NHG-Behandelrichtlijn

Rosacea

Auteur(s):
Kurver M, Van Putten S, Verduijn M

Belangrijkste wijzigingen

Naar Samenvatting ›
  • Bij de lokale behandeling van rosacea met papels en/of pustels heeft ivermectine een plaats gekregen. 
  • Voor erythemateuze klachten bevelen we nu ook lokale behandeling met brimonidinegel aan. 
  • Behandeling met oraal tetracycline bevelen we niet meer aan, doxycycline wel.

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • Rosacea is een chronische huidaandoening, die in de regel na het 30e levensjaar optreedt en met remissies en exacerbaties verloopt. 
  • Het beleid van rosacea met papels en/of pustels in de huisartsenpraktijk bestaat aanvankelijk uit voorlichting, niet-medicamenteuze adviezen en lokale behandeling met metronidazol, azelaïnezuur of ivermectine. 
  • Orale behandeling met doxycycline is geïndiceerd wanneer lokale middelen onvoldoende effectief zijn. 

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›

Adviezen voor de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met rosacea. 

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Aansluiting bij andere richtlijnen

Naar Samenvatting ›

De behandelrichtlijn sluit aan bij de NVDV-richtlijn Rosacea 2019. Er zijn enkele nuanceverschillen, zoals: 

  • De plaats van lokale medicamenteuze behandeling met ivermectine; ivermectinecrème is als optie toegevoegd aan de beschikbare middelen voor lokale behandeling in de 1e lijn; de NVDV-richtlijn beveelt in tegenstelling tot deze behandelrichtlijn ivermectinecrème sterker aan dan metronidazol en azelaïnezuur (zie Medicamenteuze behandeling). 
  • Voor behandeling met andere antibiotica dan doxycycline, behandeling met isotretinoïne of combinatietherapie verwijzen we naar de dermatoloog. 

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Klinisch beeld

Naar Samenvatting ›

Rosacea is een chronische inflammatoire huidaandoening, die vooral voorkomt bij mensen met een licht huidtype en die verloopt met remissies en exacerbaties. De aandoening presenteert zich met erytheem, teleangiëctasieën en papulopustels, meestal in het centrale deel van het gelaat. Doorgaans zijn cosmetische bezwaren, klachten van branderige pijn en vragen over het beloop van de aandoening redenen om de huisarts te consulteren. 

Het klinische beeld kenmerkt zich door vaak symmetrische vasculaire verschijnselen (erytheem, teleangiëctasieën) en ontstekingsverschijnselen (papulopustels), vooral op de neus, de wangen, het voorhoofd en de kin. Soms melden patiënten hierbij een branderig gevoel van de huid. Bij ongeveer de helft van de patiënten kunnen ook de ogen en oogleden aangedaan zijn, waarbij blefaritis, branderige droge ogen, hyperemie van de conjunctivae en zelden oppervlakkige keratitis of episcleritis en iritis kunnen optreden. Rosacea ontstaat meestal tussen het 30e en 50e levensjaar. In zeldzame gevallen (voornamelijk bij oudere mannen) ontstaan hyperplasie van talgklieren en bindweefselvorming van de neus (phymateuze veranderingen). De kans op het ontwikkelen van een rhinophyma is bij vrouwen klein. 

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›

Naar schatting bedraagt de prevalentie in de algemene bevolking ongeveer 5%. Gegevens over de incidentie en prevalentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk zijn niet bekend; in Groot-Brittannië bedraagt de incidentie voor vrouwen en mannen respectievelijk 1,9 en 1,3 per 1000 patiënten per jaar. 

Details
Epidemiologie

In Nederland wordt rosacea (ICPC-code S99.03) niet geregistreerd in Nivel Zorgregistraties Eerste Lijn; er ontbreken daarom cijfers over het voorkomen van rosacea in de Nederlandse huisartsenpraktijk. In een systemische review (32 onderzoeken, 41 populaties, n = 26.519.836) is de wereldwijde prevalentie en incidentie van rosacea bekeken. Hieruit blijkt dat ruim 5% van de volwassen populatie klachten van rosacea heeft. De prevalentie hing af van de diagnostische methode, waarbij hogere cijfers werden gevonden bij vragenlijsten (10%) over rosaceasymptomen dan bij diagnostische classificatiecodes (1%). Een geïncludeerd observationeel onderzoek (n = 120.084) onderzocht de incidentie in de 1e lijn in Groot-Brittannië. De incidentie bedroeg voor vrouwen 1,92 per 1000 persoonsjaren (95%-BI 1,90 tot 1,94) en voor mannen 1,34 per 1000 persoonsjaren (95%-BI 1,32 tot 1,36). De auteurs ontvingen gelden van de farmaceutische industrie. 1 Omdat centrofaciaal erytheem een diagnostisch criterium is, kan de diagnostiek bij mensen met een donkerder huidtype bemoeilijkt zijn, waardoor er sprake kan zijn van onderrapportage. 2

Etiologie en pathofysiologie

Naar Samenvatting ›

De pathogenese van rosacea is nog niet volledig opgehelderd, maar betrokken zijn genetische factoren, een ontregeld afweersysteem, neurovasculaire dysregulatie, omgevingsfactoren en aanwezigheid van micro-organismen (onder andere Demodex folliculorum). 
Veel rosaceapatiënten zijn gevoelig voor bepaalde triggers, waardoor de klachten, zoals flushing en erytheem, kunnen toenemen. Voorbeelden van triggers zijn: 

  • psychische stress en emoties, koorts, warmte/kou/wind/vochtigheid/zon, inspanning en opvliegers
  • irritantia (alcohol bevattende reinigingsproducten en reinigingsdoekjes voor het gelaat, parfum, aftershave, menthol, scheerschuim, peelingproducten, zeep, zonnebrandcrèmes)
  • voedsel (onder andere alcohol, hete dranken zoals koffie en thee, zuivel, chocolade, gekruid eten)
  • geneesmiddelen (onder andere (systemische) corticosteroïden, ACE-remmers, calciumantagonisten, nitroglycerine, rifampicine, vancomycine)

De invloed van triggers op de ontwikkeling en het beloop van de aandoening is onduidelijk. 

Details
Etiologie en pathofysiologie

In de literatuur worden verschillende factoren genoemd die mogelijk rosacea veroorzaken. Tot deze factoren behoren genetische factoren, een ontregeld afweersysteem, neurovasculaire disregulatie, omgevingsfactoren en aanwezigheid van micro-organismen (Demodex folliculorum, Helicobacter pylori). 3 4 5 De betekenis van de genoemde factoren voor het ontstaan of persisteren van rosacea is onduidelijk en staat nog ter discussie. Warmte, stress, koude, ultraviolet licht, gekruid voedsel, warme dranken, roken, alcoholconsumptie en bepaalde medicijnen zouden een exacerbatie van rosacea teweeg kunnen brengen (zie tabel 2, geen volledige opsomming). 2

Tabel 2 Triggers bij rosacea

Expositie

Eten en drinken

  • Psychische stress en emoties (woede, angst, schaamte)
  • Klimaatomstandigheden (kou, warmte, vochtigheid, UV, wind)
  • Koorts
  • Inspanning
  • Opvliegers
  • Micro-organismen (Demodex folliculorum, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis)
  • Alcohol
  • Koffie/thee
  • Zuivelproducten
  • Chocolade
  • Chili, curry, pepers, capsaïcine
  • Tomaten
  • Spinazie
  • Soja
  • Azijn
  • Citrusfruit
  • Avocado
  • Aubergine

Irritantia

Geneesmiddelen

  • Alcohol bevattende reinigingsproducten voor gelaat
  • Parfum/aftershave
  • Reinigingsdoekjes gelaat
  • Menthol
  • Scheerschuim
  • Peelingproducten
  • Waterproof cosmetica
  • Zeep
  • Capsaïcine
  • Corticosteroïden
  • Doxorubicine
  • Interferon
  • Niacine
  • Nifedipine
  • Nitroglycerine
  • Prostaglandine E
  • Rifampicine
  • Overig: ACE-remmers, opioïden, sildenafil
Bron: NVDV 2019 2

Natuurlijk beloop/prognose

Naar Samenvatting ›

Rosacea verloopt meestal met exacerbaties en remissies en heeft een chronisch karakter. De prognose op de langere termijn is onbekend.

Details
Natuurlijk beloop en prognose

De tekst in deze paragraaf is gebaseerd op de NVDV richtlijn Rosacea. 2

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Anamnese

Naar Samenvatting ›

Vraag naar:

  • aard, duur, beloop en lokalisatie van de huidklachten, reden van komst
  • reeds geprobeerde behandelingen of zelfzorgmiddelen
  • gebruik van huidverzorgingsproducten en cosmetica
  • factoren die mogelijk invloed op de klachten hebben, zoals zonlicht, warmte, gekruid voedsel en alcohol
  • bijkomende klachten, zoals branderige pijn van (droge) huid, oedeem, oogklachten (tekenen van conjunctivitis of blefaritis), moeheid, gewrichtsklachten of gewichtsverlies (kunnen voorkomen bij systemische lupus erythematodes (SLE))
  • gebruik van geneesmiddelen, zoals lokale corticosteroïden, calciumantagonisten, ACE-remmers, nitraten
  • familiair voorkomen van rosacea
  • beleving van de klachten en invloed op het dagelijks leven
  • verwachtingen over de behandeling

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›

Inspecteer de aangedane huid. Beoordeel op erytheem, teleangiëctasieën en papulopustels, in het bijzonder op de voorkeurslokalisaties (op de wangen, voorhoofd, kin, neus en ogen). 

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›

Aanvullend onderzoek is niet geïndiceerd.

Details
Aanvullend onderzoek

Er zijn geen specifieke histologische kenmerken en daarom kan een biopt de diagnose rosacea niet bevestigen. Een biopt wordt meestal genomen om andere diagnoses uit te sluiten dan wel aan te tonen. 

Evaluatie

Naar Samenvatting ›

Stel de diagnose rosacea op basis van klinische kenmerken, bij aanwezigheid van minstens 1 van de volgende kenmerken: 

  • persisterende aanwezigheid van centrofaciaal erytheem dat periodiek kan verergeren
  • phymateuze veranderingen

of bij aanwezigheid van minstens 2 van de volgende kenmerken:

  • flushing (plotselinge roodheid in het gezicht, die minstens 5 tot 10 minuten aanhoudt) 
  • papels en pustels
  • teleangiëctastieën
  • oculaire manifestaties (teleangiëctastieën ooglidranden, conjunctivale injectie, cornea infiltraten, scleritis en sclerokeratitis) 

Naast deze kenmerken kan de patiënt ook andere klachten hebben, zoals branderigheid, prikkend gevoel, oedeem en/of een droog gevoel van de huid.

Differentiaaldiagnose

Naar Samenvatting ›

Differentiaal diagnostisch komen, afhankelijk van de verschijningsvorm, onder andere de volgende aandoeningen in aanmerking: 

  • acne vulgaris: aanwezigheid van comedonen, soms littekens, met name buiten het centrale deel van het gelaat (zie de NHG-Standaard Acne)
  • contacteczeem: vooral op de onder- en bovenoogleden (zie de NHG-Standaard Eczeem)
  • dermatitis perioralis: vooral rondom de mond (vrije zone langs de lippen) en hoog op de wangen; corticosteroïdgebruik (zie de NHG-Behandelrichtlijn Dermatitis perioralis)
  • seborroïsch eczeem: distributie verschilt (nasolabiaal plooien, tussen de wenkbrauwen, behaarde hoofd, op de borst, tussen de schouderbladen) (zie de NHG-Behandelrichtlijn Seborroïsch eczeem)
  • chronische actinische schade (zie de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen): anamnese van overvloedige zonexpositie, afwezigheid van klachten passend bij rosacea (branden, steken, flushing)
  • systemische aandoening:     
    • klachten ook elders op lichaam (bijvoorbeeld cutane lupus erythematodes (vlindervormig erytheem), systemische LE, sarcoïdose (systemische klachten)
    • bij ‘onverklaard’ flushing (bijvoorbeeld carcinoïdsyndroom, feochromocytoom, polycythaemia vera)
Details
Differentiaaldiagnose

Tabel 3 Differentiële diagnose van rosacea
Seborroïsch eczeem Distributie verschilt (nasolabiaal plooien, tussen de wenkbrauwen, behaarde hoofd, op de borst, tussen de schouderbladen).
Acne vulgaris Distributie: eerder zijkant dan midden in het gelaat (centrofaciaal).
Aanwezigheid van comedonen, soms littekens (kunnen ook resultaat zijn van eerdere acne). 
Dermatitis perioralis

Distributie: vooral rondom de mond (vrije zone langs de lippen) en hoog op de wangen. 

Gebruik van lokale corticosteroïden.

Flushing Climacterium, aanwijzingen voor onderliggend lijden, bijvoorbeeld carcinoïdsyndroom.
Contacteczeem Distributie verschilt: vooral op onder- en bovenoogleden.
Lupus erythematodes Distributie: gelaat en elders op het lichaam. Kan aanleiding geven tot vorming van littekens.
Chronisch actinische schade Anamnese van overvloedige zonexpositie, afwezigheid van klachten passend bij rosacea (branden, steken, flushing).
Sarcoïdose Distributie: gelaat en elders op het lichaam. Kan gepaard gaan met systemische klachten. Histologisch onderzoek kan leiden tot diagnose. 
Bron: NVDV 2019 2

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›
  • Geef voorlichting over het recidiverende beloop van de aandoening. Er zijn geen goed uitgevoerde onderzoeken gedaan naar zelfzorgadviezen en de niet-medicamenteuze behandeling van rosacea. 
  • Leg uit dat de behandeling langdurig is en dat er frequent een recidief kan optreden.
  • De behandeling is afhankelijk van de soort klachten. Bij erytheem zijn de niet-medicamenteuze adviezen van primair belang.

Adviseer: 

  • zo nodig een zonnebrandcrème die tegen UVA en UVB beschermt met een beschermingsfactor (≥ 15) 
  • gebruik van zeepvrije reinigingsproducten
  • goed hydraterende, niet-vette crème (zoals cetomacrogol- of lanettecrème)
  • bij wens voor camouflage eventueel gebruik van camouflerende hypoallergene cosmetica, zoals foundation en/of concealer op waterbasis
  • vermijden van alcoholhoudende en waterproof cosmetica en verzorgingsproducten die de huid doen ‘samentrekken’ (zoals gezichtsreiniger met bestanddelen zoals natriumlaurylsulfaat, kamfer, menthol)
  • vermijding van ervaren triggers die het erytheem duidelijk uitlokken of verergeren (bijvoorbeeld door zonlicht, warmte (sauna, hete douches), drinken van alcohol of eten van sterk gekruid eten)
Details
Voorlichting en niet-medicamenteuze behandeling

De adviezen over zelfzorg en niet-medicamenteuze behandeling zijn gebaseerd op consensus en de NVDV-richtlijn Rosacea.

Zonnebrandcrème

Er is geen onderzoek naar de preventieve werking van zonwerende crème. Geef als de patiënt aangeeft dat de klachten verergeren onder invloed van zonlicht het advies om zonlicht te vermijden en adviseer het gebruik van een zonwerende gezichtscrème vanaf factor 15. 

Camouflagecrème 

Camouflagecrème kan cosmetische verbetering geven bij rosacea met licht erytheem. Verwijs de patiënt die dat wenst hiervoor naar een erkende huidtherapeut.

Thuisarts

Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie over rosacea op www.thuisarts.nl. De informatie op Thuisarts.nl is gebaseerd op deze NHG Behandelrichtlijn. 

Patiëntenverenigingen

Naar Samenvatting ›

Wijs patiënten op het bestaan van de patiëntenvereniging voor patiënten met een chronische huid- of haaraandoening (www.huidpatienten-nederland.nl). 

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

De meeste middelen hebben een effect op de vasculaire (erytheem, teleangiëctastieën) en ontstekingsverschijnselen (papulopustels), die kenmerkend zijn voor rosacea. De effecten op vasculaire verschijnselen zijn doorgaans beperkt en tijdelijk en zijn doorgaans lastiger te behandelen dan de ontstekingsverschijnselen. Het werkingsmechanisme van de meeste middelen is grotendeels onduidelijk.

Bij papulopustuleuze klachten of bijkomende oogklachten is er een plaats voor een lokale behandeling of een behandeling met orale antibiotica. De langetermijneffecten van intermitterende behandeling van papulopustuleuze vormen zijn grotendeels onbekend. 

Lokale behandeling

Naar Samenvatting ›

Voor lokale behandeling van rosacea met papels en/of pustels zijn er 3 behandelopties, zie tabel 1

  • Met metronidazol is veel ervaring en het is geregistreerd voor de behandeling van rosacea. 
  • Met azelaïnezuur is in de 1e lijn minder ervaring, maar er is meer gepubliceerd onderzoek naar de werkzaamheid. 
  • Ivermectine is beperkt onderzocht, wel geregistreerd en er is minder ervaring in de 1e lijn. 
  • Ivermectine wordt 1 dd aangebracht, de andere middelen 2 dd. 
  • De kosten voor behandeling met ivermectine en azelaïnezuur zijn hoger dan voor behandeling met metronidazol.

Start met metronidazol. Continueer het middel bij voldoende resultaat tot het gewenste resultaat. Overweeg bij onvoldoende resultaat na 8 tot 12 weken azelaïnezuur of ivermectine. Indien dit ook onvoldoende werkt, geef dan het andere alternatieve middel indien er geen twijfel is over de diagnose of start in overleg met de patiënt met systemische behandeling. 

Tabel 1 Lokale medicamenteuze behandeling rosacea
Indicatie Middel Dosering Zwangerschap en lactatie
Rosacea met papels en/of pustels Metronidazol (0,75%, 1%; crème, gel) 2 dd dun Veilig
Azelaïnezuur (20%; crème) 1-2 dd dun (bij 1 dd: ’s avonds in verband met blekende werking/gebruik overdag zonnebrandcrème) Waarschijnlijk veilig 
Ivermectine (1%, crème) 1 dd dun Ontraden in verband met onbekend risico
Erytheem Brimonidine (0,3%, gel) 1 dd dun alleen op intacte huid, vermijd contact met oog(leden), lippen, mond en neusslijmvlies Ontraden in verband met onbekend risico
Details
Lokale medicamenteuze behandeling rosacea met papels en/of pustels

Werkingsmechanismen: metronidazol heeft een antibacterieel, antiprotozoair, anti-inflammatoir en immunosuppressief effect. Het werkingsmechanisme van metronidazol bij rosacea is onbekend. Metronidazol is voor lokale behandeling verkrijgbaar in een 1% of 0,75% crème of gel. Azelaïnezuur is een dicarbonvetzuur met een anti-inflammatoire en keratolytische werking. Het werkingsmechanisme bij rosacea is niet bekend. In Nederland is azelaïnezuur als FNA-preparaat verkrijgbaar in een 20% lanettecrème. Het werkingsmechanisme van ivermectine bij rosacea is ook onbekend. Mogelijk berust het effect op zowel de anti-inflammatoire werking als op het doden van Demodex folliculorum (soort mijt), die een rol kan spelen bij ontsteking van de huid.

Bronnen: een systematische review van Van Zuuren 2019 en de NVDV-richtlijn 2019. De systematische review evalueerde diverse lokale en systemische behandelingen voor rosacea. Er zijn 152 onderzoeken (n = 20.944) geïncludeerd. De auteurs hebben banden met de farmaceutisch industrie. 6 2

Metronidazol

De systematische review van Van Zuuren et al. includeerde 9 onderzoeken (n = 1977) die de effectiviteit onderzochten van lokale behandeling met metronidazol ten opzichte van placebo, waarvan in 3 onderzoeken de ervaren effectiviteit door de patiënten was gerapporteerd. In de NVDV-richtlijn worden de 3 onderzoeken beschreven: in het 1e onderzoek van Bjerke et al. vonden 43/50 (86,0%) patiënten zichzelf verbeterd met metronidazol vergeleken met 24/47 (51,1%) in de placebogroep (RR 1,68; 95%-BI 1,25 tot 2,28; p = 0,0007; NNT = 3). 6 In het 2e onderzoek van Nielsen et al. vonden 25/41 (61%) patiënten hun rosacea verbeterd door behandeling met metronidazol versus 8/40 (20%) met placebo (RR 3,05; 95%-BI 1,57 tot 5,94; p = 0,001; NNT = 3). 6 In het 3e onderzoek (met links-rechtsvergelijking gezicht) van Bleicher et al. vonden 28/37 (75,7%) patiënten de metronidazolzijde beter dan de placebozijde en 4/37 (10,8%) vond de zijde behandeld met placebo meer verbeterd (RR 7). 6 2

Volgens de behandelaars verbeterden 94/195 (48,2%) patiënten die met metronidazol behandeld werden en 40/139 (28,8%) die met placebo behandeld werden (RR 1,98; 95%-BI 1,29 tot 3,02). 6 2

In de groep die behandeld werd met metronidazol werden door 379/1375 (27,6%) patiënten bijwerkingen gemeld vergeleken met 64/398 (16,1%) in de placebogroep (RR 1,19; 95%-BI 0,94 tot 1,51). 6 De bijwerkingen waren mild en bestonden voornamelijk uit jeuk, huidirritatie en een droge huid. 2

Conclusie

Metronidazolcrème is effectief voor de behandeling van rosacea. Omdat de meeste onderzoeken zijn gedaan onder patiënten bij wie naast erytheem ook papulopustels aanwezig waren, ligt de inzet van dit middel bij deze patiëntengroep het meest voor de hand.

Overweging

Metronidazol wordt veel voorschreven en er is veel ervaring mee in de 1e lijn. Metronidazol wordt vergoed, behalve de gel 10 mg/g (kosten 0,54 tot 29 euro per 15 gram; medicijnkosten.nl, geraadpleegd 9 maart 2020), exclusief afleverkosten. Het is onbekend of er verschil is in effectiviteit tussen metronidazol 0,75% en 1%.

Azelaïnezuur 

Resultaten

In een systematische review werden 6 onderzoeken (n = 2080) geïncludeerd waarin de effectiviteit van azelaïnezuur werd onderzocht. 6 Sterke verbetering dan wel complete remissie werd bij 648/1132 (57,3%) patiënten behandeld met azelaïnezuur vermeld vergeleken met 439/1091 (40,2%) patiënten behandeld met vehikel (RR 1,40; 95%-BI 1,28 tot 1,53; p < 0,00001; I 2 = 0%; NNT = 6). 6 2

Geen tot minimale laesies werden bij 556/1068 (52,1%) patiënten gezien (beoordeeld door behandelaars) behandeld met azelaïnezuur vergeleken met 398/1012 (39,3%) patiënten behandeld met vehikel (RR 1,30; 95%-BI 1,19 tot 1,43; p < 0,00001; NNT = 8). 6 2

Er werd geen statistisch significant verschil gezien in het aantal gerapporteerde bijwerkingen. 200/799 (25%) patiënten meldden een bijwerking op azelaïnezuur vergeleken met 143/760 (18,8%) patiënten op vehikel (RR 1,29; 95%-BI 0,92 tot 1,82; I 2 = 46%). 6 De bijwerkingen waren van voorbijgaande aard, mild tot matig van ernst en betroffen met name branderigheid, steken/prikken en irritatie. 2

Conclusie

Azelaïnezuur is effectief voor de behandeling van rosacea met papels en/of pustels.

Overweging

Waarschijnlijk is de effectiviteit van azelaïnezuurcrème vergelijkbaar met die van metronidazolcrème, maar voor metronidazol is de kwaliteit van bewijs lager. Azelaïnezuur wordt vergoed (kosten: ± 9 tot 15 euro per 15 gram; medicijnkosten.nl, geraadpleegd 9 september 2019), exclusief afleverkosten.

Ivermectine

Resultaten

Er is 1 gepubliceerd placebogecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van ivermectine 1% bij patiënten met matig ernstige tot ernstige rosacea. 7 Deze bestond uit 2 fase 3-onderzoeken, gesponsord door een farmaceut. Een verbetering werd gerapporteerd door 615/910 (67,6%) patiënten die met lokaal ivermectine werden behandeld vergeleken met 169/461 (36,7%) patiënten die met vehikel werden behandeld (RR 1,84; 95%-BI 1,62 tot 2,09; p < 0,00001; I² = 0%; NNT = 3). 7 6 2 Voor de uitkomstmaat ‘effectiviteit beoordeeld door behandelaars’ bedroeg de IGA-score (0 = ‘clear’ tot 4 = ‘severe’) van ‘clear’ of ‘near clear’ in de groep met ivermectine 173/451 (38,4%) versus 27/232 (11,6%) van de patiënten behandeld met vehikel (RR 3,30; 95%-BI 2,27 tot 4,79; p < 0,00001; NNT = 4). 7 In de 2e studie van Stein 2014 waren deze getallen 181/459 (39,4%) versus 43/229 (18,8%) respectievelijk RR 2,10; 95%-BI 1,57 tot 2,81; p < 0,00001; NNT = 5). In beide onderzoeken bedroeg na 12 weken het absolute verschil in het aantal laesies tussen behandeling met ivermectine en vehikel 8 (baseline 31 versus 33 laesies). 7 2 Gerapporteerde bijwerkingen waren branderigheid van de huid, jeuk en een droge huid.

Conclusie

Ivermectine lokaal is mogelijk effectief voor behandeling van rosacea.

Overweging

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is afgewaardeerd omdat er maar 1 onderzoek is, en het een fase 3-onderzoek betreft. Ivermectine wordt deels vergoed (kosten: ± 12 euro per 15 gram; medicijnkosten.nl, geraadpleegd 9 september 2019), exclusief afleverkosten.

Metronidazol versus ivermectine

Taieb et al. onderzochten in een fase 3, eenzijdig geblindeerd, gerandomiseerd, tweedelijns onderzoek (n = 962) de effectiviteit van ivermectine 1% 1 dd ten opzichte van metronidazol 0,75% 2 dd. Bij aanvang bedroeg het aantal laesies in beide groepen ongeveer 32. Na 16 weken was er significant meer afname in het aantal laesies met ivermectine dan met metronidazol, respectievelijk 83% versus 74%, p < 0,001. Het is onduidelijk of dit verschil ook klinisch relevant is in het absolute aantal laesies. Behandelaren beoordeelden ivermectine als effectiever dan metronidazol, IGA ( clear en near clear ) na 16 weken respectievelijk 85% versus 75% (p < 0,001). Meer patiënten rapporteerden een algemene verbetering met ivermectine, namelijk 86% versus 75%. Er waren weinig bijwerkingen. Het onderzoek werd door de farmaceut gesponsord. 8

Taeib et al. verrichtten een vervolgonderzoek met een follow-upduur van 36 weken bij patiënten (n = 757) die (bijna) volledig in remissie waren (met IGA clear of near clear, gemiddeld 3 laesies) naar het optreden van recidief klachten. Patiënten die behandeld waren met ivermectine (n = 399) kregen later een recidief dan de patiënten die behandeld met metronidazol (n = 358); respectievelijk na 115 dagen (95%-BI 113 tot 165) versus 85 dagen (95%-BI 85 tot 113). Na 36 weken was er een klein verschil in het optreden van een recidief tussen de beide groepen, 63% versus 68%, p = 0,0365). Het onderzoek werd door de farmaceut gesponsord. 9

Conclusie

Tussen de lokale middelen lijken er kleine, niet-klinisch relevante verschillen te bestaan. Met metronidazol is veel ervaring. Met azelaïnezuur is in de 1e lijn minder ervaring, maar de kwaliteit van bewijs voor de effectiviteit is hoger. Naar ivermectine is er nog beperkt onderzoek en er is minder ervaring mee in de 1e lijn. Ivermectine is 1e keus in de NVDV-richtlijn, maar wij zien nog onvoldoende onderbouwing voor 1e keus toepassing in de 1e lijn. Voor azelaïnezuur is er meer onderbouwing, maar dit middel wordt pas vergoed na een niet-succesvolle behandeling met metronidazol. Ivermectine wordt momenteel deels vergoed. Ivermectine worden 1 dd gebruikt, de andere middelen 2 dd.

Orale antibiotica

De precieze werking van antimicrobiële middelen bij rosacea is niet bekend. Het mechanisme berust waarschijnlijk op immunomodulerende en anti-inflammatoïre effecten.

Doxycyline

Doxycycline behoort tot de groep tetracyclines, maar heeft minder bijwerkingen dan het middel tetracycline. Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte is geregistreerd voor de behandeling van rosacea.

In 2 fase 3, placebogecontroleerde onderzoeken, gesponsord door de farmaceut, is de effectiviteit van orale doxycyline 40 mg met gereguleerde afgifte onderzocht (n = 537). Het gemiddelde aantal laesies bedroeg bij aanvang ongeveer 20. Na 16 weken was het aantal laesies in de behandelarmen significant lager dan in de placebogroep (11,8 en 9,5 versus 5,9 en 4,3). De behandelaars beoordeelden in 1 onderzoek dat er een significantere verbetering in de doxycyline- (39/127) dan in de placebogroep (39/127 versus 24/124, p = 0,036) was, gemeten met de Investigators Global Assessment (schaal van 0 tot 4). De uitkomstmaat ‘ervaren verbetering door de patiënt’ is niet onderzocht. Het effect is na ongeveer 3 weken zichtbaar. 10 2 Er is geen onafhankelijk onderzoek naar de effectiviteit naar doxycycline.

Er is 1 vergelijkend tweedelijnsonderzoek gedaan met doxycycline 100 mg versus doxycycline 40 mg (met gereguleerde afgifte) (n = 91) met een follow-upduur van 16 weken. Het onderzoek werd gesponsord door de farmaceutische industrie. Beide groepen kregen naast doxycycline ook metronidazol 1% gel. Er was sprake van veel uitval in beide groepen, respectievelijk 21 en 32%. Het absolute aantal laesies voorafgaand aan de behandeling is niet beschreven, maar volgens de auteurs is er geen verschil in het aantal laesies tijdens behandeling. Na 8 weken was er een afname in beide groepen van ongeveer 12 laesies. Er was geen significant verschil in het effect beoordeeld door behandelaren, gemeten met IGA. Er was een significant verschil in het aantal bijwerkingen. Gastro-intestinale bijwerkingen werden significant meer gerapporteerd door patiënten die doxycycline 100 mg kregen ten opzichte van patiënten die doxycycline 40 mg kregen (26% versus 5%), 10 en de uitval in de 40 mg-groep was groter dan in de 100 mg-groep.

Conclusie

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte is mogelijk net zo effectief als doxycycline 100 mg voor de behandeling van rosacea, en geeft in dit onderzoek minder gastro-intestinale bijwerkingen dan doxycycline 100 mg, maar de totale uitval in de 40 mg-groep was groter dan in 100 mg-groep. De klinische relevantie van het verschil is onduidelijk

Overweging

De NVDV-richtlijn geeft de voorkeur aan doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte vanwege de anti-inflammatoire werking en de subantimicrobiële dosis, waardoor er volgens de NVDV-richtlijn minder risico zou zijn op antibioticaresistentie. Of die lagere dosering daadwerkelijk zorgt voor een lager risico is niet bekend. Proefdieronderzoek geeft geen aanwijzingen voor meer of minder resistentieontwikkeling met doxycycline 40 mg (zie het detail Effectiviteit orale antibiotica in de NHG-Standaard Acne). Het effect kan verwacht worden na 8 tot 12 weken. De gebruikelijke duur van de behandeling is 3 tot 4 maanden. 2 Er is een verschil in kosten van de tabletten. Behandeling met doxycycline 100 mg kost per maand ongeveer tussen de 3 en 16 euro. Behandeling met doxycycline 40 mg kost per maand ongeveer 17 euro (bron: medicijnkosten.nl, geraadpleegd 19 september 2019), exclusief afleverkosten.

Tetracycline

Reeds > 50 jaar worden orale tetracyclines voorgeschreven voor rosacea, vanwege onder andere het anti-inflammatoire en immunomodulerende effect. Tetracycline is niet geregistreerd voor de behandeling van rosacea, wel voor de behandeling voor tetracyline gevoelige micro-organismen. 2

Er zijn alleen 2 oudere onderzoeken (n = 149) die het effect van tetracycline hebben onderzocht. 11 12 2 Ervaren verbetering door de patiënt was in het onderzoek van Marks et al. onderzocht (n = 39) en liet geen significante verbetering zien (RR 1,48; 95%-BI 0,85 tot 2,57). De behandelaren beoordeelden de behandeling wel als effectief. 2

Conclusie

Tetracycline is mogelijk effectief voor de behandeling van rosacea.

Overweging

Er is zeer beperkt en oud onderzoek naar de effectiviteit van tetracycline. In de praktijk geven patiënten met name gastro-intestinale en fototoxische bijwerkingen aan. Er zijn alternatieven, zoals doxycycline. Dit beter wordt verdragen en hoeft maar 1 dd ingenomen te worden. Daarom wordt orale behandeling met tetracycline in de 1e lijn niet aanbevolen.

Minocycline

Er is 1 non-inferiority, eenzijdig geblindeerd, derdelijns onderzoek (n = 80) die de effectiviteit van minocycline 1 dd 100 mg heeft vergeleken ten opzichte van doxycycline 1 dd 40 mg met gereguleerde effectiviteit. Het aantal laesies bedroeg bij de start van het onderzoek in de minocyclinegroep 20 (11-25) en in de doxycylinegroep 26 (15-36). Er was geen verschil in de afname van het aantal laesies (16 weken: minocycline versus doxycycline: 14 (6-30) en 13 (5-24)). Na 16 weken bedroeg het behandelsucces beoordeeld door behandelaren (IGA, clear en near clear) in de minocyclinegroep 60% en in de doxycyclinegroep 18% (p < 0,001). Er was geen significant verschil in het behandelsucces beoordeeld door patiënten (PGA); deze bedroeg respectievelijk 55 versus 50%. 13 2

Conclusie

Er is onzekerheid over de effectiviteit van minocycline ten opzichte van doxycycline.

Overweging

Minocycline 100 mg heeft een antimicrobiële werking. Van minocycline is melding gemaakt van meestal reversibele pigmentatie van huid en slijmvliezen, maar ook in zeldzame gevallen van auto-immuun hepatitis en lupus erythematodes. Minocycline heeft een grotere kans op ernstige bijwerkingen en is niet geregistreerd voor de behandeling van rosacea. 2 Daarom wordt orale behandeling met minocycline in de 1e lijn afgeraden.

Combinatiebehandeling

Voor de behandeling van verschillende kenmerken van rosacea kunnen diverse behandelingen worden gecombineerd, zoals lokale behandeling met orale behandeling of laserbehandeling. Voor deze combinatietherapie ontbreekt wetenschappelijke onderbouwing; dit advies is gebaseerd op ervaring in de praktijk en consensus. 2

Behandeling erytheem en vasculaire verschijnselen
Naar Samenvatting ›

Overweeg als erytheem met (niet-)medicamenteuze adviezen onvoldoende verbetert een proefbehandeling met brimonidine. Brimonidinegel kan gecombineerd worden met metronidazol, azelaïnezuur of ivermectine. 

Brimonidine geeft slechts bij een beperkt deel van de patiënten een bevredigend resultaat. Bij sommige patiënten verergert het erytheem en bij 10-20% van de patiënten kunnen reboundeffecten optreden. 

Brimonidinegel (0,3%) zorgt voor cutane vasoconstrictie gedurende enkele uren. Adviseer de gel 1 dd dun en gelijkmatig aan te brengen zolang het erytheem in het gezicht aanwezig is. Start in verband met de kans op exacerbatie van het erytheem met een kleine hoeveelheid gel gedurende minimaal 1 week en verhoog dit vervolgens geleidelijk tot maximaal 1 g gel (overeenkomend met circa 5 hoeveelheden ter grootte van een erwt) 1 dd, afhankelijk van het kunnen verdragen en de respons. Brimonidinegel vermindert na het aanbrengen het erytheem vanaf 30 minuten gedurende 12 uur en mag niet vaker dan 1 dd worden aangebracht (bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen is er risico op bradycardie/(orthostatische) hypotensie, collaps en klachten, zoals Raynaud, Sjögren en ook depressie, kunnen verergeren). Desgewenst kan brimonodinegel ook zo nodig worden toegepast (maximaal 1 dd). Brimonidinegel is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en lactatie (zie tabel 1). Gelijktijdig gebruik met (tricyclische) antidepressiva wordt ontraden.

Details
Behandeling erytheem

Werkingsmechanisme

Brimonidine, een α 2 adrenerge agonist, heeft een vasoconstrictief effect op dermale vaten en is in staat diffuus persisterend erytheem tijdelijk te reduceren. 14 Het middel heeft geen effect op teleangiëctastieën.

Brimonidine 3 mg/g is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van erytheem in het gezicht als gevolg van rosacea bij volwassen patiënten. Het wordt 1 dd dun aangebracht op het gelaat (voorhoofd, neus, kin en elke wang) zolang erytheem in het gezicht aanwezig is. Het vasoconstrictief effect treedt ongeveer 30 minuten na applicatie op, piekt tussen de 3-6 uur, waarna het effect weer afneemt. Het middel geeft echter bij een gedeelte van de patiënten juist verergering van erytheem. 2

Bronnen

NVDV-richtlijn Rosacea 2019 en een systematische review van Van Zuuren et al. De systematische review evalueerde diverse lokale en systemische behandelingen voor rosacea. Er zijn in totaal 152 onderzoeken (n = 20.944) geïncludeerd. De auteurs hebben banden met de farmaceutische industrie. 6

Van Zuuren includeerde een onderzoek, dat uit 2 studies (n = 533) bestond en de effectiviteit van brimonidine onderzocht. Patiënten die werden behandeld met brimonidine rapporteerden een grotere afname van erytheem dan patiënten in de vehikelgroep, namelijk 114/277 (41%) patiënten versus 54/276 (20%) (RR 2,11; 95%-BI 1,60 tot 2,78; p < 0,00001; NNT = 5). 6 2

De uitkomstmaat ‘verbetering beoordeeld door behandelaar’ is niet onderzocht.

Conclusie

Brimonidine vermindert mogelijk erytheem.

Overwegingen

De NVDV-richtlijn vermeldt dat er reboundeffecten kunnen optreden, mogelijk bij > 10 tot 20% van de patiënten. Brimonidine wordt niet vergoed en kost ongeveer 15 euro per standaardverpakking (10 gram) ( www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 9 maart 2020), exclusief afleverkosten.

Onderhoudsbehandeling

Naar Samenvatting ›

Overweeg een onderhoudsbehandeling met lokale middelen wanneer klachten na het behalen van het gewenste resultaat op korte termijn recidiveren. Er is weinig bekend over de duur en de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling. 

Systemische behandeling

Naar Samenvatting ›

Overweeg in overleg met de patiënt bij onvoldoende resultaat van alleen lokale behandeling combinatie met orale behandeling met 1 dd doxycycline 100 mg. Overweeg bij gastro-intestinale bijwerkingen van doxycycline 100 mg, doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte. Beoordeel het effect na 8 tot 12 weken. Continueer de behandeling bij voldoende resultaat gedurende 12 tot 16 weken (totale duur orale behandeling). Stop daarna met orale antibiotica en continueer de lokale behandeling (zie stap 1). Stop bij het behalen van het gewenste resultaat ook de lokale behandeling in overleg met patiënt. Doxycycline is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap in het 2e en 3e trimester. In het 1e trimester wordt het bij voorkeur niet gebruikt. Tijdens lactatie kan doxycycline alleen kortdurend worden gebruikt (< 3 weken). 

Controle

Naar Samenvatting ›

Laat de patiënt ter evaluatie van de behandeling na 8 weken terugkomen. Controleer daarna op basis van klachten en wens van de patiënt. 

Consultatie/verwijzing

Naar Samenvatting ›
  • Bij twijfel over de diagnose of onvoldoende effect van de behandeling: overweeg een (tele)dermatologisch consult. Schrijf eventueel in overleg met de dermatoloog andere antibiotica of isotretinoïne (off-label) voor of continueer de behandeling indien de dermatoloog deze heeft gestart (mits de huisarts zich voldoende bekwaam acht). 
  • Overweeg verwijzing naar de huidtherapeut of dermatoloog bij hinderlijke klachten van erytheem en/of teleangiëctasieën voor behandeling met laser of flitslamp (gemiddeld 2 tot 3 behandelingen). Behandeling wordt niet altijd vergoed; adviseer de patiënt om zich hierover vooraf te laten informeren bij de zorgverzekeraar. 
  • Verwijs bij hinderlijke klachten van rhinophyma naar de dermatoloog, (plastisch) chirurg of KNO-arts voor laserbehandeling en/of (cryo)chirurgie. 
  • Verwijs bij oculaire rosacea naar de oogarts of dermatoloog.
Details
Laserbehandeling

Er zijn diverse soorten laserbehandelingen, zoals LPDL/PDL, Nd:YAG en ‘intense pulsed light’-behandeling (IPL). Er is maar zeer beperkt onderzoek gedaan naar de effectiviteit van de PDL en Nd:YAG laser. In de dagelijkse praktijk wordt een beperkte verbetering van erytheem gezien en een goede verbetering van teleangiëctastieën door behandelaren en patiënten. 2

Voor behandeling van erytheem en/of teleangiëctastieën zijn er gemiddeld 2 tot 3 behandelingen nodig. Bijwerkingen zijn voorbijgaande pijnklachten, toename van erytheem en purpura, en crustae. Inflammatoir erytheem verbetert niet of nauwelijks met laser of IPL. 2 De NVDV raadt samenwerking aan en verwijzing naar een huidtherapeut die lid is van de NVH en KP-geregistreerd. De kosten zijn wisselend en worden meestal niet vergoed. 

Verwijzing dermatoloog

Bij patiënten die onvoldoende reageren op lokale behandeling of systemische behandeling met antibiotica worden gunstige effecten gemeld van orale behandeling met isotretinoïne, en dermatologen passen het middel voor deze indicatie (off-label) toe. 2 Indien de huisarts voldoende ervaring heeft met isotretinoïne en zich voldoende bekwaam acht, kan hij in overleg met de dermatoloog behandeling met isotretinoïne voorschrijven of continueren indien de dermatoloog de behandeling heeft gestart (zie ook de NHG-Standaard Acne). 

Referenties

  1. Gether L, Overgaard LK, Egeberg A, Thyssen JP. Incidence and prevalence of rosacea: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2018;179:282-9.
  2. NVDV. Richtlijn Rosacea (2019). Ga naar bron: NVDV. Richtlijn Rosacea (2019).
  3. Ahn CS, Huang WW. Rosacea pathogenesis. Dermatol Clin 2018;36:81-6.
  4. Chang YS, Huang YC. Role of demodex mite infestation in rosacea: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2017;77:441-7.e6.
  5. Jorgensen AR, Egeberg A, Gideonsson R, Weinstock LB, Thyssen EP, Thyssen JP. Rosacea is associated with helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:2010-5.
  6. Van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, Van der Linden MMD, Arents BWM, Carter B, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: an updated systematic review including grade assessments. Br J Dermatol 2019;181:65-79.
  7. Stein Gold L, Kircik L, Fowler J, Jackson JM, Tan J, Draelos Z, et al. Long-term safety of ivermectin 1% cream vs azelaic acid 15% gel in treating inflammatory lesions of rosacea: results of two 40-week controlled, investigator-blinded trials. J Drugs Dermatol 2014;13:1380-6.
  8. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, Roszkiewicz J, Berth-Jones J, Peirone MH, et al. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol 2015;172:1103-10.
  9. Taieb A, Khemis A, Ruzicka T, et al. Maintenance of remission following successful treatment of papulopustular rosacea with ivermectin 1% cream vs. metronidazole 0.75% cream: 36-week extension of the ATTRACT randomized study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(5):829-836. doi:10.1111/jdv.13537
  10. Del Rosso JQ, Webster GF, Jackson M, Rendon M, Rich P, Torok H, et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, usp capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2007;56:791-802.
  11. Sneddon IB. A clinical trial of tetracycline in rosacea. Br J Dermatol 1966;78:649-52.
  12. Marks R, Ellis J. Comparative effectiveness of tetracycline and ampicillin in rosacea. A controlled trial. Lancet 1971;2:1049-52.
  13. Van der Linden MMD, Van Ratingen AR, Van Rappard DC, Nieuwenburg SA, Spuls PI. Domino, doxycycline 40 mg vs. Minocycline 100 mg in the treatment of rosacea: a randomized, single-blinded, noninferiority trial, comparing efficacy and safety. Br J Dermatol 2017;176:1465-74.
  14. Fowler J, Tan J, Jackson JM, Meadows K, Jones T, Jarratt M, et al. Treatment of facial erythema in patients with rosacea with topical brimonidine tartrate: correlation of patient satisfaction with standard clinical endpoints of improvement of facial erythema. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:474-81.