijdframe van de meta-analyse), waarin een 2-puntsecho vergeleken wordt met een echo van het hele been, gaf vergelijkbare resultaten. 56 Van de 1002 patiënten met klinische verdenking DVT werden er 521 gerandomiseerd; deze patiënten hadden een score > 2 op de dichotome Wells-regel, of een verhoogde D-dimeer. Ze kregen ofwel 2-puntsechografie (n = 257), die indien negatief (n = 198) na een week werd herhaald, ofwel echografie van het hele been (n = 264, negatief n = 165). Het aantal VTE vastgesteld door een onafhankelijk comité op basis van beeldvorming, gedurende de 3 maanden follow-up was 4 (2,0%; 95%-BI 0,6 tot 5,1%) in de negatieve 2-puntsechografiegroep versus 2 in de groep met een negatieve echo van het hele been (1,2%; 95%-BI 0,2 tot 4,3%).

Conclusie 

Om een DVT uit te sluiten is een eenmalige echo van het hele been ongeveer even geschikt als een 2-puntsecho met herhaling na een week.

Overwegingen 

Door echografie van het hele been worden meer geïsoleerde kuitvenetromboses gevonden. Dit leidt mogelijk tot overbehandeling, omdat het merendeel van de kuitvenetromboses een goede prognose heeft, ten koste van een groter aantal bloedingen door anticoagulantiagebruik (zie Redenen voor behandeling van DVT in de 2e lijn). Omdat veel ervaring is opgedaan met 2-puntsechografie en veel minder met echografie van het hele been, heeft 2-puntsechografie de voorkeur.

Advies 

De huisarts vraagt bij voorkeur 2-puntsechografie aan.

De diagnose recidief-DVT is vaak lastig doordat na een eerste episode van DVT vaak restafwijkingen in het diepe veneuze systeem aanwezig zijn. Zo is bijvoorbeeld echografie een jaar na de eerste presentatie bij 30% van de patiënten nog steeds afwijkend. Het feit dat een veneus segment niet comprimeerbaar is, is bij deze patiënten geen bewijs voor een nieuwe trombose. Pas bij aanwijzingen voor recente nieuwe trombusvorming kan gesproken worden van recidief-DVT. Een vergelijking met eerder vervaardigde echo’s is daarom noodzakelijk. Wanneer er sprake is van een nieuw niet-comprimeerbaar veneus segment of wanneer de dikte van de trombus met meer dan 4 mm is toegenomen, gaat het vrijwel zeker om een recidieftrombose. 57

In sommige regio’s blijkt het niet mogelijk te zijn ’s avonds of ’s nachts een echografie te laten maken met de vraagstelling of er een DVT aanwezig is. In dat geval is het niet bezwaarlijk eenmalig een therapeutische dosis LMWH te geven, zodat de avond en nacht overbrugd worden en de echo de volgende dag gemaakt kan worden. Als alternatief kan eenmalig een startdosering apixaban of rivaroxaban worden gegeven. De praktische voordelen van deze aanpak wegen op tegen de geringe kans op een bloeding bij patiënten die door deze aanpak eenmalig LMWH of een DOAC krijgen maar bij wie vervolgens geen DVT gevonden wordt.

Het onmiddellijk maken van een echo heeft stellig de voorkeur. Meerdere LMWH-giften om een langere periode te overbruggen (bijvoorbeeld een heel weekend) acht de werkgroep onnodig en wordt afgeraden.

De werkgroep is van mening dat de huisarts DVT meestal zelf kan behandelen. De behandeling bestaat uit drie onderdelen: starten met LMWH, instellen op anticoagulantia via de trombosedienst en preventie van PTS door initieel zwachtelen en vervolgens een steunkous aan laten meten. Geen van deze drie onderdelen is ongebruikelijk of bezwaarlijk in de eerste lijn; wel vraagt het een goede organisatie van de zorg. Om deze organisatie te ondersteunen, is een checklist ontwikkeld, die als bijlage bij deze standaard is opgenomen.

Er is discussie over de wenselijkheid/noodzaak van de behandeling van een geïsoleerde trombose van de kuitvenen. De vraag is of behandeling progressie tot in de vena poplitea of hoger en een recidief-DVT kan voorkómen en de kans op longembolie en posttrombotisch syndroom kan verkleinen.

Bewijs 

In een meta-analyse uit 2012, waarin de veiligheid en effectiviteit van anticoagulantia in therapeutische dosering bij geïsoleerde kuitvenetrombose werd nagegaan, werden 8 artikelen geïncludeerd: 2 RCT’s en 6 cohortonderzoeken waarin historische controlegroepen werden gebruikt. 61 In deze meta-analyse werden gepoolde resultaten van behandeling gepresenteerd, al werd in de meeste onderzoeken niet met een placebogroep of een groep zonder behandeling vergeleken. In totaal kregen 126 patiënten anticoagulantia in therapeutische dosering (cumarinederivaat: 1 onderzoek, alleen ongefractioneerde heparine: 1 onderzoek of een combinatie: 6 onderzoeken). De in totaal 328 controlepatiënten kregen heparine gedurende 5 dagen, compressietherapie, phenylbutazon gedurende 9 dagen, acetylsalicylzuur, dipyridamol, clopidogrel, en/of profylactische dosering dextran, heparine of warfarine, of een combinatie. De follow-up varieerde van 1 tot 12 maanden. Longembolieën traden significant minder vaak op bij patiënten met anticoagulantia in therapeutische dosering (gepoolde OR 0,12; 95%-BI 0,02 tot 0,77) evenals progressie van de trombus (gepoolde OR 0,29; 95%-BI 0,14 tot 0,62). De mortaliteit (OR 0,57; 95%-BI 0,06 tot 5,66) en het aantal bloedingen (gepoolde OR 1,60; 95%-BI 0,2 tot 12,36) verschilden niet significant tussen beide groepen, mogelijk als gevolg van een gebrek aan power door het relatief kleine aantal patiënten. De kwaliteit van het bewijs is zeer laag vanwege beperkingen in onderzoeksopzet en uitvoering, inconsistentie en imprecisie.

Conclusie 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat behandeling van een geïsoleerde kuitvenetrombose leidt tot vermindering van de kans op progressie van de trombus en longembolie.

Overwegingen 

De kans op progressie of longembolie bij een geïsoleerde kuitvenetrombose is klein. Het nut van behandeling met anticoagulantia, dat wil zeggen het voorkómen van VTE afgewogen tegen de kans op bloedingen, staat onvoldoende vast. Bij het maken van een afweging tussen wel of niet behandelen met anticoagulantia spelen voorkeuren van de patiënt en arts en kostenaspecten een rol.

Advies 

Er is geen duidelijke voorkeur voor behandeling met anticoagulantia of echografisch vervolgen van een geïsoleerde kuitvenetrombose. Maak hierover regionale afspraken of bespreek met de patiënt de voor- en nadelen van behandeling met anticoagulantia en de onzekerheid die hierover bestaat en maak in samenspraak een keuze. Er is geen bewijs voor de frequentie en duur van echografische controles. Een praktisch advies is na één en na twee weken de echo te herhalen en daarna alleen bij toename van klachten.

Een geïsoleerde kuitvenetrombose die doorgroeit tot in de proximale venen, wordt als proximale DVT behandeld.

Behandelingsduur van geïsoleerde kuitvenetrombose bij de keuze voor behandeling met anticoagulantia

Indien bij de behandeling van een geïsoleerde kuitvenetrombose wordt gekozen voor een behandeling met anticoagulantia is de vraag hoelang zou moeten worden behandeld. Uit de gepoolde analyse van 7 RCT’s 62 bleek bij behandeling met anticoagulantia van secundaire geïsoleerde kuitvenetrombose gedurende 4 tot 6 weken de kans op een (recidief)-VTE in 24 maanden follow-up 1,2 per 100 patiëntjaren (95%-BI 0,4 tot 3,8). Bij behandeling gedurende 3 maanden was dit 1,5 VTE per 100 patiëntjaren (95%-BI 0,2 tot 10,8). Bij 6 maanden behandeling was dit 3,5 VTE per 100 patiëntjaren (95%-BI 1,5 tot 8,4). De betrouwbaarheidsintervallen overlappen. De HR voor de kans op recidief-VTE bij 4 tot 6 weken behandeling ten opzichte van 3 maanden of langer was 0,36 (95%-BI 0,09 tot 1,54). Deze vergelijking is gebaseerd op slechts 9 recidief-VTE.

Behandeling van idiopathische geïsoleerde kuitvenetrombose gedurende 4 tot 6 weken gaf 11,2 VTE per 100 patiëntjaren (95%-BI 7,3 tot 17,1). Behandeling gedurende 3 maanden gaf 7,9 per 100 patiëntjaren (95%-BI 2,0 tot 31,6). Behandeling gedurende 6 maanden gaf 4,5 per 100 patiëntjaren (95%-BI 2,2 tot 9,5). De HR voor recidief-VTE bij 4 tot 6 weken behandeling ten opzichte van 3 maanden behandeling of langer was 2,3 (95%-BI 1,1 tot 5,0).

Conclusie

Zowel bij secundair als idiopathische kuitvenetrombose geeft drie maanden behandeling minder recidieven dan vier tot zes weken behandeling, behandeling gedurende zes maanden heeft geen evident betere uitkomst.

Advies 

Indien er wordt gekozen geïsoleerde kuitvenetrombose met anticoagulantia te behandelen (en niet voor echografisch vervolgen), is de behandelingsduur zowel bij secundaire als idiopathische kuitvenetrombose drie maanden.

Een belangrijke controverse over leefregels voor patiënten met DVT betreft het risico op longembolie bij direct of vroeg mobiliseren van patiënten met een DVT. De gedachte is dat een stuk trombus door beweging in het been los zou raken en vervolgens een longembolie kan veroorzaken. Aan de andere kant versterkt bedrust de stase van de veneuze bloedstroom, wat mogelijk ongunstig is; immobilisatie is immers een risicofactor voor het ontwikkelen van DVT. In een meta-analyse waarin bedrust bij patiënten met VTE (dus DVT en longembolie) met directe mobilisatie werd vergeleken, werden 5 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 3048 patiënten. 63 Het waren 4 RCT’s en 1 groot (n = 2650) prospectief niet-gerandomiseerd cohortonderzoek. 64 Patiënten kregen minimaal 3 en maximaal 9 dagen bedrust, patiënten in de ambulante groep mochten binnen 2 dagen beginnen met lopen, waarvan een deel direct. Alle patiënten werden behandeld met LMWH. De follow-up varieerde tussen 4 en 15 dagen, waarna een echo, CT- en/of perfusiescan werd gemaakt; ook asymptomatische longembolieën konden worden gevonden. Bij pooling van de resultaten bleek geen verschil in de kans op het krijgen van een longembolie tussen de groep die bedrust kreeg en de vroeg gemobiliseerde groep (RR 1,03; 95%-BI 0,65 tot 1,63). De kans op de gecombineerde uitkomst longembolie, progressie van de DVT of een nieuwe DVT was iets kleiner in de vroeg gemobiliseerde groep (RR 0,79; 95%-BI 0,55 tot 1,14) evenals de kans op de gecombineerde uitkomst longembolie en totale mortaliteit (RR 0,79; 95%-BI 0,40 tot 1,56). De resultaten veranderden niet in belangrijke mate als in de analyse het grote, niet-gerandomiseerde onderzoek werd weggelaten. De kans op de uitkomst nieuwe longembolie of DVT of uitbreiding van de DVT was 0,87 (95%-BI 0,58 tot 1,31); het RR op de uitkomst longembolie/totale mortaliteit wees dan in de andere richting (gepoolde RR 1,12; 95%-BI 0,69 tot 1,82). In een tweede meta-analyse werden dezelfde onderzoeken minus het cohortonderzoek geïncludeerd en er werden iets andere (completere) resultaten van één van de RCT’s gebruikt (Aissaoui gebruikte een interim-analyse). Ook in deze meta-analyse werden geen significante verschillen gevonden tussen bedrust en mobilisatie voor de kans op longembolie of progressie van de DVT. 65

Conclusie 

Vroege mobilisatie bij een DVT geeft geen verhoogd risico op het ontstaan van longembolie of progressie van de DVT.

Advies 

Bedrust bij DVT hoeft niet te worden geadviseerd.

In zowel de NICE- als de ACCP-richtlijn is een meta-analyse gedaan van 2 RCT’s met in totaal 421 patiënten. 28 In de eerste RCT werden kant-en-klare steunkousen met een enkeldruk van 30 tot 40 mmHg gebruikt 5 tot 10 dagen na opname in het ziekenhuis gedurende 2 jaar, 66 in de andere RCT werden steunkousen aangemeten en gedurende minimaal 2 jaar gedragen vanaf 2 tot 3 weken na het begin van de symptomen. 67 De patiënten in de controlegroepen droegen geen steunkous. De follow-up was maximaal 5 respectievelijk 8 jaar. De diagnostische criteria waren in beide onderzoeken niet gevalideerd. Het aantal patiënten met PTS was 42 van de 186 in de groepen met steunkousen tegenover 90 van de 188 in de groepen zonder steunkousen. Het gepoolde RR was 0,46 (95%-BI 0,34 tot 0,63). Deze evidence is van matige kwaliteit (verlaagd in verband met kans op bias: de beoordeling van PTS is grotendeels subjectief en de onderzoeken waren niet dubbelblind. 13

In een Cochrane meta-analyse werd naast bovengenoemde 2 RCT’s een derde RCT geïncludeerd. 68 In dit kleinere onderzoek vergeleek men bij 47 patiënten therapeutische elastische kousen (20 tot 30 mmHg enkeldruk) met ‘placebokousen’ zonder hemodynamisch effect (1 à 2 maten te groot) gedurende gemiddeld 5 jaar. 69 De resultaten van de meta-analyse waren vergelijkbaar met bovenstaande: de OR voor het ontwikkelen van PTS bij steunkousgebruik was 0,31 (95%-BI 0,0 tot 0,48). In een andere meta-analyse waarbij 5 RCT’s werden geïncludeerd kwam men tot dezelfde conclusie. 70

In een recent gepubliceerde multicenter RCT (de SOX-trial) droegen 410 DVT-patiënten steunkousen met een enkeldruk van 30 tot 40 mmHg en 396 DVT-patiënten placebosteunkousen met een enkeldruk van < 5 mmHg gedurende 2 jaar. Uitkomsten waren de cumulatieve incidentie van PTS in 2 jaar follow-up. De diagnose werd gesteld met de Ginsberg-criteria (minimaal 1 maand eenzijdige pijn en zwelling van het been, klachten erger aan het eind van de dag en bij staan of zitten, verbetering na nachtrust en als het been omhoog wordt gehouden). De ernst werd gemeten met de Villalta-schaal (zie onderstaande details). De cumulatieve incidentie van PTS was 14,2% in de groep met steunkousen versus 12,7% in de placebogroep (HR 1,13; 95%-BI 0,73 tot 1,76). Ook de Villalta-criteria verschilden niet (HR 1,0; 95%-BI 0,81 tot 1,24). 71

Conclusie 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat het dragen van steunkousen het risico op PTS verlaagt. De recent gepubliceerde RCT uit 2013 is van betere kwaliteit dan het eerdere onderzoek en trekt de effectiviteit van steunkousen ter preventie van PTS sterk in twijfel.

Overwegingen 

Reeds voordat de resultaten van de SOX-trial bekend werden, waren er al aanwijzingen dat korter dragen dan twee jaar in sommige gevallen volstaat: er lopen momenteel twee Nederlandse onderzoeken naar de optimale duur van het dragen van steunkousen. Anders dan in de CBO-richtlijn werd in de vorige versie van deze standaard al een jaar dragen geadviseerd in plaats van twee jaar. 5 In de ACCP- en NICE-richtlijnen uit 2012 wordt ook twee jaar dragen geadviseerd.

Het advies om steunkousen aan patiënten met DVT gedurende twee jaar voor te schrijven wordt vooralsnog gehandhaafd. Wel ligt de nadruk meer op de behandeling van klachten van de patiënt dan op het voorkomen van PTS.

Advies 

Bij een DVT worden gedurende twee jaar steunkousen geadviseerd. Een praktisch advies is om na een jaar zonder klachten de kous uit te laten. Ontstaan er opnieuw klachten en/of oedeem, dan kan de kous weer worden aangetrokken.

De zwachteltechniek wordt beschreven in de NHG-Standaard Ulcus cruris venosum.

In een systematisch literatuuronderzoek naar de waarde van verschillende scoringssytemen voor het stellen van de diagnose en het bepalen van de ernst van het posttrombotisch syndroom (PTS) werden 37 publicaties geïncludeerd. Er werden 6 scoringssystemen geïdentificeerd: de Widmer-, Ginsberg-, Brandjes-, Villalta- en CEAP-scores en de venous clinical severity score (VCSS). Deze verschillende scoringssystemen werden op 6 criteria beoordeeld: interwaarnemerbetrouwbaarheid, associatie met ambulante veneuze drukmeting, associatie met kwaliteit van leven, validiteit, vermogen de ernst van PTS te bepalen en vermogen om veranderingen in de tijd te bepalen. Over de Villalta-score is verreweg de meeste literatuur en deze werd als enige positief beoordeeld op alle criteria. Een nadeel van de Villalta-score is dat deze grotendeels berust op subjectieve klachten (van patiënten) en dit zou de betrouwbaarheid kunnen verminderen. 72 De Scientific and Standardization Committee (SSC) van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) heeft in 2009 voorgesteld om de Villalta-schaal te gebruiken voor standaardisering van zowel de diagnostische criteria als het vaststellen van de ernst van PTS. 73

Overweging 

PTS is een vorm van veneuze insufficiëntie. Waarschijnlijk kan de huisarts de diagnose in de meeste gevallen klinisch stellen zonder gebruik te maken van een scoringssysteem. Sterk voor PTS pleit veneuze insufficiëntie in één been waarin de patiënt in het verleden een DVT heeft gehad. Gebruik van een scoringssysteem heeft geen duidelijke meerwaarde voor de huisarts.

Advies

De huisarts stelt de diagnose PTS op klinische gronden zonder gebruik te maken van een scoringssysteem.

Behandeling van PTS met steunkousen

In een meta-analyse naar interventies ter behandeling van het posttrombotisch syndroom (PTS) werden 7 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 703 PTS-patiënten. 74 De diagnostische criteria voor PTS verschilden tussen de RCT’s onderling, evenals de uitkomstmaten; meestal werden scoringssystemen zoals Villalta gebruikt (zie bovenstaand detail).

In 2 kleine RCT’s (n totaal = 115) werd het effect van compressietherapie met steunkousen nagegaan. Er werd geen verschil in verbetering van symptomen gevonden tussen patiënten met en zonder steunkousen: gepoolde RR 0,96 (95%-BI 0,70 tot 1,31).

Conclusie 

In de beperkte hoeveelheid onderzoek naar de effectiviteit van steunkousen voor de behandeling van PTS werd geen effect gevonden.

Behandeling van PTS met rutoside

In bovengenoemde meta-analyse werd de symptoomvermindering bij PTS nagegaan van rutoside ofwel rutine, dat vrij verkrijgbaar is. De resultaten van 2 RCT’s werden gepooled. In één van deze RCT’s droegen alle patiënten steunkousen, in de andere werd rutoside vergeleken met hidrosmine. Rutoside bleek de meeste symptomen van PTS niet te verminderen (gepoolde RR 1,14; 95%-BI 0,85 tot 1,52), al werd een significante afname van kuit- en enkelomtrek gevonden bij 8 weken rutosidegebruik. Mogelijk geeft rutoside wel meer bijwerkingen. Gemeld werden onder andere hoofdpijn, haaruitval, gezwollen vingers, stijfheid, huiduitslag, syncope, misselijkheid en duizeligheid. Er hadden 13 van de in totaal 121 rutosidegebruikers bijwerkingen tegenover 5 van de 82 patiënten in de hidrosminegroep; gepoold RR 2,04 (95%-BI 0,76 tot 5,51, niet statistisch significant). 74 De kwaliteit van het bewijs werd als laag beoordeeld op grond van inconsistentie en imprecisie.

Conclusie 

De werking van rutoside is onvoldoende aangetoond.

Behandeling van PTS uitwendige compressie-apparaten

In bovengenoemde meta-analyse werd in 2 RCT’s met in totaal 82 patiënten het effect van uitwendige compressie-apparaten (Venowave, Jobst extremity pump) nagegaan. Het gepoolde gestandaardiseerde gemiddeld verschil voor symptoomvermindering tussen de groep waarbij uitwendige apparaten waren gebruikt was 0,41 (95%-BI −0,02 tot 0,85) ten opzichte van de groep zonder uitwendig apparaat (apparaat beter, niet statistisch significant). De kwaliteit van het bewijs werd als matig beoordeeld vanwege imprecisie.

Conclusie

De effectiviteit van behandeling van PTS met uitwendige compressie-apparaten is niet aangetoond.

Advies

Rutoside en uitwendige compressie-apparaten ter behandeling van het PTS worden niet geadviseerd.

Bij proximale DVT of kuitvenetrombose is behandeling met cumarinederivaten zeer effectief om uitbreiding van de trombose en een recidief-VTE te voorkomen. 75 76 77 In een Cochrane-review werd gevonden dat zolang behandeling met cumarinederivaten wordt voortgezet, er weinig recidieven (1%) optreden 11 (zie ook Acetylsalicylzuur). In verschillende gerandomiseerde en observationele onderzoeken is aangetoond dat het geven van antistolling de mortaliteit verlaagt.

Met een literatuuronderzoek werd nagegaan of DOAC’s worden aanbevolen bij patiënten met een (eerste episode) DVT die door de huisarts worden behandeld. Zie het NHG-Standpunt Anticoagulantia: cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig (NHG 2016).

Uitgangsvraag

Zijn DOAC’s vergeleken met LMWH/cumarinederivaten aan te bevelen bij patiënten met een DVT?

Resultaten literatuursearch 

De search leverde een Cochrane-review op waarin RCT’s werden geïncludeerd die de effecten en bijwerkingen van DOAC’s vergeleken met een ander antistollingsbeleid. 78 In deze review zijn de DOAC’s onderscheiden in:

• Directe trombineremmers (ximelagatran – in Nederland niet op de markt) en dabigatran; drie RCT’s met 7596 deelnemers.
• Factor Xa-remmers (rivaroxaban, apixaban en edoxaban; acht RCT’s met 20.349 deelnemers).

Daarnaast werd een cohortonderzoek met 5142 deelnemers gevonden waarin rivaroxaban werd vergeleken met een cumarinederivaat. 79 De resultaten van de onderzoeken voor de uitkomstmaten recidief veneuze trombo-embolie, recidief diepe veneuze trombose, fatale en niet-fatale longembolie, sterfte (alle oorzaken) en majeure bloedingen zijn in de bijlagen samengevat. Bij de beschrijving van de bevindingen is gelet op non-inferioriteit, waarbij een conservatieve non-inferioriteitsmarge van 10% is aangehouden. De onderbouwing voor deze arbitraire marge is gelijk aan die bij atriumfibrilleren.

De kwaliteit van het bewijs 

De RCT’s waren van goede kwaliteit, maar de kwaliteit van bewijs varieert van redelijk tot laag voor de verschillende uitkomstmaten, omdat is afgewaardeerd vanwege twijfel aan de representativiteit van de onderzoekspopulaties voor de huisartsenpraktijken vanwege onnauwkeurigheid. Er is niet afgewaardeerd vanwege het feit dat de DOAC’s vergeleken zijn met warfarine of vanwege het ontbreken van een trombosedienst in het land van onderzoek.

Effectiviteit

Uit de RCT’s blijkt dat factor Xa-remmers niet inferieur zijn aan cumarinederivaten voor de incidentie van recidief veneuze trombo-embolie en recidief diepe veneuze trombose; wat betreft de uitkomstmaat ‘sterfte aan alle oorzaken’ lijkt hetzelfde het geval, maar kan inferioriteit niet geheel worden uitgesloten. De resultaten voor het optreden van longembolieën laten – mede vanwege lage aantallen – geen duidelijke conclusies toe. Voor directe trombineremmers geldt dat voor alle uitkomstmaten inferioriteit niet kan worden uitgesloten. Gegevens uit het cohortonderzoek zijn hiermee in overeenstemming.

Veiligheid 

Wat betreft bijwerkingen is gekeken naar het optreden van ernstige bloedingen. Vergeleken met cumarinederivaten lijken DOAC’s niet inferieur en minder ernstige bloedingen te geven. Er is geen onderscheid gemaakt tussen verschillende soorten bloedingen. De gegevens uit het cohortonderzoek zijn hiermee in overeenstemming.

Conclusie 

Het is aannemelijk dat factor Xa-remmers niet minder effectief zijn dan cumarinederivaten in het voorkomen van recidief-VTE bij patiënten met diepe veneuze trombose. Directe trombineremmers zijn minder goed onderzocht en hierbij kan een geringere effectiviteit niet geheel worden uitgesloten. Gebruik van een DOAC resulteert niet in een vermeerderd optreden van ernstige bloedingen vergeleken met cumarinederivaten; ernstige bloedingen komen juist minder vaak voor bij DOAC’s dan bij cumarinederivaten.

Overwegingen 

Voor de indicatie diepe veneuze trombose is de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van cumarinederivaten in zekere mate aangetoond. Gebruik van DOAC’s lijkt niet gepaard te gaan met meer bloedingen dan gebruik van cumarinederivaten, hoewel dit laatste niet geheel kan worden uitgesloten vanwege de lage aantallen complicaties (en daardoor bredere betrouwbaarheidsintervallen) voor een deel van de DOAC’s en sommige bloedingscategorieën. Ten slotte zijn er duidelijke aanwijzingen dat DOAC-gebruik gepaard gaat met minder intracraniёle bloedingen. Enige zorg blijft gerechtvaardigd over eventuele extra gastro-intestinale bloedingen bij 75-plussers. Het veelgehoorde bezwaar dat voor de meeste DOAC’s (nog) geen antidotum beschikbaar is, is gezien bovenstaande gelijke resultaten in de behandelingsgroepen van ondergeschikt belang en voor dabigatran is een antidotum beschikbaar (idarucizumab).

Praktisch voordeel van DOAC-gebruik is de vaste dosering: titreren door periodieke bloedafname en bepaling van de INR door de trombosedienst zijn niet nodig. Dat komt de patiёntvriendelijkheid en het gebruiksgemak ten goede. Dit zou kunnen bijdragen aan betere therapietrouw. Bovendien laat een vaste dosering zich opnemen in de medicijnrol, wat overigens niet geldt voor dabigatran, dat om zijn werkzaamheid te behouden in de blisterverpakking moet blijven zitten. Anderzijds bestaat de kans dat INR-controles die noodzakelijk zijn bij gebruik van cumarinederivaten als zodanig bijdragen aan een betere therapietrouw, dan wel het eerder oppikken van onder- en overdosering door interacties met andere medicatie, veranderende farmacokinetiek bij het oplopen van de leeftijd, of optredende comorbiditeit (bijvoorbeeld infecties). Sowieso leidt het vervallen daarvan bij DOAC-gebruik ertoe dat de voorschrijvend arts de therapietrouw minder goed kan monitoren. Hierbij is ook van belang dat DOAC’s vaker dan cumarinederivaten aanleiding geven tot gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en/of diarree), waardoor patiënten soms stoppen met de medicatie. Uit de RCT’s bleek ook dat patiënten die DOAC’s gebruikten vaker stopten vanwege bijwerkingen dan degenen die warfarine gebruikten. 80

Vergeleken met cumarinederivaten lijken DOAC’s minder frequent problematische interacties aan te gaan met andere geneesmiddelen. Een kanttekening hierbij is dat DOAC’s nog relatief kort op de markt zijn, waardoor wellicht nog niet alle interacties in kaart zijn gebracht. Bekende interacties zijn opgenomen in de G-standaard, die de basis vormt van de gangbare medicatiebewakingssystemen.

Nadeel van DOAC’s is hun hogere prijs in vergelijking met cumarinederivaten, waarbij de exacte prijs overigens onbekend is vanwege geheime prijsafspraken. Dit verschil wordt slechts gedeeltelijk tenietgedaan door de (sterk uiteenlopende) kosten die bij een keus voor cumarinederivaten zijn gemoeid met inschakeling van de trombosedienst.

Aanbeveling 

Op basis van de beschikbare gegevens over effectiviteit, veiligheid en gebruiksgemak kunnen DOAC’s als gelijkwaardig alternatief voor cumarinederivaten worden beschouwd voor de meeste patiënten met een diepe veneuze trombose. Terughoudendheid blijft gerechtvaardigd bij een verminderde nierfunctie en bij ouderen vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij degenen met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis. Deze terughoudendheid geldt ook voor patiënten met veel comorbiditeit en patiënten die veel andere medicatie gebruiken, omdat DOAC’s bij hen minder goed onderzocht zijn.

De huisarts zal bij een nieuwe indicatie voor antistolling samen met de patiënt moeten beoordelen in welke mate de genoemde factoren redenen zijn om te kiezen voor een DOAC of voor een cumarinederivaat. In algemene zin laat de huisarts zich hier leiden door nierfunctieverlies en mate van kwetsbaarheid. Een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) en/of kwetsbaarheid maken dat de balans kan doorslaan naar het gebruik van cumarinederivaten, gezien de lange ervaring die ook bij deze groepen patiënten is opgebouwd.

Gewone (ongefractioneerde) heparine activeert antitrombine, dat geactiveerde stollingsfactoren remt, met name trombine en geactiveerde factor Xa. Daardoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. LMWH bevatten fragmenten van heparine met een laag moleculair gewicht. Ze hebben een twee- tot driemaal hogere antifactor-Xa-activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van trombine dan gewone (ongefractioneerde) heparine.

LMWH hebben een betere voorspelbare farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid dan ongefractioneerde heparine. 81 Een meta-analyse van 23 gerandomiseerde onderzoeken (n = 9587), waarbij LMWH werden vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine, toonde aan dat behandeling met LMWH resulteerde in minder recidieven van trombo-embolische complicaties (OR 0,70; 95%-BI 0,57 tot 0,85) en minder ernstige bloedingen (OR 0,58; 95%-BI 0,40 tot 0,83). 82 83

Op grond van de huidige gegevens is geen uitspraak mogelijk over een eventueel verschil tussen de verschillende LMWH-preparaten. In de twee gerandomiseerde onderzoeken, waarin diverse LMWH-preparaten met elkaar zijn vergeleken, werd geen verschil aangetoond. 84

Een van de grote voordelen van LMWH is dat ze ook eenvoudig (geen controles, vaste dosering) en veilig in de thuissituatie kunnen worden toegepast bij patiënten met een acute DVT. Dit heeft belangrijke voordelen voor de patiënt die niet in het ziekenhuis hoeft te worden opgenomen. Dat levert ook een aanzienlijke kostenbesparing op. De therapeutische dosering wordt bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt. LMWH kunnen zowel een- als tweemaal daags worden toegediend. De meeste onderzoeken zijn verricht bij een tweemaal daagse dosering.

In een meta-analyse van 5 gerandomiseerde onderzoeken werd een statistisch niet-significant verschil gevonden tussen een een- of tweemaal daags behandelingsregime bij een recidief-VTE (OR 0,82; 95%-BI 0,49 tot 1,39 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering) en ernstige bloedingen (OR 0,77; 95%-BI 0,40 tot 1,45 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering). Er werd ook geen verschil in mortaliteit gevonden tussen een een- of tweemaal daagse LMWH-dosis (OR 1,14; 95%-BI 0,62 tot 2,08 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering). Op basis hiervan kan geen uitspraak worden gedaan over een voorkeur voor een een- of tweemaal daagse dosering van LMWH. 85 Vanuit het oogpunt van gemak voor de patiënt geeft de werkgroep de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering.

Op grond van het verschil in kosten gaat de voorkeur uit naar enoxaparine en nadroparine (prijspeil 6 maart 2014, bij dosering eenmaal daags gedurende 10 dagen bij een patiënt van 75 kg).

Doseringen per 10 of per 20 kilogramgewichtsklassen

In het Informatorium Medicamentorum wordt bij de dosering van nadroparine 19.000 IE/ml een dosering per 10 kilogramgewichtsklasse (onder andere 60 tot 69 kg) geadviseerd. Een motivatie voor dit advies ontbreekt, al wordt gesteld dat er aanwijzingen zijn dat bij obese patiënten het best individueel gedoseerd kan worden op grond van de lean body mass. Voor enoxaparine wordt in het Informatorium alleen de dosering per kilogram genoemd; niet hoe nauwkeurig gedoseerd dient te worden. Voor zover kon worden nagegaan is er geen bewijs dat een op 10 kilogramgewichtsklasse nauwkeurige dosering betere uitkomsten geeft dan een dosering per 20 kilogramgewichtsklasse. Doseren per 10 kilogramgewichtsklasse betekent dat de standaardwegwerpspuit niet altijd volledig leeg moet worden gedrukt (bijvoorbeeld 0,7 ml uit een wegwerpspuit van 0,8 ml). Dit is bezwaarlijk, omdat hierdoor juist doseringsfouten kunnen ontstaan, mede omdat vaak getracht zal worden de patiënt zelf (of een mantelzorger) te laten injecteren. Ook in de tweede lijn wordt veelal met 20 kilogramklassen of ruimer gewerkt. Om deze redenen is gekozen voor een dosering per 20 kilogramgewichtksklasse.

Het gedurende enkele dagen toevoegen van heparine aan de behandeling met cumarinederivaten verlaagt het risico op uitbreiding van de trombus en een recidief-DVT, omdat cumarinederivaten pas na enkele dagen effectief zijn. 86 Voor de langetermijnbehandeling wordt om verschillende redenen gekozen voor cumarinederivaten: toediening van LMWH kan pijnlijk zijn, is moeilijker uitvoerbaar en is duurder dan gebruik van cumarinederivaten.

Voor dit detail is gebruikgemaakt van een artikel in het Geneesmiddelenbulletin. 87 Idarucizumab is een monokonaal antilichaam dat direct en specifiek aan dabigatran bindt en de antistollingsactiviteit ervan tegengaat. Het bindt met een zeer hoge affiniteit aan (ongebonden) dabigatran, ongeveer driehonderd keer zo sterk als de bindingsaffiniteit van dabigatran voor trombine. Het middel werkt 12 uur en heeft geen protrombotische werking.

In een interimanalyse van het ’REVERSal Effects of idarucizumab in patiënts on Active Dabigatran’ (REVERSE-AD)-onderzoek werden twee groepen patiënten die dabigatran gebruikten geïncludeerd. 88 De eerste groep bestond uit 51 patiënten met een ernstige bloeding (intracraniële gastro-intestinale bloeding of door een trauma), die volgens het oordeel van een arts behandeling met een antidotum behoefden. De tweede groep bestond uit 39 patiënten die een acute chirurgische ingreep moesten ondergaan. De meeste (90%) patiënten werden met dabigatran behandeld voor atriumfibrilleren. De patiënten kregen idarucizumab (5 g i.v.) verdeeld over twee giften en zij werden gevolgd gedurende één maand of tot overlijden. Het primaire eindpunt was het percentage van het effect van dabigatran dat werd geantagoneerd binnen vier uur na de toediening van idarucizumab. Secundair werd naar klinische uitkomsten gekeken.

Bij 22 van de 90 patiënten (24%) kon het primaire eindpunt niet worden berekend vanwege een normale stollingstest bij aanvang van het onderzoek. Het bij de analyse uitsluiten van deze patiënten leidt tot overschatting van het effect. Bij de overige 68 patiënten was het effect volledig reversibel (mediaan 100%) en dit effect werd binnen enkele minuten na de toediening van idarucizumab bewerkstelligd. In beide groepen overleden negen patiënten. Vijfmaal werd een trombose gemeld, waaronder diepveneuze trombose en een longembolie. Daarnaast werden 21 ernstige bijwerkingen gemeld, zoals een delier, gastro-intestinale bloeding en een postoperatieve wondinfectie.De onderzoekers concluderen dat idarucizumab het antistollingseffect van dabigatran volledig antagoneert binnen enkele minuten na toediening. Het betrof hier echter een interimanalyse van een ongecontroleerde, niet-geblindeerde patiëntenserie met secundaire klinische uitkomstmaten. De klinische betekenis van de bevindingen is nog niet duidelijk.

De duur van de behandeling van DVT met anticoagulantia wordt bepaald door de balans tussen het voorkomen van een recidief-DVT en/of complicaties (longembolie, PTS) versus het risico van de behandeling, vooral bloedingen. Ook het ongemak van de behandeling en de kosten moeten worden meegewogen. In de literatuur is een behandelingsduur van vier tot zes weken, drie, zes en twaalf maanden of langer onderzocht.

4 tot 6 weken versus 3 maanden

In de ACCP-richtlijn worden 5 trials met 2185 patiënten beoordeeld waarbij 4 tot 6 weken behandeling van VTE werd vergeleken met 3 of 6 maanden behandeling met anticoagulantia. 13 De follow-up was in 4 onderzoeken 1 jaar, in 1 onderzoek 2 jaar. De kwaliteit van de onderzoeken werd als goed beoordeeld. Het RR voor een recidief-VTE bij behandeling gedurende 6 weken was 1,83 (95%-BI 1,39 tot 2,42) ten opzichte van behandeling gedurende 3 maanden. Het RR op een ernstige bloeding was 0,54 (95%-BI 0,22 tot 1,32), en het RR van de mortaliteit was 0,97 (95%-BI 0,68 tot 1,38). Dit komt overeen met de resultaten van een meta-analyse met individuele patiëntendata van 2925 patiënten uit 7 RCT’s uit 2012 62 met deels dezelfde onderzoeken. Hier bleek het risico op recidief bij idiopathische trombose tot 24 maanden na de behandeling in de 4 tot 6 weken groep hoger dan bij behandeling gedurende 3 maanden (HR 1,52; 95%-BI 1,14 tot 2,02). Ook een Cochrane-review uit 2011, waarin de behandelingsduur van VTE werd geëvalueerd in 8 geïncludeerde onderzoeken met in totaal 2994 patiënten, vond men minder recidieven bij 3 maanden behandeling dan bij 4 tot 6 weken behandeling (OR 0,23; 95%-BI 0,06 tot 0,70). 90

Conclusie 

De kans op recidief is groter bij vier tot zes weken behandeling dan bij 3 maanden behandeling, het risico op ernstige bloedingen is niet evident groter (puntschatter wijst er wel op, niet significant) bij drie maanden behandeling.

3 maanden versus 6 tot 12 maanden

In een meta-analyse in de ACCP-richtlijn werden 6 RCT’s beoordeeld (5 publicaties, 1 beschrijft 2 RCT’s) met in totaal 2061 patiënten waarbij behandeling gedurende 6 tot 12 maanden werd vergeleken met 3 maanden. De follow-up varieerde van 1 tot 3 jaar. Het RR op recidief-VTE was niet significant lager bij 6 tot 12 maanden: 0,89 (95%-BI 0,69 tot 1,14). De kwaliteit werd als matig beoordeeld en verlaagd vanwege imprecisie. Het RR op ernstige bloedingen was hoger bij 6 tot 12 maanden: 2,49 (95%-BI 1,2 tot 5,16; hoge kwaliteit). Het RR van de mortaliteit was 1,3 (95%-BI 0,81 tot 2,08). Deze resultaten komen overeen met die in de bovengenoemde meta-analyse: 62 de HR voor recidief in de 2 jaar na 3 maanden behandeling ten opzichte van 6 maanden of langere (tot 27 maanden) behandeling was 1,19 (0,86 tot 1,65) voor alle patiënten en 1,39 (95%-BI 0,96 tot 2,01) bij idiopathische VTE.

In een meta-analyses in de NICE-richtlijn werd 3 maanden met 6 maanden behandeling vergeleken. Uit 2 RCT’s met in totaal 789 patiënten bleek dat de kans op recidief na 3 maanden behandeling (32 recidieven bij 389 patiënten; 8%) na 1 jaar follow-up even groot is als na 6 maanden behandeling (28 recidieven bij 400 patiënten; 7%; RR 0,85; 95%-BI 0,52 tot 1,39). De kwaliteit werd als laag beoordeeld vanwege beperkingen in onderzoeksopzet en uitvoering en imprecisie. Er was geen verschil in VTE-gerelateerde sterfte bij 6 of 3 maanden behandeling: respectievelijk 3 van de 400 patiënten (0,8%) versus 3 van de 389 patiënten (0,8%), RR 1,02 (95%-BI 0,22 tot 4,8) of in totale sterfte: 21 van de 400 (5,3%) versus 17 van de 389 (4,4%) patiënten, RR 1,2 (95%-BI 0,64 tot 2,24). In 1 van de genoemde RCT’s met 749 patiënten 91 werd een grotere kans op ernstige bloedingen bij 6 maanden behandeling gevonden (8 van de 380 patiënten; 2,1%) ten opzichte van 3 maanden behandeling (0 van de 369 patiënten; RR 16,5; 95%-BI 0,96 tot 285).

Conclusie 

Behandeling van 6 tot 12 maanden biedt geen vermindering van het aantal recidieven VTE ten opzichte van 3 maanden behandeling ten koste van een groter aantal ernstige bloedingen.

Langduriger behandeling (6 maanden tot levenslang)

De kans op een later recidief-VTE is aanzienlijk (zie Epidemiologie). In de ACCP-richtlijn worden 4 RCT’s met in totaal 1184 patiënten met VTE beoordeeld waarin behandeling gedurende 3 tot 6 maanden met anticoagulantia werd vergeleken met langdurige behandeling. Langdurigere behandeling resulteerde na 5 jaar follow-up in 90% (RR 0,12; 95%-BI 0,05 tot 0,25) minder recidief-VTE bij een INR-streefwaarde van 2,5, en 64% (95%-BI 23 tot 81%) minder recidief-VTE bij een INR-streefwaarde van 1,75. Daarentegen was het RR op ernstige bloedingen 2,63 (95%-BI 1,02 tot 6,76). De kwaliteit werd als hoog beoordeeld voor recidief-VTE en matig voor ernstige bloedingen (verlaagd vanwege imprecisie).

De NICE-richtlijn vond op grond van een meta-analyse van 8 onderzoeken met in totaal 1889 VTE-patiënten een verlaging van het risico op recidief bij langdurige behandeling (langer dan 6 maanden tot levenslang) ten opzichte van kortere behandeling (3 tot 6 maanden). Van de 953 langer behandelde patiënten kregen 74 een recidief-VTE (7,8%) tegenover 121 VTE-recidieven van de 936 korter behandelde patiënten (RR 0,57; 95%-BI 0,34 tot 0,97), de maximale follow-up was 2 tot 3 jaar. Het aantal ernstige bloedingen werd nagegaan op grond van 7 onderzoeken met 1829 patiënten en betrof 31 van de 923 langer behandelde patiënten tegenover 8 van 906 korter behandelden (RR 2,83; 95%-BI 1,34 tot 5,97). De totale sterfte (7 onderzoeken, 1855 patiënten) bedroeg 52 van 936 (5,6%) bij langere behandeling en 51 van 919 (5,5%) bij kortere behandeling (RR 0,99; 95%-BI 0,68 tot 2,84). VTE-gerelateerde mortaliteit (7 onderzoeken, 1765 patiënten) was 5 van de 864 bij langere behandeling tegenover 6 van de 919 bij kortere behandeling (RR 0,96; 95%-BI 0,32 tot 2,84).

De risico’s van langdurige behandeling met orale anticoagulantia voor VTE werden eveneens nagegaan in een meta-analyse met 33 onderzoeken en 10.757 patiënten met 4374 persoonsjaren anticoagulantiagebruik. 92 Het aantal ernstige bloedingen was 7,22 per 100 persoonsjaren (95%-BI 7,19 tot 7,24), 1,31 fatale bloedingen per 100 persoonsjaren (95%-BI 1,30 tot 1,32), en 1,15 intracraniële bloedingen per 100 persoonsjaren (95%-BI 1,14 tot 1,16). Het totaal aantal ernstige bloedingen was 276, waarvan 37 letaal (13,4%; 95%-BI 9,4 tot 17,4%).

Conclusie 

Langdurige of levenslange behandeling geeft minder recidieven dan behandeling gedurende 3 tot 6 maanden, maar tegelijkertijd een groter aantal ernstige bloedingen.

Overwegingen 

De optimale behandelingsduur is een afweging tussen de recidiefkans en de kans op bloedingen en zou individueel moeten worden bepaald. In internationale richtlijnen wordt geadviseerd langduriger behandeling te overwegen op grond van een individuele risicostratificatie. Deze afweging kan, voornamelijk bij idiopathische trombose, resulteren in het advies tot langdurige behandeling (onbepaalde tijd) als het bloedingsrisico laag is. Er zijn meerdere risicostratificatiemogelijkheden voorgesteld. Geen één is onafhankelijk gevalideerd. 13

Advies 

De werkgroep adviseert een behandeling van drie maanden bij patiënten met een secundaire DVT. Bij idiopathische DVT wordt zes maanden behandeld.

Uitgangsvraag

Is 6 maanden of 3 maanden antistolling aan te bevelen bij volwassen patiënten met een eerste idiopathische DVT?

PICO

Achtergrond

De duur van de antistollingsbehandeling bij DVT wordt bepaald door de balans tussen preventie van een recidief of van complicaties van de DVT (longembolie, posttrombotisch syndroom) enerzijds, en het risico op complicaties van de behandeling (vooral bloedingen) anderzijds. Ook het ongemak van de behandeling en de kosten moeten worden meegewogen. Ten tijde van de ontwikkeling van deze standaard (2015) is de behandelduur voor idiopathische DVT, op basis van de toenmalige evidence, gehandhaafd op 6 maanden. In de nadien verschenen multidisciplinaire Richtlijn Antitrombotisch beleid werd de behandelduur echter op 3 maanden gesteld. 93 De publicatie van de nieuwe LTA Antistollingszorg noopt tot actualisering van de behandelduur omdat een verschil in aanbevelingen tussen de eerste versus de tweede lijn niet wenselijk is.

Methoden

In PubMed en Embase is in oktober 2020 een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd naar SR’s en RCT’s.

Resultaten

De zoekactie leverde geen geschikte SR op, maar wel 4 RCT’s waarin patiënten werden gerandomiseerd naar 3 of 6 maanden antistolling. 94 95 96 91 Daarnaast werd een meta-analyse met individuele patiëntendata (IPD-MA) gevonden waarin verschillende duren van antistolling met elkaar werden vergeleken. 62 Deze patiëntendata waren verkregen via een samenwerkingsverband tussen de auteurs van 7 onderzoeken (en dus niet door een systematisch literatuuronderzoek).

Onderzoekskarakteristieken

• Schulman 1985 94 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een DVT, uitgevoerd in 1 ziekenhuis in Zweden. In 1 tak van het onderzoek werden patiënten met een eerste DVT van onbekende of permanente oorzaak (n = 40) gerandomiseerd naar 3 maanden (n = 20) of 6 maanden (n = 20) antistolling met warfarine (INR 2,5-4,8). Bij alle patiënten werd veneuze-occlusieplethysmografie uitgevoerd ten tijde van de diagnose, aan het eind van de antistollingsbehandeling en 3, 6, 9 en 12 maanden na het eind van de antistolling. Op deze tijdstippen werden ook bloedingen en andere bijwerkingen nagevraagd. Daarna werden de patiënten klinisch vervolgd (minder intensief, niet in het kader van het onderzoek) gedurende 3-15 maanden.
• Pinede 2001 95 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een eerste VTE, uitgevoerd in ziekenhuizen in Frankrijk. In 1 tak van het onderzoek werden patiënten met een symptomatische proximale DVT of een longembolie gerandomiseerd naar 12 weken (n = 270) of 24 weken (n = 269) antistolling met de vitamine K-antagonist fluindione (INR 2,0-3,0). Van de deelnemers had 45% een idiopathische VTE; 55% had ≥ 1 permanente of tijdelijke risicofactor. De patiënten werden 15 maanden gevolgd, met meetmomenten op 1,5, 3, 6 en 15 maanden na randomisatie. Uitkomstmaten waren recidief VTE en bloeding (ernstig, niet-ernstig of fataal).
• Agnelli 2003 96 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een eerste longembolie, uitgevoerd in ziekenhuizen in Italië. In 1 tak van het onderzoek werden patiënten met een symptomatische longembolie die geassocieerd was met een tijdelijke risicofactor, na 3 maanden antistolling met warfarine of acenocoumarol (INR 2,0-3,0), gerandomiseerd naar stoppen (n = 70) of verlenging van de antistolling met nog eens 3 maanden (n = 75). De patiënten werden gemiddeld 33,8 maanden gevolgd, met meetmomenten op 3, 6 en 12 maanden na randomisatie, en vervolgens elke 6 maanden. Uitkomstmaten waren recidief VTE, sterfte en ernstige bloeding.
• Campbell 2007 91 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een VTE, bij voorkeur (maar niet noodzakelijk) bevestigd met aanvullend onderzoek. Het onderzoek werd uitgevoerd in ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk bij patiënten met een DVT of longembolie zonder permanente risicofactoren. De patiënten werden gerandomiseerd naar 3 maanden (n = 369) of 6 maanden (n = 380) antistolling (in principe warfarine, maar een ander cumarinederivaat was ook mogelijk, INR 2,0-3,5). De patiënten werden 1 jaar gevolgd met meetmomenten op 3, 6 en 12 maanden. Uitkomsten waren sterfte aan VTE, falen van behandeling (inclusief recidief tijdens behandeling), recidief na behandeling en ernstige bloeding.
• Boutitie 2011 62 betrof een meta-analyse van gepoolde individuele patiëntendata uit 7 RCT’s naar verschillende duren van antistolling bij VTE. Geïncludeerd werden patiënten met een objectief bevestigde (idiopathische of secundaire) VTE zonder maligniteit (n = 2925), die antistolling kregen met een vitamine K-antagonist (INR 2,0-3,0 of 2,0-2,85). De deelnemers werden gerandomiseerd over 2 verschillende behandelduren en enige tijd prospectief gevolgd, waarbij een eventueel recidief ook objectief werd vastgelegd. Daarnaast werd in 1 onderzoek een cohort geïncludeerd waarin de patiënten 3 maanden werden behandeld. In totaal werden 2925 patiënten geïncludeerd; 1046 patiënten 3 maanden behandeld en 776 patiënten 6 maanden (idiopathisch en secundair bij elkaar genomen).. In een deel van de analyses is onderscheid gemaakt naar provoked VTE (met tijdelijke risicofactor) en unprovoked VTE (zonder tijdelijke risicofactor; aanwezigheid van een chronische medische conditie anders dan kanker viel hier ook onder), en naar locatie van de initiële VTE (longembolie, proximale DVT, distale DVT). De grootste van de door ons geïncludeerde RCT’s Campbell 2007 91 werd in Boutitie uitgesloten en ook Schulman 1985 94 is niet gebruikt.

Effectiviteit en bijwerkingen 

Conclusies

• Mogelijk is er niet of nauwelijks verschil in het risico op recidief VTE tussen 3 of 6 maanden behandeling met antistolling (kwaliteit van bewijs is laag).
• Mogelijk leidt 6 maanden behandeling met antistolling tot een hoger risico op ernstige bloedingen en sterfte dan 3 maanden behandeling (kwaliteit van bewijs is laag).

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Op grond van de evidence lijkt er geen verschil tussen behandeling gedurende 3 dan wel 6 maanden wat betreft het optreden van een recidief VTE. Een behandelduur van 6 maanden lijkt daarom niet effectiever dan 3 maanden. In het algemeen is een kortere behandelduur te verkiezen vanwege het risico op bijwerkingen. Het risico op ernstige bloedingen en sterfte is mogelijk groter bij 6 maanden behandeling, maar er is te weinig evidence om hier een gefundeerde uitspraak over te doen.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs is laag.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Gebruik van antistolling is belastend, kan ernstige en minder ernstige bijwerkingen hebben (die niet zijn onderzocht) en brengt kosten met zich mee.

Kosten

Bij een DOAC zijn de kosten van 6 maanden behandeling ongeveer 2 × zo hoog als die van 3 maanden behandeling. Bij een cumarinederivaat is dit verschil minder groot omdat de kosten vooral zitten in het opstarten en monitoren van de behandeling en minder in de kosten van het geneesmiddel zelf.

Aanvaardbaarheid

Lange tijd was de aanbevolen behandelperiode bij idiopathische DVT 6 maanden. Omdat de trombose spontaan ontstond, wilde men een veilig lange behandelperiode vanuit de gedachte dat er een onderhoudende trombogene factor aanwezig is die langer behandelen noodzakelijk maakt dan bij secundaire trombose, waarbij de oorzaak in de regel snel weggenomen kan worden. Op grond van de beschreven evidence is 6 maanden antistolling niet evident effectiever dan 3 maanden en leidt mogelijk tot meer bloedingen en sterfte. In algemene zin duurt een behandeling zo lang als nodig, en zo kort mogelijk. Mede omdat 3 maanden antistolling al enige jaren de aanbevolen behandeling is in de tweede lijn, zal deze aanpassing voor de meeste huisartsen aanvaardbaar zijn.

Haalbaarheid

De interventie is haalbaar. Door de behandelduur voor zowel idiopathische als secundaire trombose op 3 maanden te stellen is er een vereenvoudiging en minder risico op fouten.

Waarom deze aanbeveling?

Er is geen overtuigend bewijs dat 6 maanden antistolling effectiever is dan 3 maanden bij patiënten met een eerste idiopathische DVT, terwijl langere behandeling wel een grotere belasting, mogelijk een grotere kans op bijwerkingen en hogere kosten met zich meebrengt. Bovendien wordt in de tweede lijn al meerdere jaren slechts 3 maanden behandeld, waarna een afweging kan worden gemaakt de behandeling onbepaalde tijd voort te zetten om recidieven te voorkomen. Dit heeft geleid tot een sterke aanbeveling voor 3 maanden behandeling.

Aanbeveling (sterk voor)

Behandel patiënten met een eerste idiopathische DVT 3 maanden met antistolling.

Er zijn 2 RCT’s gedaan naar de effectiviteit van acetylsalicylzuur ter preventie van recidief-VTE ná de behandeling met cumarinederivaten. De designs werden op voorhand op elkaar afgestemd om eenvoudig een meta-analyse te kunnen doen. In totaal kregen 616 patiënten met een idiopathische VTE na behandeling met LMWH en cumarinederivaten dagelijks 100 mg acetylsalicylzuur. Patiënten in de controlegroepen (n = 608) kregen een placebo. In 1 RCT bedroeg de follow-up ongeveer 2 jaar 97 en in de andere 4 jaar. 98 In totaal waren er 116 recidief-VTE’s in de placebogroep (19%) en 85 in de acetylsalicylzuurgroep (14%), de HR was 0,68 (95%-BI 0,51 tot 0,90). Het aantal ernstige bloedingen was 12 in de placebogroep en 18 in de acetylsalicylzuurgroep (HR 1,47; 95%-BI 0,70 tot 3,08).

Conclusie 

Acetylsalicylzuur lijkt het aantal recidieven bij idiopathische VTE’s te verminderen, maar de kans op een ernstige bloeding is mogelijk iets groter.

Overwegingen 

De aantallen patiënten en het aantal recidief-VTE waren te klein om te concluderen dat acetylsalicylzuur bij idiopathische VTE-patiënten moet worden geadviseerd.

Advies 

Acetylsalicylzuur ter preventie van een recidief-VTE bij idiopathische VTE wordt niet geadviseerd.

Soorten trombofilie

Trombofilie is een verworven of erfelijke aanleg tot het ontwikkelen van VTE. De enige belangrijke verworven trombofilie is de aanwezigheid van antifosfolipide antilichamen (gedetecteerd in het bloed als lupus anticoagulans of door antilichamen tegen cardiolipine of B2-glycoproteine 1). De prevalentie in de bevolking ligt tussen de 1 en 8%. Er zijn meerdere erfelijke trombofilieën, de voornaamste zijn deficiënties van anticoagulantia die van nature in het lichaam aanwezig zijn: antitrombine-III (AT-III), proteïne C en proteïne S. De prevalentie in de bevolking is 0,1 tot 0,4%. 99 Daarnaast worden de factor V Leiden (prevalentie 3 tot 7%) en protrombine G20210A-mutaties (0,7 tot 4%) als trombogeen beschouwd. 100 101

Kans op een (recidief-)VTE bij patiënten met trombofilie

Het risico op VTE bij trombofilie wordt op grond van de resultaten van enkele retrospectieve onderzoeken geschat tussen 0,5 en 3,1% per jaar en op grond van enkele prospectieve onderzoeken tussen de 0,7 en 4,0% per jaar. 99

Proteïne-C-, proteïne-S- of AT-III-deficiëntie

In een prospectief cohortonderzoek werden 1600 opeenvolgende VTE-patiënten getest op proteïne-C-, proteïne-S- of AT-III-deficiëntie. Van hen bleken 91 drager van een erfelijke trombofilie; van 84 van hen werden eerste- of tweedelijnsfamilieleden zonder VTE gezocht en geïncludeerd. Ook zij werden getest op dragerschap van proteïne-C-, proteïne-S- of AT-III-deficiëntie. In totaal werden er 149 familieleden mét een deficiëntie en 233 zonder deficiëntie geanalyseerd. Follow-up vond plaats gedurende gemiddeld ruim 9 jaar. In de groep met een deficiëntie kregen 21 mensen een VTE. De jaarlijkse incidentie in deze groep was 1,53% (95%-BI 1,00 tot 2,34%). In de groep zonder deficiëntie waren er 6 VTE’s (jaarlijkse incidentie 0,29%; 95%-BI 0,13 tot 0,64%). Het betrof 19 keer een DVT (70%) en 8 keer (30%) een longembolie. Uit een multivariate Cox-analyse waarbij werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en andere stollingsafwijkingen (onder andere factor V Leiden) bleek de HR voor VTE bij het hebben van 1 van de deficiënties 7,0 (95%-BI 2,7 tot 18,0) ten opzichte van niet-deficiënten. Uitgesplitst naar soort deficiëntie was dit voor proteïne S 9,6 (95%-BI 3,0 tot 30,10); voor proteïne C 4,1 (95%-BI 1,2 tot 13,9) en voor AT-III 10,2 (95%-BI 3,3 tot 31,6). De kans op een eerste VTE en recidief werd niet uitgesplitst. Gedurende risicovolle periodes, zoals operatie, trauma, immobilisatie of kraambed, bleken mensen met een deficiëntie meer dan 2 keer zo vaak tromboprofylaxe te hebben gekregen als patiënten zonder deficiëntie (respectievelijk 51% en 22% van de geïncludeerden). Toch was het aantal VTE groter in de groep met een deficiëntie (respectievelijk 6,6% en 3,5% per risicovolle periode). VTE bij een deficiëntie trad alleen op als er geen profylaxe was gegeven. 99

Protrombine G20210A en factor V Leiden

In een meta-analyse van 46 artikelen werd de recidiefkans bij (behandelde) VTE-patiënten met factor V Leiden of de protrombine-G20210A-mutatie nagegaan. 102 De follow-up was 99 maanden. De recidiefkans was groter bij heterozygote dragers van factor V Leiden vergeleken met VTE-patiënten zonder factor V Leiden. In totaal kregen 161 van de 979 heterozygote patiënten een recidief-VTE tegenover 473 recidieven bij 3751 patiënten zonder mutatie. De gepoolde OR was 1,56 (95%-BI 1,14 tot 2,12). Van de 49 homozygote patiënten kregen 7 een recidief tegenover 225 recidieven bij 2333 patiënten zonder mutatie. De gepoolde OR was 2,65 (95%-BI 1,2 tot 6,0). Heterozygoot dragerschap van de protrombine-G20210A-mutatie gaf geen verhoogde kans op recidief ten opzichte van patiënten zonder mutatie: er waren 38 recidieven bij 281 patiënten tegenover 385 recidieven bij 3355 patiënten zonder mutatie; OR 1,45 (95%-BI 0,96 tot 2,2). Voor analyse van homozygoot protrombine-G20210A-dragerschap waren onvoldoende gegevens.

Andere factoren 

In een eerder cohortonderzoek werden 474 opeenvolgende patiënten met VTE getest op factor V Leiden, protrombine G20210A, proteïne-C-, proteïne-S-, AT-III-deficiëntie, hoge levels factor VIII, IX of XI, hyperfibrinogenemie en hyperhomocysteïnemie. 103 In totaal bleken 319 patiënten één of meer afwijkende labwaarden te hebben (67%). De gemiddelde follow-up was 7,2 jaar en bedroeg 3477 patiëntjaren. In totaal kregen 90 patiënten een recidief-VTE (73 DVT in het been, 4 in de arm, 12 longembolie, 1 Budd-Chiarisyndroom). Het aantal recidief-VTE’s was 25,9 per 1000 patiëntjaren (95%-BI 20,8 tot 31,8). De HR voor recidief-VTE was voor geen enkele afwijkende laboratoriumwaarde statistisch significant verhoogd ten opzichte van patiënten zonder afwijkende laboratoriumwaarden. Bij > 1 afwijkende laboratoriumwaarde was de kans op recidief na correctie voor leeftijd, geslacht en anticoagulantiagebruik (RR) 1,6 (95%-BI 1,0 tot 2,7).

Conclusie 

óf, en in welke mate het risico op VTE of een recidief-VTE bij trombofilie verhoogd is, is op grond van de gevonden onderzoeken niet eenduidig. Het risico op recidief bij patiënten met een proteïne-C-, proteïne-S-, of AT-III-deficiëntie, factor V Leiden en protrombine-G20210A-mutatie is waarschijnlijk licht verhoogd.

Diagnostiek naar onderliggende trombofilie zou zinvol kunnen zijn indien de behandeling van VTE er anders door zou zijn en/of als VTE bij gezins- of familieleden kan worden voorkomen. Afgezien van een voortijdig afgebroken RCT (NTR 784) zijn er geen RCT’s waarin de recidiefkans bij onderzoek naar trombofilie bij patiënten met VTE gevolgd door aangepast antistollingsbeleid wordt vergeleken met het achterwege laten van dergelijk onderzoek en beleid. In een patiëntcontroleonderzoek werden 197 patiënten met een recidief-VTE gematcht met 324 VTE-patiënten zonder recidief. 104 Alle patiënten waren afkomstig uit een groot cohortonderzoek naar VTE. 105 Van de patiënten met een recidief was 35% na de eerste VTE-episode onderzocht op trombofilie, van de patiënten zonder recidief was dat 30%. De OR voor een recidief-VTE van patiënten waarbij diagnostiek naar trombofilie was verricht versus patiënten waarbij dat niet was gedaan was 1,2 (95%-BI 0,8 tot 1,8). In dit onderzoek verschilden de patiëntkarakteristieken tussen cases en controlepatiënten overigens fors.

Conclusie 

Er is geen bewijs dat diagnostiek naar trombofilie bij patiënten met een eerste episode VTE bijdraagt aan verlaging van de kans op een recidief.

Overwegingen 

Op dit moment is terughoudendheid met betrekking tot diagnostiek naar trombofilie bij veneuze trombo-embolie gerechtvaardigd, omdat duidelijke voordelen voor de patiënt ontbreken.

Advies 

Routineonderzoek naar erfelijke of verworven trombofilie bij patiënten met VTE wordt niet aanbevolen, omdat de uitslag in het algemeen geen gevolgen heeft voor het therapeutisch beleid.

Onderzoek naar trombofilie via een verwijzing naar de internist of hematoloog wordt wel overwogen bij patiënten met familiaire VTE. Bij patiënten met recidiverende VTE kan diagnostiek naar trombofilie overwogen worden. Deze patiënten met een recidief worden verwezen.

VTE is geassocieerd met een verhoogd risico op een maligniteit, zoals onder meer bleek in een Zweeds cohortonderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van een centrale ziekenhuis-patiëntenregistratie. 106 Bij 61.998 patiënten van 18 jaar en ouder zonder bekende maligniteit die tussen 1965 en 1983 werden behandeld voor VTE (inclusief tromboflebitis) werden in het jaar volgend op de DVT 2509 maligniteiten gevonden (gestandaardiseerd incident risico (SIR) 3,2; 95%-BI 3,1 tot 3,4). De SIR is gestandaardiseerd naar observatiejaren en de verhouding kanker bij VTE versus patiënten zonder VTE. De SIR voor polycythaemia vera was 12,9 (95%-BI 8,6 tot 18,7) en de SIR voor lever, pancreas, ovariumkanker, hersentumoren en Hodgkinlymfoom was eveneens boven de 5,0. Niet zeker is of trombose een gevolg is van de maligniteit of dat beide een gemeenschappelijke oorzaak hebben. In een patiëntcontroleonderzoek bij 430 DVT-patiënten in Nederlandse huisartsenpraktijken werden vergelijkbaar verhoogde risico’s gevonden. 107 Opeenvolgende patiënten in de eerste lijn met DVT (n = 430) zonder bekende maligniteit werden vergeleken met een controlegroep uit de algemene bevolking, gematcht naar leeftijd en geslacht. De tweejaars incidentie bij idiopathische DVT (n = 162) was 7,4% (95%-BI 3,4 tot 11,4%) en bij secundaire DVT (n = 268) 2,6% (95%-BI 0,7 tot 4,5%) ten opzichte van 2,0% (95%-BI 0,1 tot 3,9%) in de controlegroep (n = 442).

Conclusie 

Het aantal patiënten dat een maligniteit blijkt te hebben als een DVT wordt geconstateerd is vooral verhoogd bij idiopathische trombose.

Er is discussie over de vraag of er bij een trombose aanvullend onderzoek naar nog onbekende maligniteiten moet plaatsvinden, of dit zowel bij idiopathische als bij secundaire trombose zou moeten, en over de uitgebreidheid van het eventuele diagnostisch onderzoek. Het vinden van een maligniteit heeft consequenties voor de behandeling en recidiefkans van VTE, en de kans op genezing (van de kanker) zou bij ontdekking in een behandelbaar stadium groter kunnen zijn. Er is één RCT uit 2004 naar het nut van uitgebreid onderzoek naar de aanwezigheid van tumoren bestaande uit echo én CT-scan van het abdomen en pelvis; gastroscopie of barium maagfoto; coloscopie of sigmoïdoscopie en coloninloop; hemocculttest; sputumcytologie en bloedonderzoek naar tumormarkers. 108 Vrouwelijke patiënten ondergingen ook een mammografie en cervixcytologie, mannelijke patiënten een abdominale echo van de prostaat en een PSA-bepaling. De interventiegroep werd vergeleken met een controlegroep die niet op de hoogte was van het onderzoek (het zogenaamde Zelen-design) en bij wie ook geen aanvullend onderzoek werd gedaan. Het Zelen-design werd noodzakelijk geacht omdat het onethisch werd gevonden om patiënten allereerst te informeren over een verhoogd risico op kanker en dan vervolgens geen aanvullend onderzoek aan te bieden. De inclusie verliep moeizaam omdat slechts 5 van de 40 centra wilden meedoen in verband met de keus voor het Zelen-design. Het onderzoek werd voortijdig afgebroken toen bleek dat de artsen bij de patiënten in de controlegroep meer diagnostiek deden dan volgens het onderzoeksprotocol was afgesproken. Uiteindelijk werden 201 patiënten geïncludeerd. Bij 13 van de 99 patiënten in de screeningsgroep (13,1%) werd een maligniteit vastgesteld en gedurende de 2 jaar follow-up bij nog 1 patiënt (1,0%). In de controlegroep werd in 2 jaar follow-up bij 10 van de 102 patiënten (9,8%) een maligniteit gevonden, het RR tijdens de follow-up was 9,7 (95%-BI 1,3 tot 36,8; p < 0,01). De kankergerelateerde mortaliteit gedurende de 2 jaar follow-up was 2% in de gescreende groep versus 3,9% (4 van de 102) in de controlegroep (absolute risicoreductie 1,9%; 95%-BI -5,5 tot 10,9; niet significant). De patiëntenaantallen waren te klein en de follow-up was te kort om uitspraken te kunnen doen over de vraag of routinematig aanvullend onderzoek leidt tot minder morbiditeit en mortaliteit.

Een Nederlands onderzoek uit 2010 (het Trousseau-onderzoek) vergeleek het nut van beperkte screening met uitgebreide screening bij patiënten ouder dan 40 jaar met een eerste presentatie van een idiopathische DVT en/of longembolie in 2 gelijktijdige cohorten. 109 De 10 deelnemende ziekenhuizen werden verdeeld en deden ófwel een beperkte baseline screening (n = 288) bestaande uit anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en een thoraxfoto, ofwel een uitgebreide screening (n = 342) waarbij de baseline screening werd uitgebreid met een CT van het abdomen en thorax, en een mammografie bij vrouwen. Het onderzoek werd gestaakt op grond van een interim-analyse waaruit bleek dat het percentage aangetroffen maligniteiten lager was dan was verwacht en de meeropbrengst van uitgebreide screening ten opzichte van de baseline screening veel kleiner was dan verwacht. In de beperkt gescreende groep werd bij 7 patiënten (2,4%) een maligniteit gevonden, in de uitgebreid gescreende groep werd bij 12 patiënten (3,5%) al in de baseline screening een maligniteit geconstateerd. Uitgebreide screening voegde daar nog 6 patiënten met een maligniteit (2,0%) aan toe. Dat was veel lager dan het verwachte percentage (8%) waarop de inclusietargets waren gebaseerd. Van deze 6 extra gevonden patiënten zouden er volgens de onderzoekers potentieel 3 te genezen zijn. Het aantal patiënten bij wie gedurende de gehele looptijd van het onderzoek een maligniteit werd gevonden was 30 van de 342 (8,8%; mediane follow-up 2,5 jaar) in de uitgebreid gescreende groep versus 21 van de 288 (7,3%; mediane follow-up 2,6 jaar) in de beperkt gescreende groep (OR 1,25; 95%-BI 0,66 tot 2,38). De mortaliteit bedroeg 26 (7,6%) waarvan 17 aan een maligniteit in de uitgebreid gescreende groep, 24 (8,3%; 8 aan een maligniteit) in de beperkt gescreende groep, gecorrigeerde hazard ratio 1,22 (95%-BI 0,69 tot 2,22).

In een systematisch literatuuronderzoek uit 2008 werd de prevalentie van maligniteiten na een VTE 1, 6 en 12 maanden na de diagnose nagegaan. 110 Om de prevalentie te bepalen werden 34 onderzoeken geïncludeerd met in totaal 9516 patiënten met VTE, van wie 3286 idiopathisch, 3297 secundair en 2933 niet-gespecificeerd. Direct na de VTE-diagnose (baseline) was de prevalentie maligniteiten van alle patiënten 4,1% (95%-BI 3,6 tot 4,6%), bij idiopathische VTE was dit 6,1% (5,0 tot 7,1%) en bij secundaire VTE 1,9% (95%-BI 1,3 tot 2,5%). De totale prevalentie 12 maanden na de diagnose was 6,3% (95%-BI 5,6 tot 6,9%). De prevalentie na 12 maanden was hoger bij idiopathische trombose (10,0%; 95%-BI 8,6 tot 11,3%) dan bij secundaire trombose (2,6%; 95%-BI 1,6 tot 3,6%).

In dezelfde review werd het effect vergeleken van beperkt onderzoek (meestal anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, thoraxfoto) met uitgebreid onderzoek (meestal CT-scan van het abdomen en thorax) in 14 artikelen en 1 abstract (van het hierboven genoemde Trousseau-onderzoek). Pooling van de resultaten van verschillende onderzoeken (4378 patiënten) toonde dat met uitgebreide screening meer maligniteiten worden ontdekt. Met beperkt screenen vond men 49,4% (95%-BI 40,2 tot 8,5%) van het totaal aantal maligniteiten aan het eind van de follow-upperiodes, versus 69,7% (95%-BI 61,1 tot 77,8%) bij uitgebreide screening.

Vier van de geïncludeerde onderzoeken rapporteerden een verschil in tumorstadium, 2 van deze onderzoeken vonden een voordeel van uitgebreide screening, de 2 andere niet. In de 4 onderzoeken werden gedurende de follow-up 123 maligniteiten bij totaal 1540 patiënten ontdekt. Met beperkt screenen werden 17 tumoren in een vroeg stadium ontdekt (13,8%; 95%-BI 8,8 tot 21,0%) met uitgebreid screenen 27 (22,0%; 95%-BI 15,6 tot 30,1%). Ook in deze review komt men tot de conclusie dat gunstige effecten op mortaliteit en morbiditeit van routinematig aanvullend onderzoek naar maligniteiten niet zijn aangetoond.

Conclusie 

Diagnostiek naar een maligniteit in geval van DVT leidt waarschijnlijk tot de ontdekking van iets meer maligniteiten. Het is niet duidelijk of routinematige aanvullend onderzoek resulteert in overlevingsvoordeel.

Overwegingen 

De meerwaarde van uitgebreid routinematig aanvullend onderzoek ten opzichte van beperkt screenen met anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en een X-thorax is beperkt. Over de gevolgen op de kwaliteit van leven en de kosteneffectiviteit zijn geen onderzoeken beschikbaar.

Advies 

Routinematig aanvullend onderzoek op de aanwezigheid van een maligniteit wordt bij patiënten met DVT niet aanbevolen. Bij een klinisch vermoeden van een onderliggende maligniteit wordt gerichte nadere diagnostiek uitgevoerd.

In een meta-analyse uit 2009 werd het risico op (symptomatische) DVT en longembolie (VTE) bij vliegreizen nagegaan. 111 Er werden 14 onderzoeken geïncludeerd (11 patiëntcontroleonderzoeken, 2 cohortonderzoeken en 1 case-crossover), in totaal waren er 4055 VTE-patiënten. Het gepoolde RR op VTE voor reizigers van alle onderzoeken samen was 2,0 (95%-BI 1,5 tot 2,7) vergeleken met mensen die geen reis maakten. Er was forse heterogeniteit tussen de onderzoeken. Als 6 onderzoeken werden weggelaten waarbij de controlegroep bestond uit patiënten die van VTE werden verdacht maar dat vervolgens niet bleken te hebben, was er geen significante heterogeniteit en was het RR 2,8 (95%-BI 2,2 tot 3,7). Een eerdere meta-analyse vond een vergelijkbare verhoging van het risico van 2 tot 4 keer. 112 Het risico op VTE lijkt gerelateerd aan de duur van de vlucht; iedere 2 uur vliegen stijgt het risico met 18% 111

Het absolute risico op een symptomatische VTE werd nagegaan in een cohortonderzoek onder 27.496 werknemers van internationale ondernemingen die gevolgd werden tussen 2000 en 2005. 113 Dit onderzoek werd ook in de hiervoor beschreven review geïncludeerd. De werknemers werden per e-mail gevraagd een vragenlijst in te vullen, waarin gevraagd werd of ze een VTE hadden gehad. Zo ja, dan werd (na verkregen toestemming) het medisch dossier bekeken. Als expositie gold een vlucht van minimaal 4 uur, maximaal 8 weken voorafgaand aan de diagnose. De respons was 8755 (32%) en het totaal aantal vluchten was 315.762, waarvan 100.208 meer dan 4 uur. De totale follow-uptijd bedroeg 38.910 persoonsjaren, gemiddeld 4,4 jaar per werknemer. In de follow-upperiode waren er 53 symptomatische VTE’s (34 DVT’s, 9 longembolieën, 8 beide en 2 trombose van de arm), waarvan 22 binnen 8 weken na een vlucht van > 4 uur, dit was 3,2/1000 persoonsjaren na expositie, vergeleken met 1/1000 persoonsjaren zonder expositie (RR 3,2; 95%-BI 1,8 tot 5,6). Dit komt overeen met 1 VTE per 4656 vluchten van > 4 uur vluchten. Het risico nam toe met méér vluchten in korte tijd en met de duur van de vluchten. Het risico was het hoogst in de eerste 2 weken na een vlucht om dan geleidelijk tot baseline-niveau te dalen in 8 weken.

Risico bij subgroepen 

Het risico voor verschillende subgroepen werd onderzocht in een patiëntcontroleonderzoek, 105 met 1906 volwassenen die zich bij 6 trombosediensten presenteerden met een eerste episode VTE. Hun partners dienden als controlegroep. Er hadden 233 patiënten meer dan 4 uur gereisd in de 8 weken voorafgaand aan de VTE. De OR was 2,1 (95%-BI 1,5 tot 3,0). Het risico bij vliegreizen was even groot als bij auto-, bus- of treinreizen. Het risico op trombose bij vliegreizen was groter bij vrouwen die OAC/oestrogenen gebruiken (geschat OR 40, voor auto/bus/trein geschat OR 20 (geen betrouwbaarheidsintervallen vermeld)), adipositas (BMI > 30) OR 2,6 (95%-BI 1,0 tot 6,4; auto/bus/trein OR 9,9; 95%-BI 3,6 tot 27,6), lange mensen (> 1,90 m) OR 6,8 (95%-BI 0,8 tot 60,6; auto/bus/trein OR 4,7; 95%-BI 1,4 tot 15,4) of kleine mensen (< 1,60 m) OR 4,9 (95%-BI 0,9 tot 25,6; auto/bus/trein OR 1,0; 95%-BI 0,3 tot 2,8), trombofilie (bij factor V Leiden) OR 13,6 (95%-BI 2,9 tot 64,2; auto/bus/trein OR 8,1; 95%-BI 2,7 tot 24,7). Protrombine 20210A OR 7,9 (95%-BI 9,9 tot 67,2; auto/bus/trein OR 3,1; 95%-BI 0,3 tot 36,6). In het onderzoek van Kuipers werd ook leeftijd < 30 jaar als risicofactor gevonden (IRR 7,7; 95%-BI 1,6 tot 38,4). 113

In een Cochrane-review naar het preventief gebruik van steunkousen bij passagiers die een vliegreis van meer dan 4 uur maakten werden 9 onderzoeken geïncludeerd. Steunkousen werden gedragen enkele uren voorafgaand en tijdens de vlucht. Pooling van de resultaten liet zien dat het gebruik van steunkousen (15 tot 30 mmHg) het risico op asymptomatische DVT, ontdekt door screening met behulp van echografie, vermindert van 3,6% (47 van de 1323 controlepatiënten) naar 0,2% (3 van de 1314 steunkousgebruikers); RR 0,10 (95%-BI 0,04 tot 0,25). 114

In de ACCP-richtlijn wordt aan de hand van de gegevens uit de Cochrane-review berekend dat het absolute risico bij steunkousgebruik 4,5 minder symptomatische DVT’s per 10.000 (95%-BI 4 tot 5 minder) is en 24 longembolieën minder per 1.000.000 (95%-BI 20 tot 26) bij een laag risico. Bij hoog risico (eerdere DVT, trombofilie, ernstige obesitas, verminderde mobiliteit, als gevolg van bot of gewrichtsproblemen, maligniteit binnen afgelopen 2 jaar, of uitgebreide varicose) is dit 16,2 minder symptomatische DVT’s per 10.000 (95%-BI 14,0 tot 17,5 minder) en 87 longembolie, 1 minder per 1.000.000 (95%-BI 76 tot 94 minder). Deze getallen zijn berekend op grond van een surrogaatuitkomst; namelijk asymptomatische DVT. Op grond hiervan werd de kwaliteit als matig beoordeeld (verlaagd in verband met indirectheid). 115

Een probleem met de geïncludeerde trials was dat ze op één na allemaal van dezelfde onderzoekers waren. Daarnaast waren er bij alle trials methodologische beperkingen (LONFLIT-onderzoeken, onduidelijke beschrijving methode, overlappende in- en exclusiecriteria, onduidelijke inclusiecriteria, niet-geblindeerde effectbeoordelaars). Het UK General Medical Council’s Fitness to Practice Panel schrapte de principal investigator van de General Medical Council toen bleek dat in de onderzoeken coauteurs werden genoemd die de artikelen niet hadden geaccordeerd.

Bovenstaande problemen hebben ertoe geleid dat in sommige systematische literatuuronderzoeken en richtlijnen de LONFLIT-onderzoeken buiten beschouwing worden gehouden. 112 In andere worden ze wel meegenomen 114 116 13 , omdat er geen aanwijzingen voor vervalsing zouden zijn.

Een eerdere meta-analyse van Hsieh uit 2005 komt tot vergelijkbare conclusies als genoemde Cochrane-review. Een van de LONFLIT-onderzoeken betreft een RCT naar het gebruik van enoxoparine en acetylsalicylzuur ter preventie van VTE tijdens vliegreizen. 117 In dit kleine onderzoek werden 300 personen met een hoog risico (eerdere DVT-episode, stollingsstoornissen, ernstige obesitas, maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand, uitgebreide varicose) op trombose in 3 groepen verdeeld: geen profylaxe, acetylsalicylzuur 400 mg gedurende 3 dagen, vanaf 12 uur vóór de vlucht, eenmalige hoge dosis enoxoparine (1 mg/kg = 1000 IU/10 kg) 2 tot 4 uur voor de vlucht. De uitval was 17% als gevolg van compliance en reisgerelateerde problemen. In de groep die geen profylaxe kreeg, hadden 4 van de 83 participanten (4,8%) een asymptomatische DVT, in de acetylsalicylzuurgroep 3 van de 84 (3,6%), in de enoxparinegroep 0 van de 82 (p < 0,002 vergeleken met de andere 2 groepen). Er waren geen symptomatische VTE’s en de follow-up stopte zodra de deelnemer het vliegveld had verlaten.

Conclusies 

Vliegen leidt tot een verhoogd risico op VTE, dat toeneemt met de duur van de vlucht. Het risico is eveneens verhoogd bij lange auto-, bus- en treinreizen. Risicogroepen zijn vrouwen die oestrogenen (anticonceptie) gebruiken, adipositas (BMI > 30), mensen langer dan 1,90 of kleiner dan 1,60, bekende trombofilie. Steunkousen (enkeldruk 15 tot 30 mmHg) zijn effectief ter preventie van (asymptomatische) trombose bij vliegreizen. Enoxoparine zou mogelijk een VTE kunnen voorkomen; van acetylsalicylzuur is dat niet aangetoond. Deze bevindingen zijn gebaseerd op een klein onderzoek met een asymptomatische DVT als uitkomstmaat.

Overwegingen 

Het risico op VTE bij maligniteiten en bij recente chirurgie of trauma aan het been wordt door vliegreizen zeer waarschijnlijk vergroot. In de literatuur worden deze factoren niet expliciet genoemd, trombofilie wel.

Advies 

Voor reizigers zonder bekende risicofactoren zijn, onafhankelijk van de lengte van de vlucht, geen extra maatregelen nodig. Reizigers die langer dan vier uur vliegen en een verhoogd risico op VTE hebben (één of meer risicofactoren) moeten indien mogelijk aan het gangpad zitten, frequent kuitspieroefeningen doen, regelmatig lopen en dehydratie vermijden door tijdens de vlucht veel te drinken, hoewel het nut van deze adviezen niet bewezen is.

Een steunkous tot aan de knie (enkeldruk 15 tot 30 mmHg) is effectief in het verlagen van het risico op trombose en kan worden geadviseerd. LMWH kunnen een optie zijn als een steunkous niet tot de mogelijkheden behoort of als er een zeer hoog risico op VTE aanwezig is, hoewel de effectiviteit in deze setting niet overtuigend is aangetoond. Hiervoor kan een consult bij een internist worden overwogen.

Verhoogd risico op VTE bij langdurige bedlegerigheid

Zestig procent van alle VTE treedt op bij ziekenhuispatiënten of patiënten in langdurige verblijfsinstellingen. 118 Langdurig bedlegerige patiënten zijn immobiel en hebben daarom waarschijnlijk een verhoogd risico op VTE.

In een patiëntcontroleonderzoek werden 625 Amerikaanse patiënten met een eerste episode VTE 1:1 gematcht met patiënten zonder VTE. 118 Verblijf in een bejaarden-, verzorgings- of verpleeghuis gaf een populatie attributief risico (PAR) van 13,3 (95%-BI 9,95 tot 16,8) ten opzichte van thuiswonenden. In dit onderzoek werd geen duidelijk verschil gemaakt tussen bedlegerige en mobiele patiënten. In een Israëlisch retrospectief (10 jaar) cohortonderzoek in een verpleegtehuis met 200 bedden (n = 471) werd geen significant verschil in risico op VTE tussen mobiele en chronisch geïmmobiliseerde patiënten gevonden. De incidentie was 13,9 VTE per 1000 patiëntjaar in de chronische geïmmobiliseerde groep en in de mobiele groep 15,8 (RR 0,88; 95%-BI 0,33 tot 2,13). 119

De incidentie van VTE in een bejaarden-, verzorgings- of verpleeghuis werd nagegaan in 2 grote retrospectieve Amerikaanse onderzoeken met respectievelijk 18.661 en 132.018 residentieel verblijvende patiënten. VTE werd vastgesteld op basis van de Minimum Data Set, een vragenlijst die verplicht moet worden ingevuld bij alle langdurige verblijfsinstellingen (medicare-licensed long-term facilities) in de Verenigde Staten, http://en.wikipedia.org/wiki/Minimum_Data_Set. Een incidentie van symptomatische VTE van respectievelijk 1,30 en 0,91 per 100 persoonsjaren werd gevonden. 120 121

Tromboseprofylaxe bij langdurige bedlegerigheid

Ondanks het grote aantal bedlegerige patiënten is er weinig onderzoek naar het nut van VTE-profylaxe gedaan. Er zijn geen trials gedaan waarin het nut van tromboseprofylaxe werd afgewogen tegen het risico op bloedingen. Wel zijn er 2 Franse cross-sectionele multicenter onderzoeken in 36 respectievelijk 42 postacute care-settings (vergelijkbaar met een transferafdeling) waarin met echografie werd gekeken naar de aanwezigheid van asymptomatische DVT. Patiënten kregen tromboseprofylaxe naar inzicht van de arts, op grond van de geldende richtlijnen. Het eerste onderzoek vond DVT bij 135 van de 852 patiënten (15,8%), waarvan 55 proximale DVT en 85 geïsoleerde kuitvenetrombose. 122 Het andere onderzoek vond DVT bij 113 van de 812 patiënten, (14,0 %) waarvan 33 proximale DVT en 80 kuitvenetromboses. 123 In een separate publicatie werden de resultaten van deze 2 onderzoeken gecombineerd en werd nagegaan of het risico op DVT lager was bij patiënten die LMWH-profylaxe kregen, hetgeen niet het geval bleek: proximale DVT werd bij 35 van de 866 LMWH-gebruikers gevonden (4%) en bij 42 van de 737 niet-LMWH-gebruikers (5,7%; p = 0,16). Als ook geïsoleerde kuitvenetrombose werd meegeteld waren er 110 gevallen van DVT bij LMWH-gebruikers (12,7%) versus 125 bij de niet-gebruikers (17%; p = 0,05). Het verschil werd significant als een propensity-analyse werd gedaan waarbij gecorrigeerd wordt voor confounders (baseline variabelen). Met deze analyse werd geprobeerd te corrigeren voor factoren waarom de ene groep wel en de andere groep geen LMWH kreeg. LWMH-profylaxe verlaagde de odds voor proximale DVT: OR 0,56 (95%-BI 0,335 tot 0,95). Als ook de geïsoleerde kuitvenetrombose werd meegenomen was de OR 0,60 (95%-BI 0,43 tot 0,83. 124 Deze onderzoeken waren echter observationeel van aard en de betekenis van asymptomatische DVT en geïsoleerde kuitvenetrombose voor deze patiëntengroep is onduidelijk.

Conclusie 

Er is geen overtuigend bewijs dat profylaxe met LWMH bij langdurig bedlegerige patiënten DVT kan voorkomen.

Advies 

Routinematig gebruik van tromboprofylaxe met LWMH voor langdurig geïmmobiliseerde patiënten wordt niet geadviseerd.

Het risico op een VTE stijgt met de leeftijd. In verschillende onderzoeken wordt het gestegen risico op VTE geassocieerd met talrijke leeftijdsgerelateerde medische condities (risicofactoren voor DVT) en met verschillende iatrogene factoren (zoals ziekenhuisopname, operatie, chemotherapie). 125 Deze risicofactoren zijn over het algemeen cumulatief.

Het risico op een ernstige bloeding tijdens behandeling met cumarinederivaten stijgt eveneens met de leeftijd. 125 126 127 In een Nederlands onderzoek berekende men van een groep patiënten die met cumarinederivaten werden behandeld vanwege een mechanische hartklep, atriumfibrilleren of een recent hartinfarct, per leeftijdsgroep de incidentie van een ernstige bloeding. Deze incidentie steeg van 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,2) per 100 patiëntjaren in de groep jonger dan 60 jaar, tot 4,2 (95%-BI 3,1 tot 5,5) per 100 patiëntjaren in de groep ouder dan 80 jaar. 128

Overwegingen 

De beslissing om bij ouderen te starten met anticoagulantia kan bijzonder moeilijk zijn. Niet alleen vanwege het gelijktijdig bestaan van een hoog risico op VTE, maar ook vanwege een verhoogd bloedingsrisico bij het gebruik van anticoagulantia. Er bestaan geen gevalideerde modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar gewogen worden. 129 Daarnaast zijn in veel onderzoeken oudere patiënten en/of patiënten met nierfunctiestoornissen uitgesloten. 125

Advies 

De afweging om bij ouderen tromboseprofylaxe toe te passen dient per patiënt plaats te vinden.