NHG-Standaard

De overgang

NHG-werkgroep:
Bouma J, De Jonge M, De Laat EAT, Eekhof H, Engel HF, Groeneveld FPMJ, Stevens NTJM, Verduijn MM, Goudswaard AN, Opstelten W, De Vries CJH

Begrippen

Naar Volledige tekst ›

Overgang: periode van veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren.

Menopauze: de laatste menstruatie in het leven van een vrouw.

Perimenopauze: periode voor de menopauze, waarin de menstruaties veranderen, tot een jaar na de laatste menstruatie.

Postmenopauze: periode vanaf een jaar na de laatste menstruatie.

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Overweeg een relatie met de overgang bij vrouwen vanaf veertig jaar met menstruatieveranderingen, vasomotorische klachten of vaginale klachten.

Anamnese

Naar Volledige tekst ›
  • Cyclus: regelmaat, verandering in lengte, hoeveelheid bloedverlies, laatste menstruatie.
  • Vasomotorische klachten (opvliegers en nachtelijke transpiratieaanvallen): aard, frequentie, tijdstippen en beloop.
  • Vaginale klachten: irritatie, jeuk, droogheid, dyspareunie, afscheiding.
  • Andere klachten of symptomen die de vrouw aan de overgang toeschrijft.
  • Voorgeschiedenis: operaties aan uterus en/of adnexa, endometriose, bestraling onderbuik, chemotherapie.
  • Anticonceptie.
  • Aanwijzingen voor problematisch alcoholgebruik, angststoornis, hyperthyreoïdie.
  • Medicatie die vasomotorische klachten kan veroorzaken, zoals vaatverwijders, tamoxifen en antidepressiva.
  • Hinder en invloed klachten op functioneren en seksualiteit.
  • Zelfzorg en zelfmedicatie.
  • Psychosociale factoren zoals werk, zorgtaken, steun omgeving, betekenis afsluiten vruchtbare levensfase.

Wanneer hormoontherapie wordt overwogen:

  • cardiovasculaire risicofactoren, zoals roken, hart- en vaatziekten, belaste familieanamnese;
  • (familiair) voorkomen van veneuze trombo-embolieën, trombofilie;
  • risicofactoren voor mammacarcinoom, zoals familiair voorkomen, eerder mammacarcinoom, eerdere thoraxbestraling (zie NHG-Standaard Borstkanker).

Lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›
  • Bij vaginale klachten: inspecteer vulva en slijmvlies vagina (kleur, kwetsbaarheid, fluor).
  • Wanneer hormoontherapie wordt overwogen: meet de bloeddruk en bepaal glucose en lipidenspectrum.
  • Op indicatie: zwangerschapstest (uitsluiten graviditeit), Hb (bij langdurig overvloedig bloedverlies), TSH (bij vermoeden hyperthyreoïdie).

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›
  • Overgangsklachten: vasomotorische klachten of klachten van vaginale atrofie bij een veranderd menstruatiepatroon of amenorroe bij vrouwen ≥ 40 jaar.
  • Overweeg andere oorzaken van vasomotorische klachten (problematisch alcoholgebruik, angststoornis, hyperthyreoïdie, bijwerking medicatie), van vaginale klachten (lichen sclerosus, seksuele problematiek, vaginale infecties) of van onregelmatig vaginaal bloedverlies (cervixpathologie, endometriumafwijkingen; zie NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies).

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›
  • De overgang is een fysiologisch proces met een onvoorspelbaar beloop (gemiddelde duur vier tot zes jaar) en een grote variatie in hinder van klachten.
  • Opvliegers komen het meest voor in het eerste jaar na de menopauze.
  • Opvliegers ’s nachts kunnen moeheid, sombere gevoelens en slapeloosheid veroorzaken.
  • Plantaardige middelen zijn niet effectief en kunnen ernstige bijwerkingen geven.
  • In principe kan anticonceptie op de leeftijd van 52 jaar worden gestaakt (zie NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Bij dyspareunie: adequate stimulatie en opwinding zijn belangrijk voor voldoende lubricatie.

Medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›

Vasomotorische klachten

Naar Volledige tekst ›

Weeg effect van hormoontherapie (vermindering van hinderlijke klachten) af tegen bijwerkingen (relatief zeldzaam, maar potentieel levensbedreigend, zoals veneuze trombo-embolie, mammacarcinoom, hartinfarct, CVA; zie kader in volledige tekst met overzicht van de belangrijkste risicotoenames).

Ontraad hormonale behandeling bij:

  • roken en/of antihypertensieve of cholesterolverlagende medicatie, na myocardinfarct of CVA;
  • na veneuze trombo-embolie (VTE), trombofilie of belaste familieanamnese voor VTE;
  • verhoogd risico op mammacarcinoom of aanwezigheid van hormoonafhankelijke tumoren zoals mamma- of endometriumcarcinoom (al dan niet in remissie);
  • ernstige leverfunctiestoornissen of cholestatische icterus tijdens zwangerschap;
  • endometriose.

Bij keuze voor hormoontherapie:

Bij vrouwen met uterus: geef oestrogeen altijd in combinatie met progestageen:

  • perimenopauzaalmet anticonceptiewens:
    • orale anticonceptie (combinatiepreparaat, zie NHG-Standaard Anticonceptie);
    • bij hormoonspiraal < 5 jaar: estradiol 1 mg/dag oraal of estradiolpleister 50 microg/24 uur (= 2 pleisters/week).
  • perimenopauzaalzonder anticonceptiewens:
    • sequentiële combinatietherapie (kalenderverpakking: 14 dagen estradiol 1 mg en vervolgens 14 dagen estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg oraal, zonder stopweek).
  • postmenopauzaal:
    • sequentiële combinatietherapie (kalenderverpakking: 14 dagen estradiol 1 mg en vervolgens 14 dagen estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg oraal, zonder stopweek), óf
    • continue combinatietherapie (dagelijks estradiol 1 mg/dydrogesteron 5 mg of estradiol 1 mg/norethisteron 0,5 mg oraal).

Bij vrouwen zonder uterus: geef oestrogeen zonder progestageen:

  • estradiol 1 mg/dag oraal of estradiolpleister 50 microg/24 uur (= 2 pleisters/week).

Vaginale klachten

  • Vaginaal (ovules of crème) estriol 1 maal daags 0,5 mg gedurende 2 weken.
  • Geef bij voldoende effectiviteit onderhoudsdosis van 2 maal per week 0,5 mg.
  • Instrueer contact op te nemen bij vaginaal bloedverlies.

Onregelmatig vaginaal bloedverlies

Naar Volledige tekst ›

Controles

Naar Volledige tekst ›

Bij hormonale behandeling van vasomotorische klachten:

  • evalueer na drie maanden het resultaat;
  • verhoging van de dosering wordt niet aanbevolen;
  • adviseer om na zes maanden de medicatie op proef te staken (zonder afbouwschema);
  • bij veel hinder van vasomotorische klachten na stoppen: overweeg medicatie opnieuw voor zes maanden voor te schrijven.

Bij medicamenteuze behandeling van vaginale atrofie:

  • evalueer na zes weken resultaat van de behandeling;
  • adviseer na drie tot zes maanden te stoppen.

Verwijzing

Naar Volledige tekst ›

Alleen bij onregelmatig vaginaal bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die systemische of vaginale hormoontherapie gebruiken, na uitsluiten van cervixpathologie en chlamydia-infectie, voor beoordeling endometrium.

De volledige tekst van de NHG-Standaard is gepubliceerd in ‘Huisarts en Wetenschap’. De volledige standaard met noten en literatuurverwijzingen staat op https://richtlijnen.nhg.org/ en www.henw.org.

Belangrijkste wijzigingen

Naar Samenvatting ›
  • De informatie over bijwerkingen van hormoontherapie is geactualiseerd. 

  • Geadviseerd wordt om voor het starten van hormoontherapie het cardiovasculaire risicoprofiel en het risico op veneuze trombo-embolie en mammacarcinoom te bepalen.

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • Bij overgangsklachten volstaat vaak voorlichting. Medicamenteuze behandeling is zelden nodig. 

  • De meeste systemische hormonale geneesmiddelen verhogen het risico op veneuze trombo-embolieën, cardiovasculaire aandoeningen en mammacarcinoom. Schrijf ze daarom alleen voor bij vasomotorische klachten met belangrijke beperkingen in het dagelijks leven. 

  • Alvorens systemische hormoontherapie voor te schrijven: bespreek de voor- en nadelen en de wenselijkheid om de duur van de behandeling te beperken tot 6 maanden. 

  • Bij vaginale klachten kan lokale hormonale behandeling geïndiceerd zijn. 

  • Verwijzing voor behandeling van overgangsklachten is niet nodig.

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›

Richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij klachten, vragen en problemen tijdens de overgang bij vrouwen ≥ 40 jaar.

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Afstemming

Naar Samenvatting ›

Deze standaard sluit aan bij NHG-Standaard Anticonceptie.

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Begrippen

Naar Samenvatting ›
  • Overgang: de periode van een veranderend menstruatiepatroon en de 1e menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie (zie Details).  

  • Menopauze: de laatste menstruatie in het leven van een vrouw. Het tijdstip van de menopauze wordt retrospectief bepaald, na 1 jaar amenorroe. 

  • Premenopauze: de periode voorafgaande aan de menopauze, waarin de menstruele cyclus nog regelmatig is. 

  • Perimenopauze: de periode voor de menopauze, waarin de menstruaties veranderen, tot 1 jaar na de laatste menstruatie. 

  • Postmenopauze: de periode vanaf 1 jaar na de laatste menstruatie.

Details
Definities

De periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie. Het einde van de overgang is het moment waarop de vrouw geen overgangssymptomen meer heeft, of er geen hinder meer van heeft. 1

De omschrijving van de begrippen menopauze, pre-, peri- en postmenopauze is conform de definities van de World Health Organisation. 2 In de internationale literatuur wordt tegenwoordig vaak de term ‘menopauzale overgang’ gebruikt in plaats van perimenopauze. 3

In 2001 is een model ontwikkeld voor reproductieve veroudering (STRAW-model), gebaseerd op cyclusregelmaat en FSH-spiegels. De reproductieve fase is ingedeeld in drie fasen (vroege, piek en late), de perimenopauze en de postmenopauze beide in twee fasen (vroege en late). In de late reproductieve fase is de cyclus nog regelmatig, maar is het FSH al gestegen (een teken van ovariële veroudering). De vroege perimenopauze is de fase met een variabele cycluslengte (meer dan zeven dagen verschillend van normaal). De late perimenopauze wordt gekenmerkt door twee of meer overgeslagen cycli en zestig of meer dagen amenorroe. De vroege postmenopauzale fase is de periode korter dan vijf jaar na laatste menstruatie; de late fase is de periode vanaf vijf jaar na laatste menstruatie. In de peri- en postmenopauze is het FSH verhoogd. 4

Het STRAW-model heeft voor de huisartsenpraktijk beperkte waarde, omdat er grote individuele variatie bestaat in de duur en het beloop van de verschillende fasen. Vrouwen kunnen fasen overslaan of heen en weer gaan tussen verschillende fasen. 5

Van een vroegtijdige menopauze wordt gesproken wanneer deze optreedt voor de leeftijd van 40 jaar. Dit afkappunt heeft een statistische achtergrond. De leeftijd bij de menopauze is normaal verdeeld en ongeveer 1% van de verdeling (> 2 sd) ligt onder de leeftijd van 40 jaar. 6

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›
  • De laatste jaren werden huisartsen minder vaak geconsulteerd in verband met overgangsklachten dan voorheen. In 2003 bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep ‘45-65 jaar’ 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar.  

  • Mogelijk houdt deze daling verband met publicaties over de risico’s van hormoontherapie op trombo-embolische complicaties en mammacarcinoom, waardoor veel artsen en patiënten terughoudend werden in de keuze voor hormoonpreparaten (zie Details). Zo werd in 2001 in Nederland aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie voorgeschreven, terwijl dit percentage 3 jaar later gedaald was tot 1,7%. 

  • De gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken, is 50 tot 51 jaar. Vrouwen die roken, bereiken de menopauze eerder. Het is niet bekend of de gemiddelde leeftijd ten tijde van het bereiken van de menopauze onder verschillende etnische groepen in Nederland varieert (zie Details). 

  • Van alle vrouwen heeft 55 tot 60% vasomotorische symptomen tijdens de overgang. Deze treden vooral op in het 1e jaar na de menopauze, namelijk bij 55% van deze vrouwen; 2 jaar voor de menopauze komen vasomotorische symptomen bij ongeveer 15% van de vrouwen voor (zie Details). 

  • De prevalentie van klachten ten gevolge van vaginale atrofie neemt toe na de menopauze. Ongeveer 15% van de perimenopauzale vrouwen en 30% van de postmenopauzale vrouwen ervaart vaginale droogheid (zie Details).

Details
Incidentie van overgangsklachten

De hoogste incidentie van bij de huisarts gepresenteerde overgangsklachten was 11 per 1000 vrouwen per jaar, in 1991. In 2006 was de incidentie gedaald naar 6 per 1000 vrouwen per jaar. 7 In het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep vrouwen 45 tot 65 jaar in 2003 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar. 8 Voor 2002 werd hormoontherapie beschouwd als mogelijk gunstige interventie bij de preventie van hart- en vaatziekten en bij de behandeling van osteoporose. In 2002 en 2003 volgden publicaties van 2 grote onderzoeken, waarin een verhoogd risico op mammacarcinoom, ischemische hartziekten, CVA en trombose werd beschreven bij postmenopauzale vrouwen die langdurig hormoontherapie hadden gebruikt. 9 10 In een cohortonderzoek met medicatiegegevens uit een Nederlandse apothekersregistratie werd het gebruik van hormoontherapie in 2001 vergeleken met het gebruik in 2004. In 2001 werd aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie voorgeschreven, in 2004 was dit percentage gedaald naar 1,7. Het gebruik van vaginaal toegediende oestrogenen daalde niet. De afname was het grootst (64%) in de leeftijdscategorie 50 tot 54 jaar. 11 In een ander cohortonderzoek met gegevens uit de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) daalde het aantal vrouwen met overgangsklachten aan wie hormoontherapie werd voorgeschreven van 37% in 2002 tot 4% in 2004. 12

Conclusie

De incidentie van aan de huisarts gepresenteerde overgangsklachten is gedaald na 2003, net als het aantal recepten voor hormoontherapie. Het is waarschijnlijk dat beide dalingen verband houden met publicaties over bijwerkingen van hormoontherapie.

Leeftijd bij de menopauze

In een Nederlands cohortonderzoek naar borstkanker werd aan een steekproef van 3384 deelnemers gevraagd naar hun leeftijd ten tijde van hun laatste menstruatie. Al deze vrouwen waren ooit zwanger geweest. De leeftijd bij de menopauze was gemiddeld 50,4 jaar (sd = 4,1) en normaal verdeeld, met een lichte asymmetrie naar links. 13 Een menopauze tussen de 40 en 45 jaar is relatief vroeg.

In een ander onderzoek (n = 2393), waarbij ook gegevens uit het bovengenoemde cohortonderzoek werden gebruikt, bedroeg de leeftijd bij de menopauze gemiddeld 49,9 jaar (sd = 4,5 jaar). In deze groep was 79% van de vrouwen ooit zwanger geweest. In het onderzoek was subfertiliteit geassocieerd met een eerder optredende menopauze. Daarnaast had 97,8% van alle vrouwen uit het oorspronkelijke cohort op de leeftijd van 58 jaar de menopauze bereikt . 14 In een Nederlands cross-sectioneel onderzoek in de open populatie (n = 1343) was de mediane leeftijd 50,5 jaar. 15 Vooral wanneer vrouwen vroeg in de overgang zijn gekomen (< 40 jaar) en/of die zwangerschapscomplicaties hebben doorgemaakt, zoals diabetes mellitus, hypertensie en pre­eclampsie, kan de (post)menopauze een aanleiding zijn om bij vrouwen zonder HVZ, DM of RA een risicoprofiel voor HVZ op te stellen (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).

Een systematische review naar de associatie tussen roken en de leeftijd bij de menopauze toonde dat rokende vrouwen eerder de menopauze bereiken dan niet-rokende vrouwen. In 13 prospectieve cohorten varieerde het verschil tussen 2,5 maand en 2,5 jaar. 16

In een cross-sectioneel Amerikaans onderzoek (n = 14.620) werd op basis van zelfrapportage de leeftijd bij de menopauze en de beïnvloedende factoren bepaald in verschillende etnische groepen (Afro-Amerikaans, Kaukasisch, Japans, Chinees, Latijns-Amerikaans). 17 De gemiddelde leeftijd bij de menopauze was 51,4 jaar. Japanse afkomst was geassocieerd met een menopauze op latere leeftijd. Andere associaties werden niet gevonden.

Conclusie

De gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken, is 50 tot 51 jaar. Rokende vrouwen bereiken eerder de menopauze. Subfertiliteit is geassocieerd met een vroegere leeftijd bij de menopauze. Het is onbekend of de leeftijd ten tijde van de menopauze varieert onder de verschillende etnische groepen in Nederland.

Epidemiologie en natuurlijk beloop van vasomotorische klachten

In een meta-analyse (n = 35.445 vrouwen, leeftijd 39 tot 65 jaar, follow-up tot de leeftijd van 75 jaar) naar het natuurlijk beloop van vasomotorische symptomen tijdens de overgang werden 3 cohortonderzoeken en 7 cross-sectionele onderzoeken geïncludeerd (waaronder 2 Nederlandse onderzoeken). 18 Onderzoeken in tweedelijnspopulaties en interventie-onderzoeken werden geëxcludeerd. Vasomotorische symptomen werden in alle onderzoeken gemeten door middel van zelfrapportage. Twee jaar voor de menopauze was de prevalentie van vasomotorische symptomen 13,9% (95%-BI 9,8 tot 19,3%). Deze nam snel toe tot de hoogste prevalentie een jaar na de menopauze (55%; 95%-BI 50,1 tot 61,3%). Vijf jaar na de menopauze was de prevalentie gedaald tot 28,9% (95%-BI 21,6 tot 37,4%), na 8 jaar tot het niveau van 2 jaar voor de menopauze (ongeveer 14%). Bij onderscheid van symptomen versus klachten was de prevalentie van de klachten 1 tot 2 jaar na de menopauze het hoogst, terwijl de prevalentie van symptomen 2 tot 3 jaar na de menopauze het hoogst was. Klachten namen 3 tot 7 jaar na de menopauze sterk af, terwijl de aanwezigheid van symptomen veel langzamer afnam.

Prevalentie van vaginale droogheid

Vaginale droogheid is een van de klachten bij vaginale atrofie. Een systematische review naar klachten tijdens de overgang in de open populatie toonde een associatie tussen vaginale droogheid en de menopauze. 19 In 13 dwarsdoorsnede-onderzoeken had 4 tot 22% van de premenopauzale vrouwen vaginale droogheid. Peri- en vroegpostmenopauzaal varieerde dit percentage tussen 7 en 39%, respectievelijk 17 en 30%. In het Nederlandse onderzoek uit deze review bedroegen de percentages van vaginale droogheid premenopauzaal 4%, perimenopauzaal 14 tot 18% en postmenopauzaal 30%. 15

Etiologie

Naar Samenvatting ›

Tijdens de overgang wordt de vruchtbare levensfase van een vrouw afgesloten. Verandering van de ovariële functie ligt hieraan ten grondslag. Door veroudering verdwijnen nagenoeg alle follikels uit de ovaria en neemt de kwaliteit van de nog resterende follikels af. Uiteindelijk reageren deze follikels niet meer op gonadotrope hormonen en stopt de folliculaire uitrijping.

Follikelstimulerend hormoon

Naar Samenvatting ›

Voordat de menstruaties veranderen, stijgt het follikelstimulerend hormoon (FSH) als teken van ovariële veroudering. Tijdens de perimenopauze stijgt het FSH verder en kunnen zowel ovulatoire als anovulatoire cycli optreden. Bij anovulatoire cycli produceren de follikels onvoldoende oestradiol om een ovulatie te induceren, ondanks stimulatie door een verhoogd FSH. Kort voor de menopauze dalen de oestrogeenspiegels. Het FSH blijft verhoogd (zie Details).

Details
Fysiologie van de overgang

FSH, Anti-Müllerian hormone (AMH) en inhibine A en B zijn hormonen waarvan de spiegels veranderen, voordat de menstruaties onregelmatig worden. Het FSH stijgt aanvankelijk alleen vroeg in de cyclus. In de perimenopauze stijgt FSH verder en begint ook LH te stijgen. In de luteale fase daalt het progesteron en varieert het oestradiol. In deze fase worden de cycli anovulatoir, omdat de follikels niet meer adequaat reageren en er geen goede oestriolproductie is (ondanks hoge FSH-stimulatie) voor een voldoende LH-piek. In de late perimenopauze stijgen FSH en LH en heeft oestradiol minder hoge pieken. Uiteindelijk reageren de follikels nauwelijks meer op FSH-stimulatie en daalt de oestradiolspiegel waardoor het endometrium niet meer opgebouwd wordt. Na de menopauze stijgen het FSH en LH, en is het oestradiol variabel laag. 20 3

Na de menopauze, wanneer de follikels niet meer actief zijn, blijft het stroma van ovarium onder invloed van hoge LH-spiegels actief en produceert het nog lange tijd androsteendion en vooral testosteron. Androsteendion wordt in het vetweefsel omgezet in oestron. Adipeuze vrouwen kunnen zo nog langere tijd een aanzienlijke oestrogeenproductie hebben. 1 21

Opvliegers

Naar Samenvatting ›

Een opvlieger is een spontane aanval van perifere vasodilatatie, samengaand met een gevoel van hitte, blozen en (hevig) transpireren, een toegenomen hartslag en rillingen. Niet alle symptomen zijn altijd aanwezig.  

  • Opvliegers kunnen ook ’s nachts optreden (nachtelijke transpiratieaanvallen).  

  • Een typische opvlieger duurt 3 tot 5 minuten. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur (zie Details).  

  • De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend (zie Details). Er zijn aanwijzingen dat vasomotorische symptomen gerelateerd zijn aan een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, maar de onderzoeksresultaten op dit vlak zijn inconsistent (zie Details). 

Details
Vasomotorische symptomen

Veel vrouwen voelen opvliegers aankomen. Vrouwen kunnen dit gevoel omschrijven als ‘een toenemende druk in het hoofd’, hoewel veel vrouwen moeite hebben om het gevoel te omschrijven. Een opvlieger begint met het gevoel van een golf van hitte, vaak in het bovenlijf of de rug, die zich vervolgens verspreidt over het gehele lichaam. De toegenomen perifere bloedtoevoer gaat minimaal een minuut vooraf aan de subjectieve gevoel van hitte, houdt minuten lang aan en neemt geleidelijk af samen met de temperatuur. De grootste temperatuurveranderingen tijdens opvliegers zijn aan de handen en voeten. Het blozen wordt meestal alleen ervaren in het gezicht, de nek en het bovenlijf. Het subjectieve gevoel van hitte lijkt niet in verhouding met de actuele (daadwerkelijke) temperatuurstijging. De temperatuurstijging houdt vaak enkele minuten aan, nadat het gevoel van hitte al verdwenen is. De hevigheid van het gevoel van hitte is mogelijk meer gerelateerd aan de snelheid van temperatuursverandering dan de echte temperatuurtoename. Verdamping van zweet resulteert in een temperatuurdaling. De opvlieger kan gevolgd worden door een gevoel van kou. Het is onbekend waarom vrouwen een deel of alle symptomen ervaren. Een typische opvlieger duurt drie tot vijf minuten, maar kan ook een half uur duren. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur. 22 23

Oorzaak opvliegers

De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend. Bij vrouwen zonder opvliegers is er een thermoneutrale zone (ongeveer 0,4 oC), waarbinnen fluctuaties van de lichaamskerntemperatuur geen compensatiemechanisme triggeren, zoals zweten en blozen. Bij vrouwen met opvliegers is deze thermoneutrale zone versmald, zodat ook bij heel kleine veranderingen in lichaamstemperatuur de grens van de zone al overschreven wordt en een warmteregulerende respons optreedt. De versmalling van de zone is mogelijk het gevolg van een verhoogde centrale noradrenerge activiteit en wordt waarschijnlijk vooraf gegaan door veranderingen in oestrogeenspiegels. 22 23

Vasomotorische symptomen en cardiovasculair risico

Omdat vasomotorische symptomen het gevolg zijn van perifere vasodilatatie, wordt wel verondersteld dat deze symptomen indicatief kunnen zijn voor (latent) onderliggend vaatlijden. 24 Het feit dat in sommige onderzoeken vrouwen met opvliegers een hogere bloeddruk en hogere cholesterolwaardes hadden dan vrouwen zonder opvliegers ondersteunt deze hypothese. Ook werd onlangs een associatie tussen opvliegers en de dikte van de intima media van de arteria carotis (een geaccepteerde maat voor atherosclerose) vastgesteld. 25 Het is echter lastig en door het design van de onderzoeken vaak onmogelijk om vast te stellen of deze associatie onafhankelijk is van andere, bekende of onbekende, risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Daarnaast bewijst een eventuele associatie nog niet een causale relatie. Bovendien zijn er ook enkele recente onderzoeken die juist op een beschermend effect wijzen. Zo liet een groot onderzoek zien dat vrouwen met vasomotorische klachten een kleiner risico hadden op de vorming van kalkafzettingen in de coronairarteriën, onafhankelijk van bekende cardiovasculaire risicofactoren. 26

Conclusie

Het is onduidelijk of de aanwezigheid van vasomotorische klachten wijst op een verhoogd risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Lagere oestrogeenspiegel

Naar Samenvatting ›
  • Door lagere oestrogeenspiegels na de menopauze wordt het slijmvlies van de vagina dunner en bleker; soms zijn er petechiën. Er is minder glycogeen beschikbaar voor de vaginale melkzuurproducerende lactobacillen, waardoor deze in aantal afnemen. Daling van melkzuur maakt het milieu in de vagina basisch, waardoor gemakkelijk overgroei van andere bacteriën kan ontstaan.  

  • Lagere oestrogeenspiegels veroorzaken ook: 

    • een daling in de vaginale doorbloeding 

    • verminderde lubricatie  

    • weefselveranderingen

Klachten tijdens overgang

Naar Samenvatting ›
  • De overgang is een complex, deels nog onopgehelderd fysiologisch proces, vaak samengaand met de gevolgen van veroudering en sociale veranderingen. Differentieer dan ook tussen overgangsklachten en andere klachten en problemen in deze levensfase. 

  • De klachten tijdens de overgang worden beïnvloed door biologische en sociaal-culturele factoren (zie Details).  

  • Veel vrouwen hebben tijdens de overgang last van vasomotorische symptomen, die ook kunnen leiden tot slaapproblemen (zie Details). Of etniciteit en leefstijlfactoren (zoals roken en de BMI) het optreden van vasomotorische symptomen beïnvloeden, is niet bekend (zie Details).  

  • Ook vaginale atrofie kan klachten geven, zoals vaginale irritatie, droogheid, jeuk, afscheiding en dyspareunie. Deze klachten beïnvloeden de seksualiteit, maar ook andere, leeftijdsgebonden, factoren spelen daarbij een rol: de verslechtering van de eigen gezondheid en die van de partner en voorafgaande seksualiteitsbeleving. Bij postmenopauzale vrouwen duurt het bij seksuele opwinding langer voordat lubricatie optreedt. Een adequate seksuele stimulatie verhoogt de vaginale doorbloeding, waardoor de lubricatie voldoende kan zijn en er geen dyspareunie hoeft op te treden (zie Details).  

  • Er bestaat geen duidelijke associatie tussen de overgang en depressie, angst en andere psychische klachten. Wel zouden vrouwen met een eerdere depressie een verhoogd risico hebben op depressieve klachten tijdens de overgang (zie Details). Ook een duidelijke associatie tussen de overgang en gewrichtsklachten of artrose ontbreekt (zie Details). 

  • Gebruik van hormonale anticonceptie kan de symptomen en klachten van de overgang maskeren.

Details
Overgangsklachten en biologische en sociaal-culturele factoren

In een systematische review (één cohortonderzoek en twaalf cross-sectionele onderzoeken) werd de relatie tussen attitude met betrekking tot de overgang en symptoombeleving in de open populatie onderzocht. 27 In tien onderzoeken werd gevonden dat vrouwen met meer negatieve attitude ten opzicht van de overgang meer symptomen meldden tijdens de overgang, in drie onderzoeken werd geen significant verband gevonden.

Uit zes onderzoeken bleek dat als vrouwen de overgang als een natuurlijk fenomeen beschouwen, zij over het algemeen positief gestemd zijn ten opzichte van de overgang. Jongere perimenopauzale vrouwen hebben vaker een negatieve houding. Uit één onderzoek bleek dat vrouwen met een lagere score op algemeen welbevinden (bijvoorbeeld met depressieve klachten) een negatiever houding hebben ten opzichte van de overgang; mogelijk beïnvloedt de stemming voorafgaand aan de menopauze de houding ten opzichte en de beleving van de overgang.

Blanke vrouwen stonden negatiever tegenover de overgang dan niet-blanke vrouwen. Vrouwen met een hogere opleiding en vrouwen met een sterkere sociale steun hadden een positievere houding ten opzichte van de overgang.

Slaapproblemen tijdens de overgang

In een systematisch literatuuroverzicht (3 cohortonderzoeken, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en slaapproblemen onderzocht. 19 De resultaten van de geïncludeerde onderzoeken waren erg heterogeen. Twee van de 3 cohortonderzoeken toonden dat 40 tot 60% van de peri- en postmenopauzale vrouwen moeite met slapen hadden tijdens de overgang, mogelijk ten gevolge van vasomotorische symptomen. Ook in een nadien gepubliceerd Australisch prospectief cohortonderzoek (n = 8649) hadden vrouwen in de perimenopauze meer slaapproblemen dan voordat zij in de overgang kwamen (OR 1,4; 95%-BI 1,2 tot 1,6). 28

In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n = 346) naar slaapkwaliteit bij vrouwen in de overgang bleek de aanwezigheid van vasomotorische symptomen een onafhankelijke voorspeller te zijn voor verminderde slaapkwaliteit. 29

Vasomotorische klachten en beïnvloedende factoren

In een systematisch literatuuroverzicht werd onder andere de invloed van etniciteit, BMI en roken op vasomotorische klachten onderzocht. 19 Een Amerikaanse cohortonderzoek met vrouwen uit verschillende etnische groepen toonde dat, vergeleken met Kaukasische (blanke) vrouwen, Afro-Afrikaanse vrouwen meer en Latijns-Amerikaanse, Japanse en Chinese vrouwen minder vasomotorische klachten meldden. De invloed van BMI en van roken op vasomotorische klachten waren niet eenduidig.

Seksualiteit

Uit meerdere onderzoeken blijkt dat met de leeftijd de seksuele activiteit van vrouwen geleidelijk afneemt. Belangrijkste redenen om geen seks te hebben is het wegvallen van de partner of seksuele problemen bij de partner. 30 31 Daarnaast zijn de voorafgaande seksualiteitsbeleving, evenals gezondheid geassocieerd met seksueel functioneren. 31 33 Vijftig tot 70% van de vrouwen is postmenopauzaal seksueel actief. 32 Ofschoon alle postmenopauzale vrouwen in meerdere of mindere mate vaginale atrofie hebben, heeft slechts 20 tot 30% van deze vrouwen klachten van vaginale droogheid en dyspareunie. Dit suggereert dat oestrogeendeficiëntie niet de directe oorzaak is van seksuele problematiek, maar dat deze deficiëntie postmenopauzale vrouwen kwetsbaarder maakt voor bij deze levensfase passende seksuele problematiek. 33 In een vergelijkend onderzoek tussen 42 postmenopauzale en 8 premenopauzale vrouwen werd het verband tussen seksualiteit en hormonen onderzocht via vragenlijsten, hormoonspiegels en psychofysiologische metingen (verandering van vaginale doorbloeding als maat voor seksuele opwinding). Er werd weliswaar een significant lagere vaginale doorbloeding gevonden bij postmenopauzale vrouwen, maar dit verschil verdween na erotische prikkeling. Een toename in vaginale doorbloeding geeft een verhoogde lubricatie. De veronderstelling van de onderzoekers luidt dat alleen de basale vaginale doorbloeding als gevolg van de lagere oestrogeenspiegels afneemt. Bij vrouwen die na de menopauze last krijgen van dyspareunie en vaginale droogheid tijdens het vrijen, is dat waarschijnlijk toe te schrijven aan te weinig opwinding. 34 Voor de menopauze wordt dat door de hogere basale vaginale doorbloeding en de daarmee samenhangende hogere basale lubricatie gecompenseerd. 35 36

Conclusie

Voor voldoende seksuele lubricatie in de postmenopauze is een adequate seksuele stimulatie noodzakelijk.

Stemming tijdens de overgang

In een systematisch literatuuroverzicht (negen prospectieve openpopulatie-cohortonderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en stemming (depressie, angst en andere psychische klachten) beschreven. 37 De onderzoeken varieerden aanzienlijk in opzet, uitkomstmaten en correctie voor confounders. In vijf onderzoeken werd geen associatie gevonden. Drie onderzoeken toonden echter dat vrouwen in de peri- en postmenopauze een groter risico hadden op depressieve klachten dan premenopauzale vrouwen. Een eerdere depressie of depressieve klachten tijdens de start van het onderzoek vergrootte het risico op een depressie of depressieve klachten. In één onderzoek nam het welbevinden juist toe tijdens de overgang. De auteurs concludeerden dat er geen duidelijke associatie bestaat tussen de overgang en een negatieve invloed op stemming, maar dat een eerdere depressie wel geassocieerd is met stemmingswisselingen tijdens de overgang.

Gewrichtsklachten en artrose tijdens de overgang

In een systematisch literatuuroverzicht (3 openpopulatie-cohorten, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen lichamelijke klachten, waaronder gewrichtsklachten, en de overgang beschreven. 19 In de meeste onderzoeken werd geen associatie gevonden. In 1 cohortonderzoek en 2 cross-sectionele onderzoeken werd een toename van lichamelijke klachten vonden bij perimenopauze vrouwen vergeleken met premenopauzale vrouwen.

In een systematische review kon geen onafhankelijke relatie tussen veranderde hormoonspiegels en de aanwezigheid van artrose (klinisch en radiologisch) worden vastgesteld. 38

Beloop

Naar Samenvatting ›
  • Cyclusveranderingen tijdens de overgang vertonen een grote individuele variatie. Het menstruatiepatroon wordt bij de meeste vrouwen voorafgaand aan de menopauze onregelmatig, maar de cycli kunnen ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa.  

  • De perimenopauze duurt gemiddeld ongeveer 4 tot 6 jaar. Vrouwen kunnen echter ook na een korte periode van onregelmatige cycli de menopauze bereiken (zie Details).  

  • In de loop der tijd neemt de hinder van vasomotorische symptomen af, ondanks hun blijvende aanwezigheid. Van de vrouwen heeft 30-40% meer dan 5 jaar na de menopauze nog steeds vasomotorische symptomen (zie Epidemiologie). 

Details
Beloop natuurlijk menstruatiepatroon

In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n =100, open populatie, gegevensverzameling op basis van zelfrapportage) werd het menstruatiepatroon tot aan de menopauze geanalyseerd. Er werden verschillende patronen waargenomen. Bij de meerderheid van de vrouwen waren de cycli aanvankelijk regelmatig en vervolgens onregelmatig tot aan de menopauze. Het patroon kon ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa, of regelmatig zijn tot aan de menopauze. 39

Een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (5 jaar follow-up) toonde dat bij ongeveer 10% van de vrouwen de menopauze door slechts een korte periode van onregelmatigheid werd voorafgegaan. In dit onderzoek werd de mediane duur van de perimenopauze op 3,8 jaar geschat. 40 In een ander prospectief cohortonderzoek naar het menstruatiepatroon was de gemiddelde duur van de perimenopauze 6,3 jaar. De follow-up duurde in dit onderzoek 30 jaar. 41 Een longitudinaal populatieonderzoek toonde dat een cyclusduur van meer dan 42 dagen bij vrouwen ouder dan 45 jaar een kans geeft van 93% dat er nog maximaal 20 cycli te gaan zijn tot de menopauze. 42

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Overweeg een relatie met de overgang bij vrouwen ≥ 40 jaar met de volgende klachten: 

  • menstruatieveranderingen 

  • vasomotorische klachten 

  • vaginale klachten ten gevolge van vaginale atrofie 

Anamnese

Naar Samenvatting ›
  • Vraag voor het vaststellen van de overgang naar: 

    • de menstruele cyclus: regulair of irregulair, verandering in cycluslengte en hoeveelheid bloedverlies, tijdstip van de laatste menstruatie en mogelijke zwangerschap 

    • vasomotorische klachten (opvliegers en nachtelijke transpiratieaanvallen): aard, frequentie, tijdstippen en beloop 

    • vaginale klachten: irritatie, jeuk, droge vagina, dyspareunie, afscheiding 

    • andere klachten of symptomen die de vrouw aan de overgang zou kunnen toeschrijven, zoals moeheid, slaapstoornissen, gewrichts- en/of spierklachten 

    • de voorgeschiedenis: operaties aan uterus en/of adnexa, endometriose, bestraling onderbuik, chemotherapie 

    • anticonceptie 

  • Vraag ten behoeve van de differentiaaldiagnose naar (zie Details): 
    • aanwijzingen voor aandoeningen die ook vasomotorische klachten en (nachtelijk) transpireren kunnen geven, zoals problematisch alcoholgebruik, angst- of paniekstoornis en hyperthyreoïdie 

    • medicatie die vasomotorische klachten kan veroorzaken, vooral vaatverwijders (zoals nitraten, calciumantagonisten en ACE-remmers), tamoxifen, selectieve aromataseremmers, opiaten en antidepressiva (zowel TCA als SSRI’s) 

  • Informeer om de gevolgen van de klachten voor de patiënt te bepalen naar: 
    • de hinder en invloed van vasomotorische klachten op het functioneren 

    • de invloed van de klachten op de seksualiteit 

    • de aanpak van de klachten door de patiënte zelf en zelfmedicatie 

    • psychosociale factoren, zoals werk, zorgtaken, steun uit de omgeving en de betekenis van het afsluiten van de vruchtbare levensfase 

  • Wordt medicamenteuze behandeling overwogen, vraag dan naar: 

Details
Differentiaaldiagnose bij vasomotorische klachten

Alcohol, al dan niet gecombineerd met medicijnen (zoals sulfonylureumderivaten, cotrimoxazol, nitroglycerine, calciumantagonisten, ACE-remmers en tamoxifen), en voedingsadditiva kunnen vasomotorische verschijnselen induceren. 43 Verschillende systemische aandoeningen kunnen ook vasomotorische symptomen geven, zoals hyperthyreoïdie. De kans op hyperthyreoïdie bij een perimenopauzale vrouw met vasomotorische klachten is laag. Faughnan vond in een menopauzekliniek onder 500 vrouwen dat slechts 3 vrouwen hyperthyreoïdie hadden. 44 In een Nederlandse huisartsenregistratie bedroeg de incidentie van hyperthyreoïdie 1,4 per 1000 vrouwen per jaar in de leeftijd 45 jaar tot 64 jaar. 45 Andere zeldzaam voorkomende aandoeningen die vasomotorische symptomen geven zijn carcinoïd, mastocytosis, pheochromocytoom, medullair schildkliercarcinoom, hyperparathyreoïdie en adenocarcinoom van de nier. 43 Daarnaast kunnen neurologische aandoeningen zoals migraine, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en hersentumoren door vasodilatatie en autonome disfunctie vasomotorische symptomen geven. 43 Ook bij paniekstoornissen kunnen vasomotorische verschijnselen voorkomen. 46

Risicofactoren voor mammacarcinoom

Op basis van consensus heeft de werkgroep besloten het gebruik van systemische hormoontherapie vanwege vasomotorische klachten te ontraden aan vrouwen, die een verhoogd risico hebben op mammacarcinoom. In Nederland bedraagt het risico om gedurende het hele leven een mammacarcinoom te ontwikkelen gemiddeld ruim 10%. Er zijn diverse risicofactoren voor mammacarcinoom. Toename in leeftijd en familiare belasting bepalen voor een belangrijk deel het risico. Andere risicofactoren zijn eerdere bestraling van de thorax, atypische benigne mamma-afwijkingen en eerder mammacarcinoom of ductaal carcinoom in situ (zie de NHG-Standaard Borstkanker). Mammografisch hoge densiteit van het borstweefsel (> 50% klierweefsel) is eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op mammacarcinoom. 47 48 Indien dit bij de huisarts bekend is, kan dit meewegen bij het bepalen van het risico.

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›
  • Meet de bloeddruk wanneer hormoontherapie wordt overwogen. 

  • Inspecteer bij vaginale klachten de vulva en beoordeel door speculumonderzoek de vagina. Let daarbij op de kleur, het aspect en de kwetsbaarheid van het slijmvlies (atrofie) en eventuele fluor (bij atrofie, bacteriële vaginose of een candida-infectie). 

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›
  • Verricht op indicatie: 

    • zwangerschapstest (uitsluiten van graviditeit) 

    • bepaling van hemoglobine (bij langdurig overvloedig bloedverlies) 

    • bepaling van TSH (bij vermoeden van hyperthyreoïdie) 

    • bepaling van glucose en lipidenspectrum (indien hormoontherapie wordt overwogen) 

  • Bepaling van FSH, LH en oestradiol raden we af; een verhoogde FSH-waarde sluit niet uit dat er nog een ovulatie kan optreden (zie Details). 

  • We bevelen mammografie voor het starten met hormoontherapie niet aan (zie Details). 

Details
FSH-bepaling

Het follikelstimulerend hormoon (FSH) begint ongeveer tien jaar voor de menopauze geleidelijk te stijgen. 49 Hoge FSH-waarden duiden er op dat er veranderingen optreden in de ovaria en door middel van verhoogde FSH-productie van de hypofyse worden de ovaria gestimuleerd meer oestrogeen te produceren. FSH-spiegels kunnen op individueel niveau gedurende de perimenopauze echter sterk wisselen, zoals er ook ovulatoire cycli mogelijk zijn. Bepaling van FSH is dan ook niet te gebruiken als zekere diagnostische test om vast te stellen dat een vrouw postmenopauzaal is. 50 51 De sensitiviteit van een verhoogd FSH varieert van 0,65 tot 0,74 en de specificiteit van 0,79 tot 0,94. Daardoor kan een lage FSH een op korte termijn naderende menopauze niet uitsluiten en kan een hoge FSH ook voorkomen bij nog ovulerende vrouwen. Veranderingen in serumspiegels van oestradiol, progesteron, luteïniserend hormoon (LH) zijn geen betrouwbare voorspellers voor het tijdstip van de menopauze. Het is niet mogelijk om vrouwen met voldoende betrouwbaarheid aan te geven wanneer zij de menopauze (laatste menstruatie) zal hebben gehad na een periode van enige maanden amenorroe in de perimenopauze. Slechts wanneer een vrouw een jaar niet heeft gemenstrueerd kan gezegd worden dat zij postmenopauzaal is. 49

Mammografie en hormoontherapie

Vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom wordt gebruik van hormoontherapie ontraden (zie ook Anamnese). Wat betreft screening bij vrouwen zonder verhoogd risico, sluit de werkgroep zich aan bij de landelijke richtlijn Mammacarcinoom, waarin screening op mammacarcinoom buiten het kader van het bevolkingsonderzoek wordt geadviseerd bij langer dan tien jaar gebruik van hormoontherapie. 52

Evaluatie

Naar Samenvatting ›
  • Stel de diagnose overgangsklachten wanneer bij een vrouw ≥ 40 jaar sprake is van vasomotorische klachten of klachten ten gevolge van vaginale atrofie bij een veranderd menstruatiepatroon of amenorroe, indien andere oorzaken zijn uitgesloten. 

  • Andere oorzaken van de klachten kunnen zijn: 

    • bij vasomotorische klachten: bijwerking van medicatie (nitraten, calciumantagonisten, ACE-remmers, tamoxifen, selectieve aromataseremmers, opiaten, antidepressiva), overmatig alcoholgebruik, een angst- of paniekstoornis, hyperthyreoïdie of andere zeldzame oorzaken (zie Anamnese

    • bij vaginale klachten: lichen sclerosus, seksuele problematiek en vaginale infecties (zie NHG-Standaard Fluor vaginalis) (zie Details) 

    • bij onregelmatig vaginaal bloedverlies: zwangerschapscomplicaties (dreigende miskraam, extra-uteriene graviditeit; zie NHG-Standaard Miskraam), cervixpathologie en endometriumafwijkingen (zie NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies

Details
Differentiaaldiagnose bij vaginale klachten

Vaginale klachten ten gevolge van de overgang komen deels overeen met de klachten bij lichen sclerosus (jeuk, irritatie). Op basis van tweedelijnsonderzoeken is de geschatte prevalentie van lichen sclerosus is 1:300 tot 1:1000 vrouwen. Lichen sclerosus komt vooral voor bij postmenopauzale vrouwen. Vaak is de vulva (labia majora en minora) aangedaan. 53 Andere oorzaken van vaginale klachten tijdens de overgang kunnen zijn: bacteriële vaginose, candida, contacteczeem, vulvacarcinoom, uterusprolaps, recto- en cystocele. 54

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting

Naar Samenvatting ›

Geef voorlichting over de volgende aspecten van de overgang. 

  • De overgang is een fysiologisch proces met grote variaties in het beloop en de hinder van klachten. 

  • Door hormonale veranderingen ontstaan menstruatieveranderingen en kunnen opvliegers, (nachtelijke) transpiratieaanvallen en vaginale klachten optreden. Het valt niet te voorspellen in welke mate een vrouw klachten van de overgang zal krijgen. Het duurt gemiddeld 4 tot 6 jaar voordat de menstruatie definitief wegblijft. 

  • Opvliegers komen het meest voor in het 1e jaar na de menopauze. In de loop van de tijd neemt de hinder ervan af, hoewel opvliegers aanwezig kunnen blijven. Een ruime meerderheid van de vrouwen heeft 5 jaar na de menopauze geen klachten meer. 

  • Klachten van moeheid, sombere gevoelens en slapeloosheid zijn geen direct gevolg van de overgang, maar kunnen een gevolg zijn van nachtelijke transpiratieaanvallen. Ook andere omstandigheden of veranderingen in het leven van vrouwen kunnen deze klachten veroorzaken. 

  • Er zijn veel vrij verkrijgbare preparaten tegen overgangsklachten, bijvoorbeeld plantaardige middelen en supplementen, maar het is niet aangetoond dat ze deze klachten verminderen; ze kunnen wel ernstige bijwerkingen geven (zie Details). 

  • In principe kan anticonceptie vanaf de leeftijd van 52 jaar worden gestaakt. De kans op zwangerschap vanaf deze leeftijd is erg klein. Afhankelijk van de situatie wordt afgewacht of na het staken van hormonale anticonceptie de cyclus nog terugkeert en/of vasomotorische klachten optreden (zie NHG-Standaard Anticonceptie). 

Details
Black cohosh

Er is een breed scala aan alternatieve therapieën beschikbaar, waarvan fyto-oestrogenen en black cohosh het meest gebruikt worden en het meest onderzocht zijn. 19 Black cohosh (Zilverkaars, Cimicifuga racemosa) is een plant afkomstig uit de bossen van Noord-Amerika (actief bestanddeel uit de wortelstok, ook aanwezig in handverkoopproducten). De werkzame stof zou invloed hebben op de thermoregulatie via inhibitie van serotoninereceptorbinding. De onderzoeken naar de effectiviteit van black cohosh zijn zeer heterogeen met inconsistente resultaten. De effectiviteit van black cohosh is dan ook niet bewezen. Er zijn echter wel meldingen van levertoxiciteit. 55 Andere bijwerkingen van black cohosh zijn hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale klachten. Ook kan black cohosh de werking van cumarines versterken. Black cohosh heeft geen effect op het endometrium. Het effect op de vaginale atrofie is onduidelijk.

Fyto-oestrogenen

Fyto-oestrogenen zijn plantenbestanddelen met oestrogene eigenschappen, die voorkomen in groenten, fruit en graanproducten. Er zijn verschillende soorten fyto-oestrogenen, waaronder isoflavonen. Deze komen voor in soja, linzen, kikkererwten en bonen. Fyto-oestrogenen worden door darmbacteriën omgezet in equol, een zwak oestrogeen.

In een systematische review (30 RCT’s, n = 2730) werd het effect van fyto-oestrogenen op vasomotorische klachten onderzocht. 56 Dieet met veel soja en gebruik van soja-supplementen had geen gunstig effect op de frequentie of ernst van vasomotorische klachten. Gebruik van rode-klaversupplementen had evenmin een gunstig effect. Er waren sterke aanwijzingen voor een placebo-effect.

De effecten van hoge doses fyto-oestrogenen op de lange termijn zijn onbekend. 57

Soja-extracten kunnen de absorptie van levothyroxine verminderen. 58

Thuisarts

Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie over de overgang op Thuisarts.nl, die is gebaseerd op deze NHG-Standaard. 

Niet-medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›
  • Wijs op de mogelijkheid contact te leggen met lotgenoten bij veel hinder en onvoldoende erkenning en steun uit de omgeving (zie Details). 

  • Attendeer bij klachten van dyspareunie op het belang van adequate stimulatie en opwinding voor voldoende lubricatie (zie Klachten tijdens overgang). 

  • Adviseer obese vrouwen met vasomotorische klachten om af te vallen. Er is enig bewijs dat dit de klachten vermindert (zie Details). 

Details
Zelfhulp

Jarenlang heeft de onafhankelijke zelfhulporganisatie VIDO (vrouwen in de overgang) in deze behoefte voorzien. Naast het serieus nemen van de klachten had deze organisatie vooral aandacht voor de verbetering van de positie van de ouder wordende vrouw en het voorkomen van medicalisering van de overgang. Deze organisatie is nu vrijwel opgeheven. Wellicht dat de opkomst van overgangsconsulenten hierbij een rol gespeeld heeft. Ook zijn er verschillende internetfora voor vrouwen in de overgang.

Gewichtsreductie en vasomotorische klachten

In 1 Amerikaanse RCT (n = 141, gemiddelde leeftijd 56 jaar, gemiddelde BMI 37 kg/m2, duur interventie 6 maanden) werd het effect van gewichtsreductie op vasomotorische klachten onderzocht. Deelnemers waren vrouwen uit een grotere RCT naar het effect van leefstijlinterventies op incontinentie. Gewichtsverlies, per 5 kilo, toonde een OR van 1,32 (95%-BI 1,08 tot 1,61) voor de vermindering van hinder van opvliegers in een Likert-categorie (bijvoorbeeld van matige hinder naar weinig hinder). 59

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

Vasomotorische klachten

Naar Samenvatting ›
  • Systemisch toegediende oestrogenen verminderen vasomotorische klachten het effectiefst (zie Details). Ze hebben echter ook bijwerkingen, zoals verhoging van het risico op: 

    • veneuze trombo-embolie 

    • mammacarcinoom  

    • cardiovasculaire aandoeningen  

  • Vanwege deze bijwerkingen kunnen systemisch toegediende oestrogenen (relatief) gecontra-indiceerd zijn (zie het hiernavolgende kader) (zie Details). Bespreek met de vrouw: 

    • dat de bijwerkingen van hormoontherapie relatief zeldzaam zijn, maar in potentie wel zeer ernstig 

    • dat deze therapie wordt voorgeschreven voor weliswaar zeer hinderlijke, maar niet-levensbedreigende klachten 

Details
Effectiviteit oestrogenen

In een systematisch literatuuroverzicht (24 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s, 3329 vrouwen) werd de effectiviteit van orale oestrogenen, als monotherapie of in combinatie met progestagenen, beoordeeld. 60 De behandelduur was minimaal 3 maanden. Bij hormoongebruik bleek een significante reductie van 75% (95%-BI 64,3 tot 82,3) in de frequentie van opvliegers (gewogen gemiddelde verschil 18 opvliegers per week minder, 95%-BI −22.9 tot −13.0 , vergeleken met 57,7% (95%-BI 45,1 tot 67,7) bij placebogebruik. De ernst van de symptomen nam ook af ten opzichte van placebo (OR 0,13; 95%-BI 0,07 tot 0,23). De auteurs concludeerden dat orale oestrogenen effectief zijn in de behandeling van vasomotorische klachten, maar dat er tevens een aanmerkelijk placebo-effect is.

In een ander systematisch literatuuroverzicht werd de effectiviteit van geconjungeerde oestrogenen en estradiol onderzocht (32 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s). 61 De oestrogenen verminderden significant het aantal opvliegers per week: gebruik van oraal estradiol (dosering 1 tot 2 mg per dag) resulteerde in een gepoold gemiddeld verschil van –16,8 (95%-BI –23,4 tot –10,2) en gebruik van transdermaal estradiol in een gepoold gemiddeld verschil van –22,4 (95%-BI –35,9 tot –10,4).

Bijwerkingen hormoontherapie

RCT’s naar de effectiviteit van orale oestrogenen toonden dat pijnlijke borsten en onregelmatig vaginaal bloedverlies veel voorkomende bijwerkingen van hormoontherapie zijn. 61

Bij transdermale toediening zijn de meest voorkomende bijwerkingen erytheem en irritatie op de applicatieplaats. 62

Hormoontherapie en risico op veneuze trombo-embolie

Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van veneuze trombose en longembolie zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend.

In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht. 63 Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.

Sequentiële combinatietherapie: de enige RCT was dusdanig klein (n = 348) dat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over het optreden van veneuze trombo-embolie (RR 3,00; 95%-BI 0,12 tot 73,14).

Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op veneuze trombo-embolieën bepaald na 1 (RR 3,59; 95%-BI 1,95 tot 6,61), 2 (RR 2,98; 95%-BI 1,88 tot 4,71), 3 (RR 2,54; 95%-BI 1,73 tot 3,72) en 5,6 jaar (RR 2,09; 95%-BI 1,60 tot 2,74). Het hormoongeassocieerde risico was groter bij toenemende leeftijd, obesitas en aanwezigheid van factor-V-Leiden-mutatie.

Pooling van deze data met die van een andere RCT (n = 4385, gemiddelde leeftijd 63 jaar) gaf een relatief risico bij 1 jaar gebruik van 4,3 (95%-BI 2,5 tot 7,3). Bij follow-up (n = 15.730, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën na beëindiging van de hormoontherapie normaliseerde (2,4 jaar na het stoppen: HR 0,95; 95%-BI 0,63 tot 1,44). 64

Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) werd het relatieve risico op veneuze trombo-emboliën bepaald na 2 jaar gebruik (RR 2,22; 95%-BI 1,12 tot 4,39).

In een systematisch literatuuroverzicht (8 observationele onderzoeken, 9 RCT’s), waarin sommige onderzoeksresultaten ook werden gepoold, werd de relatie tussen hormoontherapie (continue combinatietherapie en oestrogeenmonotherapie) en het risico op veneuze trombo-embolieën bij postmenopauzale vrouwen onderzocht. 65 Op basis van observationeel onderzoek (8 patiëntcontroleonderzoeken en 1 cohortonderzoek) bleek bij orale hormoontherapie gebruik het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogd (OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,4). Bij transdermaal hormoontherapiegebruik bleek dit risico echter niet verhoogd (OR 1,2; 95%-BI 0,9 tot 1,7). Ook uit de RCT’s bleek dat orale oestrogeenbehandeling het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogt (RR 2,1; 95%-BI 1,4 tot 3,1). Het risicoverhogende effect was het sterkst aanwezig in het eerste gebruiksjaar en bij vrouwen die al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie hadden. Er waren geen RCT’s naar het effect van transdermale hormoontherapie op het risico van veneuze trombo-embolieën.

Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in tabel 1.

Conclusie

Continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Het risicoverhogende effect is het sterkst in het eerste gebruiksjaar en bij protrombotische mutaties (zoals factor-V-Leiden-mutatie) en overgewicht, en in geval van continue combinatietherapie bij hogere leeftijd. Oestrogeenmonotherapie geeft ook een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Naar het optreden van trombo-embolieën bij sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht. Het is onvoldoende onderzocht wat het effect is van transdermale toediening van hormoontherapie op het risico op veneuze trombo-embolieën.

Hormoontherapie en risico op mammacarcinoom

Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van mammacarcinoom zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie, waarbij de hormonen oraal of transdermaal konden zijn toegediend.

In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht. 63 Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.

Sequentiële combinatietherapie: 3 placebogecontroleerde RCT’s waren dusdanig klein (n = 168, 348 en 352; duur van de hormoontherapie 3 tot 10 jaar) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over een verhoogd risico op mammacarcinoom bij gebruik van hormoontherapie (respectievelijk RR 0,11; 95%-BI 0,01 tot 2,0, RR 2,00; 95%-BI 0,18 tot 21,85 en RR 3,91; 95%-BI 0,44 tot 34,64).

Observationeel onderzoek liet wel een verhoogd risico zien. Een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.084.110, gemiddelde leeftijd 56 jaar) toonde een verhoogd risico op mammacarcinoom bij minder dan 5 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie (RR 1,77; 95%-BI 1,59 tot 1,97). 9 In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met mammacarcinoom, 29.868 controles) werd bij gebruik van sequentiële combinatietherapie een verhoogd risico op mammacarcinoom waargenomen vergeleken met vrouwen die geen hormoontherapie gebruikten (bij gebruik tot 3 jaar: OR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,3, bij gebruik > 5 jaar: OR 1,7; 95%-BI 1,4 tot 2,0). 66

Continue combinatietherapie: uit de placebogecontroleerde RCT’s met continue combinatietherapie, die zijn samengevat in een systematisch literatuuroverzicht, bleek na samenvoeging van de onderzoeksresultaten dat continue combinatietherapie het risico op mammacarcinoom na ruim 5 jaar verhoogt (bij 1 jaar gebruik RR 0,52; 95% BI 0,28 tot 0,96, bij 3 jaar gebruik RR 0,86; 95%-BI 0,62 tot 1,20, bij 5,6 jaar gebruik RR 1,26; 95%-BI 1,02 tot 1,56). 63

Observationeel onderzoek liet echter ook na korter gebruik een risicoverhogend effect zien. Zo resulteerde in een groot Brits prospectief cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) het gebruik van gecombineerde hormoontherapie gedurende gemiddeld 3,3 jaar in een significante verhoging van het risico op mammacarcinoom (RR 1,62; 95%-BI 1,54 tot 1,71), bij een gebruik van gemiddeld 8,8 jaar was het RR 2,19 (95%-BI 2,10 tot 2,27). 67 Een eerder analyse van dit cohortonderzoek toonde een significante verhoging van het risico bij langer dan één jaar gebruik van hormoontherapie (RR 1,74; 95%-BI 1,60 tot 1,89 bij gebruik gedurende 1 tot 4 jaar). 9

In een Noors cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 30.118) hadden vrouwen die in het verleden de pil hadden gebruikt een hoger risico op mammacarcinoom, dan vrouwen die de pil niet hadden gebruikt (RR 2,3; 95%-BI 1,77 tot 2,99, respectievelijk RR 1,53; 95%-BI 1,18 tot 1,98. 68

In een onderzoek waarin gegevens uit een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden gecombineerd met gegevens uit observationeel onderzoek (n = 32.084) bleek dat gecombineerde hormoontherapie binnen 5 jaar na de menopauze resulteerde in een verhoogd risico op mammacarcinoom, maar niet wanneer later dan 5 jaar na de menopauze werd gestart (hazard ratio’s respectievelijk 1,77 [95%-BI 1,07 tot 2,93] en 0,99 [95%-BI 0,74 tot 1,31]). 64 69

Het verschil tussen de uitkomsten van RCT’s en observationeel onderzoek kan dan ook verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop werd begonnen met hormoontherapie. De meeste vrouwen in observationeel onderzoek startten met hormoontherapie rond de menopauze (overeenkomend met het gebruik in de praktijk), terwijl in RCT’s vrouwen gemiddeld veel later hormoontherapie kregen. 70 Tijdstip van aanvang en duur van gecombineerde hormoontherapie zijn dus bepalend voor de toename van het risico op mammacarcinoom. Zo is het risico ongeveer anderhalf keer zo hoog, wanneer met gecombineerde hormoontherapie rond de menopauze wordt gestart en 5 jaar lang wordt gegeven (hazard ratio 1,64; 95%-BI 1,00 tot 2,68); bij gebruik van 10 jaar is dit risico ongeveer 2 keer zo hoog (2,19; 95%-BI 1,56 tot 3,08). 69

In een grote placebogecontroleerde RCT onder postmenopauzale vrouwen (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) vond bij 83% van de deelnemers follow-up plaats na stoppen van de continue combinatietherapie (gemiddelde gebruiksduur 5,6 jaar). Het risico op mammacarcinoom bleek ook na het beëindigen van de therapie verhoogd: gemiddeld 11 jaar na de start van de therapie bedroeg de hazard ratio (vergelijkbaar met het relatieve risico) 1,25 (95%-BI 1,07 tot 1,46). 71

Uit een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.129.025, postmenopauzale vrouwen, gemiddelde leeftijd 57 jaar) bleek dat het risico op mammacarcinoom tot 2 jaar na het stoppen met hormoontherapie (combinatietherapie, oestrogeenmonotherapie en tibolon) nog licht verhoogd was (RR 1,16; 95%-BI 1,08 tot 1,24). Na > 2 jaar werd het risico gelijk aan dat van vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt. De gemiddelde gebruiksduur van hormoontherapie was 3,7 jaar. 67

Oestrogeenmonotherapie: in RCT’s leidde het gebruik van oestrogeenmonotherapie niet tot een verhoogd risico op mammacarcinoom. 63 Maar ook hier bleek uit observationeel onderzoek wel een verhoogd risico op mammacarcinoom. 67 Gebruik van 3,4 jaar oestrogeenmonotherapie resulteerde in een relatief risico van 1,2 (95%-BI 1,1 tot 1,4) vergeleken met geen hormoontherapie. Ook dit verschil tussen uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en observationeel onderzoek kan verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop vrouwen met deze therapie startten 70 (tabel 1).

Conclusie

Hormoontherapie verhoogt het risico op mammacarcinoom wanneer hiermee gestart wordt rond de menopauze. Dit geldt zowel voor combinatietherapie als (in mindere mate) voor oestrogeenmonotherapie. Eerder pilgebruik verhoogd het risico op mammacarcinoom extra. Na het stoppen van hormoontherapie na ruim drie jaar gebruik rond de menopauze verdwijnt het verhoogde risico op mammacarcinoom geleidelijk na ongeveer twee jaar.

Hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten

Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van hart- en vaatziekten zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeentherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend. In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht. 63 Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.

Sequentiële combinatietherapie: de enige placebogecontroleerde RCT was dusdanig klein (n = 352) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over risico op een myocardinfarct of acute hartdood na 3 jaar sequentiële combinatietherapie (RR 4,89; 95%-BI 0,24 tot 101,09). Hetzelfde gold voor het risico op een CVA (RR 2,93; 95%-BI 0,12 tot 71,51).

Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op myocardinfarct en acute hartdood bepaald na 1 (RR 1,74; 95%-BI 1,05 tot 2,89), 2 (RR 1,49; 95%-BI 1,05 tot 2,12), 3 (RR 1,43; 95%-BI 1,05 tot 1,95) en 5,6 (RR 1,22; 95%-BI 0,98 tot 1,51) jaar. Pooling van deze data met die van een andere trials (bij 1 jaar gebruik: RCT met 4385 patiënten; bij 3 jaar gebruik: RCT met 777 patiënten) gaf relatieve risico’s bij 1 jaar gebruik van 1,9 (95%-BI 1,2 tot 3,0) en bij 3 jaar gebruik van 1,45 (95%-BI 1,07 tot 1,98).

Met betrekking tot het risico op een CVA liet de eerder genoemde grote RCT alleen vanaf een gebruik van 3 jaar een statistisch significant verhoogd risico zien (RR 1 jaar: 0,95 [95%-BI 0,49 tot 1,86]; 2 jaar: 1,31 [95%-BI 0,83 tot 2,06]; 3 jaar: 1,47 [95%-BI 1,02 tot 2,11]; 5,6 jaar: 1,34 [95%-BI 1,05 tot 1,72]). Na pooling van de data met die van de eerder genoemde kleinere RCT bleek het relatieve risico op een CVA na 3 jaar gebruik 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,1).

Bij follow-up van de grote RCT (n = 16.154, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat de verhoogde risico’s op myocardinfarct, acute hartdood en CVA na beëindiging van de combinatietherapie normaliseerden: 2,4 jaar na stoppen combinatietherapie was de hazard ratio (HR) respectievelijk 0,99 (95%-BI 0,72 tot 1,34), 0,96 (95%-BI 0,59 tot 1,56) en 1,16 (95%-BI 0,83 tot 1,61). 64

Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) was na 7,1 jaar oestrogeenmonotherapie het risico op myocardinfarct of acute hartdood niet verhoogd ten opzichte van placebogebruik (RR 0,95; 95%-BI 0,78 tot 1,14), maar het risico op CVA wel (RR 1,35; 95%-BI 1,08 tot 1,70).

Bij follow-up (n = 7645) bleek dat het verhoogde risico op CVA na beëindiging van oestrogeenmonotherapie normaliseerde: 3,9 jaar gemiddeld na stoppen oestrogeentherapie: hazard ratio (HR) 0,89; 95%-BI 0,64 tot 1,24. 64 72

In een Brits patiëntcontroleonderzoek (15.710 patiënten met een CVA en 59.958 controles, gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd de relatie onderzocht tussen orale en transdermale hormoontherapie en het risico op CVA. 73 De gegevens kwamen uit een groot langlopend eerstelijnsmorbiditeitregister. De relatieve risico’s werden gecorrigeerd voor veel andere risicofactoren voor een CVA, zoals diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie en rookgedrag. Actuele gebruikers van orale combinatietherapie en gebruikers van oestrogeenmonotherapie liepen een overall hoger risico op een CVA dan niet-gebruikers (RR 1,24; 95%-BI 1,08 tot 1,41, respectievelijk RR 1,35; 95%-BI 1,16 tot 1,58). Bij nadere analyse werd deze risicoverhoging gezien bij gebruik langer dan een jaar (RR 1,35; 95%-BI 1,20 tot 1,52) en vooral bij een hoge dosering oestrogeen (bij < 50 microg/dag: RR 1,25; 95%-BI 1,12 tot 1,40; bij > 50 microg/dag: RR 1,48; 95%-BI 1,16 tot 1,90). Ook actuele gebruikers van hooggedoseerde (> 50 microg/dag) transdermale hormoontherapie hadden een verhoogd risico op een CVA (RR 1,89; 95%-BI 1,15 tot 3,11). Hoewel de resultaten van dit patiëntcontroleonderzoek vertekend kunnen zijn door niet-gemeten confounders (residual confounding), lijken deze toch robuust door het grote aantal deelnemers en het grote aantal confounders waarvoor gecorrigeerd is.

Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in tabel 1.

Conclusie

Continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op myocardinfarct en bij langer gebruik op een CVA. Orale oestrogeenmonotherapie geeft bij gebruiksduur langer dan een jaar een verhoogd risico op een CVA. Dit geldt ook voor hoog gedoseerde transdermale oestrogeentoediening. Naar de cardiovasculaire bijwerkingen van sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht.

Tabel 1 Overzicht van risico’s en consequenties voor de praktijk bij gebruik van hormoontherapie (HT).
Aandoening type HT type onderzoek duur therapie voorafkans (per 1000 vrouwen 45-64 jaar per jaar)* relatieve risico (95%-BI) aantal extra gevallen (95%-BI) per 1000 vrouwen met HT
veneuze trombo-embolie sequentieel 1,2 onvoldoende onderzocht
  continu meta-analyse RCT’s 1 jaar 1,2 4,3 (2,5 tot 7,3) 4 (2 tot 8) per jaar
  oestrogeen-monotherapie meta-analyse RCT’s 2 jaar 1,2 2,2 (1,1 tot 4,4) 3 (0 tot 8) per 2 jaar
mammacarcinoom sequentieel patiëntcontrole 3 jaar 2,2 1,2 (1,1 tot 1,3) 1 (1 tot 2) per 3 jaar
  continu observationeel+ 3,3 jaar 2,2 1,6 (1,5 tot 1,7) 4 (4 tot 5) per 3,3 jaar
  oestrogeen-monotherapie observationeel+ 3,4 jaar 2,2 1,2 (1,1 tot 1,4) 1 (1 tot 3) per 3,4 jaar
AMI/acute hartdood sequentieel 0,6 onvoldoende onderzocht
  continu meta-analyse RCT’s 1 jaar 0,6 1,9 (1,2 tot 3,1) 1 (0 tot 1) per jaar
  oestrogeen-monotherapie RCT 7,1 jaar 0,6 1,0 (0,8 tot 1,1) niet verhoogd
CVA sequentieel 1,1 onvoldoende onderzocht
  continu meta-analyse RCT’s 3 jaar 1,1 1,5 (1,0 tot 2,1). 2 (0 tot 4) per 3 jaar
  oestrogeen-monotherapie RCT 7,1 jaar 1,1 1,4 (1,1 tot 1,7) 3 (1 tot 5) per 7,1 jaar

* Incidentiecijfers uit de Tweede Nationale Studie 45 en uit de Continue Morbiditeitsregistratie 7
† Farquhar 2009 63
‡ Lyttinen 2010 66
+Beral 2011 67

Hormoontherapie en risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom

In een systematisch literatuuroverzicht is de relatie tussen orale hormoontherapie en endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen onderzocht. 74 Endometriumhyperplasie is geassocieerd met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Dit risico is afhankelijk van het type hyperplasie: atypische hyperplasie is geassocieerd met een hoger risico dan typische hyperplasie.

Sequentiële combinatietherapie: 4 placebogecontroleerde RCT’s waren zodanig klein (n variërend van 49 tot 239) dat er geen betrouwbare uitspraak gedaan kon worden over het risicoverhogende effect van 1 jaar sequentiële hormoontherapie op endometriumhyperplasie. Het effect na 2 jaar gebruik werd in 15 (n variërend van 38 tot 277, totaal 1.697) placebogecontroleerde RCT’s beoordeeld: in slechts 1 van deze onderzoeken (n = 237) werd een statistisch significant risicoverhogend effect aangetoond (OR 7,65; 95%-BI 1,06 tot 54,98). Een statistisch significant risicoverhogend effect na 3 jaar gebruik kon niet worden aangetoond (3 placebogecontroleerde RCT’s met respectievelijk 106, 237 en 239 patiënten).

Bij onderlinge vergelijking van verschillende suppletieregimes bleek een driemaandelijkse toediening van progestagenen geassocieerd met een groter risico op endometriumhyperplasie dan maandelijks suppletie. Het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd gebruik van sequentiële combinatietherapie gedurende 2 jaar (9 placebogecontroleerde RCT’s, n variërend van 70 tot 163).

In een groot Brits cohortonderzoek (n = 716.738, gemiddelde follow-up duur 3,4 jaar) werd het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom onderzocht. Vergeleken met niet-hormoongebruikers hadden gebruikers van sequentiële combinatietherapie geen statistisch significant verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,05; 95%-BI 0,91 tot 1,22). 75

Continue combinatietherapie: in 9 placebogecontroleerde RCT’s (n variërend van 55 tot 1356, totaal 3323) met (per RCT) verschillende typen en doseringen van continue combinatietherapie werden geen statistisch significante effecten gevonden met betrekking tot de incidentie van endometriumhyperplasie na 1, 2 en 3 jaar gebruik. Ook het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd bij continue combinatietherapie. In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van continue combinatietherapie evenmin een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 0,71; 95%-BI 0,56 tot 0,90). 75

Oestrogeentherapie: in 5 RCT’s (aantal patiënten variërend van 238 tot 1058, in totaal 1937) met verschillende doseringen oestrogeen bleek oestrogeenmonotherapie na 1 jaar gebruik te resulteren in een verhoogd risico op endometriumhyperplasie: bij lage dosering OR 2,84 (95%-BI 0,97 tot 8,29, net niet statistisch significant), bij gemiddelde dosering OR 8,40 (95%-BI 5,47 tot 12,91) en bij hoge dosering OR 10,69 (95%-BI 4,55 tot 25,10). Ook bij voortgezet gebruik van oestrogeenmonotherapie tot 3 jaar bleef dit risico verhoogd. Een verhoogd risico op endometriumcarcinoom werd echter niet waargenomen .

In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van orale oestrogeenmonotherapie een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,02 tot 2,06). 75

Conclusie

Oestrogeenmonotherapie verhoogt het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Continue combinatietherapie verhoogt dit risico niet. Bij maandelijkse suppletie van progestagenen aan oestrogeentherapie is dit risico evenmin verhoogd. Een hoger risico op endometriumhyperplasie is wel aangetoond bij driemaandelijks suppletie van progestagenen.

Overzicht van de belangrijkste absolute risicotoenames op ernstige aandoeningen bij gebruik van hormoontherapie

Naar Samenvatting ›
  • Veneuze trombo-embolie: bij gebruik van continue combinatietherapie is het risico op veneuze trombo-embolie vooral in het 1e jaar verhoogd; deze risicotoename komt neer op ongeveer 4 extra gevallen van veneuze trombo-embolie per 1000 vrouwen per jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar. 

  • Mammacarcinoom: bij gebruik van hormoontherapie neemt het risico op mammacarcinoom geleidelijk toe; na 3 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie of oestrogeenmonotherapie komt deze risicotoename neer op ongeveer 1 extra geval van mammacarcinoom per 1000 vrouwen per 3 jaar. Na 3 jaar gebruik van continue combinatietherapie komt deze risicotoename neer op ongeveer 4 extra gevallen van mammacarcinoom per 1000 vrouwen per 3 jaar. Als na ruim 3 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico geleidelijk na ongeveer 2 jaar. 

  • Acuut myocardinfarct: bij gebruik van continue combinatietherapie is het risico op acuut myocardinfarct of acute hartdood na 1 jaar verhoogd; deze risicotoename komt neer op ongeveer 1 extra geval van myocardinfarct of acute hartdood per 1000 vrouwen per jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar. 

  • CVA: bij gebruik van continue combinatietherapie neemt het risico op een CVA geleidelijk toe; na 3 jaar hormoongebruik komt deze risicotoename neer op ongeveer 2 extra gevallen van CVA per 1000 vrouwen per 3 jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar. 

  • Ontraad hormonale behandeling aan vrouwen: 

  • die roken en/of antihypertensieve of cholesterolverlagende medicatie gebruiken 

  • na een doorgemaakt myocardinfarct, CVA, diepveneuze trombose of longembolie 

  • met trombofilie, zoals de aanwezigheid van de factor-V-Leiden-mutatie of een belaste familieanamnese voor veneuze trombose 

  • met een verhoogd risico op mammacarcinoom (zie NHG-Standaard Borstkanker

  • met, al dan niet in remissie zijnde, hormoonafhankelijke tumoren, zoals mamma- of endometriumcarcinoom 

  • met ernstige leverfunctiestoornissen of cholestatische icterus tijdens de zwangerschap 

  • met endometriose (zie Details) 

    Als besloten wordt tot medicamenteuze behandeling, gelden de volgende richtlijnen. 

  • Geef oestrogenen in een zo laag mogelijke effectieve dosering. 

  • Bij vrouwen met een uterus: geef oestrogenen altijd in combinatie met progestagenen om het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom te beperken (zie details Vasomotorische klachten). Progestagenen kunnen sequentieel of (alleen bij postmenopauzale vrouwen) continu worden toegediend. 

  • Bij sequentiële combinatietherapie worden progestagenen gedurende ten minste 14 dagen toegevoegd aan de continue toediening van oestrogenen. Als gevolg hiervan vindt maandelijks een onttrekkingsbloeding plaats. 

  • Bij continue combinatietherapie wordt continu een combinatie van oestrogenen met een lage dosis progestageen gegeven. De 1e maanden kunnen onregelmatig bloedverlies en spotting optreden. Bij perimenopauzale vrouwen geeft continue combinatietherapie langdurig en frequent onregelmatig bloedverlies (zie Details). Om deze reden komen alleen postmenopauzale vrouwen in aanmerking voor continue combinatietherapie. 

  • Bij vrouwen zonder uterus: geef oestrogenen zonder progestageensuppletie. 

Details
Endometriose en hormoontherapie

Hormoontherapie kan endometriose beïnvloeden. 76 Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van hormoontherapie. Sequentiële combinatietherapie kan een recidief van klachten geven. 77

Bloedverlies bij continue gecombineerde hormoontherapie

Bij continue gecombineerde hormoontherapie zal gemiddeld na 3 tot 8 maanden een atrofisch endometrium ontstaan. Bij 12 tot 22% van de vrouwen, die continue combinatietherapie gebruikten trad onregelmatig bloedverlies op bij gebruik gedurende een jaar. 78 79

Tibolon
Naar Samenvatting ›

Het gebruik van tibolon (zie Details) raden we af wegens een verhoogd risico op: 

  • endometriumcarcinoom 

  • mammacarcinoom  

  • een CVA bij oudere vrouwen

Details
Tibolon en de behandeling van vasomotorische klachten

Tibolon is een synthetisch steroïd met oestrogene, progestagene en androgene eigenschappen. In een systematisch literatuuroverzicht van placebogecontroleerde RCT’s hadden vrouwen na 12 weken gebruik van tibolon een significante daling van de frequentie van het aantal opvliegers ten opzichte van placebo (−9,7 versus −5,5). 80 In hoeverre tibolon vasomotorische symptomen verminderde in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie was onduidelijk: de resultaten van 2 RCT’s (n = 437 en n = 235) waren inconsistent. 80

Tibolon zou een positief effect hebben op de beleving van seksualiteit van de postmenopauzale vrouw. In een RCT (n = 437) wordt melding gemaakt van een vermindering van de vaginale droogheid in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie, echter zonder toename in seksuele bevrediging. 81 Ook een andere RCT (n = 403) kwam tot een soortgelijke conclusie. 82 In een groot Brits observationeel cohortonderzoek (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) hadden vrouwen die tibolon gebruikten een hoger risico op mammacarcinoom vergeleken met vrouwen zonder hormoontherapie (RR 1,38; 95%-BI 1,25 tot 1,52). 67 Een eerdere analyse van dit cohort (n = 716.738, gemiddelde gebruiksduur 5,2 jaar) toonde een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%-BI 1,43 tot 2,25). De veiligheid van tibolon werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde RCT bij patiënten met mammacarcinoom (n = 3148, gemiddelde leeftijd 53 jaar). 83 Er werd een significante toename van het aantal recidieven gezien na een follow-up van 3,1 jaar bij het gebruik van tibolon (hazard ratio 1,40; 95%-BI 1,14 tot 1,70).

Een placebogecontroleerde RCT (n = 4534, gemiddelde leeftijd 68 jaar, mediane gebruiksduur 2,3 jaar) toonde een verhoogd risico op CVA (relatieve hazard ratio 2,19; 95%-BI 1,14 tot 4,23). 84 Dit kwam overeen met een absolute risicotoename van 2,3 per 1000 vrouwen per jaar.

Het risico op veneuze trombo-embolieën bij tibolongebruik is onvoldoende onderzocht.

Conclusie

Tibolon is effectief in het verminderen van vasomotorische klachten. Het effect van tibolon op seksualiteit is onvoldoende onderzocht. Tibolon verhoogt, in tegenstelling tot combinatietherapie, het risico op endometriumcarcinoom. Ook geeft het middel een verhoogd risico op mammacarcinoom en in belangrijke mate wordt bij met name oudere vrouwen het risico op een CVA verhoogd. Daarom ontraadt de werkgroep het voorschrijven van dit middel.

Keuze van hormoonpreparaten
Naar Samenvatting ›
  • Bij vrouwen met een uterus: 

    • Perimenopauzale vrouwen met een anticonceptiewens: overleg met de vrouw over de wenselijkheid van het gebruik van orale anticonceptie (combinatiepreparaat) (zie Details). Voor een keuze en meer informatie, zie NHG-Standaard Anticonceptie. Hormoontherapie heeft onvoldoende anticonceptieve werking. Indien de vrouw < 5 jaar een hormoonspiraal heeft, kan dit worden gecombineerd met oestrogeenmonotherapie (estradiol 1 mg oraal per dag of een estradiolpleister 50 microgram/24 uur = 2 pleisters/week) (zie Details). 

    • Perimenopauzale vrouwen zonder een anticonceptiewens: sequentiële combinatietherapie (estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg oraal); anders dan bij de pil is er geen stopweek. 

    • Postmenopauzale vrouwen: maak in overleg met de vrouw een keuze tussen orale sequentiële (estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg) of orale continue combinatietherapie (estradiol 1 mg/dydrogesteron 5 mg continu of estradiol 1 mg/norethisteron 0,5 mg continu) (zie Details). 

  • Bij vrouwen zonder uterus: oestrogeenmonotherapie (estradiol 1 mg oraal per dag of een estradiolpleister 50 microgram/24 uur = 2 pleisters/week). 
  • Adviseer om na 6 maanden gebruik de medicatie op proef te staken. De medicatie hoeft niet afgebouwd te worden (zie Details). 

Details
Orale anticonceptie

Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen. 85 De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde. 86

Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode. 85

Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).

Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie

Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze. 58 Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar. 87 In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar. 85 Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden. 62 Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook Verwijzing). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.

In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht. 66 Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.

Conclusie

Er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.

Keuze gecombineerde hormoontherapie

Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol. 62 In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.

Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond. 62 Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. 65 63 Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.

Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.

Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.

Stoppen met hormonale therapie

Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie. 88 Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.

Niet-hormonale behandeling
Naar Samenvatting ›
  • Bij vrouwen die tamoxifen gebruiken, kan clonidine (2 dd 0,05 mg tot 0,075 mg) worden voorgeschreven. Dit centraal werkende antihypertensivum reduceert opvliegers echter aanzienlijk minder dan hormoontherapie. Evalueer het effect na 4 weken en stop bij onvoldoende vermindering van de klachten (zie Details). 

  • Het gebruik van antidepressiva wordt ontraden (zie Details).

Details
Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten

Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende α-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444). 89 In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil −0,95; 95%BI −1,44 tot −0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil −0,95; 95%-BI −1,45 tot −0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil −1,00; 95%-BI −1,51 tot −0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI −2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect −1,63 (95%-BI −2,76 tot −0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (−1,70; 95%-BI −2,91 tot −0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.

Conclusie

Bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.

Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten

In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg). 89 Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg −1,13 (95%-BI −1,70 tot −0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (−1,40; 95%-BI −1,97 tot −0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (−0,17; 95%-BI −1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.

In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen. 90 De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien. 91 Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline. 92

In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo. 93 Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.

Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.

Conclusie

Het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.

Vaginale klachten

Naar Samenvatting ›
  • Geef vaginaal toegediend (ovules of crème) estriol 1 dd 0,5 mg gedurende 2 weken. Ga bij voldoende effectiviteit over op een onderhoudsdosis van 2 maal per week 0,5 mg.  

  • Instrueer de vrouw contact op te nemen bij vaginaal bloedverlies.  

  • Bewijs voor effect en veiligheid op de lange termijn ontbreekt (zie Details).

Details
Lokale oestrogenen bij vaginale atrofie

Verschillende oestrogenen kunnen vaginaal toegediend worden. Estriol is een natuurlijk oestrogeen en heeft een relatief zwakke en kortdurende oestrogene werking. Estradiol is het meest actieve, natuurlijke oestrogeen. 58 In een systematisch literatuuroverzicht (19 placebogecontroleerde RCT’s, 4162 patiënten) werden effectiviteit, veiligheid en acceptatie van vaginaal toegediende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen beoordeeld. 94 De behandelduur was minimaal 3 maanden; 1 RCT duurde 12 maanden, de overige 3 tot 6 maanden.

Effectiviteit: vaginaal toegediende oestrogenen (crème, tablet, ring) gaven een statistisch significante vermindering van symptomen van vaginale atrofie vergeleken met placebo of een niet-hormonale gel.

Bijwerkingen: in 1 RCT (n = 1.612) resulteerden vaginale estradiol tabletten in een hogere oestradiolspiegel vergeleken met placebo. In 6 andere RCT’s resulteerde toediening van estradiol niet in een verhoogde hormoonspiegel. In de overige RCT’s werd de spiegel van oestrogenen niet bepaald. De lokaal aangebrachte oestrogenen bleken echter in geen van de RCT’s een statistisch significant effect te hebben op het endometrium. Deze resultaten ondersteunen eerder gepubliceerd patiëntcontroleonderzoek. 95

Conclusie

Vaginaal toegediende oestrogenen zijn effectief en veilig bij de behandeling van vaginale atrofie. Er is waarschijnlijk sprake van enige systemische absorptie, maar dit leidt niet tot effecten op het endometrium. Langetermijneffecten (bij langer dan zes maanden gebruik) zijn niet bekend.

Onregelmatig vaginaal bloedverlies

Naar Samenvatting ›

Voor de behandeling van onregelmatig vaginaal bloedverlies, zie NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies

Controles

Naar Samenvatting ›
  • Bij medicamenteuze therapie vanwege vasomotorische klachten:  

    • Evalueer na 3 maanden het resultaat van de therapie.  

    • We bevelen verhoging van de dosering niet aan (zie Details).  

    • Wanneer na 6 maanden de hormonale therapie op proef wordt gestaakt, kunnen vasomotorische klachten binnen 1 tot 2 weken terugkeren. Blijft de vrouw veel hinderhouden van hevige en frequente vasomotorische klachten, overleg dan met haar om de medicatie opnieuw voor 6 maanden voor te schrijven. Motiveer de vrouw de medicatie na 6 maanden opnieuw op proef te stoppen.

    • Hoewel vasomotorische klachten langdurig kunnen aanhouden, neemt de hinder ervan vaak geleidelijk af. Daarnaast nemen de risico’s op ernstige bijwerkingen bij langdurig gebruik van hormoontherapie toe. 

  • Bij medicamenteuze therapie vanwege vaginale atrofie:  

    • Evalueer na 6 weken het resultaat van de behandeling. 

    • Adviseer om na 3 tot 6 maanden de medicatie te stoppen. 

Details
Ophogen dosering hormoontherapie

Bij onvoldoende werking dient na te worden gegaan of er opnameverminderende medicatie wordt gebruikt, zoals anti-epileptica of Sint-Janskruid. Overwogen kan worden een ander middel te proberen. Ophogen van de dosering wordt niet aanbevolen.

Verwijzing

Naar Samenvatting ›

Verwijzing naar een gynaecoloog is niet geïndiceerd voor de diagnostiek en het beleid bij klachten, vragen en problemen rond de overgang. Uitzonderingen hierop zijn: 

  • onregelmatig vaginaal bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken en bij wie cervixpathologie en een chlamydia-infectie uitgesloten zijn (beoordeling endometrium) (zie Details) 

  • onverklaard vaginaal bloedverlies bij gebruik van vaginaal oestrogeen 

Details
Onregelmatig vaginaal bloedverlies bij combinatietherapie bij postmenopauzale vrouwen

Over de diagnostiek bij onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die continue combinatietherapie gebruiken, bestaat weinig consensus in (internationale) richtlijnen. 76 96 97 Onregelmatig bloedverlies (bloedverlies buiten de maandelijkse onttrekkingsbloedingen) bij postmenopauzale vrouwen die sequentiële combinatietherapie gebruiken, is reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (Landelijke Transmurale Afspraak Vaginaal bloedverlies in de postmenopauze). Als aanvullend onderzoek dient er bij postmenopauzale vrouwen die onregelmatig bloedverlies hebben bij gebruik van combinatietherapie altijd een cervixuitstrijkje te worden verricht en dient een chlamydia-infectie te zijn uitgesloten.

Referenties

  1. Heineman MJ, Evers JLH, Massuger LFAG, Steegers EAP. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. 6e dr. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2007.
  2. WHO. Research on the menopause in the 1990s. Report of WHO Scientific Group (1996). Ga naar bron: WHO. Research on the menopause in the 1990s. Report of WHO Scientific Group (1996).
  3. Hale GE, Burger HG. Hormonal changes and biomarkers in late reproductive age, menopausal transition and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:7-23.
  4. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W et al. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril 2001;76:874-8.
  5. Nelson HD. Menopause. Lancet 2008;371:760-70.
  6. De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet 2010;376:911-21.
  7. Van de Lisdonk EH, Van den Bosch WJHM, Lagro-Janssen ALM. Ziekten in de huisartspraktijk. 5th. ed. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2008.
  8. Stirbu-Wagner I, Dorsman SA,Visscher S, Davids R, Gravestein JV, Abrahamse H et al. Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg. Feiten en cijfers over huisartsenzorg in Nederland. Utrecht/Nijmegen: NIVEL/IQ, 2010. Geraadpleegd februari 2012. Ga naar bron: Stirbu-Wagner I, Dorsman SA,Visscher S, Davids R, Gravestein JV, Abrahamse H et al. Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg. Feiten en cijfers over huisartsenzorg in Nederland. Utrecht/Nijmegen: NIVEL/IQ, 2010. Geraadpleegd februari 2012.
  9. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
  10. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
  11. De Jong-van den Berg L, Faber A, Van den Berg PB. HRT use in 2001 and 2004 in The Netherlands--a world of difference. Maturitas 2006;54:193-7.
  12. Lagro-Janssen A, Knufing MW, Schreurs L, Van Weel C. Significant fall in hormone replacement therapy prescription in general practice. Fam Pract 2010;27:424-9.
  13. Van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, De Jong FH, Peeters PH, Van der Schouw YT et al. Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2129-34.
  14. Kok HS, Van Asselt KM, Van der Schouw YT, Grobbee DE, Te Velde ER, Pearson PL et al. Subfertility reflects accelerated ovarian ageing. Hum Reprod 2003;18:644-8.
  15. Groeneveld FP, Bareman FP, Barentsen R, Dokter HJ, Drogendijk AC, Hoes AW. The climacteric and well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol 1993;14:127-43.
  16. Parente RC, Faerstein E, Celeste RK, Werneck GL. The relationship between smoking and age at the menopause: A systematic review. Maturitas 2008;61:287-98.
  17. Gold EB, Bromberger J, Crawford S, Samuels S, Greendale GA, Harlow SD, Skurnick J.Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 2001;153:865-74.
  18. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008;23:1507-13.
  19. Nelson HD, Haney E, Humphrey L, Miller J, Nedrow A, Nicolaidis C et al. Management of menopause-related symptoms. 120, 1-916. 2005. Rockville, Agency for Healthcare Research and Quality.
  20. Burger H. The menopausal transition--endocrinology. J Sex Med 2008;5:2266-73.
  21. Rebbeck TR, Su HI, Sammel MD, Lin H, Tran TV, Gracia CR et al. Effect of hormone metabolism genotypes on steroid hormone levels and menopausal symptoms in a prospective population-based cohort of women experiencing the menopausal transition. Menopause 2010;17:1026-34.
  22. Kronenberg F. Hot flashes: phenomenology, quality of life, and search for treatment options. Exp Gerontol 1994;29:319-36.
  23. Sturdee DW. The menopausal hot flush--anything new? Maturitas 2008;60:42-9.
  24. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, Howard BV, Margolis KL, Greep NC et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18:603-10.
  25. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopause. 2011 Apr;18(4):352-58.
  26. Allison MA, Manson JE, Aragaki A, Langer RD, Rossouw J, Curb D et al.Vasomotor symptoms and coronary artery calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136-45.
  27. Ayers B, Forshaw M, Hunter MS. The impact of attitudes towards the menopause on women's symptom experience: a systematic review. Maturitas 2010;65:28-36.
  28. Berecki-Gisolf J, Begum N, Dobson AJ. Symptoms reported by women in midlife: menopausal transition or aging? Menopause 2009;16:1021-29.
  29. Pien GW, Sammel MD, Freeman EW, Lin H, DeBlasis TL. Predictors of sleep quality in women in the menopausal transition. Sleep 2008;31:991-9.
  30. DeLamater J, Karraker A. Sexual functioning in older adults. Curr Psychiatry Rep 2009;11:6-11.
  31. Lindau ST, Gavrilova N. Sex, health, and years of sexually active life gained due to good health: evidence from two US population based cross sectional surveys of ageing. BMJ 2010;340:c810.
  32. Avis NE, Brockwell S, Randolph JF, Jr., Shen S, Cain VS, Ory M et al. Longitudinal changes in sexual functioning as women transition through menopause: results from the Study of Women's Health Across the Nation. Menopause 2009;16:442-52.
  33. Van Lunsen RH, Laan E. Genital vascular responsiveness and sexual feelings in midlife women: psychophysiologic, brain, and genital imaging studies. Menopause 2004;11:741-8.
  34. Laan E, Van Lunsen RH. Hormones and sexuality in postmenopausal women: a psychophysiological study. J Psychosom Obstet Gynaecol 1997;18:126-33.
  35. Laan E, Van Driel E, Van Lunsen RHW. Sexual responses of women with sexual arousal disorder to visual stimuli. Tijdschr Seksuol 2003;27:1-13.
  36. Potter JE. A 60-year-old woman with sexual difficulties. JAMA 2007;297:620-33.
  37. Vesco KK, Haney EM, Humphrey L, Fu R, Nelson HD. Influence of menopause on mood: a systematic review of cohort studies. Climacteric 2007;10:448-65.
  38. De Klerk BM, Schiphof D, Groeneveld FP, Koes BW, Van Osch GJ, Van Meurs JB et al. No clear association between female hormonal aspects and osteoarthritis of the hand, hip and knee: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1160-5.
  39. Mansfield PK, Carey M, Anderson A, Barsom SH, Koch PB. Staging the menopausal transition: data from the TREMIN Research Program on Women's Health. Womens Health Issues 2004;14:220-6.
  40. McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG. The normal menopause transition. Maturitas 1992;14:103-15.
  41. Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967;12:77-126.
  42. Taffe J, Dennerstein L. Time to the final menstrual period. Fertil Steril 2002;78:397-403.
  43. Mohyi D, Tabassi K, Simon J. Differential diagnosis of hot flashes. Maturitas 1997;27:203-14.
  44. Faughnan M, Lepage R, Fugere P, Bissonnette F, Brossard JH, D'Amour P. Screening for thyroid disease at the menopausal clinic. Clin Invest Med 1995;18:11-8.
  45. Van der Linden MW, Westert GP, De Bakker DH, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk: klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM, 2004.
  46. Van der Feltz-Cornelis CM. Therapieresistentie opvliegers bij vrouwen in de overgang: paniekstoornis? Ned Tijdschr Geneeskd 2001;281-4.
  47. McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1159-69.
  48. Boyd NF, Martin LJ, Bronskill M, Yaffe MJ, Duric N, Minkin S. Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010 Aug 18;102:1224-37.
  49. Lambalk CB, Van Disseldorp J, De Koning CH, Broekmans FJ. Testing ovarian reserve to predict age at menopause. Maturitas 2009;63:280-91.
  50. Bastian LA, Smith CM, Nanda K. Is this woman perimenopausal? JAMA 2003;289:895-902.
  51. Kahwati LC, Haigler L, Rideout S, Markova T. What is the best way to diagnose menopause? J Fam Pract 2005;54:1000-2.
  52. NABON. Richtlijn Mammacarcinoom (2012). Geraadpleegd januari 2012. Ga naar bron: NABON. Richtlijn Mammacarcinoom (2012). Geraadpleegd januari 2012.
  53. Van Rossum MM, van der Avoort IAM, de Hoop D, Dukel L, van der Vleuten CJM, de Hullu JA. Lichen sclerosus. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1225-31.
  54. Smith YR, Haefner HK. Vulvar lichen sclerosus : pathophysiology and treatment. Am J Clin Dermatol 2004;5:105-25.
  55. Van der Meerendonk HW, Van Hunsel FP, Van der Wiel HW. Auto-immuun hepatitis door zilverkaars bijwerking van kruidenextract. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:246-49.
  56. Lethaby AE, Brown J, Marjoribanks J, Kronenberg F, Roberts H, Eden J. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD001395.
  57. Anonymus. Herbal medicines for menopausal symptoms. Drug Ther Bull 2009;47:2-6.
  58. Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch Kompas 2011. Ga naar bron: Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch Kompas 2011.
  59. Huang AJ, Subak LL, Wing R, West DS, Hernandez AL, Macer J, et al. An intensive behavioral weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med 2010;170:1161-7. Ga naar bron: Huang AJ, Subak LL, Wing R, West DS, Hernandez AL, Macer J, et al. An intensive behavioral weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med 2010;170:1161-7.
  60. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD002978.
  61. Nelson HD. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 2004;291:1610-20.
  62. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2012.
  63. Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A, Suckling JA, Lamberts Q. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD004143.
  64. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SA, Brzyski R et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-45.
  65. Canonico M, Plu-Bureau, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336:1227-31.
  66. Lyytinen HK, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala EI. A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: Intrauterine system carries a risk as well. Int J Cancer 2010;126:483-9.
  67. Beral V, Reeves G, Bull D, Green J. Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:296-305.
  68. Lund E, Bakken K, Dumeaux V, Andersen V, Kumle M. Hormone replacement therapy and breast cancer in former users of oral contraceptives--The Norwegian Women and Cancer study. Int J Cancer 2007;121:645-8.
  69. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, Manson JE, Pettinger M, Hendrix SL et al. Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008;167:1207-16.
  70. Vandenbroucke JP. The HRT controversy: observational studies and RCTs fall in line. Lancet 2009;373:1233-35.
  71. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684-92.
  72. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, Aragaki AK, Johnson KC, Martin L et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-14.
  73. Renoux C, Dell'Aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010;340:c2519.
  74. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A, Hickey M, Farquhar C. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD000402.
  75. Beral V, Bull D, Reeves G. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543-51.
  76. NVOG. Richtlijn Diagnostiek bij abnormaal vaginaal bloedverlies in de postmenopauze (2005). Geraadpleegd december 2011. Ga naar bron: NVOG. Richtlijn Diagnostiek bij abnormaal vaginaal bloedverlies in de postmenopauze (2005). Geraadpleegd december 2011.
  77. Al Kadri H, Hassan S,Al-Fozan HM, Hajeer A. Hormone therapy for endometriosis and surgicalmenopause. Cochrane Database of Syst Rev 2009: CD005997.
  78. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol 1994;83:686-92.
  79. Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000402.
  80. Burbos N, Morris E. Menopausal symptoms. ClinicalEvidence 2009;2:804-67.
  81. Hammar ML, Van de Weijer P, Franke HR, Pornel B, Von Mauw EM, Nijland EA. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522-9.
  82. Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boos J, Helmond FA, Van Lunsen RH, Palacios S et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med 2008;5:646-56.
  83. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, Von Schoultz B, Sismondi P et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009;10:135-46.
  84. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697-708.
  85. Anonymus. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare. Contraception for women aged over 40 years (2010). Ga naar bron: Anonymus. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare. Contraception for women aged over 40 years (2010).
  86. Gebbie AE, Glasier A, Sweeting V. Incidence of ovulation in perimenopausal women before and during hormone replacement therapy. Contraception 1995;52:221-2.
  87. Sitruk-Ware R. The levonorgestrel intrauterine system for use in peri- and postmenopausal women. Contraception 2007;75:S155-S160.
  88. Lindh-Astrand L, Bixo M, Hirschberg AL, Sundstrom-Poromaa I, Hammar M. A randomized controlled study of taper-down or abrupt discontinuation of hormone therapy in women treated for vasomotor symptoms. Menopause 2010;17:72-9.
  89. Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295:2057-71.
  90. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Slack R, Iyengar M, Diekmann B et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831-7.
  91. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693.
  92. Bijl D. Overlijden aan mammacarcinoom door interactie SSRI's en tamoxifen. Geneesmiddelen Bulletin 2010;44:45-6.
  93. Freeman EW, Guthrie KA, Caan B, Sternfeld B, Cohen LS, Joffe H et al. Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:267-74.
  94. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD001500.
  95. Weiderpass E, Baron JA, Adami HO, Magnusson C, Lindgren A, Bergstrom R et al. Low-potency oestrogen and risk of endometrial cancer: a case-control study. Lancet 1999;353:1824-8.
  96. SIGN. Guideline no.61 Investigation of post-menopausal bleeding (2002). Geraadpleegd december 2011. Ga naar bron: SIGN. Guideline no.61 Investigation of post-menopausal bleeding (2002). Geraadpleegd december 2011.
  97. NICE. Clinical Guideline 27. Referral guidelines for suspected cancer (2005). Geraadpleegd december 2011. Ga naar bron: NICE. Clinical Guideline 27. Referral guidelines for suspected cancer (2005). Geraadpleegd december 2011.