NHG-Behandelrichtlijn

Influenza

NHG-werkgroep
Bouma M, Cals J, Greving J, Jongerius S, Loogman M, Nijs M, Van de Pol AC, Riezebos-Brilman A, Spijkers K, Van de Veerdonk F, Venekamp RP

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Vaststellen influenza-epidemie

Naar Volledige tekst ›

Raadpleeg de actuele weekcijfers van het NIVEL om te weten of er sprake is van een influenza-epidemie.

Anamnese

Naar Volledige tekst ›

Vraag bij patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld naar:

  • mate van ziek zijn
  • hoesten, keelpijn, dyspneu 
  • koorts en/of koude rillingen
  • terugkerende koorts na koortsvrije periode
  • algehele malaise, hoofdpijn, spierpijn 
  • duur en beloop van de klachten; acuut begin; eerste ziektedag
  • griepvaccinatiestatus 
  • woonsituatie(woonzorgcentrum of andere instelling)
  • risicofactoren voor complicaties
    • comorbiditeit en medicatiegebruik
    • zwangerschap

Lichamelijk onderzoek

Naar Volledige tekst ›

Op indicatie:

  • let op algemene toestand en mate van ziek zijn, waaronder koorts, verwardheid en sufheid. 
  • bepaal bloeddruk, adem- en hartfrequentie en zuurstofsaturatie.
  • onderzoek de longen en KNO-gebied.

Aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›
  • Aanvullend onderzoek naar influenzavirus wordt niet aanbevolen omdat het in de regel geen consequenties heeft.
  • Bij indicatie voor oseltamivir: verricht indien mogelijk PCR-diagnostiek. Bij negatieve uitslag kan de behandeling worden gestaakt.
  • Voor de indicaties voor CRP en X-thorax, zie NHG-Standaard Acuut hoesten.

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›

Er is sprake van een vermoeden van influenza bij:

  • een influenza-achtig ziektebeeld:
    • acuut begin van de klachten
    • EN ≥ 1 van de volgende 4 symptomen: (gevoel van) koorts; algehele malaise; hoofdpijn; spierpijn
    • EN ≥ 1 van de volgende 3 respiratoire symptomen: hoesten; keelpijn; kortademigheid
  • tijdens een influenza-epidemie of na contact met een patiënt met een bewezen influenzavirusinfectie

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen

Naar Volledige tekst ›
  • Leg uit dat influenza-achtige ziektebeelden meestal een virusinfectie betreffen die veroorzaakt kan worden door het heersende griepvirus en meestal ongecompliceerd verloopt. In zeldzame gevallen verloopt een influenza-achtig ziektebeeld ernstig. 
  • Instrueer de patiënt contact op te nemen bij: toename klachten of achteruitgang, kortademigheid/benauwdheid, aanhoudende klachten, terugkerende koorts, pijn op de borst, collaps of bijkomende andere klachten zoals verwardheid.
  • Verwijs naar informatie over influenza op Thuisarts.nl.

Medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›
  • Soms is een antibioticum geïndiceerd, bijvoorbeeld bij een sterk vermoeden van een bacteriële (co-)infectie, zie NHG-Standaard Acuut hoesten.
  • We bevelen behandeling met antivirale middelen niet aan bij patiënten met (vermoeden van) influenza.
  • Alleen bij een kleine groep patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop (zie Risicogroepen) kan oseltamivir (zie tabel Dosering oseltamivir) overwogen worden, bij voorkeur < 48 uur na start symptomen.
  • Overweeg het voorschrijven van oseltamivir (zie tabel Dosering oseltamivir) als postexpositieprofylaxe alleen bij patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop (zie Risicogroepen), bij voorkeur < 48 uur na contact met de geïnfecteerde persoon.

Controle

Naar Volledige tekst ›

Overweeg een herbeoordeling, afhankelijk van onder andere de ernst van de klachten en het risico op een ernstig beloop.

Consultatie en verwijzing

Naar Volledige tekst ›
  • Verwijs een ernstig zieke patiënt naar de internist, longarts of geriater.
  • Overweeg consultatie of verwijzing bij toenemende of persisterende klachten, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een ernstig beloop.
  • Overleg bij patiënten met een ernstige afweerstoornis laagdrempelig met de behandelend medisch specialist of behandeling met oseltamivir geïndiceerd is en over de duur van die behandeling.
  • Bij een sterk vermoeden of bevestigde influenza-uitbraak in een zorginstelling: neem contact op met de GGD en/of met een betrokken specialist ouderengeneeskunde over het te voeren beleid.

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • Het klinische beeld van een infectie met een influenzavirus kan variëren van een asymptomatisch beloop tot een ernstig beloop met complicaties.
  • Meestal genezen mensen binnen enkele dagen tot een week vanzelf, soms kunnen klachten langer duren of ernstiger zijn.
  • Een aantal patiëntengroepen hebben in aanloop naar het griepseizoen een indicatie voor een vaccinatie. Een klein deel van deze groep heeft een zeer hoog risico op een ernstig beloop van influenza, bijvoorbeeld patiënten met een sterk verminderde afweer.
  • Vanwege het gebrek aan bewijs voor effectiviteit bevelen we antivirale middelen niet aan voor behandeling van patiënten met een vermoeden van influenza.
  • Alleen bij de kleine groep zeer hoog risico patiënten kunt u overwegen de voor- en nadelen van antivirale middelen te bespreken, indien zij kort na het begin van de klachten (< 48 uur) contact opnemen.

Inleiding

Naar Samenvatting ›

Scope

Naar Samenvatting ›

Diagnostiek en behandeling van volwassenen met (een vermoeden van) influenza.

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Influenzavirusinfectie

Naar Samenvatting ›

Elke infectie met een seizoensinfluenzavirus: influenzavirus A of B. Het klinische beeld van een infectie met deze virussen is zeer variabel. Klachten zijn vaak mild of geheel afwezig, maar kunnen ook ernstiger zijn of langer duren, zeker bij patiënten uit risicogroepen. Meestal geeft een infectie met een influenzavirus een kortdurende luchtweginfectie die vanzelf overgaat.

Influenza-achtig ziektebeeld (IAZ)

Naar Samenvatting ›

Klinisch beeld met een acuut begin van algemene (koorts, gevoel van koorts, malaise, hoofdpijn en/of spierpijn) en respiratoire (hoest, keelpijn en/of kortademigheid) symptomen, veroorzaakt door bijvoorbeeld influenzavirus, respiratoir syncytieel virus, rinovirus of SARS-CoV-2.

Influenza-epidemie

Naar Samenvatting ›

Situatie waarin het aantal patiënten dat met een influenza-achtig ziektebeeld bij de huisarts komt gedurende 2 aaneengesloten weken boven de epidemische grens ligt (deze waarde wordt elk jaar vastgesteld), in combinatie met aangetoond influenzavirus in ≥ 10% van de monsters van patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld verzameld door de Nivel Peilstations.

Influenza-uitbraak

Naar Samenvatting ›

In zorginstellingen (waaronder woonzorgcentra) spreekt men van een influenza-uitbraak wanneer zich binnen 48 uur een tweede geval van influenza voordoet in dezelfde zorgeenheid of wanneer zich tijdens een influenza-epidemie een tweede geval van influenza voordoet elders in de zorginstelling.

Influenzapandemie

Naar Samenvatting ›

Wereldwijde epidemie veroorzaakt door een (nieuw) subtype van het influenza-A-virus waartegen in de bevolking (vrijwel) geen weerstand bestaat.

Griep

Naar Samenvatting ›

Term die vaak wordt gebruikt voor een influenza-achtig ziektebeeld.

Primaire profylaxe

Naar Samenvatting ›

Profylactische behandeling van personen met antivirale middelen, zonder dat er aanwijsbare nauwe contacten met een patiënt met influenza zijn geweest.

Postexpositieprofylaxe

Naar Samenvatting ›

Profylactische behandeling van personen met antivirale middelen na – waarschijnlijke – blootstelling aan een patiënt met laboratoriumonderzoek bevestigd influenzavirus (maar vóórdat zich ziekteverschijnselen hebben geopenbaard).

Vermoeden van influenza

Naar Samenvatting ›

In deze behandelrichtlijn wordt over vermoeden van influenza gesproken bij een patiënt met een influenza-achtig ziektebeeld tijdens een influenza-epidemie of na contact met een patiënt met een bewezen influenzavirusinfectie.

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›
  • Infecties met influenzavirus treden epidemisch op in het winterseizoen. In Nederland valt de piek van de epidemie meestal in februari.
  • Hoewel de incidentiecijfers voor influenzavirusinfecties per jaar variëren, komt een influenza-achtig ziektebeeld in de jaren na 1970 minder voor. Waarschijnlijk spelen betere gezondheid, kleinere huishoudens en griepvaccinatie hierbij een rol.
  • De laatste influenza-epidemie vond plaats in 2018/2019 en duurde 14 weken:
    • 400.000 mensen in de Nederlandse bevolking werden ziek.
    • 165.000 patiënten consulteerden de huisarts met een influenza-achtig ziektebeeld.
    • 11.000 patiënten werden in een ziekenhuis opgenomen als gevolg van complicaties door de influenzavirusinfectie.
    • de oversterfte betrof 2900.
  • Huisartsen registreerden ICPC-code R80 (influenza) in 2019 bij 6,9 per 1.000 patiënten per jaar, het vaakst bij jonge kinderen en bij ouderen.
  • De gemiddelde incidentie van influenza-achtige ziektebeelden in de huisartsenpraktijk was in 2020/2021 zeer laag. Dit was het eerste winterseizoen van de COVID-19-pandemie met bijbehorende maatregelen.
  • In tegenstelling tot de dalende incidentie van influenza-achtige ziektebeelden in de algemene bevolking zijn ziekenhuisopnames door infectie met het influenzavirus de afgelopen 10 jaar juist vaker geregistreerd.
    • Mogelijk komt dit omdat in ziekenhuizen vaker getest wordt op influenzavirus.
    • Tijdens de influenza-epidemie met het grootste aantal geregistreerde infecties tot nu toe (2017/2018) werden 16.000 patiënten opgenomen met complicaties door een influenzavirusinfectie.
  • De sterfte aan infecties met influenzavirus varieert sterk per jaar:
    • De aantallen overlijdens gerelateerd aan het influenzavirus zijn 400-9400 per jaar (de grootste oversterfte werd gemeten in 2017/2018).
    • > 90% van de overlijdens door een infectie met het influenzavirus komt voor in de leeftijdsgroep > 60 jaar.
  • Factoren in de variatie in incidentie en sterfte zijn onder andere welk (sub)type influenzavirus dominant is tijdens het seizoen, of er een nieuwe antigene variant circuleert en hoe goed het vaccin past bij de circulerende (sub)typen.
Details
Epidemiologie

Diagnostische criteria

De incidentiecijfers voor influenzavirusinfecties en IAZ zijn afhankelijk van de diagnostische criteria. De criteria voor IAZ in deze NHG-Behandelrichtlijn zijn aangepast aan de nieuwe Europese definitie die in 2018 door de Europese Commissie werd vastgesteld. 1 De incidentie van IAZ kan relatief hoog zijn als er veel infecties voorkomen met andere respiratoire virussen dan influenzavirussen die een IAZ geven. Andersom kan het zo zijn dat er in een seizoen veel infecties voorkomen met influenzavirussen die relatief mild verlopen, zodat er minder vaak een IAZ wordt gediagnosticeerd terwijl de infecties er wel degelijk zijn.

Surveillance

In Nederland wordt de influenzasurveillance uitgevoerd door het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL) en het Nationaal Influenza Centrum (NIC), dat een samenwerkingsverband is van het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. Actuele incidentiecijfers worden beschreven op de NIVEL surveillance webpagina, de RIVM webpagina over griep en in de NIVEL influenza nieuwsbrieven. Bij een steekproef van de personen die de huisarts consulteren met acute luchtweginfecties en/of IAZ worden monsters afgenomen voor de landelijke respiratoire surveillance. Dit wordt gedaan door ongeveer 40 huisartsenpraktijken die deelnemen aan de Peilstations van NIVEL Zorgregistraties Eerste Lijn. De incidentie die berekend wordt naar aanleiding van de surveillance van huisartsconsultaties is een onderschatting van de werkelijke incidentie van influenzavirusinfecties en IAZ, omdat veel patiënten met luchtwegklachten het natuurlijke beloop afwachten zonder hun huisarts te consulteren.

Incidentiecijfers worden vaak per griepseizoen weergegeven en niet per kalenderjaar. Op die manier wordt voorkomen dat 2 epidemieën in 1 jaar vallen of dat 1 epidemie over 2 jaren wordt verdeeld. Een griepepidemie begint wanneer de incidentie van patiënten met een IAZ gedurende 2 aaneengesloten weken boven de epidemische grens ligt én in ≥ 10% van de monsters van patiënten met een IAZ het influenzavirus wordt aangetoond. De waarde van de epidemische grens wordt elk jaar vastgesteld (zie NIVEL Griep centraal). De metingen van het NIVEL wijken tijdens het ontwikkelen van deze richtlijn (winter 2021) mogelijk af van vóór 2020, omdat veel mensen met luchtwegklachten zich momenteel eerst laten testen bij de COVID-19 teststraten van de GGD.

Incidentie

Infecties met het influenzavirus treden epidemisch op tussen november en april op het noordelijk halfrond en tussen april en november op het zuidelijk halfrond. 2

Gedurende de periode 1970-2017 is het aantal nieuwe patiënten met een IAZ dat de huisarts per seizoen ziet, gedaald. Mogelijk komt dit onder andere door een verbetering in de algemene gezondheidstoestand, minder overdracht en verspreiding doordat de huishoudens kleiner geworden zijn en door de jaarlijkse griepvaccinatie (zie Volksgezondheid en Zorg (vzinfo.nl)). De incidentie van IAZ nam geleidelijk af van > 750 per 10.000 personen begin jaren ’70 naar rond de 250 per 10.000 personen sinds 2010.

De gemiddelde incidentie van IAZ in de huisartsenpraktijk was in 2020/2021, na de start van de COVID-19-pandemie en de daarbij ingestelde maatregelen, zeer laag. In het winterseizoen van 2018/2019 werden ongeveer 400.000 mensen in de Nederlandse bevolking ziek door het influenzavirus. Zo’n 165.000 patiënten met een IAZ consulteerden de huisarts. De piekincidentie was 10,8 per 10.000 inwoners. 3 De incidentie op basis van registraties van de ICPC code R80 Influenza in de Nederlandse huisartsenpraktijk in 2019 was 6,9 per 1000 patiëntjaren (zie NIVEL Jaarcijfers aandoeningen – Huisartsenregistraties). De incidentie van IAZ was het hoogst bij kinderen van 0-4 jaar, gevolgd door ouderen (≥ 65 jaar), zoals ook in de 4 voorgaande seizoenen. De influenza-epidemie in 2018/2019 duurde 14 weken; de gemiddelde duur van een griepepidemie in de afgelopen 25 jaar was 9 weken. 3

Ziekenhuisopname

Het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van een influenzavirusinfectie over de periode 2003-2007 zoals geregistreerd door de Landelijke Medische Registratie was gemiddeld 1,7 per 100.000 personen per jaar (range 1,3-2,4). 2 Vanaf 2009 is het aantal ziekenhuisopnames door een influenzavirusinfectie sterk toegenomen, mogelijk doordat vaker diagnostiek naar het virus werd verricht bij opgenomen patiënten. In de periode 2009-2018 werden bijna 10 × zoveel ziekenhuisopnames voor influenza geregistreerd als in de 10 jaar daarvoor (1999-2008) (zie Volksgezondheid en Zorg (vzinfo.nl)).
In het winterseizoen 2017/2018 werden ongeveer 900.000 mensen ziek door het influenzavirus. Ongeveer 16.000 patiënten (1,8%) werden opgenomen in het ziekenhuis als gevolg van complicaties door de influenzavirusinfectie, grotendeels door een pneumonie. In het seizoen van 2018/2019 waren dit 11.000 opnames op 400.000 zieken (2,8%). 3

Sterfte

In 2020 overleden volgens het CBS 295 mensen met als onderliggende doodsoorzaak een infectie door het influenzavirus (voorlopige cijfers). Ruim 9 op de 10 overledenen (91%) waren > 60 jaar (zie Volksgezondheid en Zorg (vzinfo.nl)). Uit eerdere cijfers bleek dat van de door het influenzavirus veroorzaakte sterfte 50% optreedt in de leeftijdsgroep 60-79 jaar, 45% bij personen > 80 jaar en 5% bij personen ≤ 60 jaar. 4 Er is waarschijnlijk sprake van onderrapportage omdat een influenzavirusinfectie vaak niet als luxerende doodsoorzaak wordt gerapporteerd. Om die reden is de werkelijke door het influenzavirus veroorzaakte mortaliteit waarschijnlijk 3-4 × hoger dan de geregistreerde sterfte. 4

Het gemiddelde jaarlijkse aantal sterfgevallen in de Nederlandse bevolking door het influenzavirus wordt ook geschat aan de hand van de oversterfte tijdens een influenza-epidemie. Deze oversterfte wisselt sterk per seizoen (zie Volksgezondheid en Zorg (vzinfo.nl)); zij lag in de afgelopen jaren tussen 0 (griepseizoen 2013/2014) en 9400 (griepseizoen 2017/2018; zie Volksgezondheid en Zorg (vzinfo.nl)). Variatie in incidentie en sterfte zijn mede afhankelijk van het dominante virus(sub)type tijdens het seizoen, of er een nieuwe antigene variant circuleert en hoe goed het vaccin past bij de influenzavirussen die circuleren. 2 Mogelijk komt oversterfte vooral voor bij patiënten met comorbiditeit (hart- en vaatziekten en longziekten) en registreren artsen de pre-existente aandoening als doodsoorzaak en niet de influenzavirusinfectie.

Etiologie

Naar Samenvatting ›
  • Een infectie met het influenzavirus kan worden veroorzaakt door 3 typen influenzavirus (A, B en C). Alleen de typen A en B veroorzaken de bekende influenza-epidemieën.
  • Subtypering van influenza-A-virussen gebeurt op basis van verschillen in hun 2 oppervlakteantigenen, hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Inmiddels zijn van hemagglutinine 16 subtypen (H1-H16) en van neuraminidase 9 subtypen (N1-N9) geïdentificeerd. Onder mensen circuleren de laatste jaren vooral de subtypen H1N1pdm09 en H3N2.
  • Door kleine mutaties in hemagglutinine en neuraminidase verandert het influenzavirus voortdurend. Dit proces wordt ‘antigene drift’ genoemd: H3N2 blijft H3N2, maar door deze kleine veranderingen kan het subtype opnieuw een infectie veroorzaken, ook bij mensen die er tijdens een eerdere infectie weerstand tegen hebben opgebouwd. Door kruisimmuniteit is het mogelijk dat personen die eerder met een virus van hetzelfde subtype geïnfecteerd of gevaccineerd zijn, deels beschermd zijn tegen een volgende infectie.
  • Wanneer het virus ingrijpend verandert, is dit echter totaal anders. Bij een zogeheten ‘antigene shift’ wordt een compleet oppervlakteantigeen vervangen door een ander, H3N2 wordt bijvoorbeeld H4N2. De shift kan ontstaan door uitwisseling van genetisch materiaal tussen stammen (reassortment) of door geleidelijke mutaties van een virus dat nog niet eerder circuleerde bij mensen. Tegen een dergelijk voor mensen volledig nieuw virus bestaat dan (vrijwel) geen immuniteit. Wanneer dit virus ook gemakkelijk van mens op mens overdraagbaar is – een belangrijke voorwaarde voor het ontstaan van een pandemie – is wereldwijde verspreiding mogelijk, met een influenzaviruspandemie tot gevolg.
Details
Etiologie

Subtypering van influenza A

Subtypering van influenza-A-virussen gebeurt op basis van verschillen in hun 2 oppervlakteantigenen, hemagglutinine (H1-H16) en neuraminidase (N1-N9). Al deze subtypen komen (vaak asymptomatisch) voor bij trek- en watervogels (vandaar aviaire influenza, vogelgriep). Incidenteel zijn van sommige subtypen humane infecties beschreven, maar alleen van de subtypen H1, H2 en H3 en N1 en N2 is tot nu toe een efficiënte overdracht van mens op mens bekend.

Antigene drift

Tijdens een influenzavirusinfectie ontstaan door replicatie virusvarianten met kleine mutaties in de hemagglutinine en het neuraminidase. Deze willekeurige mutaties ontstaan vooral bij RNA-virussen, zoals het influenzavirus. Anders dan DNA-virussen beschikken ze niet over mechanismen om replicatiefouten te herstellen. RNA-virussen zijn daardoor goed in staat zich te onttrekken aan antivirale afweer of aan effecten van antivirale middelen. Virusvarianten waartegen in de bevolking de minste afweer bestaat, hebben de grootste kans op verspreiding.

Antigene shift

Aan een influenzapandemie ligt een antigene shift ten grondslag. Deze shift kan op 2 manieren ontstaan.

  • Door uitwisseling van genetisch materiaal (vooral de genen die coderen voor hemagglutinine en neuraminidase) tussen een dierlijke en een humane virusstam. Deze overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden tijdens co-infectie van een organisme met 2 verschillende virusstammen (reassortment). Varkens of andere zoogdieren kunnen daarbij als tussengastheer optreden.
  • Door geleidelijke mutatie van het virus, waardoor andere (sub)typen ontstaan. Mutaties kunnen zich bijvoorbeeld voordoen in een nog niet eerder bij de mens circulerend aviair influenzavirus, waardoor dit virus vervolgens in staat is tot grootschalige replicatie en verspreiding onder mensen.

De pandemieën uit 1957 en 1968 zijn terug te voeren op het eerste concept, de pandemie uit 1918 op het tweede. 5 Wanneer bij een antigene shift het neuraminidase onveranderd blijft, zou op theoretische gronden enige bescherming tegen het nieuwe virus mogen worden verondersteld. In een dierexperimenteel onderzoek bleek vaccinatie tegen H1N1 ook partiële bescherming tegen H5N1 te bieden. 6

Pathofysiologie en transmissie

Naar Samenvatting ›

Transmissie vindt met name plaats via druppels door hoesten en niezen. Daarnaast is er overdracht door aerosolen (druppelkernen < 10 micrometer) en door contact met een oppervlak of object waarop virus aanwezig is (bijvoorbeeld handen schudden).
Na besmetting vermenigvuldigt het virus zich in het respiratoire epitheel van de neus tot en met de bronchiën. Na de productie van virusdeeltjes sterven de besmette cellen. Hierdoor ontstaat schade aan het respiratoire epitheel, met name het trilhaarepitheel. De incubatietijd is 1-5 (meestal 3-4) dagen. In het algemeen is het virus, afhankelijk van het (sub)type, ongeveer 5-9 dagen na het begin van de klachten niet meer aanwezig in het lichaam. Een piek in de uitscheiding van influenzavirus wordt meestal binnen 3 dagen na het begin van de klachten bereikt, daarna neemt de hoeveelheid virus bij gezonde volwassenen snel af. Jonge kinderen en vooral immuungecompromitteerde patiënten kunnen het virus tot meer dan 10 dagen na het begin van de klachten uitscheiden.

Details
Pathofysiologie en transmissie

Een piek in de uitscheiding van influenzavirus wordt meestal binnen 3 dagen na het begin van de klachten bereikt, afhankelijk van het type en subtype. Daarna neemt de hoeveelheid virus dat uitgescheiden wordt bij gezonde volwassenen snel af. Jonge kinderen kunnen het virus tot meer dan 10 dagen na het begin van de klachten uitscheiden. Immuungecompromitteerde patiënten kunnen het influenzavirus gedurende weken tot maanden uitscheiden. 2

Klinisch beeld

Naar Samenvatting ›
  • Het beeld van een infectie met influenzavirus varieert sterk. De ernst van de klachten is afhankelijk van het (sub)type virus en van de immuniteit van de patiënt.
  • Een infectie met het seizoensinfluenzavirus verloopt regelmatig subklinisch, vooral bij volwassenen met (partiële) immuniteit.
  • Naar schatting 15-75% van de infecties verloopt asymptomatisch; de grote spreiding komt door verschillen in het type onderzoek dat is gedaan.

Een patiënt met een influenzavirusinfectie kan klachten ontwikkelen die passen bij een influenza-achtig ziektebeeld:

  • acuut begin van de klachten
  • en ≥ 1 van de volgende 4 systemische symptomen:
    • koorts of gevoel van koorts
    • algehele malaise
    • hoofdpijn
    • spierpijn
  • en ≥ 1 van de volgende 3 respiratoire symptomen:
    • hoesten
    • keelpijn
    • kortademigheid

Bij influenza stijgt de temperatuur vaak plotseling fors en dit gaat vaak gepaard met koude rillingen. Vooral bij oudere patiënten kan de temperatuur echter minder of niet verhoogd zijn. Binnen enkele uren ontstaat een klinisch beeld van algemeen ziek zijn met hoofdpijn, spierpijn (vooral in de ledematen) en respiratoire symptomen zoals keelpijn, kortademigheid en hoesten. Ook maag-darmsymptomen komen voor.

Details
Klinisch beeld

Algemeen

Het klinische beeld van een infectie met het influenzavirus varieert sterk. Patiënten hebben vaak milde of helemaal geen klachten, maar het beeld kan ook ernstiger zijn of langer duren, zeker bij patiënten uit risicogroepen.

Asymptomatische infectie met het influenzavirus

Een systematisch literatuuronderzoek naar het beloop van klachten bij vrijwilligers die werden geïnfecteerd met het influenzavirus vond dat circa 1 op de 3 personen geen klachten kreeg (asymptomatische infectie). 7 Een ander systematisch literatuuronderzoek bracht epidemiologische onderzoeken naar asymptomatische infecties in kaart. Bij onderzoeken naar influenza-uitbraken was 15% van de deelnemers met een influenzavirusinfectie asymptomatisch. Bij onderzoeken waarin deelnemers een heel seizoen werden gevolgd en waarin werd gecorrigeerd voor achtergrondklachten los van influenza, was ongeveer 75% van influenza-infecties asymptomatisch. 8

Influenza-achtig ziektebeeld

De meeste vrijwilligers van bovengenoemd onderzoek 7 met een symptomatische influenzavirusinfectie kregen milde bovensteluchtwegklachten, 1 op de 3 deelnemers kreeg koorts en 1 op de 5 deelnemers had last van hoesten en/of kortademigheid. Deelnemers die klachten kregen, hadden daar het meest last van op dag 2-3 en waren veelal hersteld rond dag 7-9. Dit lijkt overeen te komen met het beeld dat experts hebben van seizoensinfecties met het influenzavirus, waarbij patiënten meestal een kortdurende luchtweginfectie hebben die vanzelf overgaat. In de huisartsenpraktijk wordt niet routinematig getest op influenzavirus. Bij patiënten met systemische en respiratoire symptomen die acuut zijn ontstaan stelt de huisarts de klinische diagnose ‘IAZ’. Dit beeld kan door het influenzavirus worden veroorzaakt, maar ook door andere respiratoire virussen. De Europese Commissie geeft de volgende definitie van IAZ: 1

  • acuut begin van de klachten
  • en minimaal 1 van de volgende 4 systemische symptomen:
    • koorts of gevoel van koorts
    • algehele malaise
    • hoofdpijn
    • spierpijn
  • en minimaal 1 van de volgende 3 respiratoire symptomen:
    • hoesten
    • keelpijn
    • kortademigheid

Beloop

Naar Samenvatting ›
  • Als een infectie met het influenzavirus symptomatisch is, geeft dit meestal een kortdurende luchtweginfectie die vanzelf overgaat.
  • Over het algemeen daalt de koorts na 2-6 dagen en treedt volledig herstel op van de overige klachten (meestal moeheid) binnen 1-3 weken.
  • In zeldzame gevallen, meestal bij risicogroepen, kan een infectie met het influenzavirus ernstige complicaties veroorzaken die tot ziekenhuisopname en/of sterfte kunnen leiden.
    • De belangrijkste en meest voorkomende complicaties zijn primaire virusinfecties zoals virale pneumonie en myocarditis, en secundaire bacteriële infecties, zoals bacteriële pneumonie.
    • Daarnaast kan een infectie met het influenzavirus bestaande comorbiditeit ontregelen, zoals diabetes mellitus, cardiale en pulmonale aandoeningen, depressie en dementie.
    • De kans op complicaties neemt toe met de leeftijd.
Details
Beloop

De meeste patiënten genezen binnen 1-3 weken van een infectie met het influenzavirus zonder dat zij hiervoor medische behandeling nodig hebben. 2
De belangrijkste en meest voorkomende complicaties zijn primaire virale pneumonie, myocarditis en secundaire bacteriële infecties zoals (vooral) pneumonie. 2 Bij een secundaire bacteriële infectie worden Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae en minder vaak Staphylococcus aureus als verwekkers gevonden.
Ook lijkt het optreden van respiratoire infecties (met name bij een influenzavirusinfectie) geassocieerd met het optreden van een acuut myocardinfarct. 9
Zeldzame complicaties bij volwassenen zijn onder andere myocarditis, pericarditis, myositis en encefalopathie. 11 Zeldzame complicaties die naast pneumonie specifiek bij zwangeren voorkomen, zijn dehydratie, foetale sterfte en vroeggeboorte. 11

Risicogroepen

Naar Samenvatting ›

Patiënten met indicatie voor griepvaccinatie

Patiënten met een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van influenza komen jaarlijks in aanmerking voor vaccinatie tegen influenzavirus. Dit betreffen onder andere patiënten met pre-existente cardiale of pulmonale aandoeningen, diabetes mellitus, een verminderde afweer en patiënten ≥ 60 jaar (zie NHG-Praktijkhandleiding Griepvaccinatie).

Zeer hoog risico op een ernstig beloop

Op grond van comorbiditeit of klinische conditie kan het risico op een ernstig beloop zeer hoog zijn. Tot de groep met een zeer hoog risico behoren in elk geval:

  • patiënten met een ernstig verminderde afweer, bijvoorbeeld als gevolg van recente chemotherapie of een ernstige afweerstoornis, die onder behandeling zijn van een medisch specialist (deze groep wordt nader beschreven in het NHG-nieuwsbericht Derde prik voor patiënten met afweerstoornis, 15 september 2021)
  • patiënten met ernstig lever- of nierfalen of ernstige cardiale of pulmonale aandoeningen, die ondanks medicatie een grote kans hebben op decompensatie
  • kwetsbare ouderen
Details
Risicogroepen

Patiënten met bepaalde comorbiditeit en patiënten > 60 jaar hebben een grotere kans op een ernstig beloop van een influenzavirusinfectie, met complicaties zoals pneumonie, ontregeling van diabetes of exacerbatie van hart- of longaandoeningen. 9 Deze patiëntengroepen hebben een indicatie voor een griepvaccinatie. Na chronische hart- en longaandoeningen is diabetes mellitus de belangrijkste risicofactor voor overlijden door een influenzavirusinfectie. Ook patiënten met neurologische aandoeningen en zwangeren hebben een verhoogd risico op complicaties. 11 9
Het is lastig om patiënten te classificeren naar risico (matig verhoogd of sterk verhoogd). De Gezondheidsraad onderscheidt de volgende groepen die op grond van comorbiditeit of klinische conditie in ieder geval een zeer hoog risico hebben op een ernstig beloop: 12

  • patiënten met ernstige afwijkingen en stoornissen van de hart- of longfunctie, die ondanks medicatie een grote kans hebben op decompensatie
  • patiënten met ernstig lever- of nierfalen
  • patiënten met een onvoldoende functionerend afweersysteem, bijvoorbeeld als gevolg van chemotherapie

De werkgroep voegt hier, op basis van consensus, de groep kwetsbare ouderen aan toe.

Kwetsbare ouderen

In de LESA Zorg voor kwetsbare ouderen verwijst het begrip ‘kwetsbaar’ naar ‘… een proces van het opeenstapelen van lichamelijke, psychische en/of sociale tekorten in het functioneren dat de kans vergroot op negatieve gezondheidsuitkomsten. Er zijn geen “harde” criteria om kwetsbaarheid vast te stellen. Factoren die – vooral in combinatie met elkaar – ouderen kwetsbaar maken, zijn onder meer multimorbiditeit (en daarmee gepaard gaande comedicatie), patiënten met nierfunctieverlies, patiënten met één of meer geriatric giants (mobiliteitstoornissen, balansproblemen, communicatiestoornissen, geheugenproblemen, psychische stoornissen en incontinentie), patiënten zonder een sociaal netwerk, patiënten die recent een partner verloren hebben of alleenstaand zijn, patiënten met een lage opleiding of laaggeletterdheid, patiënten na een recente ziekenhuisopname dan wel bezoek aan de spoedeisende hulp en patiënten bij wie de levensverwachting sterk is afgenomen. Bij kwetsbaarheid is vrijwel altijd sprake van complexe problematiek.’

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Vaststellen influenza-epidemie

Naar Samenvatting ›

Raadpleeg de actuele weekcijfers van het NIVEL om te weten of er sprake is van een influenza-epidemie.

Spoed

Naar Samenvatting ›

Maak in spoedeisende situaties gebruik van de ABCDE-systematiek. Bij een instabiele ABCDE zie NHG-Behandelrichtlijn Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties.

Anamnese

Naar Samenvatting ›

Vraag naar:

  • mate van ziek zijn
  • hoesten, keelpijn, dyspneu
  • koorts en/of koude rillingen
  • of er sprake is van terugkerende koorts na een koortsvrije periode
  • algehele malaise, hoofdpijn, spierpijn
  • duur en beloop van de klachten; of er sprake is van een acuut begin; eerste ziektedag
  • huidige griepvaccinatiestatus
  • woonomstandigheden (woonzorgcentrum of andere instelling)
  • risicofactoren voor complicaties
    • comorbiditeit en medicatiegebruik
    • zwangerschap

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›

Verricht lichamelijk onderzoek op indicatie.

Algemeen

Naar Samenvatting ›
  • Algemene toestand en mate van ziek zijn, waaronder koorts, verwardheid en sufheid.
  • Let op tekenen van dehydratie.
  • Bepaal zo nodig bloeddruk, adem- en hartfrequentie en zuurstofsaturatie.
  • Vergelijk de situatie zo mogelijk met eerdere dagen.

Luchtwegen

Naar Samenvatting ›

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›

Diagnostiek naar influenzavirus

Naar Samenvatting ›
  • Bepaal op basis van het klinische beeld of er sprake is van een influenza-achtig ziektebeeld.
  • Aanvullend onderzoek naar het influenzavirus bij patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld heeft in de huisartsenpraktijk in de regel geen consequenties voor het beleid en wordt daarom niet aanbevolen.
  • Indien u toch wilt vaststellen of een influenza-achtig ziektebeeld wordt veroorzaakt door influenzavirus, verricht dan moleculaire laboratoriumdiagnostiek (PCR).  

    • Verricht bij het starten van oseltamivir bij voorkeur aanvullend onderzoek, zodat u de behandeling kunt staken bij een negatieve uitslag.  
Details
Diagnostiek naar influenza
  • Om de diagnose ‘influenzavirusinfectie’ te kunnen stellen, is bevestiging door laboratoriumonderzoek essentieel. De PCR-test is de meest gevoelige methode. Antigeensneltests zijn onvoldoende betrouwbaar vanwege de relatief lage sensitiviteit. 10
  • Voor adviezen over diagnostiek bij vermoeden van een influenzavirusuitbraak in een woonzorgcentrum of (andere) instelling, zie NVVA-Richtlijn Influenzapreventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen met Addendum van Verenso. 13

Diagnostiek bij patiënten met acuut hoesten

Naar Samenvatting ›

Voor de indicaties voor CRP en X-thorax, de interpretatie van de uitslagen en de consequenties voor het beleid, zie NHG-Standaard Acuut hoesten.

Evaluatie

Naar Samenvatting ›

Er is sprake van een vermoeden van influenza bij: 

  • een influenza-achtig ziektebeeld:  
    • acuut begin van de klachten 
    • EN ≥ 1 van de volgende 4 symptomen: (gevoel van) koorts; algehele malaise; hoofdpijn; spierpijn  
    • EN ≥ 1 van de volgende 3 respiratoire symptomen: hoesten; keelpijn; kortademigheid 
  • tijdens een influenza-epidemie of na contact met een patiënt met een bewezen influenzavirusinfectie 

Een positieve PCR-test bevestigt het vermoeden van influenza. 

Differentiaaldiagnose (niet uitputtend)

Naar Samenvatting ›

Influenza-achtige ziektebeelden kunnen veroorzaakt worden door een influenzavirus, maar ook door andere virussen (zoals respiratoir syncytieel virus, rinovirus of SARS-CoV-2). Zie afhankelijk van het klachtenpatroon, NHG-Standaard Acuut hoesten, NHG-Standaard Acute keelpijn en NHG-Standaard COVID-19.

Pneumonie

Respiratoire virussen (zoals influenzavirus) kunnen een pneumonie veroorzaken en/of bij een influenza-achtig ziektebeeld kan een bacteriële pneumonie optreden als complicaties (zie NHG-Standaard Acuut hoesten). 

Longembolie

Onverklaarde en relatief plotselinge toename van benauwdheid; benauwdheid in combinatie met een tachycardie (arbitrair > 100 per minuut); zie NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie.

Acuut coronair syndroom

Plotselinge (toename van) (hevige) retrosternale pijn, al dan niet met uitstraling, zeker indien deze gepaard gaat met vegetatieve verschijnselen. Bij ouderen en patiënten met diabetes mellitus ook plotseling optredende dyspneu; zie NHG-Standaard Acuut coronair syndroom.

Hartfalen

Kortademigheid, orthopneu, verminderde inspanningstolerantie, vermoeidheid, perifeer oedeem; zie NHG-Standaard Hartfalen.

Longaanval astma/COPD

Toename van dyspneuklachten, hoesten of piepen, auscultatoire afwijkingen bij bekende astma of COPD; zie NHG-Standaard COPD en NHG-Standaard Astma bij volwassenen.

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen

Naar Samenvatting ›
  • Leg uit dat influenza-achtige ziektebeelden meestal een virusinfectie betreffen die veroorzaakt kan worden door het griepvirus dat heerst. Meestal verminderen de klachten vanzelf binnen enkele dagen zonder behandeling. Het volledige herstel kan 1-3 weken duren.
  • In zeldzame gevallen verloopt een influenza-achtig ziektebeeld ernstig en kunnen complicaties optreden. Meestal is dit bij patiënten met een zeer hoog risico, bijvoorbeeld door een ernstig verminderde afweer.
  • Adviseer
    • hygiënische maatregelen om de kans op besmetting van anderen te verminderen (zie NHG-Richtlijn Infectiepreventie).
    • voldoende vochtinname
    • rust zo nodig: bedrust is niet noodzakelijk, maar sporten/zware lichamelijke activiteit kan beter worden vermeden zolang er koorts is. In de herstelfase kan de activiteit geleidelijk weer worden opgebouwd.
    • bij bedlegerigheid regelmatig even bewegen, bijvoorbeeld door 2-3 keer per dag 5-10 minuten uit bed te komen.
  • Instrueer de patiënt in ieder geval contact op te nemen bij:
    • toenemende klachten of achteruitgang
    • kortademigheid/benauwdheid
    • aanhoudende klachten
    • terugkerende koorts
    • pijn op de borst
    • collaps
    • bijkomende andere klachten zoals verwardheid

Thuisarts

Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie over influenza op Thuisarts.nl. De informatie op Thuisarts.nl is gebaseerd op deze NHG-Behandelrichtlijn. Verwijs zo nodig naar de informatie over wel of geen antibiotica op Thuisarts.nl.

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

Algemeen

Naar Samenvatting ›

Adviseer bij de symptoombestrijding van griepachtige klachten, zoals keel- of spierpijn, zo nodig paracetamol conform NHG-Standaard Pijn.

Antibiotica

Naar Samenvatting ›
  • Bij het merendeel van de patiënten gaat een influenza-achtig ziektebeeld vanzelf over en is een antibioticum niet geïndiceerd.
  • In sommige gevallen is antibiotica wel geïndiceerd, bijvoorbeeld bij een sterk vermoeden van een bacteriële (co-)infectie. Schrijf antibiotica voor conform de indicaties en de voorkeursmiddelen in NHG-Standaard Acuut hoesten.

Antivirale middelen

Naar Samenvatting ›

We bevelen behandeling met antivirale middelen niet aan bij patiënten met (vermoeden van) influenza, omdat:

  • we onzeker zijn of antivirale middelen de kans op sterfte, ziekenhuisopname en complicaties verminderen
  • er bijwerkingen kunnen optreden (voornamelijk misselijkheid en braken)
  • er resistentie kan ontstaan
  • deze middelen kosten met zich meebrengen (anno 2022 worden de kosten niet vergoed)

Alleen bij een kleine groep patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop (zie Risicogroepen) kan oseltamivir overwogen worden. De inschatting van de werkgroep is dat dit bij deze groep patiënten mogelijk wel effect zou kunnen hebben, omdat het risico op complicaties bij deze groep groter is. Hier is echter geen bewijs voor (en dit betreft dus een consensus aanbeveling).

  • Indien behandeling wordt overwogen, bespreek dan de voor- en nadelen (zie hierboven) van eventuele behandeling indien de patiënt contact opneemt kort na het ontstaan van symptomen (bij voorkeur <48 uur), ongeacht influenza vaccinatiestatus. De verwachting is dat dit niet vaak voorkomt omdat patiënten zich in de regel pas later bij de huisarts presenteren.
  • Indien gekozen wordt voor behandeling: start direct (zie Tabel Dosering oseltamivir) en stop bij een negatieve PCR-uitslag (zie Diagnostiek naar influenzavirus).

Tabel Dosering oseltamivir

Indicatie

Dosering

Behandelduur

Start bij voorkeur

Bijzonderheden

Behandeling

2 dd 75 mg

eGFR 30-50: 2 dd 30 mg

eGFR 10-30: 1 dd 30 mg

5 dagen

< 48 uur na start symptomen

Overleg bij patiënten met verminderde afweer of afweerstoornis laagdrempelig met de behandelend medisch specialist. Een langere behandelduur of  starten na 48 uur kan afgesproken worden.

Postexpositie­profylaxe

1 dd 75 mg

eGFR 30-50: 1 dd 30 mg

eGFR: 10-30: 30 mg om de dag

10 dagen

< 48 uur na contact met geïnfecteerd persoon

 

Oseltamivir kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Details
Waarom deze aanbeveling?

We zijn onzeker over de effectiviteit en veiligheid van antivirale middelen bij influenza. Aangezien antivirale middelen bijwerkingen kunnen hebben, resistentieontwikkeling kunnen veroorzaken en kosten met zich meebrengen, geeft de werkgroep een sterke aanbeveling tegen het voorschrijven van antivirale middelen bij de algemene groep patiënten met een vermoeden van influenza.
Op basis van consensus besloot de werkgroep dat antivirale middelen kunnen worden overwogen specifiek voor de kleine groep patiënten met een vermoeden van influenza bij wie het risico op een ernstig beloop zeer hoog is (ook gevaccineerden voor influenza). Het gaat hier bijvoorbeeld om  patiënten met een ernstig verlaagde afweer, patiënten met ernstige hart- of longaandoeningen (die ondanks medicatie een hoog risico hebben op decompensatie), patiënten met ernstig lever- of nierfalen of kwetsbare ouderen met een behandelwens. De klinische ervaring van de werkgroep is dat bij deze groep patiënten de kans op complicaties groter is, waardoor er ook iets meer kans is dat antivirale middelen wel (enigszins) effect hebben. Oseltamivir heeft de voorkeur boven baloxavir (wanneer dat beschikbaar komt) vanwege de grotere ervaring met dit middel. Oseltamivir is langer op de markt (over de lange termijn veiligheid van baloxavir is nog weinig bekend), de kosten zijn lager en het geeft mogelijk minder resistentieontwikkeling.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

We zijn onzeker of antivirale middelen sterfte, ziekenhuisopname en complicaties voorkomen. Dit geldt voor de gehele populatie patiënten met een IAZ en voor de subgroep patiënten met een influenzavirusbevestigd IAZ (met serologie of PCR). Voor de patiënten met een verhoogd risico op een gecompliceerd beloop vonden we geen verschil in vergelijking met laagrisicopatiënten of waren de resultaten tegenstrijdig. Er zijn geen onderzoeken bekend bij patiënten met zeer hoog risico. De klinische ervaring van de werkgroep is dat bij patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop de kans op complicaties groter is, waardoor er ook een kans is dat antivirale middelen wel (enigszins) effect hebben.

We zijn onzeker of oseltamivir en baloxavir de ziekteduur verkorten. Mogelijk verkorten de middelen de klachtenduur met 1 dag (het totaal aantal dagen met klachten in de oseltamivir-onderzoeken was 5-7 dagen; kwaliteit van bewijs zeer laag).

Veruit het meeste onderzoek naar de effectiviteit van antivirale medicatie is gedaan in patiënten die starten met medicatie ≤ 48 uur na start symptomen. Er zijn aanwijzingen dat oseltamivir mogelijk ook effectief is op de klachtenduur bij start medicatie ≤ 72 uur na start symptomen (op basis van resultaten van 1 groot open-labelonderzoek).

Oseltamivir geeft als meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn, misselijkheid en braken. Sommige zelden voorkomende neuropsychiatrische bijwerkingen hebben een fataal beloop. Oseltamivir kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het te verwachten voordeel opweegt tegen het risico (zie Lareb en KNMP Kennisbank, geraadpleegd 15-2-2022).

Baloxavir is sinds 2021 geregistreerd door de EMA. Er is daarom geen ervaring bij huisartsen met dit geneesmiddel. Baloxavir geeft soms urticaria. Verder zijn allergische reacties gemeld. Ernstige bijwerkingen die incidenteel voorkomen, zijn niet uit te sluiten op grond van het beperkt beschikbare effectiviteitsonderzoek en zullen pas bekend worden na grootschalig gebruik. Over mogelijke interacties is nog onvoldoende bekend. Gebruik van baloxavir tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt ontraden (zie KNMP Kennisbank, geraadpleegd 15-2-2022). Op dit moment is baloxavir (nog) niet verkrijgbaar in de Nederlandse apotheek (informatie Roche 8-3-2022).

Resistentie tegen baloxavir ontstaat snel. 14 15 Ook bij oseltamivir is resistentieontwikkeling een aandachtspunt. De incidentie van het optreden van resistentie is hoger bij kinderen en immuungecompromitteerden. In de Nederlandse huisartsenpraktijk wordt zelden antivirale therapie voorgeschreven. De ontwikkeling van oseltamivirresistentie komt ook niet vaak voor (zie NVMM-richtlijn Behandeling influenza). Het is onbekend in welke mate resistentie optreedt bij grootschaliger gebruik van deze antivirale middelen.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs voor de meeste uitkomsten en middelen is zeer laag, vanwege zeer ernstig risico op bias (onvolledige en selectieve rapportage en mogelijke invloed farmaceutische industrie) en ernstige onnauwkeurigheid (het betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de grens van klinische relevantie).

Waarden en voorkeuren

We verwachten dat voor de meeste patiënten de onzekerheid over het effect van antivirale middelen niet zal opwegen tegen de mogelijke bijwerkingen.

Kosten

De kosten voor oseltamivir (2 dd 75 mg gedurende 5 dagen) zijn ongeveer € 23-25. De kosten voor baloxavir (afhankelijk van het gewicht ≥ 80 kg eenmalig 80 mg en < 80 kg eenmalig 40 mg) zijn € 65,40-130,80 (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 10-1-2022). De werkgroep verwacht dat de kosten een probleem opleveren voor een deel van de patiënten.

Aanvaardbaarheid

De werkgroep denkt dat het merendeel van de patiënten een behandeling met pillen aanvaardbaar zal vinden.

Haalbaarheid

Oseltamivir en baloxavir zijn geregistreerd voor behandeling van influenzavirus. Oseltamivir is beschikbaar, baloxavir is nog niet geïntroduceerd op de Nederlandse markt.

Antivirale middelen dienen zo snel mogelijk na het begin van de klachten gestart te worden en het liefst alleen bij patiënten met een IAZ bij wie influenzavirus is aangetoond, om overbehandeling te voorkomen. De haalbaarheid van vroegtijdig starten (bijna alle onderzoeken zijn gedaan binnen 48 uur na de eerste klachten) is een probleem, omdat patiënten regelmatig pas in een later stadium contact opnemen.

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is antivirale medicatie (versus placebo of gebruikelijke zorg) aan te bevelen voor de behandeling van volwassenen met een IAZ ten tijde van een influenza-epidemie in de huisartsenpraktijk (met bewezen infectie met influenzavirus, of met een IAZ zonder diagnostiek naar influenzavirus)?

PICO

Populatie

Volwassenen met een influenza-achtig ziektebeeld

Interventie

Oseltamivir oraal of baloxavir oraal

Vergelijking

Placebo

Gebruikelijke zorg

Uitkomstmaten

Cruciaal
Ziekenhuisopname
Overlijden
Complicaties (gedefinieerd als pneumonie, myocard infarct, myocarditis of pericarditis)

Belangrijk
Duur van de klachten
Tijd tot volledig herstel
Bijwerkingen

 

De NHG-werkgroep heeft per uitkomstmaat bepaald wat de grens voor een klinisch relevant verschil (voor- of nadeel) is:

  • Ziekenhuisopname: absoluut risicoverschil >1%
  • Overlijden: absoluut risicoverschil >1%
  • Complicaties (pneumonie, myocarditis, pericarditis): RR <0.80
  • Duur tot aan het verdwijnen van influenza klachten: >1 dag
  • Tijd tot volledig herstel: >1 dag
  • Bijwerkingen: RR >1.25

Achtergrond

Voor de behandeling van influenza bestaan verschillende soorten antivirale middelen. Ionkanaalremmers (amantadine) worden in Nederland niet meer gebruikt als antiviraal geneesmiddel. Amantadine (nog wel geregistreerd voor behandeling en profylaxe van Influenza A) is niet werkzaam tegen influenza B, geeft veel bijwerkingen en alle huidige circulerende virussen zijn resistent. Neuraminidaseremmers (oseltamivir en zanamivir) zijn geregistreerd voor de behandeling van influenza A en B wanneer influenza onder de bevolking circuleert en ter preventie na blootstelling aan het virus. Zanamivir inhalatie is niet meer in de Nederlandse apotheek verkrijgbaar en daarom niet meegenomen in dit detail. Baloxavir is een nieuw antiviraal geneesmiddel voor influenza en is recent goedgekeurd. Baloxavir is op dit moment nog niet op de Nederlandse markt geïntroduceerd. Het is onduidelijk of het gebruik van antivirale middelen (oseltamivir, baloxavir) veilig is en een klinisch relevant effect laat zien bij patiënten met een IAZ in de huisartsenpraktijk, met of zonder bevestigde infectie met influenzavirus. Eerder werden antivirale middelen in de huisartsenpraktijk alleen aangeraden voor volwassenen met een IAZ die een zeer hoog risico hadden op een ernstig beloop, bijvoorbeeld patiënten met ernstige hart- en longaandoeningen die ondanks medicatie een hoog risico hebben op decompensatie, patiënten met ernstig lever- of nierfalen en ernstig immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld als gevolg van chemotherapie. Het verrichten van diagnostiek werd voor de huisartsenpraktijk niet aanbevolen (behoudens in woonzorgcentra). Voor de huidige NHG-Behandelrichtlijn Influenza deden we een systematische zoekactie naar het bewijs voor de veiligheid en effectiviteit van deze middelen in de huisartsenpraktijk. We hadden daarbij specifiek aandacht voor (a) of alle patiënten met een IAZ werden geanalyseerd versus alleen de subgroep met een positieve test voor influenzavirus en (b) het tijdstip waarop de medicatie werd gegeven (< 48 uur na start van de symptomen of in de periode daarna). Daarnaast brachten we in kaart welke resultaten bekend zijn specifiek voor patiënten met een (zeer) hoog risico op een ernstig beloop van een IAZ.

Methoden

In november 2021 is een literatuurzoekactie naar systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) uitgevoerd in PubMed en Embase (zie Totstandkoming). Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie in februari 2022 herhaald.

    Resultaten

    Resultaat zoekactie

    De zoekactie leverde een Cochranereview en een meta-analyse van individuele patiëntdata (IPD) op met betrekking tot gepubliceerde en niet-gepubliceerde placebogecontroleerde RCT’s over antivirale medicatie (oseltamivir) voor de preventie en behandeling van volwassenen en kinderen met bevestigde of vermoedelijke blootstelling aan een van nature voorkomend influenzavirus. 16 17 Daarnaast vonden we een meta-analyse over de effectiviteit en veiligheid van antivirale medicatie (waaronder baloxavir) voor de behandeling van patiënten met bevestigde influenza. 18 Ook vonden we een systematische review over het effect van behandeling met antivirale medicatie bij zwangeren; de auteurs rapporteerden dat er geen RCT is gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van behandeling met antivirale medicatie bij zwangeren. 19 Een aanvullende search na de zoekdatum van de Cochranereview (juli 2013) leverde 2 aanvullende RCT’s op. 20 21

    Onderzoekskarakteristieken

    • Jefferson et al. (2014) includeerden 11 RCT’s waarin de effectiviteit van oseltamivir (2 dd 75 of 100 mg gedurende 5 dagen) antivirale medicatie werd vergeleken met placebo voor de behandeling van een IAZ bij ambulante volwassenen ≤ 36 uur na start symptomen (n = 4465, 66% positieve serologie). 16 De onderzoekspopulaties bestonden uit voorheen gezonde personen (kinderen en volwassenen), waarbij personen met chronische ziekten (zoals astma, diabetes, hypertensie) werden geïncludeerd, maar personen met ziekten die een significant effect hadden op het immuunsysteem (zoals maligniteiten of hiv-infecties) werden uitgesloten. Follow-upduur: 21-28 dagen.
    • De IPD meta-analyse van Dobson (2015) includeerde dezelfde 11 RCT’s over de effectiviteit van oseltamivir (2 dd 75 mg gedurende 5 dagen) plus 1 additionele RCT (JV15823) voor de behandeling van een IAZ bij volwassenen ≤ 36 uur na start symptomen (n = 4328, 28% hoog risico (≥ 65 jaar, chronisch zieken of COPD)). 17 Data is geanalyseerd voor alle volwassenen en voor de subgroep van 2893 patiënten met positieve serologie (vastgesteld na start behandeling). Follow-upduur: 21 dagen.

    Daarnaast vonden we nog 2 aanvullende RCT’s:

    • Butler et al. (2020) voerden een open-label, pragmatische RCT (ALIC⁴E) uit waarin patiënten (≥ 1 jaar) met een IAZ (3 seizoenen 2015-2018) in de huisartsenpraktijk ≤ 72 uur na start symptomen werden gerandomiseerd over 2 groepen: (1) oseltamivir 2 dd 75 mg gedurende 5 dagen plus gebruikelijke zorg, (2) gebruikelijke zorg (n = 3266; 15 Europese landen; 52% PCR-bevestigd; 66% ≤ 48 uren na start symptomen; 9% gevaccineerd tegen griep). 21 Follow-upduur: 28 dagen, met als uitkomstmaten tijd tot volledig herstel, ziekenhuisopnames, complicaties en bijwerkingen.
    • McLean et al. (2015) voerden een dubbelblinde RCT uit waarin eerstelijns patiënten (≥ 1 jaar) met PCR-bevestigde influenza (3 seizoenen 2007-2011) > 48-119 uur na start symptomen werden gerandomiseerd over 2 groepen: (1) oseltamivir 2 dd 75 mg gedurende 5 dagen, (2) placebo (n = 134; Verenigde Staten; mediane leeftijd 19 jaar; 26% gevaccineerd tegen griep). 20 Follow-upduur: 14 dagen, met als uitkomstmaten tijd tot verdwijnen van klachten en de kans dat na 4 of 7 dagen de symptomen waren verdwenen.

    Tejada et al. (2021) 18 includeerden 3 RCT’s over baloxavir:

    • Watanabe et al. (2019) voerden een fase 2-onderzoek uit waarin patiënten in de eerste lijn (20-65 jaar) met bewezen influenza (positieve sneltest) ≤ 48 uur na start symptomen werden gerandomiseerd over 4 groepen: éénmalig baloxavir (10, 20 of 40 mg) of placebo (n = 400; Japan; mediane leeftijd 37 jaar, 34% gevaccineerd tegen griep). 22 Follow-upduur: 14 dagen, met als uitkomstmaten tijd tot verdwijnen van klachten en complicaties.
    • Hayden et al. (2018) voerden een fase 3-onderzoek (CAPSTONE-1) uit waarin eerstelijns patiënten (12-64 jaar) met een IAZ (seizoen 2016/2017) ≤ 48 uur na start symptomen werden gerandomiseerd over 3 groepen: (1) éénmalig baloxavir (40 mg bij < 80 kg of 80 mg bij ≥ 80 kg), (2) oseltamivir 2 dd 75 mg gedurende 5 dagen, (3) placebo gedurende 5 dagen (n = 1432; VS en Japan; mediane leeftijd 36 jaar, 25% gevaccineerd tegen griep). 23 Data met betrekking tot de effectiviteit is geanalyseerd voor de subgroep van 1064 patiënten met PCR-bevestigde influenzavirusinfectie (74%). Follow-upduur: 22 dagen, met de tijd tot verdwijnen van klachten, ziekenhuisopnames, overlijden, complicaties en bijwerkingen als uitkomstmaten.
    • Ison et al. (2020) voerden een fase 3-onderzoek (CAPSTONE-2) uit waarin eerstelijns hoogrisicopatiënten (≥ 12 jaar) met een IAZ (seizoen 2017/2018) ≤ 48 uur na start symptomen werden gerandomiseerd over 3 groepen: (1) éénmalig baloxavir (40 mg bij < 80 kg of 80 mg bij ≥ 80 kg), (2) oseltamivir 2 dd 75 mg gedurende 5 dagen, (3) placebo gedurende 5 dagen (n = 2184; 17 landen; gemiddelde leeftijd 52 jaar, 25% gevaccineerd tegen griep). 24 Patiënten hadden ≥ 1 risicofactor, waaronder astma, COPD, endocriene aandoening, hartaandoening, ≥ 65 jaar of een stofwisselingsziekte. Data met betrekking tot de effectiviteit zijn geanalyseerd voor de subgroep van 1163 patiënten met een PCR-bevestigde influenzavirusinfectie die ≥ 1 dosis medicatie hadden gehad (53%). Follow-upduur: 22 dagen, met als uitkomstmaten tijd tot verdwijnen van klachten, ziekenhuisopnames, overlijden, complicaties en bijwerkingen.

    Effectiviteit en bijwerkingen

    Zie de tabellen Oseltamivir vs. placebo bij IAZ, Oseltamivir vs. placebo bij influenzaOseltamivir vs. gebruikelijke zorg bij IAZBaloxavir vs. placebo bij influenza voor de samenvatting van de resultaten. Tabel Oseltamivir vs. placebo bij IAZ laat de resultaten zien van oseltamivir ten opzichte van placebo bij volwassenen met een IAZ (medicatie gestart ≤ 36 uren na start symptomen). 16  Tabel Oseltamivir vs. placebo bij influenza laat de resultaten zien van oseltamivir ten opzichte van placebo bij de subgroep volwassenen met een IAZ die achteraf positieve serologie had (medicatie gestart ≤ 36 uren na start symptomen). 17  Tabel Oseltamivir vs. gebruikelijke zorg bij IAZ laat de resultaten zien van oseltamivir ten opzichte van gebruikelijke zorg bij volwassenen met een IAZ (medicatie gestart ≤ 72 uren na start symptomen). 21  Tabel Baloxavir vs. placebo bij influenza laat de resultaten zien van baloxavir ten opzichte van placebo bij grotendeels de subgroep volwassenen met een IAZ die achteraf een PCR-bevestigde influenzavirusinfectie hadden (medicatie gestart ≤ 36 uren na start symptomen).

    Hoogrisicogroep

    • Het NHG heeft zelf een subgroepanalyse gedaan van de onderzoeken betreffende oseltamivir vs. placebo in de gehele groep patiënten met een IAZ voor de cruciale uitkomstmaten. Er blijken geen subgroepverschillen te zijn tussen hoog- en laagrisicopatiënten met een IAZ in het effect van oseltamivir op ziekenhuisopnames of complicaties (pneumonie) (zie Totstandkoming).
    • Dobson et al. (2015) lieten zien dat de effectiviteit van oseltamivir op de duur van de klachten bij hoogrisicopatiënten met positieve serologie voor influenzavirus (≥ 65 jaar, chronisch zieken of COPD) ten opzichte van laagrisicopatiënten met positieve serologie significant minder was: respectievelijk 0,5 vs. 1,2 dagen korter klachten en daarnaast significant minder reductie in lagereluchtweginfecties als complicatie (respectievelijk RR 0,70 vs. 0,39).
    • Butler et al. (2020) lieten zien dat oseltamivir ten opzichte van gebruikelijke zorg mogelijk de tijd tot volledig herstel in patiënten met een ernstig IAZ of comorbiditeit verkort met gemiddeld 2-3 dagen. Deze subgroep had gemiddeld echter ook een langere herstelduur (8-12 dagen).
    • Het NHG heeft zelf een subgroepanalyse gedaan van de onderzoeken betreffende baloxavir vs. placebo voor de uitkomst ‘duur van de klachten' (zie Totstandkoming). Er blijken geen subgroepverschillen te zijn tussen hoog- en laagrisicopatiënten (1,05 vs. 1,04 dagen).

    Zeerhoogrisicogroep

    We vonden geen RCT’s naar de effectiviteit en veiligheid van behandeling met antivirale medicatie bij volwassenen met een zeer hoog risico (bijvoorbeeld patiënten met ernstige hart- en longziekten, immuungecompromitteerden).

    Start van de behandeling > 48 uur na start van de symptomen

    Er zijn 2 onderzoeken die patiënten hebben geïncludeerd die > 48 uur na start van de klachten werden behandeld. McLean et al. (2015) lieten zien dat er mogelijk niet of nauwelijks verschil is in klachtenduur tussen oseltamivir en placebo bij patiënten met een PCR-bevestigde influenzavirusinfectie > 48 uur na start symptomen. 20 Butler et al. (2020) vonden een significant verschil in duur tot volledig herstel tussen vroege of late start van oseltamivir ten opzichte van gebruikelijke zorg (gemiddeld 0,9 dag korter over gewoonlijk 6,6 dagen tot herstel in groep ≤ 48 uur en 1,4 dag korter over gewoonlijk 7,3 dagen tot herstel in groep > 48 uur). 21

    Conclusies

    Algemeen

    • We vonden geen RCT’s naar de effectiviteit en veiligheid van behandeling met antivirale medicatie van zwangeren of volwassenen met een zeer hoog risico (ernstige hart- en longaandoeningen, ernstig verminderde afweer).
    • Veruit het meeste onderzoek naar de effectiviteit van antivirale medicatie is gedaan in patiënten met symptomen ≤ 48 uur. Er zijn aanwijzingen dat oseltamivir mogelijk ook effectief is bij klachten > 48 uur (op basis van de resultaten van 1 groot open-labelonderzoek).
    • We vonden geen subgroepverschillen tussen patiënten met een hoog en een laag risico wat betreft de uitkomsten ziekenhuisopname, overlijden of complicaties. Subgroepresultaten voor de uitkomst klachtenduur/tijd tot herstel waren tegenstrijdig.
    • In het grote open-labelonderzoek lijkt er een vergelijkbaar effect te zijn van antivirale medicatie bij patiënten zonder influenzavirusinfectie. Dit kan een aanwijzing zijn dat oseltamivir in deze groep een placebo-effect geeft.

    Oseltamivir ten opzichte van placebo bij patiënten met een IAZ en een subgroep met positieve serologie

    • We zijn onzeker, maar oseltamivir geeft mogelijk niet of nauwelijks verschil in ziekenhuisopnames bij de gehele groep patiënten met een IAZ (kwaliteit van bewijs zeer laag). We zijn onzeker, maar mogelijk is oseltamivir wel effectief in de subgroep met positieve serologie (kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in sterfte, zowel in de gehele groep als in de subgroep met positieve serologie (kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • We zijn onzeker, oseltamivir voorkomt mogelijk complicaties, zoals een pneumonie, in de gehele groep (kwaliteit van bewijs zeer laag). We zijn onzeker over het effect in de subgroep met positieve serologie (kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar oseltamivir geeft mogelijk niet of nauwelijks verschil in duur van de klachten van patiënten met een IAZ (gemiddeld 0,7 dag korter in de gehele groep; kwaliteit van bewijs zeer laag). We zijn onzeker over het effect in subgroep met positieve serologie (1,1 dag korter; kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • De kans op bijwerkingen die gerapporteerd zijn in deze onderzoeken is klein. We zijn onzeker, maar mogelijk geeft oseltamivir vaker misselijkheid en braken (kwaliteit van bewijs zeer laag).

    Oseltamivir ten opzichte van gebruikelijke zorg bij patiënten met een IAZ

    • We zijn onzeker, maar oseltamivir geeft mogelijk niet of nauwelijks verschil in ziekenhuisopnames (kwaliteit van bewijs zeer laag). We zijn onzeker over of oseltamivir een pneumonie voorkomt (kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • Oseltamivir verkort mogelijk de tijd tot volledig herstel bij patiënten met een IAZ (gemiddeld 1 dag korter; kwaliteit van bewijs laag). Er is geen verschil in herstelduur tussen patiënten met een positieve of negatieve PCR-test voor influenzavirus.
    • Oseltamivir geeft mogelijk vaker misselijkheid en braken als bijwerkingen (kwaliteit van bewijs laag).
    • Er is niet gerapporteerd over duur van de klachten en overlijden.

    Baloxavir ten opzichte van placebo bij IAZ patiënten met bewezen influenzavirusinfectie

    • We zijn onzeker, maar mogelijk verlaagt baloxavir de kans op ziekenhuisopnames niet of nauwelijks (kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • We zijn onzeker over het effect van baloxavir op de kans op overlijden of complicaties (kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar mogelijk verkort baloxavir de duur van ernstige klachten en tijd tot volledig herstel (gemiddeld 1,1 dag korter; kwaliteit van bewijs zeer laag).
    • We zijn onzeker, maar mogelijk is er niet of nauwelijks verschil in bijwerkingen die gerapporteerd zijn in deze onderzoeken (kwaliteit van bewijs zeer laag).

    Postexpositieprofylaxe

    Naar Samenvatting ›

    Overweeg het voorschrijven van oseltamivir als postexpositieprofylaxe (zie Begrippen) alleen bij patiënten met een zeer hoog risico op een ernstig beloop van influenza (zie Risicogroepen), ongeacht vaccinatiestatus, bij voorkeur < 48 uur na contact met de geïnfecteerde persoon. Bijvoorbeeld bij een bewezen influenzavirusinfectie binnen het huishouden van de patiënt. Bespreek de voor- en nadelen met de patiënt en maak gezamenlijk een afweging: mogelijk kan oseltamivir een influenzavirusinfectie voorkomen; het kan echter wel bijwerkingen geven (voornamelijk misselijkheid en braken) en brengt kosten met zich mee.

    Details
    Postexpositieprofylaxe

    Oseltamivir is bij gezonde contactpersonen van patiënten met bewezen influenzavirusinfectie effectief als postexpositieprofylaxe, met een bescherming van 68-89% (risicoratio’s 0,11-0,32) voor oseltamivir. 16 25 26 27 De werkzaamheid van neuraminidaseremmers als postexpositieprofylaxe bij hoogrisicogroepen (personen met een verhoogd risico op influenzacomplicaties, zoals ouderen) is weinig onderzocht. 16 Profylaxe met oseltamivir gedurende 6 weken bij kwetsbare bewoners van woonzorgcentra, indien 1 bewoner in het woonzorgcentrum of ≥ 2 individuen in de wijk eromheen een bevestigde influenzavirusinfectie hadden, resulteerde in een bescherming van 92% van het aantal gevallen van symptomatische, met laboratoriumonderzoek bevestigde influenza (oseltamivir 0,4% vs. placebo 4,4%; absolute afname 4% (95%-BI –7 tot –2%). 28

    Controle

    Naar Samenvatting ›
    • Overweeg zo nodig een controlemoment, afhankelijk van onder andere de ernst van de klachten en het risico op een ernstig beloop.
    • Instrueer de patiënt in ieder geval contact op te nemen bij:
      • toenemende klachten of achteruitgang
      • kortademigheid/benauwdheid
      • aanhoudende klachten
      • terugkerende koorts
      • pijn op de borst
      • collaps
      • bijkomende andere klachten zoals verwardheid

    Consultatie en verwijzing

    Naar Samenvatting ›
    • Verwijs een ernstig zieke patiënt naar de internist, longarts of geriater voor beoordeling.
    • Overweeg consultatie of verwijzing bij toenemende of persisterende klachten, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een ernstig beloop.
    • Overleg laagdrempelig met de behandelend medisch specialist bij patiënten met een ernstige afweerstoornis of behandeling met oseltamivir bij die specifieke afweerstoornis geïndiceerd is en over de duur van de behandeling.
    • Bij een sterk vermoeden van, dan wel een met laboratoriumonderzoek bevestigde influenza-uitbraak in een zorginstelling (met inbegrip van woonzorgcentra): neem contact op met een arts infectieziektebestrijding van de GGD en/of met een betrokken specialist ouderengeneeskunde over het te voeren beleid (zie NVVA-Richtlijn Influenzapreventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen met Addendum van Verenso).

    Referenties

    1. The European Commission. Commision implementing decision (EU) 2018/945 of 22 June 2018 on the communicable diseases and related special health issues to be covered by epidemiological surveillance as well as relevant case definitions. Official Journal of the European Union 2018. Ga naar bron: The European Commission. Commision implementing decision (EU) 2018/945 of 22 June 2018 on the communicable diseases and related special health issues to be covered by epidemiological surveillance as well as relevant case definitions. Official Journal of the European Union 2018.
    2. LCI. Richtlijn Influenza. Geraadpleegd januari 2022. Ga naar bron: LCI. Richtlijn Influenza. Geraadpleegd januari 2022.
    3. Reukers DF, Van Asten L, Brandsema PS, Dijkstra F, Donker GA, Van Gageldonk-Lafeber AB. Annual report Surveillance of influenza and other respiratory infections in the Netherlands: winter 2018/2019. 2019, RIVM.
    4. Sprenger MJ, Mulder PG, Beyer WE, Van Strik R, Masurel N. Impact of influenza on mortality in relation to age and underlying disease, 1967-1989. Int J Epidemiol 1993;22:334-40.
    5. Belshe RB. The origins of pandemic influenza--lessons from the 1918 virus. N Engl J Med 2005;353:2209-11.
    6. Sandbulte MR, Jimenez GS, Boon AC, Smith LR, Treanor JJ, Webby RJ. Cross-reactive neuraminidase antibodies afford partial protection against H5N1 in mice and are present in unexposed humans. PLoS Med 2007;4:e59.
    7. Carrat F, Vergu E, Ferguson NM, Lemaitre M, Cauchemez S, Leach S, et al. Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies. Am J Epidemiol 2008;167:775-85.
    8. Leung NH, Xu C, Ip DK, Cowling BJ. Review article: the fraction of influenza virus infections that are asymptomatic: a systematic review and meta-analysis. Epidemiology 2015;26:862-72.
    9. Gezondheidsraad. Vaccinatie risicogroepen op grond van leeftijd en medische indicatie. Achtergronddocument bij: Griepvaccinatie: herziening van de indicatiestelling, 2021. Ga naar bron: Gezondheidsraad. Vaccinatie risicogroepen op grond van leeftijd en medische indicatie. Achtergronddocument bij: Griepvaccinatie: herziening van de indicatiestelling, 2021.
    10. NVMM. FMS-richtlijn Behandeling influenza 2021, geraadpleegd januari 2022. Ga naar bron: NVMM. FMS-richtlijn Behandeling influenza 2021, geraadpleegd januari 2022.
    11. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, Englund JA, File TM, Fry AM, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious diseases society of America: 2018 update on diagnosis, Treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management of seasonal influenzaa. Clin Infect Dis 2019;68:895-902.
    12. Gezondheidsraad. Griepvaccinatie: herziening van de indicatiestelling. Publicatienr 2007/9. Den Haag: Gezondheidsraad, 2007.
    13. Verenso 2004. NVVA richtlijn Influenza preventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen. Ga naar bron: Verenso 2004. NVVA richtlijn Influenza preventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen.
    14. Zorginstituut Nederland, Horizonscan geneesmiddelen, geraadpleegd januari 2022.
    15. CBG, samenvatting van de productkenmerken (SmPC) over baloxavir. Geraadpleegd op 6 januari 2022.
    16. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014;2014:CD008965.
    17. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015;385:1729-37.
    18. Tejada S, Tejo AM, Peña-López Y, Forero CG, Corbella X, Rello J. Neuraminidase inhibitors and single dose baloxavir are effective and safe in uncomplicated influenza: a meta-analysis of randomized controlled trials. Expert Rev Clin Pharmacol 2021;14:901-18.
    19. Meijer WJ, Van Noortwijk AG, Bruinse HW, Wensing AM. Influenza virus infection in pregnancy: a review. Acta Obstet Gynecol Scand 2015;94:797-819.
    20. McLean HQ, Belongia EA, Kieke BA, Meece JK, Fry AM. Impact of late oseltamivir treatment on influenza symptoms in the outpatient setting: results of a randomized trial. Open Forum Infect Dis 2015;2:ofv100.
    21. Butler CC, Van der Velden AW, Bongard E, Saville BR, Holmes J, Coenen S, et al. Oseltamivir plus usual care versus usual care for influenza-like illness in primary care: an open-label, pragmatic, randomised controlled trial. Lancet 2020;395:42-52.
    22. Watanabe A, Ishida T, Hirotsu N, Kawaguchi K, Ishibashi T, Shishido T, et al. Baloxavir marboxil in Japanese patients with seasonal influenza: dose response and virus type/subtype outcomes from a randomized phase 2 study. Antiviral Res 2019;163:75-81.
    23. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, Lee N, De Jong MD, Hurt AC, et al. Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23.
    24. Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, Shishido T, Mitchener M, Tsuchiya K, et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2020;20:1204-14.
    25. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006;367:303-13.
    26. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lanno R, Hughes C, Small I, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004;189:440-9.
    27. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:748-54.
    28. Peters PH, Jr., Gravenstein S, Norwood P, De Bock V, Van Couter A, Gibbens M, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001;49:1025-31.