NHG-Behandelrichtlijn

Melasma

Auteur(s):
A. Schep, A. Verburg, A. van Walraven

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Anamnese

Naar Volledige tekst ›

Vraag naar:

  • aard, duur, beloop en lokalisatie van de klachten
  • relatie met seizoensgebonden blootstelling aan zonlicht
  • mate van blootstelling aan uv-licht (zon, zonnebank) en gebruik van zonbeschermingsmiddelen
  • mogelijk onderliggende oorzaken, zoals: zwangerschap, hormonaal anticonceptiegebruik, andere hormonale oorzaak of medicatie (met name oestrogenen en spironolacton)

Lichamelijk onderzoek

Naar Volledige tekst ›

Beoordeel de hyperpigmentatie. Voorkeurslokalisaties zijn voorhoofd, wangen, bovenlip en rond de ogen.

Aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›

Verricht geen aanvullend onderzoek.

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›
  • Stel de diagnose melasma bij:
    • matig tot scherp begrensde, (donker)bruine en grillig gevormde plekken, gelokaliseerd in gelaat, hals of nek
    • verergering tijdens (seizoensgebonden) perioden van blootstelling aan uv-licht
  • Stel de diagnose melasma bij zwangerschap of een andere hormonale oorzaak bij:
    • ontstaan van de klachten tijdens de zwangerschap
    • een aanwijsbare hormonale oorzaak: schildklieraandoeningen, polycysteus-ovariumsyndroom of gebruik van oestrogeen of progestageen bevattende geneesmiddelen, hormonale anticonceptie
    • gebruik van spironolacton
  • Stel de diagnose persisterend melasma bij:
    • klachten die aanhouden of recidiveren enkele maanden na de bevalling
    • klachten die aanhouden of recidiveren na het verdwijnen van de (vermoedelijk) onderliggende oorzaak

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting

Naar Volledige tekst ›
  • Melasma is een veelal chronische of recidiverende, maar onschuldige aandoening.
  • Geef uitleg over de relatie met zonexpositie en het belang van zonbescherming.
  • Het beleid bij zwangerschap of een andere hormonale oorzaak is afwachtend; bij klachten ontstaan tijdens de zwangerschap verbetert het beeld meestal enkele maanden na de bevalling.
  • Overweeg bij een vermoedelijke relatie met anticonceptiegebruik (combinatiepreparaten) een andere anticonceptiemethode.

Niet-medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›
  • Gebruik zonnebrandcrème (SPF ≥ 50) elke 2 uur en draag een hoofddeksel.
  • Vermijd zonexpositie en ga niet onder de zonnebank.
  • Bij ervaren hinder kan de patiënt camouflerende cosmetica gebruiken.

Medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›
  • Behandel alleen medicamenteus bij een sterke wens van de patiënt.
  • Leg uit dat het effect van medicamenteuze behandeling onzeker is en dat de klachten kunnen recidiveren na het staken van de behandeling.
  • De klachten kunnen door de behandeling toenemen, bijvoorbeeld door postinflammatoire hyperpigmentatie.
  • Stop direct bij tekenen van hyper- of hypopigmentatie.
  • Behandel niet tijdens zwangerschap of borstvoeding.
  • Kies op basis van ervaring voor behandeling met azelaïnezuur- of tretinoïnecrème. Zie tabel 3
  • Overweeg voorafgaand aan de behandeling een foto te maken.

Controle

Naar Volledige tekst ›

Beoordeel het effect na 8-12 weken. Overweeg bij onvoldoende effect of bij (aanhoudend irritatieve) bijwerkingen te wisselen naar het andere middel.

Consultatie en verwijzing

Naar Volledige tekst ›
  • Verwijs naar de dermatoloog bij onvoldoende effect of bijwerkingen van medicamenteuze behandeling en een uitdrukkelijke wens tot verdere behandeling.
  • Verwijs naar een huidtherapeut indien de patiënt begeleiding bij camouflagetherapie wenst.

Belangrijkste wijzigingen

Naar Samenvatting ›
  • De term chloasma is komen te vervallen en vervangen door melasma bij zwangerschap of een andere hormonale oorzaak.
  • Bij melasma en een indicatie voor medicamenteuze behandeling zijn azelaïnezuur- of tretinoïnecrème (off-label) eerste keus.

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • Melasma is een chronische huidaandoening met een wisselend beloop, die voornamelijk voorkomt voor bij mensen met een donkerder huidtype.
  • Wees alert op mogelijk onderliggende oorzaken (zwangerschap, hormonale stoornis).
  • Het beleid bij melasma bestaat uit voorlichting, zonbescherming en eventueel (beperkte) medicamenteuze opties.
  • Behandel melasma alleen medicamenteus bij een sterke wens van de patiënt, ernstige hinder en onvoldoende effect van niet-medicamenteuze interventies.
  • Het effect van medicatie is beperkt en vaak tijdelijk. Medicatie kan gepaard gaan met bijwerkingen, zoals postinflammatoire hyperpigmentatie.
  • Bij melasma bij zwangerschap of een andere hormonale oorzaak is het beleid afwachtend en niet-medicamenteus.

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›

De diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met melasma.

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Behandeling van andere aandoeningen met hyperpigmentatie, zoals postinflammatoire hyperpigmentatie, gepigmenteerde contactdermatitis, efelides of lentigines.

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Begrippen

Naar Samenvatting ›
  • Melasma (synoniemen: melanosis facei, melanoderma): maculaire hyperpigmentatie van de huid in het gelaat (voorhoofd, wangen, rond de ogen, bovenlip).
  • Persisterend melasma: melasma die aanhoudt na het wegnemen of voorbijgaan van een aanwijsbare onderliggende oorzaak (zoals zwangerschap of gebruik van hormonale anticonceptie (combinatiepreparaten)) en waarbij hetzelfde beleid gevolgd kan worden als bij melasma zonder aanwijsbare onderliggende oorzaak.

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›

De prevalentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk is onbekend. Er zijn aanwijzingen dat melasma bij ongeveer 1% van de totale populatie in Nederland voorkomt. In populaties met een donkerder huidtype bedraagt de prevalentie 9-50%. 90% van de patiënten is vrouw. Het percentage vrouwen dat tijdens (vooral het tweede en derde trimester van) de zwangerschap melasma (zwangerschapsmasker) ontwikkelt, loopt uiteen van 20-70%, afhankelijk van het huidtype van de onderzochte populatie. Persisterend melasma ontstaat bij ongeveer 20% van de vrouwen tijdens de zwangerschap.

Details
Epidemiologie

In Nederland wordt melasma niet geregistreerd onder een specifieke ICPC-code en komt daardoor niet voor in Zorgregistratie Eerste Lijn van het Nivel. Om die reden ontbreken er cijfers over het voorkomen in de Nederlandse huisartsenpraktijk.

Melasma kan voorkomen in alle etnische groepen en populaties, maar de incidentie is het hoogst onder de populaties van Aziatische of Afrikaanse afkomst (Fitzpatrick huidtype III en hoger, zie tabel 1). De gerapporteerde prevalentie varieert van 1% in de algemene populatie tot 9-50% in hoogrisicopopulaties. 1 2 Van alle patiënten is 90% vrouw. 3

Er zijn aanwijzingen dat melasma tijdens de zwangerschap (zwangerschapsmasker) voorkomt bij 50-70% van de zwangere vrouwen. 4

In een onderzoek waarbij 324 vrouwelijke patiënten met melasma uit 9 landen (Verenigde Staten n = 123, Frankrijk n = 25, Duitsland n = 27, Nederland n = 23, Mexico n = 30, Italië n = 10, Singapore n = 27, Zuid-Korea n = 31 en Hongkong n = 28) vragenlijsten invulden over de oorzaken en het beloop van melasma rapporteerde 26% van de vrouwen met ≥ 1 doorgemaakte zwangerschappen dat de klachten ontstonden tijdens de zwangerschap. Van de totale onderzochte groep was dit 20%. Negen procent van de vrouwen rapporteerde dat de klachten pas postmenopauzaal ontstonden. Ook andere risicofactoren werden uitgevraagd. Van de gebruiksters van hormonale anticonceptie gaf 25% een verband met het ontstaan van de klachten aan. Een lichter huidtype werd geassocieerd met een begin van de aandoening op jongere leeftijd en een donkerder huidtype juist met een begin op hogere leeftijd. Een familiair verband werd in 48% van de gevallen gerapporteerd. Meer dan 10 uur per week buiten werken verhoogt de kans op het ontstaan van melasma tijdens de zwangerschap met 27%. 5 In een ander onderzoek door middel van vragenlijsten in een verloskundige kliniek in Casablanca rapporteerde 37% van de zwangere vrouwen melasma. 6 De onderzochte groep is echter niet representatief voor de Nederlandse populatie.

Tabel 1. Classificatie van de huidtypen volgens Fitzpatrick
Fitzpatrick huidtype Mate van bruining Mate van verbranding
I Lichte huid, vaak sproeten,
rossig of lichtblond haar,
lichte kleur ogen
Verbrandt snel en
wordt (bijna) niet bruin
II Lichte huid, blond haar,
lichte ogen
Verbrandt snel,
wordt een beetje bruin
III Licht getinte huid,
donker tot bruin haar,
vrij donkere ogen
Verbrandt zelden,
wordt gemakkelijk bruin
IV Getinte huid, donker haar,
donkere ogen, mediterrane type
Verbrandt bijna nooit,
bruint goed
V Donkere huid, zeer goed
bestand tegen zon
Verbrandt bijna nooit,
wordt diepbruin
VI Zeer donkere huid, zeer goed
bestand tegen zon
Verbrandt bijna nooit,
wordt/is zeer donkerbruin

Pathofysiologie en etiologie

Naar Samenvatting ›

Melasma is een verworven hyperpigmentatie van de huid. Meestal bezoekt de patiënt de huisarts omdat de hyperpigmentatie in het gelaat als cosmetisch storend wordt ervaren.
Het klinisch beeld kenmerkt zich door grillig en scherp begrensde symmetrisch gerangschikte homogeen gehyperpigmenteerde maculae, vooral op het voorhoofd, de wangen, rond de ogen en op de bovenlip. Soms treedt de hyperpigmentatie ook op in de nek en de ventrale zijde van de armen (extrafaciaal melasma). De verkleuringen zijn vaak uitgesprokener in de zomermaanden of na perioden van toegenomen blootstelling aan uv- of zonlicht.
De pathogenese van deze hyperpigmentatie is niet volledig bekend. Hormonale veranderingen, uv-licht en genetische factoren zijn betrokken in de pathogenese. Daarnaast wordt melasma vooral bij een donkerder huidtype gezien (Fitzpatrick huidtype III en hoger). Mogelijk speelt ook huidveroudering een rol.

Oorzaken

De hyperpigmentatie kan met of zonder aanwijsbare onderliggende oorzaak optreden. De volgende oorzaken hebben een mogelijk effect op het te volgen beleid:

  • zwangerschap
  • andere hormonale oorzaak: gebruik van hormoonpreparaten (oestrogenen en in mindere mate progestagenen),  hormonale anticonceptie (combinatiepreparaten), hypothyreoïdie, polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS), ovariumcarcinoom
  • medicatie: spironolacton

Gebruik van geneesmiddelen met fototoxische of fotosensibiliserende eigenschappen kan leiden tot het ontstaan van huidreacties (onder andere hyperpigmentaties) (zie NHG-Behandelrichtlijn Zonneallergie). Dit wordt vaak (ten onrechte) verward met melasma.

Details
Pathofysiologie en etiologie

De etiologie is multifactorieel en nog niet volledig opgehelderd. De kenmerkende hyperpigmentatie ontstaat door hyperactiviteit van de melanocyten, waardoor een stapeling van melanine (pigment) ontstaat in de dermis en/of epidermis. De pathogenese hiervan is niet volledig bekend. In de literatuur worden verschillende factoren genoemd die geassocieerd zijn met het ontstaan van melasma. Tot deze factoren behoren uv-licht, hormonale en genetische factoren.
Het enzym tyrosinase en het melanocytenstimulerend hormoon (MSH) spelen een rol en stimuleren de productie, transport en afgifte van melanine door melanocyten. Het gelaat heeft een hoge dichtheid van melanocyten. Daarnaast spelen ook genetische factoren en huidtype (vaker bij Fitzpatrick huidtype III en hoger) een rol. 

De hyperpigmentatie kan, afhankelijk van de lokalisatie van het melanine, epidermaal, dermaal of gemengd epidermaal/dermaal gelokaliseerd zijn. Er zijn aanwijzingen dat hoe donkerder het huidtype, hoe groter de dermale component is. Er zijn aanwijzingen dat met name de epidermale vorm van melasma beter reageert op conventionele therapie. 7 Er zijn aanwijzingen dat het zuiver dermale type niet bestaat, omdat bij histologisch onderzoek hiernaar eigenlijk ook altijd epidermale kenmerken van melasma worden gevonden. 8 Bij personen met een relatief lager Fitzpatrick huidtype (tot en met type IV) komt vaker epidermaal melasma voor; bij personen met een donkerder huidtype is de hyperpigmentatie vaker dermaal gelokaliseerd. 7

Er zijn ook aanwijzingen dat melasma niet alleen wordt veroorzaakt door een verhoogde melanineproductie, maar dat veroudering van de huid ook een rol speelt. Zo zijn kenmerken van huidveroudering (verminderde huidelasticiteit, toegenomen aantal talgklieren en mestcellen, veranderingen in de basale membraan en een toegenomen vascularisatie) aangetoond bij melasma. 9

Zwangerschap

Een verhoogde MSH-spiegel in combinatie met verhoogde oestrogeen- en progesteronspiegels in combinatie met blootstelling aan uv-licht spelen waarschijnlijk een rol bij het ontstaan van melasma tijdens de zwangerschap (ook wel zwangerschapsmasker genoemd, voorheen: chloasma gravidarum).

Andere hormonale oorzaken

Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS), ovariumcarcinoom of gebruik van oestrogeen bevattende anticonceptiva (combinatiepreparaten) worden in de internationale literatuur ook genoemd als oorzaken van melasma (in het verleden ook wel chloasma hormonale genoemd), maar concrete cijfers hierover ontbreken. 5 3 Er zijn aanwijzingen dat melasma vaker voorkomt bij vrouwen met hypothyreoïdie. 10 11 Bij vermoeden van hypothyreoïdie, zie de NHG-Standaard Schildklieraandoeningen.

Medicatie

Er is geen bewijs dat geneesmiddelen anders dan hormoonpreparaten (oestrogenen en in mindere mate progestagenen) en spironolacton (vanwege de anti-androgene en antiprogestagene werking) melasma uitlokken (voorheen chloasma medicamentosum genoemd).

Pigmentstoornissen als gevolg van fototoxiciteit kunnen ten onrechte aangewezen worden als melasma. Verschillende geneesmiddelen en geneesmiddelgroepen zijn geassocieerd met het ontstaan van pigmentstoornissen, zoals NSAID’s, anti-epileptica, amiodaron, thiazidediuretica, SSRI’s, TCA’s, oncolytica, tacrolimus, malariamiddelen, antipsychotica en oestrogeen bevattende anticonceptiva of geneesmiddelen. 12 13 14

Natuurlijk beloop en prognose

Naar Samenvatting ›

Melasma kent meestal een chronisch karakter en een recidief van de klachten (na behandeling) komt frequent voor, vooral bij geen of onvoldoende zonbescherming. De hyperpigmentatie treedt vrijwel alleen op in de fertiele fase en zelden na de menopauze. Er zijn aanwijzingen dat melasma na de menopauze spontaan kan verbeteren.

In geval van zwangerschap, andere hormonale oorzaken of gebruik van spironolacton kan de hyperpigmentatie verminderen of zelfs volledig wegtrekken tot enkele maanden na de bevalling of na het wegnemen van de onderliggende oorzaak. Het kan echter ook een chronisch karakter krijgen (persisterend melasma) of recidiveren, bijvoorbeeld tijdens een nieuwe zwangerschap.

Details
Natuurlijk beloop en prognose

Melasma kent vaak een chronisch karakter. Kenmerkend is de verergering van de verkleuringen door blootstelling aan uv-licht of fel daglicht. Hierdoor zijn de plekken in de zomer donkerder en in de winter weer lichter. Hoewel goede onderzoeken hierover ontbreken zijn er aanwijzingen dat melasma na de menopauze spontaan kan verbeteren.

Melasma ontstaan tijdens de zwangerschap kan persisteren tot enkele maanden na de partus. Melasma geïnduceerd door hormonale therapie of medicatie kan ook tot geruime tijd na het verdwijnen van de trigger persisteren.

Vermoedelijk verhoogt starten met de oestrogeen bevattende anticonceptiva (combinatiepil, ring, pleisters) de kans op het ontstaan of verergeren van melasma wanneer een vrouw een zwangerschapsmasker heeft of gehad heeft. 15 9

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Anamnese

Naar Samenvatting ›

Vraag naar:

  • aard, duur, beloop en lokalisatie van de huidklachten
  • relatie met (seizoensgebonden) blootstelling aan zonlicht (vooral in voorjaar en zomer)
  • mate van (onbeschermde) blootstelling aan zonlicht en zonnebankgebruik
  • gebruik van zonbeschermingsmiddelen 
  • zwangerschap of relatie met zwangerschap
  • familiair voorkomen van melasma
  • gebruik van hormoon bevattende geneesmiddelen, zoals hormonale anticonceptie (combinatiepreparaten) of spironolacton
  • reeds geprobeerde behandelingen en/of zelfzorgmiddelen
  • beleving van de klachten en invloed op het dagelijks leven
  • bij wens tot behandeling: verwachtingen over het effect en de duur van de behandeling

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›

Inspecteer de aangedane huid. Beoordeel de hyperpigmentatie, in het bijzonder op de voorkeurlokalisaties (voorhoofd, wangen, bovenlip, rond de ogen).

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›

Verricht geen aanvullend onderzoek.

Details
Aanvullend onderzoek

Verdere diagnostiek naar onderliggende oorzaken (zoals ovariumcarcinoom of PCOS) is niet nodig als er geen andere klachten zijn die hierop kunnen wijzen, vanwege de lage prevalentie van deze eventueel onderliggende oorzaken.

Wood’s lamp

Het onderscheid tussen epidermaal of dermaal melasma kan worden gemaakt met een Wood’s lamp. Hierbij wordt met uv-licht de mate van melaninedepositie in de huid onderzocht. Bij een epidermale hyperpigmentatie wordt de fluorescentie geaccentueerd door de Wood’s lamp; bij dermale hyperpigmentatie is dit niet het geval. De Wood’s lamp is bij donkere huidtypes minder betrouwbaar, waardoor ten onrechte de diagnose dermaal melasma gesteld kan worden. Diagnostiek kan ook plaatsvinden door middel van een histologisch onderzoek van een huidbiopt. 7 Naast het bepalen van de lokalisatie van de hyperpigmentatie in de huid (epidermaal of dermaal) kan een biopt ook geïndiceerd zijn bij twijfel over de diagnose. Toepassing hiervan wordt beperkt door de kans op littekenvorming in het gelaat.
Aangezien de gemiddelde huisarts onvoldoende ervaring heeft met het gebruik van de Wood’s lamp ter bepaling van de lokalisatie van de hyperpigmentatie, en het nemen van een biopt in het gelaat onwenselijk is (in verband met de kans op littekenvorming), wordt aanvullende diagnostiek in de huisartsenpraktijk niet aanbevolen.

De huisarts richt de medicamenteuze behandeling met lokale middelen op de epidermale component van het melasma. Dit is ook de meest voorkomende lokalisatie van de hyperpigmentatie. Indien dit onvoldoende effect heeft en de patiënt een wens tot behandeling heeft, is verwijzing naar een dermatoloog aangewezen, mede voor bepaling van het maken van het onderscheid tussen epidermaal of dermaal melasma (of mengtype). Het maken van het onderscheid is van belang voor het verdere behandeltraject in de tweede lijn.

Evaluatie

Naar Samenvatting ›

Stel de diagnose melasma bij:

  • matig tot scherp begrensde (donker)bruin en grillig gevormde plekken
  • lokalisatie in het gelaat (veelal voorhoofd, wangen, rond ogen of bovenlip), hals of nek
  • veelal verergering tijdens perioden van blootstelling aan uv-licht (seizoensgebonden, zonnebank)

Stel de diagnose melasma bij zwangerschap of een andere hormonale oorzaak bij: 

  • zwangerschap: bij ontstaan van de klachten tijdens de zwangerschap (veelal vanaf het tweede trimester, ook wel zwangerschapsmasker genoemd)
  • andere hormonale oorzaak: wanneer er een aanwijsbare hormonale stoornis is (schildklieraandoeningen, polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS)) of gebruik van oestrogeen bevattende geneesmiddelen, hormonale anticonceptie (combinatiepreparaten) of progestagenen
  • medicatie: spironolacton

Stel de diagnose persisterend melasma bij:

  • klachten die aanhouden of recidiveren enkele maanden na de bevalling
  • klachten die aanhouden of recidiveren na het verdwijnen van de (vermoedelijk) onderliggende oorzaak

Differentiaaldiagnose

Naar Samenvatting ›

Zie tabel 2 voor de kenmerken van de aandoeningen in de differentiaaldiagnose van melasma.

Tabel 2 Differentiaaldiagnose melasma

Aandoening

Kenmerken

Postinflammatoire hyperpigmentatie

 

  • Bruin-blauw-grijze maculaire verkleuring
  • Voorgeschiedenis van ontsteking, irritatie of beschadiging van de huid (bijvoorbeeld acné, eczeem, krabben). Zie NHG-Standaard Acné en NHG-Standaard Eczeem
  • Hogere prevalentie bij donkere huidtypes
  • Vaak vertonen ook de oogleden hyperpigmentatie

Efelides (sproeten)

 

  • Kleine, ronde/ovale scherp afgelijnde gehyperpigmenteerde maculae van 1-3 mm
  • Komen voor bij lichtere huidtypen (veelal I-III)

Lentigo solaris/simplex

  • Ronde/ovale scherp afgelijnde licht/donkerbruinzwarte maculae van 3 mm-2 cm

Naevus van Hori

  • Bilaterale maculae op het voorhoofd, de slapen, oogleden, wangen, neusvleugels en neusrug, die voornamelijk voorkomen bij Aziatische vrouwen van middelbare leeftijd
  • Bruin van kleur
  • Geen duidelijk verband met uv-licht als uitlokkende factor

Naevus van Ota

  • Blauwgrijze verkleuring over de 2 eerste takken van het gebied van n. trigeminus
  • Voornamelijk bij donkere huidtypes
  • Aanwezig vanaf jonge leeftijd

Vitiligo

  • Net beginnende vitiligo kan zich met blauwe vlekken presenteren
    (blue vitiligo)

Allergisch of irritatief contacteczeem

  • Bruingrijze reticulaire pigmentatie voorafgegaan door erytheem en pruritus
  • Voornamelijk op plaatsen waar contact is met cosmetica, vaak meer uitgesproken temporaal en frontaal, zie NHG-Standaard Eczeem
  • Vaak (sub)acuut begin

Fototoxische huidreactie of fotoallergisch contacteczeem

Details
Differentiaaldiagnose

De differentiaaldiagnose is ontleend aan 2 publicaties in het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie. 16 17

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting

Naar Samenvatting ›

Melasma zonder aanwijzingen voor een onderliggende oorzaak of persisterend melasma

Naar Samenvatting ›

Leg uit dat:

  • het een onschuldige, chronische aandoening betreft die in ernst kan wisselen.
  • de behandeling in principe niet-medicamenteus is en gericht is op het vermijden van zonlicht en andere uitlokkende factoren (zie Niet-medicamenteuze behandeling).
  • het effect van behandeling met crèmes vaak tegenvalt en kortdurend is, maar wel bijwerkingen kent die het beeld juist kunnen verergeren, waaronder postinflammatoire hyperpigmentatie.
  • gebruik van camouflerende cosmetica zoals foundation en/of concealer een zinvol alternatief kan zijn voor een medicamenteuze behandeling.

Melasma bij zwangerschap of een andere hormonale oorzaak

Naar Samenvatting ›

Bespreek, voor zover van toepassing:

  • dat tijdens de zwangerschap ontstane hyperpigmentatie over het algemeen enkele maanden na de bevalling sterk verbetert of verdwijnt. Het beleid is daarom afwachtend en niet-medicamenteus (zie Niet-medicamenteuze behandeling).
  • de mogelijkheid van een alternatieve anticonceptiemethode in plaats van oestrogeen bevattende anticonceptie (combinatiepreparaten), zoals een barrièremiddel of een methode met alleen een progestageen. Zie hiervoor NHG-Standaard Anticonceptie. Overweeg dit vooral bij een duidelijk verband in de tijd tussen het ontstaan van de klachten en het starten van hormonale anticonceptie.
  • dat melasma in de zwangerschap in het verleden de kans op het ontstaan van hyperpigmentatie bij toekomstig gebruik van hormonale anticonceptie (combinatiepreparaten) groter maakt.
  • de mogelijkheid tot camouflage door gebruik te maken van camouflerende cosmetica, zoals foundation en/of concealer op waterbasis.
Details
Beleid bij zwangerschap

Belangrijke redenen om tijdens de zwangerschap of lactatie uitsluitend niet-medicamenteus te behandelen zijn:

  • de hyperpigmentatie (‘zwangerschapsmasker’) kan na de zwangerschap spontaan verbeteren of verdwijnen. 
  • het gebruik van huidblekende middelen wordt tijdens de zwangerschap of lactatie (bij voorkeur) afgeraden. 18 12

Zwangeren met een predispositie voor melasma moeten direct zonlicht zo veel mogelijk vermijden. Adviseer gebruik van een zonnebrandcrème die tegen UVB en UVA beschermt met een hoge beschermingsfactor (≥ 50), tenminste dagelijks en minimaal elke 2 uur bij directe blootstelling (vooral in de zomer of zonkracht (uv-index) > 4). Overweeg om een hoed te dragen voor extra bescherming, maar dit vervangt niet het advies om ook een zonwerende crème te gebruiken.

Wanneer een vrouw tijdens een zwangerschap geen last heeft gehad van melasma, is dat geen garantie dat er geen hyperpigmentatie zal ontstaan bij gebruik van orale anticonceptie. Wel is het omgekeerde het geval: een zwangerschapsmasker in het verleden maakt de kans op deze melasma bij gebruik van oestrogeen bevattende anticonceptiva aanzienlijk groter. 15

Zonnebrandcrème tijdens de zwangerschap

Een onderzoek uit 2006 onderzocht de rol van zonnebrandcrème tijdens de zwangerschap als preventie voor en behandeling van melasma in een totaal 12 maanden durend onderzoek. Vanaf het begin van de zwangerschap smeerden de vrouwen elke 2 uur met een zonnebrandcrème met SPF 50; deze vrouwen hadden voornamelijk huidtype type III en IV. Van de 185 patiënten die het onderzoek voltooiden ontwikkelden er slechts 5 melasma gedurende de zwangerschap (cumulatieve incidentie 2,7%). Kanttekeningen  zijn het ontbreken van een controlegroep. Dezelfde onderzoekers rapporteerden een cumulatieve incidentie van 53% in een historische controlegroep. 19

Niet-medicamenteuze-behandeling

Naar Samenvatting ›

Uv-licht is een uitlokkende factor. Daarom is het belangrijk de zon te vermijden. Gebruik daarnaast een goede zonnebrandcrème met voldoende beschermingsfactor en breng die iedere 2 uur aan.

Details
Niet-medicamenteuze behandeling

De adviezen over zelfzorg en niet-medicamenteuze behandeling zijn grotendeels gebaseerd op consensus.

Zonbescherming

Naar Samenvatting ›
  • Gebruik een zonnebrandcrème die tegen UVB en UVA beschermt met een hoge beschermingsfactor (SPF ≥ 50), tenminste dagelijks en minimaal elke 2 uur bij directe blootstelling bij sterke zonkracht (uv-index) > 4. In Nederland is dit bij benadering in de periode van eind maart tot en met september. Denk ook aan zonbescherming bij wintersportvakanties of (zon)vakanties naar andere landen.
  • Gebruik daarnaast een hoofddeksel (niet ter vervanging van zonnebrandcrème).
  • Vermijd zoveel mogelijk blootstelling aan zonlicht en uv-straling en ga niet naar de zonnebank.

Camouflage

Naar Samenvatting ›

Bespreek de mogelijkheid tot camouflage door gebruik van camouflerende cosmetica, zoals foundation en/of concealer op waterbasis. Verwijs hiervoor eventueel naar een kwaliteitsgeregistreerde huidtherapeut.

Thuisarts
Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie over melasma op thuisarts.nl. De informatie op Thuisarts.nl is gebaseerd op deze NHG-Behandelrichtlijn.

Patiëntenverenigingen
Naar Samenvatting ›

Wijs patiënten op het bestaan van de patiëntenvereniging voor patiënten met een chronische huid- of haaraandoening (www.huidnederland.nl).

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

Melasma zonder aanwijzingen voor een onderliggende oorzaak of persisterend melasma

Naar Samenvatting ›

Overweeg medicamenteuze behandeling alleen bij een sterke wens van de patiënt, ernstige hinder en onvoldoende effect van niet-medicamenteuze interventies. Licht de patiënt voor over de te verwachten effecten en bijwerkingen.

Overwegingen bij medicamenteuze behandeling:

  • De effectiviteit is beperkt en langdurige behandeling is veelal nodig. Na het staken van de behandeling is het waarschijnlijk dat de hyperpigmentatie recidiveert.
  • Kans op bijwerkingen, zoals huidirritatie (> 10%), irreversibele hypopigmentatie of postinflammatoire hyperpigmentatie (PIH) (vooral bij donker huidtype en behandeling in de zomer). Vooral bij een donkerder huidtype dringt PIH door tot in de dermale lagen van de huid. Het beeld verergert hierdoor en voortzetting van de behandeling bij optreden van dermaal PIH kan zelfs averechts werken. Patiënten moeten bij aanwijzingen van hypo- of hyperpigmentatie altijd direct stoppen met de behandeling.
  • Behandel niet tijdens zwangerschap of borstvoeding; wacht dan eerst het natuurlijk beloop af.

Behandeling met azelaïnezuur- of tretinoïnecrème

Naar Samenvatting ›

Er zijn 2 gelijkwaardige behandelopties: azelaïnezuur- of tretinoïnecrème (off-label) (zie tabel 3).

  • Overweeg voor aanvang van de behandeling een foto van het gelaat en de aangedane plekken te maken.
  • Start met azelaïnezuur- of tretinoïnecrème (off-label) volgens tabel 3.
  • Laat patiënten bij hypo- of hyperpigmentatie direct stoppen met de behandeling.
  • Beoordeel na 8-12 weken het effect. Vergelijk eventueel met de foto die voorafgaand aan de behandeling is gemaakt.
  • Overweeg bij onvoldoende resultaat of bij aanhoudende irritatie te wisselen naar het andere middel.
  • Combineer beide middelen niet.
  • Als beide middelen onvoldoende werken, bespreek dan de opties om niet-medicamenteus te behandelen of verwijs naar de dermatoloog (zie Behandelopties in de tweede lijn).

Tabel 3. Middelen, doseringen en bijzonderheden bij melasma
Middel Dosering Bijzonderheden
Azelaïnezuurcrème 20% 1-2 maal daags, maximaal 6 maanden
  • Probeer de crème gedurende een week uit op een klein stukje huid om mogelijke intolerantie te bepalen.
  • Breng zo precies mogelijk aan op het aangedane huidgedeelte.
  • Combineer met zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (≥ 50) vanwege groot risico op hypopigmentatie en fotosensibilisatie.
  • Staak bij persisterende huidirritatie (roodheid, droge huid en schilfering) na enkele weken de behandeling of verlaag eventueel de frequentie naar 1x/dag.
  • Gebruik eventueel een indifferente crème met vaseline om uitdroging van de huid te voorkomen.
Tretinoïnecrème 
(off-label)
1 maal daags 0,05% 
’s avonds,
bij gevoelige of donkere huid 0,02% 
(of 0,05% om de dag),
bij onvoldoende effect 0,1% (oplossing) 
’s avonds;
maximaal 6 maanden
  • Probeer de crème gedurende een week uit op een klein stukje huid om mogelijke intolerantie (oedeem of voorbijgaand eczeem) te bepalen.
  • Combineer met zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (≥ 50) vanwege kans op additionele irritatie door zonlicht.
  • Staak bij persisterende huidirritatie (roodheid, droge huid en schilfering) na enkele weken de behandeling of verlaag eventueel de frequentie naar 1x/2 dagen.
  • Gebruik eventueel een indifferente crème met vaseline om uitdroging van de huid te voorkomen.
Details
Waarom deze aanbeveling?

Azelaïnezuurcrème

Op grond van de beschreven onderzoeken lijkt de effectiviteit van azelaïnezuurcrème 20% en hydrochinoncrème 4% vergelijkbaar te zijn, hoewel de onderbouwing van de effectiviteit mager is. Azelaïnezuurcrème lijkt op korte termijn wat meer bijwerkingen (erytheem, droogheid, jeuk, irritatie) dan hydrochinoncrème te geven. De kans op mogelijk irreversibele huidverkleuringen beperkt de toepasbaarheid. Indien medicamenteuze behandeling gewenst is, is behandeling met azelaïnezuurcrème een mogelijkheid.

In het detail Plaatsbepaling middelen worden de verschillende behandelingsmogelijkheden van melasma ten opzichte van elkaar gewogen.

Tretinoïnecrème

Op grond van de beschreven onderzoeken lijkt tretinoïnecrème effectief in het verminderen van de hyperpigmentatie, hoewel de onderbouwing van de effectiviteit mager is. Het gebruik van tretinoïnecrème gaat vaak gepaard met bijwerkingen (voorbijgaande irritatie van de huid, zoals branderigheid, droogheid, jeuk, erytheem en afschilfering). Vooral de kans op postinflammatoire hyperpigmentatie, met als gevolg verergering van de klachten, beperkt de toepasbaarheid.
Er is meer kans op post-inflammatoire hyperpigmentatie bij een donkere huid. Start daarom bij mensen met een gevoelige of donkere huid met crème 0,02% óf behandel om de dag (0,05%).
Indien medicamenteuze behandeling gewenst is, is behandeling met tretinoïnecrème een mogelijkheid.

In het detail Plaatsbepaling middelen worden de verschillende behandelingsmogelijkheden van melasma ten opzichte van elkaar gewogen. 

Van bewijs naar aanbeveling azelaïnezuurcrème

Voor- en nadelen

Voordeel

We zijn onzeker, maar azelaïnezuurcrème is mogelijk effectiever dan hydrochinoncrème. Het verschil is echter klein en niet klinisch relevant.

Nadelen 18 12
  • Er zijn geen onderzoeken met de vergelijking azelaïnezuurcrème versus placebo gevonden.
  • Het advies om zonnebrandcrème (SPF ≥ 50) bij patiënten met melasma te gebruiken is bij gelijktijdig gebruik met azelaïnezuur extra belangrijk vanwege fotosensibilisatie en hypopigmentatie.
  • Niet behandelen in de zomer in verband met de intensiteit van het uv-licht.
  • Bijwerkingen van azelaïnezuurcrème zijn jeuk, een brandend of prikkelend gevoel en tintelingen (1-10%), huiduitslag, droogheid, schilfering, irritatie, erytheem en (contact)dermatitis (< 1%). Hypopigmentatie en fotosensibilisatie komen zelden voor.
  • Hypopigmentatie is vooral bij een donkere huid goed zichtbaar; staak het gebruik indien zichtbare vlekken optreden. Na meerdere maanden gebruik kan een irreversibele verkleuring van de huid ontstaan.
  • Over het gebruik van azelaïnezuur tijdens de zwangerschap is weinig informatie bekend. De absorptie door de huid is ongeveer 4%; daarom kan het waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Azelaïnezuur is van nature aanwezig in moedermelk. Over het gebruik tijdens de borstvoeding zijn geen gegevens bekend. Het Lareb classificeert het gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding als waarschijnlijk veilig. Omdat klachten vaak weggaan of sterk verminderen na de partus, bevelen we het gebruik van deze middelen tijdens zwangerschap en lactatie echter niet aan.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Er werd afgewaardeerd in verband met de kans op vertekeningen (weinig informatie over randomisatie en geen ‘intention to treat’-analyse), in verband met indirect bewijs (het huidtype is afwijkend van de Europese populatie), inconsistentie (hoge heterogeniteit (grote verschillen tussen de uitkomsten van de onderzoeken)) en publicatiebias (samenwerking farmaceutische industrie).

Waarden en voorkeuren van patiënten

Wanneer patiënten zich bij de huisarts melden met een cosmetische klacht die hun dusdanig veel hinder oplevert dat zij bereid zijn hiervoor naar de huisarts te gaan, zal als geruststelling of als niet-medicamenteus beleid onvoldoende is, het smeren van een crème waarschijnlijk een te accepteren interventie zijn. Voor sommige patiënten zullen de kans op bijwerkingen en de kans op een averechts effect op het beeld door mogelijk irreversibele huidverkleuringen redenen zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten.

Kosten

De kosten voor het gebruik van azelaïnezuur 20% bedragen € 0,97 per dag (zie medicijnkosten van Zorginstituut Nederland, geraadpleegd 28 mei 2020).

Aanvaardbaarheid

Patiënten met melasma krijgen al het advies dagelijks een SPF-bevattende crème te smeren. Het smeren met een aanvullende crème zal niet veel praktische bezwaren opleveren.

Haalbaarheid

De crème is in Nederland beschikbaar als azelaïnezuurcrème 20%.

Van bewijs naar aanbeveling tretinoïnecrème

Voor- en nadelen

Voordeel

We zijn onzeker, maar tretinoïnecrème is mogelijk effectiever dan placebo.

Nadelen 18 12
  • Er werden geen onderzoeken gevonden met de vergelijking tretinoïnecrème versus hydrochinon- of azelaïnezuurcrème.
  • Het gebruik van tretinoïnecrème bij melasma is off-label.
  • Bijwerkingen van tretinoïne zijn bij > 10% van de patiënten: huidirritatie, branderig gevoel, erytheem, droge huid en afschilfering. Daarnaast zijn hypo- of hyperpigmentatie (postinflammatoir) gemeld.
  • Het advies bij patiënten met melasma om zonnebrandcrème (SPF ≥ 50) te gebruiken is bij gelijktijdig gebruik met tretinoïnecrème extra belangrijk.
  • Niet behandelen in de zomer in verband met de intensiteit van het uv-licht.
  • Gebruik van tretinoïne op de huid tijdens de zwangerschap en lactatie wordt uit voorzorg afgeraden. Dit omdat het structureel verwant is aan isotretinoïne, een bewezen teratogeen middel.
  • De in de onderzoeken onderzochte geneesmiddelsterkte van tretinoïne is 0,1%. In Nederland zijn crèmes beschikbaar met 0,02% en 0,05%. Op basis van ervaring uit de praktijk en werkzaamheid bij andere indicaties verwachten wij dat deze dosering even effectief zal zijn en beter verdragen kan worden. Bij verdragen of onvoldoende effect kan eventueel de lotion met 0,1% overwogen worden.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Er werd afgewaardeerd in verband met indirect bewijs (het huidtype is afwijkend van de Europese populatie), inconsistentie (hoge heterogeniteit (grote verschillen tussen de uitkomsten van de onderzoeken)), onnauwkeurigheid (brede betrouwbaarheidsintervallen of een laag aantal patiënten) en publicatiebias (betrokkenheid van de farmaceutische industrie).

Waarden en voorkeuren van patiënten

Wanneer patiënten zich bij de huisarts melden met een cosmetische klacht die hun dusdanig veel hinder oplevert dat zij bereid zijn hiervoor naar de huisarts te gaan, zal als geruststelling of niet-medicamenteus beleid onvoldoende is, het smeren van een crème waarschijnlijk een te accepteren interventie zijn. Voor sommige patiënten zal de kans op bijwerkingen reden zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten.

Kosten

Tretinoïnecrème is in Nederland verkrijgbaar als 0,02% en 0,05% magistraal bereide crème. Ook is een 0,1% oplossing beschikbaar. De kosten voor de 0,02% crème zijn € 0,36-0,47 per dag. Die van de 0,05% zijn € 0,33-0,36 per dag. De kosten voor de oplossing bedragen € 0,47 per dag.

Aanvaardbaarheid

Patiënten met melasma krijgen al het advies dagelijks een SPF-bevattende crème te smeren. Het smeren met een aanvullende crème zal niet veel praktische bezwaren opleveren.
Voor sommige patiënten zullen de kans op bijwerkingen en de kans op een averechts effect op het beeld door postinflammatoire hyperpigmentatie redenen zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten.

Haalbaarheid

De crème is in Nederland verkrijgbaar als 0,02% en 0,05% bereiding en 0,1% lotion.

Samenvatting van bewijs azelaïnezuur
Uitgangsvraag

Is azelaïnezuurcrème in vergelijking met placebo of hydrochinoncrème aan te bevelen bij de behandeling van patiënten met melasma? Zie de PICO-tabel.

PICO
Patiënten Patiënten met melasma
Interventie Lokale behandeling met azelaïnezuurcrème
Vergelijking Placebo of hydrochinoncrème
Uitkomstmaten
  • Effectiviteit 
  • (bijvoorbeeld aan de hand van MASI, mMASI, melanin-index, Erythema-Index)
  • Bijwerkingen
  • Patiënttevredenheid
  • Recidief


Achtergrond

De werking van azelaïnezuur bij melasma is gebaseerd op het verminderen van hyperpigmentatie door remming van de groei van melanocyten en door remming van het enzym tyrosinase. Tyrosinase bevordert de omzetting van tyrosine in melanine. 12

In de farmacotherapeutische richtlijn Melasma/Chloasma (2008) werd azelaïnezuurcrème als middel van eerste keus aangewezen bij een indicatie voor medicamenteuze therapie. In deze behandelrichtlijn bepalen we opnieuw de positie van de diverse lokale medicamenteuze behandelopties. In dit detail worden de effectiviteit en veiligheid van azelaïnezuur bekeken ten opzichte van placebo of hydrochinoncrème (meestal de behandelstandaard in de internationale literatuur).

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed met als zoekperiode januari 2008 tot april 2020.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 4 systematische literatuuronderzoeken op naar beschikbare interventies/behandelingen of interventies met natuurlijke ingrediënten voor melasma. 7 20 21 22 Rajaratnam en Jutley baseren hun review op dezelfde search en includeerden 2 RCT’s met de vergelijking azelaïnezuur- met hydrochinoncrème 23 24 (zonder meta-analyse). Hollinger en Austin includeerden beide 1 RCT over de vergelijking azelaïnezuur-/hydrochinoncrème. 25 Een aanvullende search na de zoekdatum van de meest recente review (maart 2019) leverde geen aanvullende RCT’s op.
Tijdens de eindsearch (september 2021) werden er geen nieuwe onderzoeken gevonden. 
Er werden geen RCT’s gevonden over de vergelijking azelaïnezuurcrème/placebo.

Onderzoekskarakteristieken

  • Balina (1991) 23 includeerde 329 vrouwen met melasma (18-57 jaar; Brazilië, Peru, Uruguay, Venezuela, Argentinië; setting: tweedelijns); huidtype onbekend; klachtenduur melasma: mediaan 4 jaar) die 24 weken azelaïnezuurcrème 20% of hydrochinoncrème 4% 2 dd moesten gebruiken, met daarnaast een zonnecrème. Uitkomstmaten waren onder andere verbetering (beoordeeld door arts (subjectief)) en bijwerkingen. Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
  • Sivayathorn (1995) 24 includeerde 340 patiënten met melasma (20-59 jaar; 95% vrouw; Thailand en Filipijnen; setting: tweedelijns; huidtype: voornamelijk type III-V (98%); klachtenduur melasma: mediaan 4 jaar) die 24 weken azelaïnezuurcrème 20% of hydrochinoncrème 2% 2 dd moesten gebruiken, met daarnaast een zonnecrème. Uitkomstmaten waren onder andere verbetering (beoordeeld door arts (subjectief)) en bijwerkingen. Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met de farmaceutische industrie.
  • Farshi (2011) 25 includeerde 29 vrouwen met melasma (gemiddelde leeftijd 35 jaar; Iran; setting: tweedelijns; diagnose melasma bevestigd met Wood’s lamp; huidtype onbekend; klachtenduur melasma: gemiddelde 4 jaar) die 8 weken azelaïnecrème 20% of hydrochinoncrème 4% 2 dd moesten gebruiken, met daarnaast een breedspectrum zonnecrème. Uitkomstmaten waren onder andere een klinische beoordeling ((geen zichtbare veranderingen), mild (vermindering zichtbare pigmentatie, maar zichtbare grens), redelijk (duidelijke vermindering zichtbare pigmentatie, grens nog licht zichtbaar) en uitstekend effect (geen zichtbare abnormale pigmentatie te zien) (voor de uitkomst effectiviteit zijn geen en mild samengenomen, net als redelijk en uitstekend effect)) en bijwerkingen (zoals erytheem, droogheid, jeuk en irritatie). Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut. De uitkomsten ‘patiënttevredenheid’ en ‘recidief’ werden in geen van de RCT’s meegenomen.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel voor de samenvatting van de resultaten.

Voor (langetermijn)bijwerkingen werd ook het Lareb geraadpleegd, maar daar werden geen andere bijwerkingen genoemd dan gevonden in de onderzoeken.

Klinisch relevant effect: een relatief risicoverschil van 25% (dus RR < 0,75 of RR > 1,25) wordt als klinisch relevant aangemerkt. 

Conclusies
  • We zijn onzeker, maar azelaïnezuurcrème is mogelijk iets effectiever dan hydrochinoncrème bij patiënten met melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
  • We zijn onzeker, maar azelaïnezuurcrème geeft mogelijk meer bijwerkingen dan hydrochinoncrème bij patiënten met melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
  • De effectiviteit van azelaïnezuurcrème ten opzichte van placebo is niet onderzocht.
Samenvatting van bewijs tretinoïnecrème
Uitgangsvraag

Is tretinoïnecrème in vergelijking met placebo of hydrochinon- of azelaïnezuurcrème aan te bevelen bij de behandeling van patiënten met melasma? Zie de PICO-tabel.

PICO
Patiënten Patiënten met melasma
Interventie Lokale behandeling met tretinoïnecrème
Vergelijking Placebo of hydrochinon- of azelaïnezuurcrème
Uitkomstmaten
  • Effectiviteit (bijvoorbeeld aan de hand van MASI, mMASI, melanin-index, Erythema-Index)
  • Bijwerkingen
  • Patiënttevredenheid
  • Recidief

 

Achtergrond

Tretinoïne heeft vermoedelijk een blekend effect doordat het de melanineproductie afremt. Daarnaast heeft het ontstekingsachtige effecten met een versnelde turnover van hoorncellen. Toegevoegd aan hydrochinon versterkt tretinoïne de depigmenterende werking van hydrochinon. 12
In de Farmacotherapeutische behandelrichtlijn (FTR) (2008) kon er door gebrek aan onderzoek geen uitspraak worden gedaan over het nut van behandeling van melasma met tretinoïne.
In deze zoekvraag worden de effectiviteit en veiligheid van tretinoïne bekeken ten opzichte van placebo, azelaïnezuur (middel van eerste keus in de FTR) of hydrochinoncrème (meestal de behandelstandaard in de internationale literatuur).

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed met als zoekperiode januari 2008 tot april 2020.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 4 systematische literatuuronderzoeken op naar beschikbare interventies/behandelingen voor melasma. 26 7 20 27 Allen includeerden ze dezelfde ‘oude’ RCT’s. 28 29 30 Een aanvullende search na de zoekdatum van McKesey (oktober 2018) leverde geen aanvullende RCT’s op.
Tijdens de eindsearch (september 2021) werden er geen nieuwe onderzoeken gevonden.  Er werden geen SR’s of RCT’s gevonden over de vergelijking tretinoïnecrème/hydrochinoncrème of tretinoïne-/azelaïnezuurcrème.

Onderzoekskarakteristieken

  • Griffiths (1993) 28 includeerde 38 vrouwen (met een blanke huidskleur (‘Causasian’); gemiddelde leeftijd 42 jaar; Verenigde Staten; setting: tweedelijns; klachtenduur melasma: gemiddelde 12 jaar) met melasma die 40 weken 0,1% tretioïnecrème of placebo moesten gebruiken, met daarnaast zonnecrème. Uitkomstmaten waren onder andere verbetering (beoordeeld door arts (subjectief) en bijwerkingen. De studie werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
  • Kimbrough-Green (1994) 29 includeerde 28 patiënten (met een donkere huidskleur; 97% vrouw; Verenigde Staten; setting: tweedelijns; gemiddelde leeftijd 53 jaar; klachtenduur melasma: gemiddelde 12 jaar) met melasma die 10 maanden 0,1% tretinoïnecrème of placebo moesten gebruiken, met daarnaast zonnecrème. Uitkomstmaten waren onder andere verbetering (subjectief: (sterk) verbeterd ten opzichte van onveranderd of verslechterd) en bijwerkingen. De studie werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
  • Leenutaphong (1999) 30 includeerde 23 Thaise patiënten met melasma (huidskleur, leeftijd en klachtenduur melasma onbekend; setting: tweedelijns) die 40 weken 0,05% isotretinoïnegel (stereo-isomeer van tretinoïnezuur) of placebo moesten gebruiken, met daarnaast zonnecrème. Uitkomstmaten waren onder andere verbetering en bijwerkingen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.

De uitkomst ‘recidief’ werd in geen van de RCT’s meegenomen.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel voor de samenvatting van de resultaten.
Voor (langetermijn)bijwerkingen werd ook het Lareb geraadpleegd, maar daar werden geen andere bijwerkingen genoemd dan gevonden in de onderzoeken.

Klinisch relevant effect: een relatief risicoverschil van 25% (dus RR < 0,75 of RR > 1,25) wordt als klinisch relevant aangemerkt.

Conclusies
  • We zijn onzeker, maar tretinoïnecrème is mogelijk effectiever dan placebo bij melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
  • We zijn onzeker, maar tretinoïnecrème geeft mogelijk meer bijwerkingen dan placebo bij melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
Plaatsbepaling middelen

Het effect van medicamenteuze behandelingen van melasma wordt beperkt door het wisselende beloop van de aandoening en door de kans op bijwerkingen van de beschikbare middelen. De bijwerkingen, zoals huidirritatie en postinflammatoire hyperpigmentatie, kunnen vooral optreden bij patiënten met een donker huidtype. Bovendien is de werkzaamheid van de beschikbare middelen slecht onderbouwd. Over de langetermijneffecten van de verschillende behandelingen en over de kans op recidieven is weinig bekend. Gericht onderzoek naar de effectiviteit in de Nederlandse populatie – die overwegend een licht huidtype heeft – ontbreekt. Anderzijds is bekend dat melasma vaker voorkomt bij personen met een gepigmenteerde huid. Omdat de onderzoekspopulaties uit de literatuur wel overeenkomen met deze groep, wordt daarom de aanname gemaakt dat de resultaten uit de onderzoeken representatief zijn voor de doelgroep in Nederland.
Vanwege de lage kwaliteit van de onderzoeken, de beperkte effecten en het ontbreken van direct vergelijkende onderzoeken waarin de beschikbare behandelopties met elkaar vergeleken worden is het aanwijzen van een behandeling van eerste keus bij melasma lastig. De 4 onderzochte crèmes lijken enige effectiviteit te hebben bij de behandeling van melasma (zwakke aanbeveling, lage kwaliteit van bewijs).
Op basis van de beschikbare literatuur kan niet gesteld worden dat 1 van deze middelen het meest effectief is voor de behandeling van melasma. Er zijn enkel afgeleide conclusies te trekken om te komen tot een behandeloptie van eerste keus. De keuze voor de voorkeur van in te zetten middelen is dan ook op andere gronden gemaakt. Hiervoor is onder andere gebruik gemaakt van de uitgangspunten van het NHG-Standpunt Werkwijze keuze geneesmiddelen.

Verantwoording overwegingen tot keuze van het medicamenteus beleid

Effectiviteit en veiligheid enkelvoudige dermatica
  • Alle binnen deze behandelrichtlijn onderzochte dermatica voor de behandeling van melasma lijken op basis van de geïncludeerde onderzoeken gelijkwaardige opties ((zeer) lage kwaliteit van bewijs) voor wat betreft de effectiviteit, bijwerkingen en toepasbaarheid (hydrochinon, azelaïnezuur en tretinoïne).
  • Van de enkelvoudige dermatica is hydrochinon potentieel minder veilig vanwege de mogelijke carcinogeniteit. Hoewel dit niet naar voren komt uit de geïncludeerde kortlopende studies met kleine patiëntenaantallen en alleen in proefdieronderzoek is aangetoond, is dit wel reden om terughoudend te zijn en bevelen we toepassing van hydrochinon bevattende crèmes niet aan.
Effectiviteit en veiligheid meervoudige dermatica
  • Triplecrème is mogelijk effectiever dan de enkelvoudige middelen.
  • Triplecrème kan meer bijwerkingen hebben en deze crème bevat ook hydrochinon (mogelijk carcinogeen).
Toepasbaarheid
  • Tretinoïnecrème is niet geregistreerd voor de behandeling van melasma.
  • Tranexaminezuur is niet geregistreerd voor de behandeling van melasma. Daarnaast is de toepasbaarheid minder geschikt: de beschikbare tabletten van 500 mg zijn niet geschikt om te breken in gelijke helften. Hoewel het klinisch effect hiervan in de praktijk waarschijnlijk te verwaarlozen is, kan dit niet met zekerheid worden vastgesteld.
  • Tranexaminezuur heeft (vanwege systemisch gebruik) meer bijwerkingen, zoals maag-darmklachten en zelden trombo-embolische bijwerkingen. Lokale toepassing van geneesmiddelen heeft bij deze niet-ernstige aandoening de voorkeur boven systemische toepassing.
Kosten

Azelaïnezuurcrème is ten opzichte van de andere crèmes duurder (zie medicijnkosten van Zorginstituut Nederland, geraadpleegd 16 juli 2020).

Tabel 4. Relatieve weging medicamenteuze opties melasma
  Effectiviteit1 Veiligheid2 Bijwerkingen3 Toepasbaarheid4 Kosten5
Hydrochinon = - = = =
Tretinoïne = = = - =
Azelaïnezuur = = = = -
Triplecrème + - - = =
Tranexaminezuur = = - -- =

Legenda:
= Als gelijkwaardig gewogen binnen de kolom
 - Als mindere optie gewogen binnen de kolom 
-- Meerdere nadelen binnen de kolom
+ Als betere optie gewogen binnen de kolom
1: Triplecrème laat mogelijk een iets betere effectiviteit zien.
2: Mogelijke carcinogeniteit hydrochinon bevattende crèmes.
3: Triplecrème geeft kans op extra bijwerkingen door corticosteroïden. Tranexaminezuur geeft vanwege systemische toepassing mogelijk meer bijwerkingen
4: Tranexaminezuur kan niet worden gebroken én off-label toepassing, tretinoïne off-label toepassing
5: Azelaïnezuur is duurder dan de andere crèmes.

 

Op basis van bovenstaande afweging komen wij tot 2 gelijkwaardig bevonden behandelopties voor melasma, namelijk lokale behandeling met azelaïnezuur of tretinoïne. De effectiviteit van beide middelen is beperkt (kwaliteit van bewijs: (zeer) laag) en gebruik van beide middelen kan gepaard gaan met bijwerkingen. Beide middelen kennen in bovenstaande weging een nadeel: tretinoïne is niet geregistreerd voor deze indicatie (off-label) en azelaïnezuur is duurder. Deze nadelen worden niet als bezwaarlijk gezien: met tretinoïne is in de praktijk genoeg ervaring opgedaan en het kostenverschil voor azelaïnezuur is beperkt. 
Indien er weloverwogen besloten wordt voor de inzet van medicamenteuze behandeling, kan er op basis van ervaring (bijvoorbeeld bij ervaring met toepassing van een van deze middelen bij acné of rosacea) een keuze gemaakt worden.
Hydrochinon, triplecrème en tranexaminezuur zijn opties die in de tweede lijn overwogen kunnen worden. Op basis van respectievelijk bijwerkingen, vermoeden carcinogeniteit, onbekendheid met gebruik in de eerste lijn en off-label toepassing bevelen we deze middelen niet aan voor gebruik in de huisartsenpraktijk.

Hydrochinon

Naar Samenvatting ›

We bevelen hydrochinoncrème niet aan.

Details
Waarom deze aanbeveling?

Op grond van het beschreven onderzoek kan niet geconcludeerd worden dat hydrochinoncrème effectief is voor de behandeling van melasma. De kwaliteit van bewijs is zeer laag en het betreft maar 1 onderzoek van 12 weken. Een uitspraak over de veiligheid op de lange termijn is op basis van deze studie niet te maken. Het Lareb meldt dat nadelige (carcinogene) effecten bij de mens niet bewezen zijn; wel lijken er aanwijzingen op celniveau en in dierproeven te zijn voor carcinogeniteit. In het detail over azelaïnezuur is te lezen dat de effectiviteit van azelaïnezuurcrème 20% en hydrochinoncrème 4% mogelijk vergelijkbaar is. 

Vanwege onzekere effectiviteit en niet uit te sluiten carcinogene bijwerkingen bevelen we hydrochinoncrème niet aan.

In het detail Plaatsbepaling middelen worden de verschillende behandelingsmogelijkheden van melasma ten opzichte van elkaar gewogen. 

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Voordelen
  • We zijn onzeker, maar mogelijk is hydrochinoncrème effectiever dan placebo. 
  • Binnen de tweede lijn is er veel ervaring met het gebruik van hydrochinon bij pigmentstoornissen.
Nadelen
  • Er is maar 1 klein onderzoek en het onderzoek kijkt niet naar effecten en bijwerkingen op de lange termijn.
  • Tijdens gebruik van hydrochinoncrème dient blootstelling aan (fel) zonlicht zoveel mogelijk vermeden te worden en dient een zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor (SPF > 50) te worden gebruikt. Zonlicht kan depigmentatie en huidirritatie van de behandelde vlekken verergeren.
  • Lokaal kunnen een brandend of prikkelend gevoel, jeuk, droge huid en roodheid als bijwerkingen optreden. Bij langdurig gebruik zijn sensibilisatie, lokale vlekkige hypo- (confettidepigmentatie) en hyperpigmentatie (ochronose) beschreven. Het Lareb meldt daarnaast dat gepigmenteerd colloïd milium kan ontstaan. In de besproken onderzoeken (ook met de triplecrème) werd geen ochronose waargenomen.
  • In een overzichtsartikel wordt gewezen op de mogelijke gezondheidsrisico’s van hydrochinon. De intacte huid absorbeert ongeveer 45% van de op de huid aangebrachte dosis snel. De uitscheiding van de metabolieten vindt met de urine plaats. Bij dagelijks gebruik treedt cumulatie in het lichaam op, omdat de opname via de huid sneller is dan de uitscheiding met de urine. 12 Enerzijds is carcinogeniteit bij de mens bij cutaan gebruik niet bewezen, anderzijds zijn er in dierproeven en celstudies wel aanwijzingen voor carcinogeniteit. 31 32 33 33 34 Daarnaast is bekend dat bij langdurig cutaan gebruik stapeling van hydrochinon in het lichaam op kan treden. 18 12
  • Hydrochinon wordt deels systemisch opgenomen door de intacte huid. Hierdoor zijn, ondanks gebruik op kleine plekjes, nadelige effecten bij de foetus niet uit te sluiten. Hydrochinon mag niet tijdens zwangerschap of lactatie gebruikt worden.
  • Hydrochinon mag niet langer dan 2 jaar aaneengesloten gebruikt worden.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Er werd afgewaardeerd in verband met indirect bewijs (het huidtype van de patiënten is onbekend) en in verband met onnauwkeurigheid (zeer laag aantal patiënten in het onderzoek).

Waarden en voorkeuren van patiënten

Wanneer patiënten zich bij de huisarts melden met een cosmetische klacht die hun dusdanig veel hinder oplevert dat zij bereid zijn hiervoor naar de huisarts te gaan, zal als geruststelling of niet-medicamenteus beleid onvoldoende is, het smeren van een crème waarschijnlijk een te accepteren interventie zijn. Voor sommige patiënten zal de kans op bijwerkingen (waaronder de eventuele kans op carcinogene bijwerkingen) reden zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten.

Kosten

Hydrochinon is in Nederland verkrijgbaar als 2% en als 5% crème. De kosten voor beide concentraties liggen tussen de € 0,32 en € 0,52 per dag (zie medicijnkosten van Zorginstituut Nederland, geraadpleegd 28 mei 2020).

Aanvaardbaarheid

Patiënten met melasma krijgen al het advies dagelijks een SPF-bevattende crème te smeren. Het smeren met een aanvullende crème zal niet veel praktische bezwaren opleveren. Voor sommige patiënten zullen de kans op bijwerkingen, de kans op een averechts effect door mogelijke postinflammatoire hyperpigmentatie en aanwijzingen voor carcinogeniteit redenen zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten.

Haalbaarheid

In het beschreven onderzoek is het effect van hydrochinoncrème 4% beschreven. In Nederland zijn crèmes met 2 en 5% verkrijgbaar. Een uitspraak over meer of minder effectief ten opzichte van de onderzochte 4% is niet te onderbouwen, maar op basis van werkingsmechanisme en ervaringen in de praktijk kan gestart worden met een 2% crème. Bij onvoldoende effect kan dit verhoogd worden naar 5%. 

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is hydrochinoncrème in vergelijking met placebo aan te bevelen bij de behandeling van patiënten met melasma? Zie de PICO-tabel.

PICO
Patiënten
 
Patiënten met melasma
Interventie Lokale behandeling met hydrochinoncrème
 
Vergelijking
 
Placebo
Uitkomstmaten
  • Effectiviteit (bijvoorbeeld aan de hand van MASI, mMASI, melanin-index, Erythema-Index) 
  • Bijwerkingen 
  • Patiënttevredenheid 
  • Recidief 

 

Achtergrond

Hydrochinon veroorzaakt depigmentatie van de huid door remming van de melaninesynthese in de melanocyt en verhoging van de melanine-excretie. 12
In de farmacotherapeutische richtlijn Melasma/Chloasma (2008) werd hydrochinoncrème als medicamenteuze therapie voor melasma afgeraden. De redenen daarvoor waren onduidelijkheid over de effectiviteit (met name bij de lichtere huid) en mogelijke carcinogeniteit bij langdurig gebruik. 31 In de internationale literatuur is hydrochinoncrème echter de hoeksteen van medicamenteuze (lokale) behandeling. Door middel van deze zoekvraag willen we de plaats van hydrochinoncrème opnieuw onderzoeken.

In dit detail wordt hydrochinoncrème vergeleken met placebo. Zie het detail over azelaïnezuur voor de vergelijking tussen hydrochinon- en azelaïnezuurcrème en het detail over tretinoïnecrème voor de vergelijking tussen hydrochinon- en tretinoïnecrème.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed met als zoekperiode januari 2008 tot april 2020.

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 2 systematische literatuuronderzoeken op naar alle beschikbare interventies/behandelingen voor melasma waarin de vergelijking hydrochinoncrème versus placebo werd genoemd. 7 27 Een aanvullende search na de zoekdatum van het meest recente literatuuronderzoek (oktober 2018) leverde geen aanvullende RCT’s op. Beide systematisch literatuuronderzoeken verwijzen naar 1 RCT. 35 Voor informatie over bijwerkingen werd de website van het Lareb bezocht.
Tijdens de eindsearch (september 2021) werden er geen nieuwe onderzoeken gevonden. 

Onderzoekskarakteristieken

Ennes voerde in Brazilië de RCT uit (n = 48; 19-55 jaar; 92% vrouw; setting: tweedelijns; diagnose op basis van Wood’s light; huidtype onbekend; klachtenduur melasma 5 maanden – 28 jaar) waarin hydrochinoncrème (4%) + zonnecrème (15 SPF) 2 dd met placebo + zonnecrème (SPF) 2 dd werd vergeleken, beide gedurende 12 weken. 35 Ook werden de patiënten geïnstrueerd om naast het gebruik van deze crèmes elke dag een zonnecrème van 30 SPF te smeren op de aangedane gebieden. Elke 3 weken werd een foto gemaakt; efficacy werd aangeduid als ‘totale verbetering’ (compleet verdwijnen van de vlekken), gedeeltelijke verbetering’ (gedeeltelijk verdwijnen van de vlekken) of ‘falen’, en hoe de crème werd verdragen (tolerability) met ‘uitstekend’ (geen bijwerkingen), ‘goed’ (bijwerkingen die spontaan weer verdwijnen), ‘redelijk’ (bijwerkingen die comedicatie nodig hebben) of ‘slecht’ (bijwerkingen die zorgen voor het stoppen van de behandeling met hydrochinoncrème).
De uitkomsten ‘patiënttevredenheid’ en ‘recidief’ werden niet meegenomen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel voor de samenvatting van de resultaten.
Voor (langetermijn)bijwerkingen werd ook het Lareb geraadpleegd (zie tabel).

Klinisch relevant effect: een relatief risicoverschil van 25% (dus RR < 0,75 of RR > 1,25) wordt als klinisch relevant aangemerkt.

Conclusies
  • We zijn onzeker, maar mogelijk is hydrochinoncrème 4% effectiever dan placebo bij patiënten met melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
  • We zijn onzeker, maar mogelijk geeft hydrochinoncrème op korte termijn niet meer bijwerkingen dan placebo bij patiënten met melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).

Triplecrème (hydrochinon, tretinoïne en hydrocortison of triamcinolon)

Naar Samenvatting ›

We bevelen triplecrème niet aan.

Details
Waarom deze aanbeveling?

Op basis van de resultaten van de beschreven onderzoeken lijkt triplecrème een beter effect te hebben dan placebo of hydrochinoncrème, maar ook meer kans te geven op (milde) bijwerkingen. De toepasbaarheid van de resultaten is beperkt doordat in het beschikbare onderzoek overwegend gebruik werd gemaakt van subjectieve, door de onderzoeker beoordeelde uitkomstmaten en het merendeel van de onderzochte patiënten (behalve in het onderzoek van Taylor et al.) een donker huidtype had.
Beschreven bijwerkingen van triplecrème zijn onder andere erytheem, brandend gevoel, jeuk en pijn. En vooral bij langdurig gebruik kunnen postinflammatoire hyperpigmentatie, telangiëctasiën, atrofie of dermatitis perioralis optreden. 
Vanwege onzekerheid over de effectiviteit, kans op bijwerkingen en onzekerheid over carcinogeniteit van hydrochinon bevelen we triplecrème niet aan.

In het detail Plaatsbepaling middelen worden de verschillende behandelingsmogelijkheden van melasma ten opzichte van elkaar gewogen. 

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Voordeel

We zijn onzeker, maar mogelijk is triplecrème effectiever dan placebo en hydrochinoncrème.

Nadelen
  • Er werden geen onderzoeken gevonden met de vergelijking triplecrème versus azelaïnezuur- of tretinoïnecrème.
  • Triplecrème geeft mogelijk meer bijwerkingen dan hydrochinoncrème als enkelvoudig preparaat. Vanwege de toevoeging van het corticosteroïd zou men wellicht minder irritatieve bijwerkingen verwachten, maar dit kan niet geconcludeerd worden, omdat de vergelijking met een dubbele crème met tretinoïne en hydrochinon ontbreekt. In een (gerandomiseerd) voor de onderzoekers geblindeerd onderzoek uit 2003 wordt beschreven dat de bijwerkingen tussen een 2 componenten bevattende crème niet verschilt van een triplecrème, waarbij een triplecrème wel een significant beter effect laat zien dan een duocrème. 36
  • Bijwerkingen die optreden bij het gebruik van triplecrème zijn dezelfde als die van de losse crèmes met 1 werkzaam bestanddeel. De toevoeging van het corticosteroïd zorgt enerzijds voor een vermindering van de irritatie. Anderzijds brengt dit ook andere bijwerkingen met zich mee, zoals erytheem, papels (dermatitis perioralis), teleangiëctasieën en atrofie, vooral bij langdurig gebruik. 12
  • Gebruik tijdens de zwangerschap of lactatie wordt afgeraden.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs is (zeer) laag. Er werd afgewaardeerd in verband met indirect bewijs (het huidtype is afwijkend van de Europese populatie), inconsistentie (hoge heterogeniteit, (grote verschillen tussen de uitkomsten van de onderzoeken)), onnauwkeurigheid (brede betrouwbaarheidsintervallen en/of een laag aantal patiënten) en publicatiebias (betrokkenheid van de farmaceutische industrie).

Waarden en voorkeuren van patiënten

Wanneer patiënten zich bij de huisarts melden met een cosmetische klacht die hun dusdanig hinder oplevert dat zij bereid zijn hiervoor naar de huisarts te gaan, zal als geruststelling of niet-medicamenteus beleid onvoldoende is, het smeren van een crème waarschijnlijk een te accepteren interventie zijn. Voor sommige patiënten zal de kans op bijwerkingen (waaronder de eventuele kans op carcinogene bijwerkingen) reden zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten.

Kosten

De in Nederland te bestellen crèmes met hydrochinon, tretinoïne en hydrocortison of triamcinolon kosten respectievelijk € 0,59-1,00 en € 0,50-0,60 per dag (zie medicijnkosten van Zorginstituut Nederland, geraadpleegd 28 mei 2020).

Aanvaardbaarheid

Patiënten met melasma krijgen al het advies dagelijks een SPF-bevattende crème te smeren. Het smeren met een andere crème zal niet veel praktische bezwaren opleveren.

Haalbaarheid

In Nederland is geen geregistreerd preparaat als triplecrème beschikbaar. Wel kan de apotheek een (niet-FNA) bereiding leveren met tretinoïne 0,05%/hydrochinon 5%/hydrocortison 1% of tretinoïne 0,05%/hydrochinon 5%/triamcinolon 0,1%. Indien men lagere concentraties tretonoïne of hydrochinon wil smeren, moeten meerdere crèmes gecombineerd worden. De voorzorgen voor de combinatiecrème zijn gelijk aan die van de enkelvoudige preparaten.

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is triplecrème in vergelijking met placebo of hydrochinon- of azelaïnezuurcrème of tretinoïnezuur aan te bevelen bij de behandeling van patiënten met melasma? Zie de PICO-tabel.

PICO

Patiënten

Patiënten met melasma

Interventie

Lokale behandeling met triplecrème (hydrochinon, azelaïnezuur of tretinoïne bevattend in combinatie met een corticosteroïd)

Vergelijking

Placebo of hydrochinon- of azelaïnezuur- of tretinoïnecrème

Uitkomstmaten

  • Effectiviteit (bijvoorbeeld aan de hand van MASI, mMASI, melanin-index, Erythema-Index)
  • Bijwerkingen
  • Patiënttevredenheid
  • Recidief
 

Achtergrond

Triplecrème bevat hydrochinon en tretinoïne, die elkaars werking versterken, en wordt ook aangevuld met een lokaal corticosteroïd (hydrocortison of triamcinolon). De veronderstelde werking van het corticosteroïd is tweeledig. Enerzijds vermindert het de irritatieve bijwerkingen van hydrochinon en tretinoïne, waardoor deze beter verdragen worden.Daarnaast kan het corticosteroïd ook een positief effect hebben op de aandoening zelf vanwege een mogelijke remming van de melanineproductie. 12 Twee kleine ongecontroleerde onderzoeken laten ook een kleine verbetering zien na behandeling met lokale corticosteroïden (bètamethason en clobetasol). 8

In de farmacotherapeutische richtlijn Chloasma/Melasma uit 2008 werd triplecrème afgeraden gezien de mogelijk carcinogene effecten van hydrochinon en de beperkte onderzoeken naar de effectiviteit van triplecrème. Door middel van deze zoekvraag willen we de plaats van triplecrème opnieuw onderzoeken.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed met als zoekperiode januari 2008 tot april 2020.

    Resultaten

    Resultaat zoekactie

    De zoekactie leverde 4 systematische literatuuronderzoeken op naar beschikbare interventies/lokale behandelingen voor melasma. 7 20 22 27 Het systematisch literatuuronderzoek met de meest recente zoekdatum wordt gebruikt. 22 Hierin werd 1 RCT geïncludeerd die triplecrème met placebo vergeleek, 37 3 RCT’s die triplecrème met hydrochinoncrème vergeleken 38 39 40 en geen RCT’s die triplecrème met azelaïnezuur- of tretinoïnecrème vergeleken (Taylor 2003 36 vergeleek triplecrème met duocrèmes en is buiten beschouwing gelaten.) Een aanvullende search na de zoekdatum van Austin (maart 2019) leverde geen aanvullende RCT’s op.

    Tijdens de eindsearch (september 2021) werden er geen nieuwe onderzoeken gevonden.

    Onderzoekskarakteristieken

    • Gong (2015) 37 includeerde 211 Chinese patiënten (huidtype onbekend; setting: tweedelijns) met melasma die gedurende 8 weken 1 dd placebo of triplecrème ( 4% hydrochinon, 0,05% tretinoïnezuur en een corticosteroïd (0,01% fluocinolon acetonide) moesten gebruiken. Uitkomstmaten waren verbetering (objectief met mexametrie (dit meet de melanine- en erytheemindex) en bijwerkingen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.
    • Astenah (2005) 38 includeerde 32 Iranese patiënten (huidtype III-IV; setting: tweedelijns) met melasma die gedurende 12 weken 1 dd hydrochinon (4%) of triplecrème (4% hydrochinon, 0,05% tretinoïnezuur en 0,05% dexametason) moesten gebruiken. Uitkomstmaten waren verbetering (subjectief door onderzoeker) en bijwerkingen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.
    • Cestari (2007) 39 includeerde 119 Braziliaanse patiënten (huidtype II-V; setting: tweedelijns) met melasma die gedurende 8 weken 2 dd hydrochinon (4%) of 1 dd triplecrème (4% hydrochinon, 0,05% tretinoïnezuur en 0,01% fluocinolon acetonide) moesten gebruiken, met daarnaast 1 dd zonnecrème. Uitkomstmaten waren verbetering (melasma verdwenen) en bijwerkingen. De studie werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
    • Chan (2008) 40 includeerde 242 patiënten met melasma (huidtype II-V; setting: tweedelijns) uit Oost- en Zuidoost-Azië die gedurende 8 weken 2 dd hydrochinon (4%) of 1 dd triplecrème (4% hydrochinon, 0,05% tretinoïnezuur en 0,01% fluocinolon acetonide) moesten gebruiken. Uitkomstmaten waren verbetering (aan de hand van Global Severity Score), patiënttevredenheid en bijwerkingen. De studie werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
    • Hiernaast rapporteerde Austin over de uitkomstmaat melasma ‘recidief’.

    Effectiviteit en bijwerkingen

    Zie tabel triplecrème vs placebo en triplecrème vs hydrochinoncrème voor de samenvatting van de resultaten.

    Voor (langetermijn)bijwerkingen werd ook het Lareb geraadpleegd. Dit leverde geen aanvullende resultaten op. Er is alleen informatie bekend over de losse componenten in de crème.

    Conclusies
    • Triplecrème is mogelijk effectiever dan placebo bij melasma; het verschil is klinisch relevant (kwaliteit van bewijs: laag) .
    • Triplecrème geeft mogelijk meer bijwerkingen dan placebo; het verschil is klinisch relevant (kwaliteit van bewijs: laag).
    • We zijn onzeker, maar triplecrème is mogelijk effectiever dan hydrochinoncrème (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar triplecrème geeft mogelijk meer bijwerkingen dan hydrochinoncrème (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar triplecrème geeft mogelijk een hogere patiënttevredenheid dan hydrochinoncrème (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar recidieven komen mogelijk bij de helft van de patiënten met melasma voor (kwaliteit van bewijs: zeer laag).

    Tranexaminezuur

    Naar Samenvatting ›

    We bevelen oraal tranexaminezuur niet aan.

    Details
    Waarom deze aanbeveling?

    Op grond van de beschreven onderzoeken lijkt tranexaminezuur een verbetering van de aangedane plekken te geven, hoewel de onderbouwing van de effectiviteit mager is. De effectiviteit van tranexaminezuur en hydrochinoncrème lijkten vergelijkbaar te zijn, terwijl tranexaminezuur als aanvulling op een crème effectiever is dan alleen een crème. 
    Tranexaminezuur wordt anno 2021 slechts incidenteel voorgeschreven bij melasma in de tweede lijn; de ervaring is beperkt. Daarnaast gaat het gebruik van tranexaminezuur vaak gepaard met bijwerkingen (maag-darmklachten) en zijn er potentieel ernstige bijwerkingen zoals trombo-embolische aandoeningen (hoewel zelden voorkomend). Ten slotte is de toepassing van tranexaminezuur bij melasma off-label. 
    Vanwege onzekerheid over de effectiviteit, kans op (ernstige) bijwerkingen en beperkte ervaring bij melasma bevelen we tranexaminezuur niet aan. 

    In het detail Plaatsbepaling middelen worden de verschillende behandelingsmogelijkheden van melasma ten opzichte van elkaar gewogen.

    Van bewijs naar aanbeveling

    Voor- en nadelen

    Voordeel

    We zijn onzeker, maar tranexaminezuur is mogelijk effectiever dan placebo, even effectief als hydrochinoncrème en als toevoeging bij een crème heeft het mogelijk meer effect dan alleen de crème.

    Nadelen
    • Er is slechts beperkt onderzoek naar tranexaminezuur met relatief lage patiëntaantallen.
    • In Nederland wordt tranexaminezuur voor melasma incidenteel toegepast in expertisecentra. Er is nog maar weinig ervaring met tranexaminezuur bij melasma.
    • Het gebruik van tranexaminezuur bij melasma is off-label.
    • Tranexaminezuur wordt in Nederland in hogere doseringen (1,5-6 gram/dag) voor de geregistreerde toepassingen fibrinolyse en menorragie gebruikt. De bijwerkingen bij deze toepassingen zijn bij 1-10% van de patiënten: misselijkheid, braken en diarree (dosisafhankelijk, in het algemeen licht en tijdelijk van aard). Bij < 1%: allergische huidreacties, spierpijn en spierzwakte. Trombo-embolische bijwerkingen treden zelden op [KNMP 2020]. 12
    • Het percentage maag- en darmklachten als bijwerking ten gevolge van het gebruik van tranexaminezuur in hogere doseringen lijkt overeen te komen met bovengenoemde onderzoeken bij melasma. De gerapporteerde bijwerking oligomenorroe is inherent aan de werking van tranexaminezuur als antifibrinolyticum.
    • De doseringen voor bovengenoemde indicaties zijn hoger dan de toepassing bij melasma (2 tot 6 gram per dag versus 500-750 mg per dag bij melasma).
    • Blootstelling aan (fel) zonlicht dient zoveel mogelijk vermeden te worden en het advies is om een dagcrème/zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor (SPF > 50) te gebruiken tijdens gebruik van tranexaminezuur.

    Kwaliteit van bewijs

    De kwaliteit van bewijs is (zeer) laag. Er werd afgewaardeerd in verband met indirect bewijs (het huidtype is afwijkend van de Europese populatie), onnauwkeurigheid (laag aantal patiënten) en publicatiebias (betrokkenheid van de farmaceutische industrie).

    Waarden en voorkeuren van patiënten

    Melasma is een onschuldige kwaal. Wanneer geruststelling of niet-medicamenteus beleid niet voldoende is, kan er worden gekozen voor medicamenteuze behandeling. Voor patiënten die dit willen overwegen, is het slikken van een tablet waarschijnlijk een te accepteren interventie.

    Voor sommige patiënten zullen de kans op systemische bijwerkingen en het off-label gebruik redenen zijn om liever het natuurlijk beloop af te wachten of te kiezen voor een lokale interventie.

    Kosten

    Tranexaminezuur is verkrijgbaar als 500 mg tablet. De tablet bevat een breukgleuf, maar deze is officieel niet geschikt om de tablet in 2 exact gelijke delen te halveren. Ervan uitgaand dat de patiënt de tablet goed kan halveren en daarmee dagelijks 1 tablet gebruikt, bedragen de kosten per maand € 7,72 (zie medicijnkosten van Zorginstituut Nederland, geraadpleegd 28 mei 2020).

    Aanvaardbaarheid

    Het innemen van 2 dd een halve tablet is voor de meeste patiënten geen probleem.

    Haalbaarheid

    De toepassing bij melasma is off-label. Zie ook het NHG-Standpunt Off-label voorschrijven in de huisartsenpraktijk.

    Samenvatting van bewijs
    Uitgangsvraag

    Is tranexaminezuur (oraal) in vergelijking met placebo of hydrochinon- of azelaïnezuurcrème of tretinoïnezuur aan te bevelen bij de behandeling van patiënten met melasma? Zie de PICO-tabel.

    PICO

    Patiënten

    Patiënten met melasma

    Interventie

    Tranexaminezuur (oraal) (alleen of als aanvulling op crème)

    Vergelijking

    Placebo of hydrochinon- of azelaïnezuur- of tretinoïnecrème

    Uitkomstmaten

    • Effectiviteit (bijvoorbeeld aan de hand van MASI, mMASI, melanin-index, Erythema-Index)
    • Bijwerkingen
    • Patiënttevredenheid
    • Recidief
     

    Achtergrond

    Niet-medicamenteuze interventies of eventueel een lokaal toegepaste crème zijn tot nu toe de mogelijke behandelopties bij melasma. In de literatuur lijken aanwijzingen te zijn voor toepassing van oraal tranexaminezuur bij melasma.

    De veronderstelde werking van tranexaminezuur berust op 3 potentiële mechanismen. Het eerste is remming van de uv-geïnduceerde conversie van plasminogeen naar plasmine in de keratinocyten. Hierbij nemen de hoeveelheden arachidonzuur en prostaglandines af, uiteindelijk resulterend in verminderde tyrosinekinase-activiteit. Ten tweede zorgt tranexaminezuur ook voor vermindering van angiogenese en het aantal mestcellen. Dit is de veronderstelde werking op de vasculaire component van de pathogenese van melasma. Daarnaast vertoont tranexaminezuur gelijkenissen met de structuur van tyrosinekinase. Hierdoor zou het kunnen zorgen voor een competitief agonisme van dit enzym, wat weer invloed heeft op de melanogenese [Huerth 2019]. 41 In de literatuur staan ook onderzoeken beschreven met toepassingen van tranexaminezuur in crèmes. Omdat deze in Nederland niet beschikbaar zijn, zijn deze buiten beschouwing gelaten.

    Methoden

    Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed met als zoekperiode januari 2008 tot april 2020.

      Resultaten

      Resultaat zoekactie

      De zoekactie leverde 4 systematische reviews op naar beschikbare interventies/behandelingen voor melasma. 1 42 43 27 Geen van deze reviews richtte zich op oraal tranexaminezuur alleen, en men includeerde ook verschillende vergelijkingen. Uit de meest recente review hebben we daarom de RCT’s gezocht over oraal tranexaminezuur versus placebo 44 45 of versus hydrochinoncrème 46 of als aanvulling op hydrochinon- 47 of triplecrème . 48 Er werden geen reviews of RCT’s gevonden die tranexaminezuur (oraal) vergeleken met azelaïnezuur- of tretinoïnecrème. Een aanvullende search na de zoekdatum van McKesey (oktober 2018) leverde een aanvullende RCT op. 49 Shihab vergeleek tranexaminezuur met placebo.

      Tijdens de eindsearch werden 1 nieuwe review en 2 nieuwe RCT’s over dit onderwerp gevonden, 50 51 52 die alle in lijn zijn met de beschreven resultaten van de beschreven onderzoeken en de aanbeveling in dit detail ondersteunen.

      Onderzoekskarakteristieken

      • Colferai (2018) 44 includeerde 37 patiënten met melasma (gemiddelde leeftijd: 46 jaar; 97% vrouw; setting: tweedelijns; huidtype onbekend; melasmaklachten > 3 jaar) uit Brazilië die gedurende 12 weken 2 dd oraal tranexaminezuur (250 mg) namen of 2 dd een (placebo)crème moesten gebruiken. Uitkomstmaten waren effectiviteit (aan de hand van MASI met score 0-48, waarbij een lagere score minder klachten weergeeft), patiënttevredenheid (aan de hand van MelasQoL met score 10-70, waarbij een lagere score een hogere kwaliteit van leven weergeeft) en bijwerkingen. Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
      • Del Rosario (2017) 45 includeerde 39 ‘Hispanic’ (Latino) Amerikaanse blanke vrouwelijke patiënten met melasma (gemiddelde leeftijd: 44 jaar; huidtype III-IV; setting: tweedelijns; melasmaklachten gemiddeld 13 jaar) die gedurende 3 maanden 2 dd oraal tranexaminezuur (250 mg) namen of 2 dd een (placebo)crème moesten gebruiken. Beide groepen gebruikten daarnaast 3 maanden zonnecrème. Daarna volgde er nog een follow-up van 3 maanden. Uitkomstmaten waren effectiviteit (aan de hand van mMASI met score 0-24, waarbij een lagere score minder klachten weergeeft), patiënttevredenheid (aan de hand van MelasQoL) en bijwerkingen. Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met een farmaceut.
      • Shihab (2020) 49 includeerde 50 vrouwelijke patiënten met melasma (gemiddelde leeftijd: 46 jaar; huidtype onbekend; setting: tweedelijns; melasmaklachten gemiddeld 7 jaar) uit Indonesië die gedurende 3 maanden 2 dd oraal tranexaminezuur (250 mg) namen of 2 dd placebocapsules. Daarnaast gebruikten alle patiënten hydrochinoncrème (4%; 1 dd) en zonnecrème (elke 2-3 uur). Daarna volgden er nog 3 maanden follow-up met zonnecrèmegebruik. Uitkomstmaten waren effectiviteit (aan de hand van mMASI-score), patiënttevredenheid (aan de hand van 5 ja/nee-vragen) en bijwerkingen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.
      • Karn (2012) 46 includeerde 260 patiënten met melasma (gemiddelde leeftijd: 30 jaar; 83% vrouw; setting: tweedelijns; huidtype onbekend) uit Nepal die gedurende 12 weken 2 dd oraal tranexaminezuur (250 mg) namen of hydrochinoncrème (% en frequentie gebruik onbekend) + zonnecrème moesten gebruiken. Uitkomstmaten waren effectiviteit (aan de hand van MASI-score), patiënttevredenheid (vierpunts likertschaal) en bijwerkingen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.
      • Lajevardi (2016) 47 includeerde 88 patiënten met melasma (gemiddelde leeftijd: 36 jaar; 96% vrouw; setting: tweedelijns; huidtype II-IV; melasmaklachten gemiddeld 6 jaar) uit Iran die gedurende 3 maanden 3 dd oraal tranexaminezuur (250 mg) namen + hydrochinoncrème (4%) moesten gebruiken of 1 dd alleen hydrochinoncrème (4%) moesten gebruiken. Daarna volgden er nog 3 maanden follow-up. Uitkomstmaten waren effectiviteit (aan de hand van MASI-score), patiënttevredenheid (% redelijk-compleet tevreden), recidief en bijwerkingen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele samenwerking met een farmaceut.
      • Padhi (2015) 48 includeerde 40 patiënten met melasma (gemiddelde leeftijd: 36 jaar; 83% vrouw; setting: tweedelijns; huidtype onbekend) uit India die gedurende 8 weken 2 dd oraal tranexaminezuur (250 mg) namen + triplecrème gebruikten of 1 dd alleen triplecrème moesten gebruiken. Uitkomstmaten waren effectiviteit (aan de hand van MASI-score), bijwerkingen en recidief. Er is geen informatie over een eventuele samenwerking met een farmaceut.

      De meest gebruikte uitkomstmaten in onderzoek bij melasma zijn de MASI (Melasma Area and Severity Index) en mMASI (modified MASI). Dit zijn scoringsinstrumenten waarbij aan de hand van de aangedane gebieden in het gezicht en de mate van verkleuring van de plekken de ernst van de aandoening kan worden gemeten.

      Effectiviteit en bijwerkingen

      Zie tabel tranexaminezuur (oraal) vs placebo, tranexaminezuur (oraal) vs hydrochinoncrème en tranexaminezuur (oraal) + hydrochinon of triplecrème vs hydrochinon of triple crème alleen voor de samenvatting van de resultaten.

      In een onderzoek waarin tranexaminezuur werd vergeleken met hydrochinon werden de volgende bijwerkingen in de tranexaminezuurarm gerapporteerd: oligomenorroe (14,7% van de vrouwen), oprispingen (9,2%) en buikkrampen (6,9%). 46

      Voor (langetermijn)bijwerkingen werd ook het Lareb geraadpleegd. Daar werden vooral maag-darmklachten en klachten over het zenuwstelsel genoemd.

      Conclusies
      • We zijn onzeker, maar tranexaminezuur is mogelijk iets effectiever dan placebo bij melasma ( kwaliteit van bewijs: zeer laag ).
      • Tranexaminezuur is mogelijk even effectief als hydrochinoncrème bij melasma (kwaliteit van bewijs: laag).
      • Tranexaminezuur + crème is mogelijk effectiever dan (hydrochinon- of triple)crème alleen bij melasma, het verschil is echter net niet klinisch relevant (kwaliteit van bewijs: laag).
      • We zijn onzeker, maar tranexaminezuur geeft mogelijk meer bijwerkingen dan placebo bij melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
      • Er is mogelijk geen belangrijk verschil in bijwerkingen bij gebruik van tranexaminezuur + crème of alleen crème (kwaliteit van bewijs: laag).
      • De patiënttevredenheid/kwaliteit van leven is mogelijk hoger bij gebruik van tranexaminezuur (+crème) dan bij gebruik van placebo of alleen (hydrochinon)crème . Dit verschil is meestal klinisch relevant (kwaliteit van bewijs: laag).
      • We zijn onzeker over het voorkomen van recidieven bij gebruik van tranexaminezuur bij melasma (kwaliteit van bewijs: zeer laag).

      Controle

      Naar Samenvatting ›
      • Controleer na 8-12 weken of verbetering is opgetreden aan de hand van de foto die genomen is voor de start van de behandeling.
      • Continueer bij goed effect de behandeling tot maximaal 6 maanden.
      • Instrueer de patiënt om bij aanhoudende irritatieve bijwerkingen of tekenen van hypopigmentatie of postinflammatoire hyperpigmentatie de crème direct te stoppen en contact op te nemen. 
      • Overweeg bij gebrek aan verbetering de behandeling te staken of te verwijzen (zie Consultatie en verwijzing).

      Consultatie en verwijzing

      Naar Samenvatting ›

      Overleg met of verwijs naar de dermatoloog bij onvoldoende effect van lokale behandeling en een sterke wens tot verdere behandeling. Bespreek dat de behandelmogelijkheden in de tweede lijn beperkt zijn.

      Verwijs naar een kwaliteitsgeregistreerde huidtherapeut indien begeleiding bij camouflagetherapie gewenst is.

      Behandelopties in de tweede lijn

      Naar Samenvatting ›

      Lokale behandeling met hydrochinon of triplecrème, oraal tranexaminezuur, chemische peeling of laserbehandeling zijn behandelopties in de tweede lijn. De toepassing van deze behandelingen wordt beperkt door de beperkte effectiviteit en de kans op bijwerkingen.

      Details
      Behandelopties in de tweede lijn

      Chemische peelings

      Er is zeer weinig kwalitatief goed onderzoek beschikbaar naar de effecten van chemische peelings bij melasma. De beschikbare resultaten zijn tegenstrijdig. 27 Het effect van chemische peeling berust op het versnellen van de eliminatie van melanine door versnelling van de celdeling, waardoor huidvernieuwing optreedt. Oppervlakkige peelings met het fruitzuur glycolzuur (10% oplopend tot 70%) worden het meest toegepast. Bijwerkingen zijn rebound van melasma, ernstige dermatitis of hyperpigmentatie als gevolg van huidirritatie of inflammatie. 53

      Chemische peeling kan worden ingezet bij patiënten met epidermale of gemengde melasma die onvoldoende reageren op behandeling met blekende crèmes. Voor deze behandeling kan de dermatoloog ook doorverwijzen naar de huidtherapeut, nadat de lokalisatie van de hyperpigmentatie (epidermaal of dermaal) is vastgesteld.

      Laserbehandeling

      Er zijn diverse soorten laserbehandelingen beschikbaar voor melasma, zoals met een (long) pulsed dye laser (LPDL/PDL), Nd:YAG-laser of ‘intense pulsed light’-behandeling (IPL). Bij de ‘intense pulse light’-therapie (IPL-therapie of flitslichttherapie) wordt het melanine blootgesteld aan licht met een specifieke golflengte en intensiteit, zodat een blekend effect ontstaat. Ook kan de behandeling werken op toegenomen vascularisatie. Er is weinig goed opgezet onderzoek beschikbaar naar het effect van lasertherapie. Er zijn beperkte aanwijzingen dat combinatietherapie van hydrochinon met IPL een verdere afname op de MASI-score (melasma severity index score) kan worden bereikt. 54 Bijwerkingen zoals postinflammatoire hyperpigmentatie treden frequent op.

      Er is maar zeer beperkt onderzoek gedaan naar de effectiviteit van de PDL en Nd:YAG laser.

      Lasertherapie kan in de tweede lijn worden ingezet bij klachten bij een voornamelijk dermaal gelokaliseerd beeld. Voor deze behandeling kan de dermatoloog ook doorverwijzen naar de huidtherapeut, nadat er een medische indicatie is vastgesteld.

      Verwijzing naar het SNIP

      De dermatoloog kan voor een second opinion verwijzen naar de Stichting Nederlands Instituut voor Pigmentstoornissen (SNIP). Voor doorverwijzing naar het SNIP moet een patiënt eerst onder behandeling zijn van een dermatoloog.

      Teledermatologie

      Er is een zeer beperkte rol voor teledermatologie bij melasma. Het teleconsult is sterk afhankelijk van de kwaliteit van de foto’s en anamnese. Eventueel gebruik van de Wood’s lamp of het nemen van een biopt ter ondersteuning van de diagnose kan niet worden uitgevoerd, waardoor de meerwaarde van een teleconsult ter ondersteuning van het stellen van een diagnose beperkt is.

      Referenties

      1. Zhou LL, Baibergenova A. Melasma: systematic review of the systemic treatments. Int J Dermtaol 2017;56:902-8.
      2. Ogbechie-Godec OA, Elbuluk N. Melasma: an up-to-date comprehensive review. Dermatol Ther 2017;7:305-18.
      3. Vashi NA, Kundu RV. Facial hyperpigmentation: causes and treatment. British Journal of Dermatology 2013:169;41-56.
      4. Muzaffar F, Hussain I, Haroon TS. Physiologic skin changes during pregnancy: study of 140 cases. Int J Dermatol 1998;37:429-31.
      5. Ortonne JP, Arellano I, Berneburg M, Cestari T, Chan H, Grimes P, Hexsel D, et al. A global survey of the role of ultraviolet radiation and hormonal influences in the development of melasma. JEADV 2009;23:1254-62.
      6. Benchikhi H, Razoki H, Lakhdar H. Sunscreens: use in pregnant women at casablanca. Ann Dermatol Venereol 2002;129:387-90.
      7. Rajaratnam R, Halpern J, Salim A, Emmett C. Interventions for melasma. Cochrane Database of Syst Rev 2010:CD003583.
      8. Gupta AK, Gover MD, Nouri K, Taylor S. The treatment of melasma: a review of clinical trials. J Am Acad Dermatol 2006;55:1048-65.
      9. Passeron T, Picardo M. Melasma, a photoaging disorder. Pigment Cell Melanoma Res 2018;31:461-65.
      10. Lutfi RJ, Fridmanis M, Misiunas AL, Pafume O, Gonzalez EA, Villemur JA, Mazzini MA, et al. Association of melasma with thyroid autoimmunity and other thyroidal abnormalities and their relationship to the origin of the melasma. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:28-31.
      11. Aboobacker S, Karthikeyan K. Melasma and hypothyroidism: conflicting coexistence? J Clin Exp Dermatol Res 2017;8:1000429-31.
      12. KNMP. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2020.
      13. Gebu. Geneesmiddelen geïnduceerde fotodermatosen (2010). Ga naar bron: Gebu. Geneesmiddelen geïnduceerde fotodermatosen (2010).
      14. Hassan S, Zhou X. Drug Induced Pigmentation. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2020.
      15. Knuistingh Neven A, Eekhof JAH. Chloasma. Huisarts Wet 2007;50:171-3.
      16. Pierret L. Hyperpigmentatie van het gelaat. NTvDV 2018;9:20-3.
      17. Bekkenk MW. Pigmentatiestoornissen: valkuilen en instekers. NTvDV 2018;9:24-5.
      18. Lareb. https://www.lareb.nl/nl/databank, geraadpleegd 9 november 2020. Ga naar bron: Lareb. https://www.lareb.nl/nl/databank, geraadpleegd 9 november 2020.
      19. Lakhdar H, Zouhair K, Khadir K, Essari A, Richard A, Seité S, et al. Evaluation of the effectiveness of a broad-spectrum sunscreen in the prevention of chloasma in pregnant women. JEADV 2007;21:738-42.
      20. Jutley GS, Rajaratnam R, Ha J. Systematic review of randomized controlled trials on interventions for melasma: an abridged Cochrane review. J Am Acad Dermatol 2014;70:369-73.
      21. Hollinger JC, Angra K, Halder RM. Are natural ingredients effective in the management of hyperpigmentation? A systematic review. J Clin Aesthe Derm 2018;11:28-37.
      22. Austin E, Nguyen JK, Jagdeo J. Topical treatments for melasma: a systematic review of randomized controlled trials. J Drug Dermatol 2019;11:1156-71.
      23. Balina LM, Graupe K. The treatment of melasma. 20% azelaic acid versus 4% hydroquinone cream. Int J Dermatol 1991;30:893-5.
      24. Sivayathorn A, Verallo-Rowell V, Graupe K. 20% azelaic acid cream in the topical treatment of melasma: a double-blind comparison with 2% hydroquinone. Eur J Dermatol 1995;5:680-4.
      25. Farshi S. Comparative study of therapeutic effects of 20% azelaic acid and hydroquinone 4% cream in the treatment of melasma. J Cosm Derm 2011;10:282-7.
      26. Kang HY, Valerio L, Bahadoran P, Ortonne JP. The role of topical retinoids in the treatment of pigmentary disorders: an evidence-based review. Am J Clin Dermatol 2009;10:251-60.
      27. McKesey J, Tovar‑Garza A, Pandya AG. Melasma treatment: an evidence‑based review. Am J Clin Dermatol 2020;21:173-225.
      28. Griffiths CE, Finkle LJ, Ditre CM, Hamilton TA, Ellis CN, Voorhees JJ. Topical tretinoin (retinoid acid) improves melasma: a vehicle-controlled, clinical trial. Br J Dermatol 1993;129:415-21.
      29. Kimbrough-Green CK, Griffiths CE, Finkel LJ, Hamilton TA, Bulengo-Ransby SM, Ellis CN, et al. Topical retinoic acid (tretinoin) for melasma in black patients: a vehicle-controlled clinical trial. Arch Dermatol 1994;130:727-33.
      30. Leenutaphong V, Nettakul A, Rattanasuwon P. Topical isotretinoin for melasma in Thai patients: a vehicle-controlled clinical trial. J Med Assoc Thai 1999;82:868-75.
      31. Kooyers TJ, Westerhof W. Toxicologische aspecten en gezondheidsrisico’s van hydrochinon in huidbleekformuleringen. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:768-71.
      32. Shao B, Mao L, Qu N, Wang YF, Gao HY, Li F, et al. Mechanism of synergistic DNA damage induced by the hydroquinone metabolite of brominated phenolic environmental pollutants and Cu(II): formation of DNA-Cu complex and site-specific production of hydroxyl radicals. Free Radic Biol Med 2017;104:54-63.
      33. Xu L, Liu J, Chen Y, Yun L, Chen S, Zhou K, et al. Inhibition of autophagy enhances Hydroquinone-induced TK6 cell death. Toxicol In Vitro 2017;41:123-32.
      34. Luo H, Liang H, Chen Y, Chen S, Xu Y, Xu L, et al. miR-7-5p overexpression suppresses cell proliferation and promotes apoptosis through inhibiting the ability of DNA damage repair of PARP-1 and BRCA1 in TK6 cells exposed to hydroquinone. Chem Biol Interact 2018;283:84-90.
      35. Ennes SBP, Paschoalick RC, Mota de Avelar Alchorne M. A double-blind, comparative, placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of 4% hydroquinone as a depigmenting agent in melasma. J Dermatol Treat 2000;11:173-9.
      36. Taylor SC, Torok H, Jones T, Lowe N, Rich P, Tschen E, Menter A, Baumann L, Wieder JJ, Jarratt MM, Pariser D, Martin D, Weiss J, Shavin J, Ramirez N. Efficacy and safety of a new triple-combination agent for the treatment of facial melasma. Cutis 2003;72:67-72.
      37. Gong Z, Lai W, Zhao G, Wang X, Zheng M, Li L, Yang Q, et al. Efficacy and safety of fluocinolone acetonide, hydroquinone, and tretinoin cream in chinese patients with melasma: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study. Clin Drug Investig 2015;35:385-95.
      38. Astaneh R, Farboud E, Nazemi MJ. 4% hydroquinone versus 4% hydroquinone, 0.05% dexamethasone and 0.05% tretinoin in the treatment of melasma: a comparative study. Int J Dermatol 2005;44:599-601.
      39. Cestari T, Adjadj L, Hux M, Shimizu MR, Rives VP. Cost-effectiveness of a fixed combination of hydroquinone/tretinoin/fluocinolone cream compared with hydroquinone alone in the treatment of melasma. Clinical Trial J Drugs Dermatol 2007;6:153-60.
      40. Chan R, Park KC, Lee MH, Lee ES, Chang SE, Leow YH et al. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of a fixed triple combination (fluocinolone acetonide 0Æ01%, hydroquinone 4%, tretinoin 0Æ05%) compared with hydroquinone 4% cream in Asian patients with moderate to severe melasma. British Journal of Dermatology 2008;159:697-703.
      41. Huerth KA, Hassan S, Callender VD. Therapeutic insights in melasma and hyperpigmentation management. J Drugs Dermatol 2019;18:718-29.
      42. Kim HJ, Moon SH, Cho SH, Lee JD, Kim HS. Efficacy and safety of tranexamic acid in melasma: a meta-analysis and systematic review. Acta Derm Venerol 2017;97:776-81.
      43. Zhang L, Tan WO, Fang QQ, Zhao WY, Zhao QM, Gao J, et al. Tranexamic acid for adults with melasma: a systematic review and meta-analysis. BioMed Research International 2018:1-13.
      44. Colferai MMT, Miquelin GM, Steiner D. Evaluation of oral tranexamic acid in the treatment of melasma. J Cosmet Dermatol 2018:1-7.
      45. Del Rosario E, Florez-Pollack, S, Zapata L, Hernandez K, Tovar-Garza A, Rodrigues M. Randomized, placebo-controlled, double-blind study of oral tranexamic acid in the treatment of moderate-to-severe melasma. J Am Acad Dermatol 2017:363-9.
      46. Karn D, KC S, Amatya A, Razouria EA, Timalsina M. Oral tranexamic acid for the treatment of melasma. Kathmandu Univ Med J 2012;10:40-3.
      47. Lajevardi V, Ghayoumi A, Abedini R, Hosseini H, Goodarzi A, Akbari A, et al. Comparison of the therapeutic efficacy and safety of combined oral tranexamic acid and topical hydroquinone 4% treatment vs. topical hydroquinone 4% alone in melasma: a parallel-group, assessor- and analyst-blinded, randomized controlled trial with a short-term follow-up. J Cosmet Dermatol 2016;16:235-42.
      48. Padhi T, Pradhan S. Oral tranexamic acid with fluocinolone-based triple combination cream versus fluocinolone-based triple combination cream alone in melasma: an open labeled randomized comparative trial. Indian J Dermatol 2015;60:520.
      49. Shihab N, Prihartono J, Tovar-Garza A, Agustin T, Legiawati L,Pandya AG. Randomised, controlled, double-blind study of combination therapy of oral tranexamic acid and topical hydroquinone in the treatment of melasma. Australas J Dermatol 2020:1-6.
      50. Feng X, Su H, Xie J. Efficacy and safety of tranexamic acid in the treatment of adult melasma: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Pharm Ther 2021:1-11.
      51. Basit A, Rahman A, Uddin R. Oral tranexemic acid with triple combination cream (flucinolone+hydroquinone+tretinoin) versus triple combination cream alone in treatment of Melasma. J Ayub Med Coll Abbottabad 2021;33:293-8.
      52. Nguyen J, Bala HR, Ross A, Wong CC, Paul E, Rodrigues M. Effect of oral tranexamic acid on erythema index in patients with melasma. Australas J Dermatol 2021;62:206-9.
      53. Trivedi MK, Yang FC, Cho BK. A review of laser and light therapy in melasma. International Journal of Women's Dermatology 2017;3:11-20.
      54. Yi J, Hong T, Zeng H, Li P, Li P, Wang S, et al. A meta-analysis-based assessment of intense pulsed light for treatment of melasma. Aesth Plast Surg 2020:1-7.