NHG-Standaard

COVID-19

NHG-werkgroep:
El Bouazzaoui L, Bouma M, Cals J, Geersing G, Greving J, Kok-Pigge A, Loogman M, Nijs M, Platteel T, Verheij T

Richtlijnen diagnostiek

Naar Volledige tekst ›

Anamnese

Naar Volledige tekst ›

Vraag naar:

  • klachten passend bij COVID-19: 
    • koorts
    • hoesten
    • verkoudheidsklachten, keelpijn
    • plotseling verlies van smaak- en/of reukvermogen (zonder neusverstopping) 
    • kortademigheid/benauwdheid, vermoeidheid/verminderde inspanningstolerantie 
  • duur van de klachten, of er sprake is van een snelle achteruitgang 
  • risicofactoren voor een ernstig beloop (zie Risicogroepen)
  • redenen voor een verhoogde kans op COVID-19:
    • contact in de afgelopen 10 dagen met een persoon met bewezen COVID-19 
    • afgelopen 10 dagen in land geweest met oranje of rood reisadvies 
    • werkomstandigheden waarbij geen afstand gehouden kan worden
    • bepaalde woonomstandigheden (zoals wonen in instelling) 
  • vaccinatiestatus COVID-19 
  • angst voor COVID-19
  • gevolgen voor de werk- en thuissituatie en eventuele (thuis)zorg
  • behandelwensen van de patiënt (zoals wel/geen ziekenhuisopname)

Lichamelijk onderzoek

Naar Volledige tekst ›
  • Let op algemene toestand en mate van ziek zijn, waaronder koorts, verwardheid en sufheid.
  • Bepaal zuurstofsaturatie, adem- en hartfrequentie en zo nodig de bloeddruk. Let op: patiënten lijken bij een lage saturatie geregeld niet benauwd.
  • Onderzoek de longen.
  • Verder lichamelijk onderzoek op geleide van de anamnese.

Aanvullend onderzoek

Naar Volledige tekst ›
  • Verricht diagnostiek naar COVID-19 bij patiënten bij wie u een vermoeden hebt van COVID-19 en die u ziet omdat een klinische inschatting gewenst is.
  • De PCR-test heeft de voorkeur boven de antigeensneltest. 
  • Houd rekening met een fout-negatieve testuitslag. Overweeg bij aanhoudende klachten opnieuw een PCR-test af te nemen bij een sterk vermoeden van COVID-19. 
  • CRP en X-thorax: zie voor indicaties en beleid de NHG-Standaard Acuut hoesten.

Evaluatie

Naar Volledige tekst ›
  • Stel de diagnose COVID-19 bij klachten passend bij COVID-19 en een positieve PCR- of antigeensneltest. 
  • Denk differentiaaldiagnostisch onder andere aan: longembolie, acuut coronair syndroom, longaanval astma/COPD, hartfalen of een luchtweginfectie door een andere verwekker (bacterieel/viraal). 

Richtlijnen beleid

Naar Volledige tekst ›

Voorlichting en advies

Naar Volledige tekst ›
  • Informeer de patiënt over het te verwachten beloop. 
  • Leg uit dat soms plots een verslechtering optreedt, ongeveer 7 tot 8 dagen (range 5 tot 12 dagen) na de eerste ziektedag. 
  • Vraag de patiënt contact op te nemen bij verslechtering, vooral bij kortademigheid, ernstige vermoeidheid en/of beperkte inspanningstolerantie, bij verwardheid en bij aanhoudende klachten.
  • Adviseer bedlegerige patiënten om regelmatig even te bewegen, bijvoorbeeld door 2 tot 3 keer per dag 5 tot 10 minuten uit bed te komen.
  • Verwijs naar de informatie over COVID-19 op Thuisarts.nl of verwijs naar Pharos voor eenvoudige uitleg en afbeeldingen over COVID-19 en informatie over COVID-19 in andere talen.

Medicamenteuze behandeling

Naar Volledige tekst ›
  • Schrijf geen middelen voor waarvan de werkzaamheid niet is aangetoond.
  • Adviseer bij griepachtige klachten, zoals keel- of spierpijn, zo nodig paracetamol en als tweede keus NSAID’s conform de NHG-Standaard Pijn.

Inhalatiecorticosteroïden (ICS)

Naar Volledige tekst ›

Overweeg ICS voor te schrijven bij COVID-19-patiënten die contact opnemen met de huisarts vanwege klachten die < 14 dagen bestaan en:

met 1 van deze kenmerken:

  • niet (volledig) gevaccineerde patiënten
  • gevaccineerde patiënten die verondersteld ‘non-responder’ zijn
  • overige gevaccineerde patiënten die ondanks vaccinatie matig-ernstige klachten ontwikkelen.

Neem de ernst van de klachten mee in de afweging ICS voor te schrijven en weeg factoren mee die van invloed zijn op de kans op een ernstig beloop bij de betreffende patiënt. Bespreek de voor- en nadelen met de patiënt.

Geef bij de keuze voor een ICS een hoge dosering tot de klachten verdwijnen gedurende 7 tot 14 dagen. Geef bij voorkeur budesonide inhalatie 2 dd 800 microgram. Adviseer voor andere ICS de doseringen uit de laatste kolom ‘Hogere dosering’ (Tabel 5 NHG-Standaard Astma bij volwassenen).

Antibiotica

Naar Volledige tekst ›
  • Wees terughoudend met antibiotica omdat deze meestal niet zinvol zijn bij COVID-19. 
  • In sommige gevallen zal de huisarts toch besluiten antibiotica voor te schrijven. Bijvoorbeeld bij een sterk vermoeden van een bacteriële co-infectie. Of bij kwetsbare of klinisch zieke patiënten omdat het risico op een bacteriële verwekker van de pneumonie, hoewel weinig voorkomend naast COVID-19, met de bijbehorende risico’s op een ernstig beloop bij de betreffende patiënt, zwaarder weegt dan de risico’s op overbehandeling. Schrijf dan antibiotica voor conform de voorkeursmiddelen in de NHG-Standaard Acuut hoesten

Tromboseprofylaxe

Naar Volledige tekst ›
  • Overweeg profylactisch laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) bij bedlegerige patiënten (arbitrair > 3 dagen) met:
    • diepveneuze trombose of longembolie in de voorgeschiedenis
    • een actieve maligniteit
    • thuisbehandeling met zuurstof 
    Bespreek de voor- en nadelen met de patiënt en betrek de patiënt bij de keuze.
  • Schrijf geen profylactisch LMWH voor als de patiënt al anticoagulantia (vitamine K-antagonisten, DOAC’s) gebruikt. 
  • Bij keuze voor profylaxe bij volwassenen: 
    • zolang de patiënt bedlegerig is, subcutaan: enoxaparine 1 dd 4000 IE (= 40 mg) (voorkeur op basis van kosten), nadroparine 1 dd 2850 IE of dalteparine 1 dd 5000 IE 
    • verdubbel de dosering bij patiënten met een BMI ≥ 40 

Controle

Naar Volledige tekst ›
  • Monitor het beloop. Houd rekening met verslechtering 7 tot 8 dagen (range 5 tot 12 dagen) na de start van de symptomen en let hierbij vooral op verminderde inspanningstolerantie en/of benauwdheid. 
  • Overleg met de patiënt hoe vaak contactmomenten nodig zijn. Dit hangt af van de ernst van de klachten, comorbiditeit en persoonsgebonden factoren. 
  • Overweeg dagelijks contact in de periode 5 tot 12 dagen na het begin van de symptomen bij patiënten behorend tot een risicogroep (zie Risicogroepen). 
  • Instrueer de patiënt in ieder geval contact op te nemen bij:
    • toename klachten of achteruitgang
    • kortademigheid/benauwdheid, extreme vermoeidheid of verminderde inspanningstolerantie
    • aanhoudende klachten, terugkerende koorts en/of andere klachten, zoals verwardheid

Consultatie en verwijzing

Naar Volledige tekst ›
  • Overleg bij twijfel met een longarts/internist, bijvoorbeeld bij patiënten met toename klachten of bij patiënten uit een risicogroep.
  • Criteria voor overleg met longarts/internist en waarschijnlijk ziekenhuisopname:
    • ernstig zieke patiënt
    • ademfrequentie > 24/minuut in rust
    • saturatie < 92 tot 94% (bij patiënten zonder COPD)
    • klinische achteruitgang, zoals progressieve dyspneu of inspanningsintolerantie

Evaluatie meerwaarde verwijzing tweede lijn bij kwetsbare patiënten

Naar Volledige tekst ›

Weeg bij kwetsbare patiënten af of ziekenhuisopname meerwaarde heeft.

  • Houd rekening met de voor- en nadelen/risico’s van ziekenhuisopname.
  • Bepaal of ziekenhuisopname met eventueel IC-opname meerwaarde heeft. Een ziekenhuisopname biedt mogelijkheid voor medicatie en ondersteuning door toediening van infuusvloeistof, zuurstof en/of beademing. 
  • De Clinical Frailty Score kan bij de afweging behulpzaam zijn.
  • Bepaal of aanvullende diagnostiek naar en/of behandeling voor andere ziektes in het ziekenhuis nodig zijn.
  • Bespreek de wensen en doelen van de patiënt. 

Beleid bij zuurstofbehoeftige, niet-terminale patiënten die niet opgenomen willen worden

Naar Volledige tekst ›

Zuurstofbehoeftige patiënten hebben een opname-indicatie. Als ziekenhuisopname niet gewenst is, maar herstel nog wel het uitgangspunt is, overweeg dan: 

  • zuurstofbehandeling thuis via een neusbril bij saturatie < 92% en/of ademfrequentie > 24/ min in rust (bij patiënten met COPD: saturatie < 88 tot 90%, afhankelijk van de uitgangssaturatie) 
    • Start met 2 L/min, controleer minimaal 30 minuten na start de saturatie in rust.
    • Streefwaarde saturatie ≥ 92 tot 96% (bij patiënten met COPD ≥ 88 en < 92%, afhankelijk van de uitgangssaturatie). 
    • Hoog zo nodig de dosering op met 1 L/min tot max. 5 L/min).
  • dexamethason bij patiënten met zuurstofbehandeling thuis, bij voorkeur met symptomen > 7 dagen 
    • Geef bij volwassenen 6 mg 1 dd gedurende 10 dagen of korter bij eerder herstel.
    • Schrijf geen dexamethason voor aan COVID-19 patiënten die niet zuurstofbehoeftig zijn.
  • profylactisch laagmoleculairgewicht heparine (zie Tromboseprofylaxe)
  • voor de indicatie antibiotica, zie Antibiotica.

Belangrijkste wijziging

Naar Samenvatting ›
  • Bij COVID-19-patiënten met een hoog risico op een gecompliceerd beloop die < 14 dagen klachten hebben, kan de huisarts inhalatiecorticosteroïden overwegen.

Kernboodschappen

Naar Samenvatting ›
  • COVID-19-patiënten met een lage saturatie lijken geregeld niet benauwd.
  • Verricht diagnostiek naar COVID-19 bij patiënten bij wie u een vermoeden hebt van COVID-19 en die u ziet omdat een klinische inschatting gewenst is. 
  • De PCR-test heeft de voorkeur boven de antigeensneltest. 
  • Wees alert op verslechtering na 7 tot 8 dagen (range 5 tot 12 dagen).
  • Bij een saturatie < 92% tot 94% en/of ademfrequentie > 24/minuut en/of klinisch snelle achteruitgang is ziekenhuisopname geïndiceerd. 
  • Denk bij dyspneu en vermoeden van COVID-19 ook aan andere of bijkomende oorzaken, zoals een acuut coronair syndroom, longembolie, hartfalen, longaanval astma/COPD of een luchtweginfectie door een andere verwekker (bacterieel/viraal).

Inleiding

Naar Samenvatting ›

De ontwikkelingen en (wetenschappelijke) inzichten rondom COVID-19 veranderen snel. De NHG-Standaard is een levende richtlijn die wordt geactualiseerd als daar aanleiding voor is. 

Deze NHG-Standaard behandelt de medisch-inhoudelijke aspecten van COVID-19. Raadpleeg voor organisatorische zaken, zoals infectiepreventie, het NHG-dossier Coronavirus.

Scope

Naar Samenvatting ›

Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van COVID-19 in de acute fase. De acute fase duurt tot ongeveer 4 weken na start van de klachten.

Buiten de scope

Naar Samenvatting ›

Achtergronden

Naar Samenvatting ›

Epidemiologie

Naar Samenvatting ›
  • Op 27 februari 2020 werd de eerste patiënt met COVID-19 in Nederland gemeld. Op 25 mei 2021, 15 maanden later, waren er tot dan toe in totaal 1.631.384 bevestigde patiënten met COVID-19 in Nederland. Het aantal gemelde personen met COVID-19 is gerelateerd aan het testbeleid en de testbereidheid; het aantal personen dat COVID-19 heeft doorgemaakt, zal in werkelijkheid hoger liggen. Op 25 mei 2021 waren tot dan toe 56.412 bewezen of verdachte COVID-19-patiënten opgenomen op de verpleegafdeling van een Nederlands ziekenhuis, van wie 7.627 patiënten overleden. Voor 12.623 patiënten was een IC-opname nodig; 3.432 van deze patiënten overleden.
  • Nederlandse cijfers van december 2020 tot en met 21 februari 2021 laten zien dat in die periode 3,3% van de positief geteste personen in het ziekenhuis werd opgenomen. Van de opgenomen patiënten ging zo’n 17% naar de IC. Naarmate er meer mensen gevaccineerd zijn, zullen deze cijfers veranderen.
Details
Epidemiologie

Nederlandse situatie en regionale prevalentie

Het RIVM houdt actuele informatie bij over het aantal patiënten met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie in Nederland, per regio en per gemeente. Zie Actuele informatie (geraadpleegd 25-5-2021). Stichting Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE) toont de registratie van COVID-19-patiënten op de Nederlandse intensive care (IC) en op verpleegafdelingen (https://www.stichting-nice.nl/, geraadpleegd 25-5-2021).
De regionale prevalentie kan beïnvloed worden door het bestaan van zogenaamde clusters. 1 Er wordt gesproken van een cluster bij meerdere besmette mensen die aan elkaar gerelateerd zijn.

Veiligheidsregio’s

Nederland is opgedeeld in 25 veiligheidsregio’s. Per regio wordt op het coronadashboard van de Rijksoverheid aangegeven wat het risiconiveau van de regio is. Het risiconiveau wordt bepaald op basis van het aantal ziekenhuisopnames en het aantal nieuwe besmettingen per 100.000 inwoners. Er zijn 4 niveaus: ‘waakzaam’ (niveau 1), ‘zorgelijk’ (niveau 2), ‘ernstig’ (niveau 3) en ‘zeer ernstig’ (niveau 4). De coronamaatregelen van de Rijksoverheid worden afgestemd op het risiconiveau in de verschillende regio’s. 

Nivel-surveillance

Het Nivel publiceert wekelijks cijfers over infectieziektengerelateerde symptomen en diagnoses, waaronder COVID-19, op basis van HIS-gegevens van zo’n 350 praktijken verdeeld over Nederland. 

Ziekenhuisopnames

Sinds 1 juni 2020 is het landelijk beleid dat iedereen met klachten zich kan laten testen op SARS-CoV-2. Vanaf 1 december 2020 kunnen ook personen zonder klachten zich laten testen als zij risico hebben gelopen op een besmetting. Het is aannemelijk dat niet alle met SARS-CoV-2 besmette personen daadwerkelijk getest worden; de cijfers zijn daarom niet volledig. Gezien de wijziging in het testbeleid per 1 december 2020 is gerekend met cijfers vanaf deze periode. 2 Sinds 30 november 2020 tot en met 21 februari 2021 zijn er 536.363 personen positief getest op SARS-CoV-2 en gemeld aan de GGD. Volgens de stichting NICE zijn er in deze periode 17.760 patiënten in het ziekenhuis opgenomen met COVID-19, ofwel 3,3% van het totaal aantal positief geteste personen. Van de patiënten die opgenomen werden in het ziekenhuis, werd 17% opgenomen op de IC. 

Wereldwijd

Het ECDC en de WHO houden officiële cijfers over het aantal bevestigde patiënten met COVID-19 wereldwijd en de geografische verspreiding bij.

Sterftecijfer

Naar Samenvatting ›

De infection fatality rate (IFR), het percentage van de besmette patiënten dat overlijdt, werd in 2020 in Nederland geschat op 1% tot 1,3%. Deze schatting is gebaseerd op Nederlandse data over oversterfte en het aantal SARS-CoV-2-besmette personen. Het is een gemiddelde voor de gehele populatie, waarbij er significante verschillen zijn tussen de verschillende leeftijdsgroepen. De IFR stijgt met het toenemen van de leeftijd.

Details
Sterftecijfer

In verschillende studies wordt de mondiale case fatality rate (CFR) berekend op 2,5% tot 4,2%. 3 De samenstelling van een populatie (leeftijd, geslacht, comorbiditeit), kwaliteit en toegankelijkheid van zorg en testbeleid zijn onder andere van invloed op deze cijfers. Voor de infection fatality rate (IFR) wordt geschat hoe het aantal doden zich verhoudt tot het aantal geïnfecteerden (bij de CFR gaat het om het aantal bevestigde personen met COVID-19). Op basis van Nederlandse data over oversterfte en het aantal met SARS-CoV-2 besmette personen wordt de IFR geschat op 1% tot 1,3%. 3

Op basis van leeftijd is er een significant verschil in CFR bij verschillende leeftijdsgroepen. Gebaseerd op cijfers uit Duitsland was deze in de periode van 6 juli t/m 6 september 2020 voor 35- tot 59-jarigen 1%, voor 60- tot 79-jarigen 2%, en voor 80-plussers 11%. 3 In Spanje is een IFR van 1,1% geschat op basis van de oversterfte en seroprevalentie van april tot medio juli 2020. Vanaf 50 jaar stijgt de IFR, waarbij het voor 80-plussers oploopt tot 6,5% voor vrouwen en 16,4 % voor mannen. 3

Incubatietijd

Naar Samenvatting ›

De incubatietijd bedraagt 2 tot maximaal 14 dagen, gemiddeld 5 tot 6 dagen.

Besmettingsweg

Naar Samenvatting ›
  • SARS-CoV-2 is van mens op mens overdraagbaar. Transmissie vindt waarschijnlijk voornamelijk plaats via druppels die vrijkomen uit de neus- en keelholte (druppeltransmissie).
  • Ook aerosolen (zwevende deeltjes) spelen in bepaalde situaties een rol bij de verspreiding van SARS-CoV-2. De Federatie Medisch Specialisten (FMS) heeft medische procedures beschreven die een infectieuze aerosol genereren met SARS-CoV-2.
  • SARS-CoV-2 kan zich via de handen verspreiden. Transmissie vindt ook plaats via indirect contact met besmette oppervlakten of voorwerpen; de grootte van de rol van indirecte overdracht in de verspreiding van SARS-CoV-2 is nog onduidelijk.
  • De kans op besmetting is afhankelijk van een aantal factoren: frequentie van contacten met besmette patiënten, intensiteit en duur van het contact met besmette patiënten en de hoeveelheid virusdeeltjes van besmette patiënten.
Details
Besmettingsweg

Directe overdracht

SARS-CoV-2 is van mens op mens overdraagbaar. Het virus wordt waarschijnlijk, zoals andere coronavirussen, met name overgedragen via druppels die vrijkomen uit de neus- en keelholte (druppeltransmissie) binnen een afstand van 1,5 meter. 3 SARS-CoV-2 is ook aangetroffen in de feces van patiënten, maar fecaal-orale besmetting is niet met zekerheid vastgesteld. 3

Indirecte overdracht

Er zijn aanwijzingen dat ook indirecte overdracht mogelijk is bij COVID-19. 3 Indirecte overdracht kan plaatsvinden wanneer een persoon besmette oppervlakten en voorwerpen heeft aangeraakt waarop voldoende infectieus virus aanwezig is en daarna de mond, ogen of neus aanraakt. Er is geen bewijs voor indirecte overdracht in de publieke ruimte. De grootte van de rol van indirecte overdracht in de verspreiding van SARS-CoV-2 is nog onduidelijk. 3

Aerogene overdracht

Bij aerogene overdracht van een virus vindt overdracht plaats via zwevende deeltjes (aerosolen) in de lucht. Aerosolen spelen in bepaalde situaties een rol bij de verspreiding van SARS-CoV-2. De Federatie Medisch Specialisten (FMS) heeft een overzicht gepubliceerd van medische procedures, zoals bijvoorbeeld intubatie, die een infectieuze aerosol genereren met SARS-CoV-2. 4 Vaak betreft dit handelingen op de IC.

Aerosolvormende handelingen die (zelden) in de huisartsenpraktijk plaatsvinden zijn:

  • cardiopulmonaire reanimatie
  • niet-invasieve beademing
  • handmatige beademing
  • elektrochirurgie (afhankelijk van materiaal)
  • vernevelen

Varianten van SARS-CoV-2

Bij een aantal nieuwe SARS-CoV-2-varianten blijkt de hoeveelheid virusdeeltjes in de bovenste luchtwegen aanzienlijk hoger te zijn dan bij de eerdere varianten. Door een opgetreden mutatie vindt er een betere hechting plaats aan de receptor van menselijke cellen. Hierdoor dringt het virus gemakkelijker de cel binnen, is het aantal benodigde virusdeeltjes om een infectie te veroorzaken lager en wordt de hoeveelheid virusdeeltjes in de cel hoger. Het is met de huidige kennis niet aannemelijk dat door deze mutatie de wijze van overdracht verandert van voornamelijk druppeltransmissie naar voornamelijk aerogene transmissie. 5

Besmettelijke periode en besmettelijkheid

Naar Samenvatting ›
  • De hoeveelheid virusdeeltjes van besmette patiënten lijkt het hoogst 1 tot 2 dagen voor de start van de symptomen tot 5 dagen na de start van de symptomen. 
  • Zowel patiënten met milde als met ernstige COVID-19-klachten kunnen virus uitscheiden in de (pre)symptomatische fase van de ziekte.
  • In de presymptomatische fase kan transmissie plaatsvinden 1 tot 5 dagen voor de start van de symptomen. Het is echter lastig om goed te definiëren wanneer iemand helemaal geen klachten had of milde of vroege symptomen. 
  • Asymptomatische patiënten lijken initieel vergelijkbare hoeveelheden virus te hebben, maar de uitscheiding duurt korter. De rol van asymptomatische transmissie is nog onduidelijk.
  • Hoelang een patiënt met COVID-19 besmettelijk blijft, lijkt afhankelijk te zijn van de ernst van de doorgemaakte ziekte en of een patiënt immuungecompromitteerd is. Zie Isolatieduur wanneer de isolatie van een patiënt met COVID-19 kan worden opgeheven.
  • Herinfecties met SARS-CoV-2 komen voor. Er is echter nog weinig bekend over de mate en de duur van natuurlijke immuniteit na een doorgemaakte infectie. Het lijkt dat de bescherming tegen herinfectie gedurende minstens een half jaar aanwezig is en dat deze bescherming minder is bij personen > 65 jaar dan bij jongere personen. Daarnaast is het nog niet duidelijk of (en in welke mate) personen besmettelijk zijn bij een herinfectie.

Klinisch beeld

Naar Samenvatting ›

Een groot deel van de COVID-19-patiënten presenteert zich met ≥ 1 van de volgende klachten: 

  • hoesten
  • koorts/verhoging
  • verkoudheidsklachten (loopneus, neusverkoudheid, niezen en keelpijn) 
  • benauwdheid/kortademigheid.
  • plotseling verlies van smaak (dysgeusie/ageusie) of reuk (hyposmie/anosmie)

Daarnaast wordt een grote verscheidenheid aan andere klachten gemeld, waaronder koude rillingen, algehele malaise, vermoeidheid, algehele pijnklachten, oculaire pijn, spierpijn, hoofdpijn, schorre stem, pijn bij de ademhaling, duizeligheid, prikkelbaarheid, verwardheid, delier, buikpijn, verlies van eetlust (anorexie), diarree, overgeven, misselijkheid, conjunctivitis en verschillende huidafwijkingen (waaronder maculopapulair exantheem, urticaria, vasculaire en vesiculaire huiduitslag en huidafwijkingen lijkend op perniones). De meest voorkomende minder specifieke klachten zijn algehele malaise, plotseling optredende vermoeidheid, gastro-intestinale klachten, hoofdpijn en spierpijn. 
Bij ouderen kan de klinische presentatie vaker atypisch verlopen, dat wil zeggen zonder de klassieke klachten van koorts, hoesten en benauwdheid. Zij presenteren zich vaker met een atypisch beeld zoals vallen, een knik in het functioneren of een delier.

Details
Klinisch beeld

De frequentie waarmee de verschillende symptomen van COVID-19 worden gemeld is nog onduidelijk. Dit wisselt sterk per onderzoek en is afhankelijk van de onderzochte populatie. 

Zowel de klassieke luchtwegklachten als ook niet-respiratoire symptomen kunnen het ziektebeeld COVID-19 typeren. Zo zijn anosmie/ageusie (soms als enige symptoom) en koorts in alle onderzoeken onderscheidend en worden ook spierpijn, vermoeidheid en anorexie genoemd. 3

Ouderen

Ook oudere patiënten met COVID-19 presenteren zich met variërende klachten. Veelvoorkomende symptomen bij ouderen zijn koorts en hoesten. 6 Een Nederlands onderzoek waarin gegevens van een reeks oudere patiënten met COVID-19 opgenomen in het ziekenhuis beschreven worden, laat zien dat de klinische presentatie bij oudere patiënten vaker atypisch verloopt. 7

Kinderen

Viner et al. 8 laten in een systematische review van reviews zien dat ook voor kinderen en jongvolwassenen (< 20 jaar) koorts en hoesten de meest voorkomende symptomen lijken. Andere symptomen, zoals neusverkoudheid, keelpijn, diarree en overgeven, bleken minder vaak voor te komen. Veel onderzoeken betroffen kinderen die opgenomen waren in het ziekenhuis met COVID-19, vroeg in de pandemie. In de review varieert het aantal asymptomatische kinderen met SARS-CoV-2 tussen de 14,6 en 42%. 8

Gastro-intestinale klachten

Volgens een meta-analyse komen gastro-intestinale symptomen bij 15% van de patiënten voor, met misselijkheid, overgeven, diarree en verminderde eetlust als de meest voorkomende symptomen. Patiënten met ernstige COVID-19 hadden frequenter gastro-intestinale symptomen in vergelijking met niet-ernstig zieke patiënten. 9

Conjunctivitis

Ook conjunctivitis wordt bij COVID-19-patiënten beschreven. 9

Neurologische verschijnselen

Neurologische verschijnselen zijn frequent beschreven, waaronder perifeer neurale aandoeningen zoals verlies van reukzin (anosmie) en smaakzin (ageusie). Deze klachten worden soms als enige symptoom gezien bij COVID-19-patiënten. Daarnaast zijn er andere symptomen/complicaties van het centrale zenuwstelsel gemeld: hoofdpijn, duizeligheid, ataxie, epileptisch insult en acuut cerebrovasculaire ziekte. 9

Huidafwijkingen

Bij COVID-19-patiënten worden regelmatig huidafwijkingen gemeld. De huiduitslag varieert van maculopapulair exantheem, urticaria, vasculaire en vesiculaire huiduitslag tot atypische vormen van huidafwijkingen. Huidafwijkingen lijkend op perniones (wintertenen/winterhanden) komen vaker voor bij jongere patiënten. 10 Mogelijk is (een deel van) de vesiculaire uitslag een gevolg van herpesvirus co-infecties. De meeste patiënten kregen huidafwijkingen na begin van respiratoire symptomen. 11 10

Beloop

Naar Samenvatting ›
  • Het ziektebeeld varieert van milde, niet-specifieke klachten tot (meer) ernstige ziektebeelden met koorts, kortademigheid en pneumonie die kunnen leiden tot acute respiratory distress syndrome (ARDS). Bij een ARDS-beeld kan ook sepsis optreden met eindorgaanfalen, activatie van de stolling en trombo-embolische complicaties (meestal longembolieën en soms een herseninfarct). Ook cardiale complicaties, waaronder myocarditis, worden gezien. 
  • Er zijn ook personen die (bijna) geen klachten ontwikkelen tijdens een infectie met SARS-CoV-2. 
  • Bij een deel van de patiënten kent COVID-19 een bifasisch beloop. Tijdens een eerste milde fase van meestal 7 tot 10 dagen worden de klachten vooral door de virusinfectie zelf veroorzaakt. In deze fase is er meestal geen hypoxemie. In de tweede fase ontstaat er verslechtering, die gekenmerkt wordt door toenemende benauwdheid/kortademigheid, hypoxemie en eventueel respiratoir falen. Deze verslechtering lijkt veroorzaakt te worden door hyperinflammatie met een toename van ontstekingsverschijnselen als gevolg.

Trombo-embolische complicaties

Naar Samenvatting ›

Bij COVID-19 wordt een hogere incidentie gezien aan trombo-embolische complicaties ten opzichte van andere infectieziekten. COVID-19-patiënten die opgenomen zijn op een verpleegafdeling van het ziekenhuis hebben een 3 tot 7 keer verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE) ten opzichte van andere patiënten opgenomen op de verpleegafdeling.

Details
Trombo-embolische complicaties

Risico op veneuze trombo-embolie bij COVID-19-patiënten in de eerste lijn

In een onderzoek naar de incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij 715 patiënten met een bewezen COVID-19-infectie die buiten het ziekenhuis verbleven, werden geen gevallen van VTE geconstateerd na 30 dagen follow-up. 12 Uit een Brits bevolkingsonderzoek met 272.423 patiënten blijkt de incidentie van trombo-embolische complicaties hoger te zijn geweest tijdens de COVID-19-pandemie (met name tijdens het begin) ten opzichte van de jaren daarvoor: RR 1,43 (95%-BI 1,41-1,44). 13 Dit betroffen vooral longembolieën. Ook de sterfte door trombo-embolische complicaties nam met 6,7% toe tijdens de pandemie. 

In een groot retrospectief onderzoek met 10.871 patiënten met COVID-19 in een Amerikaans ziekenhuis bleken 118 patiënten (1%) een longembolie (101/118) of diepveneuze trombose (17/118) te hebben bij opname. 14

Risico op veneuze trombo-embolie bij COVID-19-patiënten in de tweede lijn 

Het risico op VTE bij COVID-19-patiënten op een gewone ziekenhuisafdeling is 3%. 15 Dit percentage is hoger dan gebruikelijk bij opgenomen patiënten: gemiddeld 0,4%-0,8%. 16

Bij systemische infecties kan er activatie van de stolling optreden, die kan variëren van mild tot ernstig. Ook bij patiënten met COVID-19 (met name op de IC) kan er activatie van de stolling optreden. 17 Het beeld lijkt net wat anders dan bij andere infectieziekten (minder bloedingen en minder trombocytopenie), zodat er in plaats van diffuse intravasale coagulopathie (DIC) nu wordt gesproken over een systemische intravasale coagulopathie (SIC). Dit kan gepaard gaan met trombotische complicaties, meestal een longembolie en soms een herseninfarct. Deze trombotische complicaties zijn gecorreleerd met een hoger risico op overlijden. 18

Uit Nederlands onderzoek is gebleken dat de cumulatieve incidentie van trombosecomplicaties bij COVID-19-patiënten op de IC 49% was na gemiddeld 14 dagen. 15

Risicogroepen

Naar Samenvatting ›

Verhoogde kans op een ernstig beloop

Naar Samenvatting ›
Leeftijd en geslacht
Naar Samenvatting ›
  • De belangrijkste risicofactor voor een gecompliceerd beloop is leeftijd. Met name bij patiënten > 70 jaar loopt het risico op een gecompliceerd beloop (sterk) op.
  • Bij mannen is het risico doorgaans hoger dan bij vrouwen. 
Comorbiditeit
Naar Samenvatting ›

Ook comorbiditeit speelt een belangrijke rol. Hoe kwetsbaarder iemand is, hoe hoger de kans op een gecompliceerd beloop. Kwetsbaarheid neemt in het algemeen toe bij hogere leeftijd en met meer/ernstige comorbiditeit.

  • Comorbiditeit met een duidelijk verhoogd risico op een gecompliceerd beloop:
    • sterk verminderde afweer, zoals na een recente beenmergtransplantatie of tijdens chemotherapie
    • (ernstige) chronische nierschade
    • hartfalen
  • Comorbiditeit met een relevant verhoogd risico:
    • hart- en vaatziekten, anders dan hartfalen
    • diabetes mellitus
    • COPD
    • verminderde afweer, zoals actieve behandeling tegen kanker, niet al in de eerste groep (sterk verminderde afweer)
    • levercirrose
    • morbide obesitas (arbitrair, BMI > 40)
Details
Verhoogde kans op een ernstig beloop

LCI-richtlijn COVID-19

In de LCI-richtlijn COVID-19 worden de risicogroepen met een verhoogde kans op een ernstig beloop van COVID-19 benoemd. Het betreft de volgende personen: 

Personen > 70 jaar

Mensen > 70 jaar hebben een verhoogd risico op een ernstig beloop. Kwetsbare ouderen die moeite hebben om hun zelfredzaamheid te behouden, lopen meer risico dan vitale ouderen. De kwetsbaarheid neemt toe met de leeftijd en kan zich uiten op verschillende gebieden. 

Volwassenen (≥ 18 jaar) met onderliggende ziekten 

Volwassenen met bepaalde onderliggende aandoeningen hebben ook een groter risico op een ernstig beloop. Het gaat om volwassenen met:

  • chronische afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen, die vanwege de ernst onder behandeling van een longarts zijn
  • een chronische stoornis van de hartfunctie, die daardoor in aanmerking komen voor de griepprik
  • diabetes mellitus: slecht ingestelde diabetes of diabetes met secundaire complicaties
  • ernstige nieraandoeningen die leiden tot dialyse of niertransplantatie
  • verminderde weerstand tegen infecties door medicatie voor auto-immuunziekten, na orgaan- of stamceltransplantatie, bij hematologische aandoeningen, bij (functionele) asplenie**, bij aangeboren of op latere leeftijd ontstane ernstige afweerstoornissen waarvoor behandeling nodig is, of tijdens en binnen 3 maanden na chemotherapie en/of bestraling bij kankerpatiënten
  • een onbehandelde hiv-infectie of een hiv-infectie met een CD4-getal < 200/mm3
  • ernstig leverlijden in Child-Pugh classificatie B of C
  • morbide obesitas (BMI > 40)

** Vanwege een mogelijk verhoogd risico op een secundaire pneumokokkenpneumonie en niet een verhoogd risico op ernstige COVID-19.

Prognostische risicomodellen

Sinds de start van de COVID-19-pandemie is veel onderzoek verricht naar prognostische risicomodellen voor een gecompliceerd beloop op COVID-19. De definitie van een gecompliceerd beloop bestaat doorgaans uit mortaliteit en/of klinische verslechtering, gedefinieerd als start van invasieve beademing en/of IC-opname. Wijnants et al. hebben de beschikbare literatuur hierover samengevat in een levende systematische review. 19

De beschreven prognostische modellen zijn echter van onvoldoende kwaliteit en niet gevalideerd voor gebruik in de (Nederlandse) huisartsenpraktijk. 

Determinanten die frequent gerapporteerd worden als gecorreleerd aan een slechte prognose bij COVID-19 zijn leeftijd, mannelijk geslacht en comorbiditeit.

Uit Engels onderzoek (data uit 1205 huisartsenpraktijken) naar het risico op COVID-19 gerelateerde sterfte (primaire eindpunt) en ziekenhuisopname (secundair eindpunt) bleek dat de kans op overlijden ten gevolge van COVID-19 tijdens de zogenaamde eerste golf sterk verhoogd was bij patiënten met een recente beenmergtransplantatie, ernstig nierfalen, chronisch hartfalen, patiënten die chemotherapie ontvingen en patiënten > 80 jaar. 

Een aantal patiëntengroepen bleek eveneens een verhoogd risico op overlijden te hebben, maar een minder hoog risico dan de hiervoor genoemde groepen. Het betreft patiënten met hart- en vaatziekten (anders dan hartfalen), diabetes mellitus type 2, COPD, actieve behandeling tegen kanker (niet al in de eerste groep opgenomen), levercirrose en morbide obesitas (arbitrair, BMI > 40). 20

Gezondheidsraad

De Gezondheidsraad (GR) heeft ook risicogroepen voor een gecompliceerd beloop op COVID-19 gedefinieerd voor het advies aan de overheid over de Nederlandse vaccinatiestrategie. 21 Deze risicogroepen komen grotendeels overeen met de risicogroepen in de LCI-richtlijn COVID-19

De GR beschrijft dat berekeningen laten zien dat op IC-afdelingen het risico op sterfte ongeveer vijfmaal hoger is voor 60- tot 65-jarigen (odds ratio (OR) 4,97; 95%-BI 3,33 tot 7,41) en 18 maal hoger voor 80- tot 85-jarigen (OR 18,14; 95%-BI 9,90 tot 33,25) ten opzichte van mensen < 50 jaar. Mensen met chronische aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, longziekten en diabetes mellitus, hebben in vergelijking met gezonde personen ook een verhoogd risico op ernstige ziekte en sterfte. Hun risico op sterfte is ongeveer tweemaal zo hoog ten opzichte van mensen zonder chronische aandoening (data zijn niet gecorrigeerd voor leeftijd).

Conclusie 

De belangrijkste risicofactor voor een gecompliceerd beloop is leeftijd. Bij mannen is het risico doorgaans hoger dan bij vrouwen. De werkgroep is ten aanzien van comorbiditeit gekomen tot een onderverdeling tussen comorbiditeit met een duidelijk verhoogd risico en comorbiditeit met een relevant verhoogd risico. Dit hebben we gedaan naar analogie van andere infectieziekten. We hebben hierbij grotendeels gebruik gemaakt van de beschikbare literatuur 20 en hebben beoogd aan te sluiten bij de LCI-richtlijn COVID-19 en de GR. 

Verhoogde kans op besmetting met SARS-CoV-2

Naar Samenvatting ›
  • Personen met een verstandelijke handicap woonachtig in een instelling
  • Personen woonachtig in een verpleeghuis
Details
Verhoogde kans op besmetting

In de LCI-richtlijn COVID-19 worden de groepen met een verhoogde kans op besmetting beschreven. 3

Etniciteit

Naar Samenvatting ›

Bepaalde etnische minderheidsgroepen lijken meer kans te hebben om geïnfecteerd te worden met SARS-CoV-2. Hier zijn veel mogelijke verklaringen voor, zoals het leven in grotere huishoudens met meerdere generaties bij elkaar, vaker een laag sociaaleconomische status met grotere kans op kleine behuizing of accommodatie met gedeelde faciliteiten, vaker een beroep met minder mogelijkheden tot afstand houden of minder de gelegenheid om thuis te werken met daardoor meer kans op besmetting. Er is geen onbetwist bewijs dat een specifieke etniciteit een onafhankelijke risicofactor is voor een ernstig beloop van COVID-19.

Details
Etniciteit

In een systematische review en meta-analyse laten Sze et al. 22 zien dat bepaalde etnische minderheidsgroepen meer kans hebben om geïnfecteerd te worden met SARS-CoV-2. Er is geen bewijs van hoge kwaliteit 22 23 dat een specifieke etniciteit een onafhankelijke risicofactor is voor een ernstig beloop van COVID-19. 

Zwangerschap en lactatie

Naar Samenvatting ›

Kans op infectie

Naar Samenvatting ›

Op basis van de huidige inzichten lijken zwangere vrouwen geen verhoogd risico te hebben om geïnfecteerd te worden met SARS-CoV-2. Transmissie van SARS-CoV-19 vindt waarschijnlijk, net als bij andere virale luchtweginfecties, niet plaats via borstvoeding.

Kans op ernstig beloop

Naar Samenvatting ›
Zwangere
Naar Samenvatting ›
  • COVID-19 kan, net als de meeste andere virale luchtweginfecties, bij een zwangere ernstiger verlopen, zeker wanneer er sprake is van onderliggend lijden of van zwangerschapscomplicaties. Dit geldt met name voor het derde trimester (≥ 28 weken) van de zwangerschap, vanwege de mechanische beperking door de groeiende buik met als gevolg verkleining van de longcapaciteit. Hierdoor treden vaker complicaties op, zoals een pneumonie. 
  • Er zijn geen aanwijzingen dat de symptomen en het beloop van COVID-19, afgezien van bovenstaande, bij zwangere vrouwen anders zijn dan bij niet-zwangeren. 
Ongeboren kind
Naar Samenvatting ›

Er is geen bewijs dat SARS-CoV-2 de kans op een miskraam of aangeboren afwijking verhoogt. 

Details
Zwangerschap en lactatie

Er is geen bewijs dat SARS-CoV-2 de kans op een miskraam of aangeboren afwijking verhoogt. Er lijkt wel een hoger percentage vroeggeboorten te zijn, mogelijk te verklaren door eerder medisch ingrijpen en sterk afhankelijk van het gevoerde medisch beleid. Transplacentaire transmissie in het derde trimester is enkele keren beschreven. Dit lijkt niet te leiden tot grote problemen bij de ongeboren baby. 3 24

Kinderen

Naar Samenvatting ›
  • De besmettelijkheid neemt toe met de leeftijd: hoe jonger het kind, hoe kleiner de rol bij de verspreiding van SARS-CoV-2.
  • De ziekte verloopt bij kinderen in het algemeen veel milder dan bij volwassenen. Indien kinderen symptomatisch zijn, zijn koorts en hoesten de meest voorkomende klachten. Voor de meeste kinderen met een chronische aandoening lijkt een infectie met SARS-CoV-2 niet ernstiger te verlopen dan bij gezonde kinderen. 
Details
Kinderen

Incidentie

Op basis van gegevens van de GGD’en hebben kinderen van 0-17 jaar een kleiner aandeel in het aantal positief gemelde personen dan volwassenen, terwijl zij 20,7% van de bevolking uitmaken. Vanaf 6 januari 2021 tot en met 5 april 2021 vertegenwoordigden kinderen 14,6% (0-3 jaar 0,9%; 4-11 jaar 6,9%; 12-17 jaar 6,8%) van de positief gemelde personen. 25 Het aantal positief gemelde personen is echter gerelateerd aan het landelijk testbeleid en er kan daardoor sprake zijn van onderrapportage.
De gegevens van de GGD’en komen overeen met het beeld uit andere gegevensbronnen. Wereldwijd zijn er relatief weinig kinderen met COVID-19 gemeld.

Ernst van de ziekte

COVID-19 verloopt bij kinderen in het algemeen mild; zij hoeven bijna nooit opgenomen te worden in het ziekenhuis. 3 25 26 Indien kinderen symptomatisch zijn, hebben zij dezelfde symptomen als volwassenen. De meest voorkomende klachten zijn koorts en hoesten. 8 In 2020 was 0,7% van alle patiënten met COVID-19 in het ziekenhuis < 18 jaar, waarvan de meerderheid < 4 jaar. 25 De Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft voor kinderen < 18 jaar met onderliggend lijden separaat adviezen opgesteld. In zeldzame gevallen zal de behandelend kinderarts een aangepast advies geven. 

Multisystem Inflammatory Syndrome – Children (MIS-C)

Naar Samenvatting ›
  • MIS-C is een zeer zeldzame, levensbedreigende ontstekingsreactie die op kan treden bij kinderen na doorgemaakte COVID-19. 
  • De complicatie MIS-C wordt enkele weken tot enkele maanden na doorgemaakte COVID-19 gezien. Het beeld begint vaak met koorts en de klachten nemen toe in ernst in de loop van enkele dagen. 
  • MIS-C kan zich uiten als: 
    • een beeld dat lijkt op de ziekte van Kawasaki (conjunctivitis of mucocutane inflammatie) (1)
    • een beeld dat zich uit met cardiale betrokkenheid (onder andere hartfalen) en/of gastro-intestinale klachten (onder andere buikpijn) en/of coagulopathie (2)
    • een mengbeeld van 1 en 2
  • De cardiale problematiek kan na enkele dagen plots verergeren. Het buikbeeld kan imponeren als een acute buik.
Details
Multisystem Inflammatory Syndrome – Children (MIS-C)

MIS-C (Multisystem Inflammatory Syndrome – Children) is een ernstige ontstekingsreactie die kan optreden bij kinderen na COVID-19, waarbij meerdere orgaansystemen zijn aangedaan. Dit hyperinflammatiesyndroom wordt ook wel aangeduid als ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS).

Achtergrond

Kort na de 'eerste golf' van de COVID-19-pandemie in het voorjaar van 2020 meldden meerdere landen een stijgende incidentie van een M. Kawasaki-achtig ziektebeeld bij kinderen, dat in verband werd gebracht met COVID-19. Een causale relatie is vooralsnog niet aangetoond, maar wegens het hoge aandeel COVID-19 positief geteste patiënten en de relatie in de tijd met de COVID-19-pandemie wordt inmiddels gesproken van een 'COVID-geassocieerd' syndroom. 27

Epidemiologie

In Nederland was er in september 2020 bij 30 patiënten de diagnose gesteld. 27

Klinisch beeld en beloop 

  • De complicatie MIS-C ontwikkelt zich meestal 2 tot 6 weken na COVID-19, maar kan zich ook nog na langere tijd (maanden) manifesteren. 
  • Het ziektebeeld kenmerkt zich door een ontstekingsreactie waarbij meerdere orgaansystemen betrokken kunnen zijn. 
  • Patiënten krijgen veelal eerst koorts en worden toenemend ziek in de daaropvolgende dagen. Afhankelijk van het betrokken orgaansysteem kan MIS-C zich uiten als: 
    • een beeld dat lijkt op de ziekte van Kawasaki: rash, bilaterale non-purulente conjunctivitis of mucocutane inflammatie (mond, handen of voeten)
    • een beeld dat zich uit met cardiale betrokkenheid (onder andere hartfalen) en/of gastro-intestinale klachten (diarree, braken of buikpijn) en/of tekenen van co-agulopathie 
    • een mengbeeld van bovenstaande

De buikklachten kunnen zo ernstig zijn dat het imponeert als een acute buik. De cardiale problemen kunnen na enkele dagen plots verergeren. 27

Veelvoorkomende symptomen bij MIS-C
  • Persisterende koorts > 38,5 °C
  • Hoofdpijn 
  • Buikpijn, braken en/of diarree
  • Verwardheid 
  • Conjunctivitis
  • Collaps 
  • Hoesten, keelpijn en/of respiratoire klachten
  • Lymfadenopathie 
  • Zuurstofbehoefte
  • Huiduitslag
  • Pijn op de borst
  • Roodheid van de tong, lippen en/of farynx 
  • Hypotensie (cardiogene en/of vasoplege shock)
  • Vervellingen en/of zwelling extremiteiten

Differentiaaldiagnose

De differentiaaldiagnose bevat andere (zeldzame) veelal infectieuze dan wel inflammatoire aandoeningen, zoals (incomplete) M. Kawasaki, Toxic Shock Syndroom, sepsis, macrofagen activatie syndroom (MAS), virale myocarditis, HLH, SLE, systemische JIA, systemische vasculitiden en hematologische maligniteiten. 27

Diagnose

De diagnose MIS-C wordt gesteld in de tweede lijn. De WHO heeft de volgende casusdefinitie opgesteld: 28

  • Kinderen en adolescenten 0-19 jaar met koorts ≥ 3 dagen
  • EN 2 van de volgende kenmerken:
    • Rash of bilaterale non-purulente conjunctivitis of mucocutane inflammatie (mond, handen of voeten)
    • Hypotensie/shock
    • Tekenen van mycarddysfunctie: pericarditis, valvulitis, coronairafwijkingen (inclusief echografische bevindingen of verhoogd troponine/NT-proBNP)
    • Tekenen van coagulopathie (PT, APTT, D-dimeren)
    • Acute gastro-intestinale verschijnselen (diarree, braken of buikpijn)
  • EN verhoogde inflammatiemarkers (BSE, CRP of calcitonine)
  • EN geen andere voor de hand liggende microbiële verwekker van inflammatie, zoals bacteriële sepsis, stafylokokken of streptococcen toxic shock syndroom
  • EN bewijs van COVID-19 (RT-PCR, antigeentest of serologie), of gedocumenteerd contact met COVID-19-patiënt.

Conclusie

MIS-C is een postinfectieuze, zeer zeldzame, maar levensbedreigende complicatie van COVID-19 op de kinderleeftijd. 29

Meldingsplicht

Naar Samenvatting ›

COVID-19 is aangemerkt als een groep A-meldingsplichtige ziekte. Hoewel het een groep A-meldingsplichtige ziekte is, hoeven tot nader order alleen bevestigde personen gemeld te worden aan de GGD.

Persoon met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie

Naar Samenvatting ›

Een persoon heeft een bevestigde SARS-CoV-2 infectie als de infectie is vastgesteld met een gevalideerde PCR- of andere nucleïnezuuramplificatietest of een in Nederland gevalideerde antigeen(snel)test. 

Richtlijnen diagnostiek

Naar Samenvatting ›

Patiënten met COVID-19 presenteren zich met een verscheidenheid aan klachten (zie Klinisch beeld). De aanbevelingen in deze standaard zijn aanvullend op reeds bestaande NHG-Standaarden. Voor het scheiden van patiëntenstromen, zie Organisatie van de zorg

Spoed

Naar Samenvatting ›

Maak in spoedeisende situaties gebruik van de ABCDE-systematiek. Bij een instabiele ABCDE: zie NHG-Behandelrichtlijn Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties

Anamnese

Naar Samenvatting ›

De ingangsklacht(en) kan/kunnen zeer verschillend zijn. 

Vraag naar:

  • koorts
  • hoesten 
  • verkoudheidsklachten, keelpijn
  • kortademigheid/benauwdheid, vermoeidheid/inspanningstolerantie. Vraag concreet naar bijvoorbeeld toiletgang, traplopen, verschil in inspanningstolerantie ten opzichte van de vorige dag
  • plotseling verlies van smaak- en/of reukvermogen (zonder neusverstopping)

Vraag, afhankelijk van de ingangsklacht(en) en de ernst van de klachten, naar meer of minder van mogelijk bijkomende klachten:

  • algemene klachten: koude rillingen, algehele malaise, spierpijn, algehele pijnklachten
  • gastro-intestinale klachten: buikpijn, verlies van eetlust, diarree, overgeven, misselijkheid
  • centraal zenuwstelsel: hoofdpijn, duizeligheid, prikkelbaarheid/verwardheid/delier 
  • overig: oculaire pijn, conjunctivitis, huidafwijkingen

Vraag daarnaast naar: 

  • duur van de klachten en of er sprake is van een snelle achteruitgang. Een snelle achteruitgang wordt meestal 7 tot 8 dagen na het begin van de klachten (range 5 tot 12 dagen) gezien, soms na initiële verbetering 
  • risicofactoren voor een ernstig beloop (zie Risicogroepen)
  • redenen voor een verhoogde kans op COVID-19:
    • contact in de afgelopen 10 dagen met een persoon met bewezen COVID-19 
    • afgelopen 10 dagen in land geweest met oranje of rood reisadvies 
    • werkomstandigheden waarbij geen afstand gehouden kan worden
    • bepaalde woonomstandigheden (zoals wonen in instelling)
  • vaccinatiestatus COVID-19 

Besteed aandacht aan de zorgen van de patiënt en ga na wat de hulpvraag is:

  • angst voor COVID-19
  • gevolgen voor de werksituatie, thuissituatie en eventuele (thuis)zorg
  • behandelwensen van de patiënt (zoals wel/geen ziekenhuisopname)
Details
Anamnese

Patiënten met COVID-19 ervaren relatief weinig klachten van kortademigheid, terwijl er toch sprake kan zijn van hypoxemie; mogelijk geven vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie hier een betere indruk van.

Lichamelijk onderzoek

Naar Samenvatting ›

Algemeen

Naar Samenvatting ›
  • Beoordeel de algemene toestand en mate van ziek zijn, waaronder koorts, verwardheid en sufheid. Let op tekenen van dehydratie.
  • Bepaal zuurstofsaturatie, adem- en hartfrequentie en zo nodig de bloeddruk.
  • De saturatie geeft een indruk van de ernst van COVID-19. Een niet-benauwd ogende patiënt met een normale of licht verhoogde ademhalingsfrequentie kan toch een (zeer) lage saturatie hebben. Meet bij twijfel de saturatie nogmaals nadat de patiënt zich kort heeft ingespannen.
  • Vergelijk de situatie zo mogelijk met eerdere dagen.
Details
Zuurstofsaturatiemeting 

Betrouwbaarheid van saturatiemeting

De belangrijkste factoren die de betrouwbaarheid van een meting met een saturatiemeter beïnvloeden zijn: 30

  • de accuratesse van de meter
  • de omstandigheden waarin de meting wordt afgenomen 

Omstandigheden

Voorbereiding
  • Meet binnenshuis en in rust. 
  • Verwijder zo nodig nagellak.
  • Verwarm koude vingers voor de meting.
Meting
  • Gebruik bij voorkeur de wijs- of middelvinger.
  • Meet gedurende 30-60 seconden en neem de meest voorkomende waarde.
  • Herhaal de meting bij een afwijkende waarde. 
  • Gebruik alleen waarden als er ook een sterk hartslagsignaal is.
Lichamelijk onderzoek

In de paragraaf ‘Lichamelijk onderzoek’ zijn geen verrichtingen opgenomen specifiek gericht op kinderen. Het overgrote deel van de kinderen met COVID-19 heeft milde klachten en deze paragraaf zal daarom met name gebruikt worden voor volwassenen. Voor de beoordeling van de mate van ziek zijn bij kinderen, verwijzen we naar de NHG-Standaard Acuut hoesten

Symptomen die passen bij een bovensteluchtweginfectie

Naar Samenvatting ›

Onderzoek het kno-gebied op geleide van de anamnese. 

Symptomen die passen bij een ondersteluchtweginfectie

Naar Samenvatting ›

Onderzoek de longen. Let hierbij op: 

  • mogelijke aanwijzingen voor een pneumonie, verslechtering of longaanval astma/COPD of andere aandoening 
  • longgeluiden en lokale afwijkingen (pleurawrijven, crepitaties, éénzijdige auscultatoire afwijking, demping (zie ook NHG-Standaard Acuut hoesten))

Overig

Naar Samenvatting ›

Verricht zo nodig ander lichamelijk onderzoek op geleide van de anamnese.

Aanvullend onderzoek

Naar Samenvatting ›

Voor de diagnostiek naar COVID-19 kan onderscheid gemaakt worden tussen testen naar een acute infectie met SARS-CoV-2 (PCR-test en antigeensneltest met behulp van een neus(keel)uitstrijk) en testen naar een in het verleden doorgemaakte COVID-19 (serologische antilichaamtest in het bloed). 

Diagnostiek naar acute infectie SARS-CoV-2

Naar Samenvatting ›
  • Verricht diagnostiek naar COVID-19 bij patiënten bij wie u een vermoeden hebt van COVID-19 en die u ziet omdat een klinische inschatting gewenst is. 
  • Om de diagnose COVID-19 te stellen bij patiënten met klachten in de huisartsenpraktijk heeft de PCR-test de voorkeur boven de antigeensneltest. Indien een snelle diagnose gewenst is, bijvoorbeeld voor het verdere medische beleid of voor de organisatie van de zorg, kan een antigeensneltest ingezet worden.
  • Houd rekening met een fout-negatieve testuitslag. Overweeg bij aanhoudende klachten (opnieuw) een PCR-test af te nemen bij een sterk vermoeden van COVID-19.
Details
Diagnostiek naar acute infectie SARS-CoV-2

Landelijk testbeleid

Sinds 1 juni 2020 is het landelijk beleid dat iedereen met vermoeden van COVID-19 zich kan laten testen door de GGD. Met de GGD zijn afspraken gemaakt wie welke patiënten test. Zie voor meer informatie over de rolverdeling de Leidraad uitvoering testen op COVID-19 bij patiënten extramuraal.

Diagnostiek naar acute infectie

De klinische sensitiviteit van PCR naar SARS-CoV-2 wordt geschat op ongeveer 70-90%. 31 De betrouwbaarheid van deze test wordt beïnvloed door meerdere factoren, waaronder de ziektedag en de afnametechniek. 31 De PCR-test wordt gezien als de gouden standaard in de diagnostiek naar SARS-CoV-2. 32 De sensitiviteit van een PCR-test is hoger dan die van een antigeensneltest. 32 Patiënten die getest worden in de huisartsenpraktijk zijn patiënten die gezien worden omdat een klinische inschatting gewenst is. Betrouwbare diagnostiek is bij deze patiënten daarom extra van belang. De PCR-test heeft daarom de voorkeur boven de antigeensneltest.

PCR-diagnostiek
Naar Samenvatting ›

Neem een keel- en neusuitstrijk af in de acute fase (grofweg de eerste week). Kijk voor de juiste afnametechniek op de LCI-website.

Details
PCR-diagnostiek

Betrouwbaarheid PCR-test 

  • PCR naar SARS-CoV-2 in neus- en keelswabs is het meest sensitief in de acute fase (deze fase loopt tot 6 tot 9 dagen na het ontstaan van de klachten). 31 32
  • Een test kan al afgenomen worden op de eerste ziektedag.
  • De klinische sensitiviteit van PCR naar SARS-CoV-2 wordt geschat op ongeveer 70-90%, de specificiteit op minimaal 95%. 31
  • De betrouwbaarheid van de test wordt beïnvloed door een aantal factoren: 31
    • stadium van de ziekte
    • ernst van de symptomen
    • het moment van monstername ten opzichte van de start van klachten
    • het soort patiëntmateriaal (bijvoorbeeld neus- en/of keelmonster, of dieper uit de luchtwegen, zoals sputum of bronchoalveolaire lavage (BAL))
    • de juiste afnametechniek
    • het soort wattenstok en transport medium en bewaar- en transportcondities

Uitvoering

Om materiaal te besparen is het mogelijk om met 1 wattenstok zowel neus als keel te bemonsteren of 2 wattenstokken in 1 buis met verzendmedium te versturen.

Antigeensneltest
Naar Samenvatting ›
  • Neem een neus(keel)uitstrijk af in de acute fase (grofweg de eerste week) en bij voorkeur tijdens de eerste ziektedagen.
  • Meld een positieve testuitslag bij de GGD.
Details
Antigeensneltest

Wat is een antigeensneltest? 

Een antigeensneltest toont met antilichamen, op 1 specifiek moment, de aanwezigheid van viruseiwit (antigeen) aan in materiaal dat is verkregen met een uitstrijk uit de (keel- en) neusholte.

Antigeensneltesten detecteren virussen bij personen met een grotere hoeveelheid virusdeeltjes. Dit zijn de personen die potentieel, op dat moment, als het meest besmettelijk worden beschouwd (zie figuur 1).

Figuur 1. Hoeveelheid virusdeeltjes (viral load) in de tijd.

 

Testeigenschappen 

De antigeensneltesten die tot nu toe geëvalueerd zijn in een (voornamelijk) mild symptomatische populatie geven gemiddeld 0 tot 33% fout-negatieve uitslagen ten opzichte van de PCR-test. Als er alleen gekeken wordt naar monsters met een relatief hoge hoeveelheid virusdeeltjes (Cycle Treshold (Ct)-waarde < 30), is het percentage fout-negatieve uitslagen sterk gereduceerd (~ 5 tot 10%). 33 De sensitiviteit van de antigeensneltesten is het hoogst rondom het begin van de klachten. Bij personen met langer durende klachten (langer dan een week) daalt de sensitiviteit aanzienlijk. 34 De specificiteit van antigeensneltesten is hoog; een positieve antigeensneltest wordt daarom als betrouwbaar beschouwd.

Landelijk beleid 

Antigeensneltesten worden op dit moment vooral ingezet in de GGD-teststraten voor de screening van personen met milde klachten. Personen die in de zorg werken, personen die in contact staan met kwetsbare personen en personen die deel uitmaken van een bron- en contactonderzoek krijgen in de GGD-teststraat in principe de gevoeligere PCR-test.

Ook bij ernstig zieke of kwetsbare personen bij wie er een vermoeden is van COVID-19 heeft de PCR-test de voorkeur. Indien er bij deze personen een antigeensneltest is uitgevoerd, adviseert het RIVM om bij een negatieve testuitslag deze uitslag te controleren met een PCR-test. 35

Antigeensneltesten in de huisartsenpraktijk 

De huisarts verricht diagnostiek naar COVID-19 bij patiënten bij wie een klinische inschatting gewenst is. Dit kan met een PCR-test. Indien een snelle diagnose gewenst is, bijvoorbeeld voor het verdere medische beleid of voor de organisatie van de zorg, kan de huisarts een antigeensneltest uitvoeren.

Conclusie 

Antigeensneltesten zijn in staat om COVID-19 aan te tonen bij personen met een verhoogde hoeveelheid virusdeeltjes. De grootste piek wordt gezien rondom de eerste ziektedag. Na de eerste ziektedagen neemt de sensitiviteit van antigeensneltesten af.

Voor het stellen van de diagnose COVID-19 bij personen met klachten in de huisartsenpraktijk heeft de PCR-test de voorkeur boven de antigeensneltest. Indien een snelle diagnose gewenst is, bijvoorbeeld voor het verdere medische beleid of voor de organisatie van de zorg, kan de huisarts een antigeensneltest inzetten. 

Randvoorwaarden voor het uitvoeren van antigeensneltesten

  • De test heeft een CE-markering.
  • De test is gevalideerd* voor de doelgroep en het doel. 
  • De (keel-/)neusuitstrijk wordt afgenomen door een goed geïnstrueerde persoon in volledige PBM.
  • De uitvoer van de antigeensneltest vindt plaats in een flowkast of door personeel in volledige PBM.
  • De uitvoerende instantie draagt er zorg voor dat monsters en cassette ondubbelzinnig traceerbaar zijn tot een geïdentificeerd persoon.
  • De uitvoerende instantie draagt er zorg voor dat gebruikt afnamemateriaal en antigeencassettes als biologisch besmet materiaal afgevoerd worden. In de huisartsenpraktijk conform de richtlijn infectiepreventie (als materiaal met infectierisico), zie bijlage B en C op https://www.nhg.org/themas/publicaties/infectiepreventief-handelen-specifieke-situaties-de-praktijk
  • Testresultaten worden vastgelegd in een (laboratorium)informatiesysteem. 
  • Zoals bij elk Point of Care (POC)-gebruik maakt de uitvoerende instantie afspraken over wie waarvoor verantwoordelijk is. Zie ook de Richtlijn point of care testing (POCT) in de huisartsenzorg
  • Bij de uitvoerende instantie is adequate kennis aanwezig om de testresultaten te interpreteren en vervolgacties uit te zetten (zoals noodzaak aanvullende PCR-test, quarantaineplicht en besmettelijkheid). De huisarts is ter plekke beschikbaar voor overleg en ondersteuning. 
  • De uitvoerende instantie draagt zorg voor goede (schriftelijke), tijdige communicatie naar de geteste persoon over het testresultaat en de interpretatie ervan.

* In de Rapportage Status validatie SARS-CoV-2 Antigeen sneltesten (versie 27 mei 2021 > tabel 3) staan antigeensneltesten vermeld die zijn gevalideerd door ISO 15189 geaccrediteerde laboratoria voor mensen met klachten passend bij COVID-19. Er lopen meerdere validatiestudies voor antigeensneltesten naar COVID-19. 33

Serologische diagnostiek naar doorgemaakte COVID-19

Naar Samenvatting ›
  • Het is mogelijk om antistoffen tegen COVID-19 aan te tonen in het bloed. Serologische diagnostiek is over het algemeen niet zinvol, behalve bij langdurige klachten waarvoor initieel geen PCR werd verricht of de PCR-test negatief was en het consequenties heeft voor de patiënt.
  • Verricht serologische diagnostiek niet eerder dan 14 dagen na de eerste ziektedag en bij voorkeur pas na 4 weken voor een betrouwbaardere uitslag. 
  • Gebruik geen point-of-care antilichaamtest (serologische sneltest) om antilichamen aan te tonen bij de diagnostiek naar in het verleden doorgemaakte COVID-19. Geen enkele serologische sneltest blijkt te voldoen aan de vereiste testkenmerken voor een verantwoord gebruik in de huisartsenpraktijk. 
Details
Serologische diagnostiek naar doorgemaakte COVID-19

Inleiding

Er worden verschillende serologische testen (‘immuniteitstesten’) aangeboden om te bepalen of iemand COVID-19 heeft doorgemaakt. Het gaat zowel om een laboratoriumtest (veneuze bloedafname) als om een point-of-care test (POCT/sneltest, vingerprik), waarbij de uitslag binnen enkele minuten bekend is.

Het doel van serologische diagnostiek is het aantonen van antilichamen (immuunreactie).Dit is dus anders dan het doel van een PCR-test, waarbij het gaat om het aantonen of uitsluiten van een huidige infectie met COVID-19.

Task Force Serologie

Landelijk worden voortdurend de verschillende serologische testen (IgM/IgG) onderzocht onder leiding van artsen-microbioloog en het RIVM. Zij hebben zich verenigd in de Task Force Serologie.

Serologische diagnostiek in het laboratorium

In steeds meer laboratoria is serologische diagnostiek naar doorgemaakte
COVID-19 mogelijk. De Task Force Serologie heeft een rapport opgesteld met daarin een overzicht van de kwaliteit van de beschikbare serologische testen voor gebruik in het laboratorium.

Uit deze analyse blijkt 1 test betrouwbaar te zijn (sensitiviteit: > 95%; specificiteit: > 98%) bij zowel ernstig zieke patiënten met COVID-19 als bij patiënten met milde klachten of asymptomatische infecties, waarbij materiaal is afgenomen > 14 dagen na het begin van de klachten (Wantai total Ab test).

De hoogste gevoeligheid wordt gevonden zo’n 4 weken na het begin van de klachten. In toenemende mate worden ook andere serologische testen (ELISA en auto-analyzertesten) gevalideerd en geïmplementeerd; updates hierover voor laboratoria volgen regelmatig. 36

Point-of-care tests (sneltesten)

De Task Force Serologie onderzocht verschillende sneltesten voor de diagnostiek van doorgemaakte COVID-19. Voor gebruik bij individuele patiënten is aangehouden dat IgG- en IgM-testen een specificiteit > 98% en een sensitiviteit > 95%, vanaf 14 dagen na het ontstaan van klachten, moeten hebben.

Conclusie: geen enkele sneltest naar antilichamen blijkt te voldoen aan de vereiste testkenmerken voor een verantwoord gebruik in de huisartsenpraktijk. 37

Beperkingen serologische diagnostiek naar antilichamen

Serologische diagnostiek kent een aantal beperkingen:

  • Het duurt enige tijd voordat antilichamen gevormd zijn. Het lijkt erop dat het tot een maand na de eerste ziektedag duurt totdat > 90% van de geïnfecteerden met COVID-19 antilichamen gevormd heeft.
  • Een deel van de met SARS-CoV-2 geïnfecteerde mensen die asymptomatisch zijn gebleven of slechts milde klachten hebben gehad, lijkt nauwelijks of geen antilichamen te vormen.
  • Antilichamen verdwijnen vaak na enige tijd. De snelheid waarmee antilichamen verdwijnen is onderhevig aan persoonlijke variatie en is afhankelijk van de ziekteverwekker en de ernst van de doorgemaakte infectie.

De interpretatie van serologische antilichaamtests is dus afhankelijk van een aantal factoren, zoals de fase van de ziekte, de mate van ziek zijn én de validatie van de gebruikte laboratoriumtest. Interpretatie van serologische antilichaamtests gebeurt dan ook bij voorkeur door een expert (de medisch microbioloog van het laboratorium). 36

Plaats van serologische diagnostiek naar antilichamen voor doorgemaakte COVID-19 in de huisartsenpraktijk

Voor de diagnostiek naar een huidige infectie met COVID-19 is een PCR-test eerste keus. Een serologische test naar doorgemaakte COVID-19 kan medisch-inhoudelijk meerwaarde hebben.

  • Aantonen van een recente infectie bij een hoge verdenking en een negatieve PCR.
  • Aantonen van een recente infectie indien PCR niet is verricht/onmogelijk is.
  • Als de uitslag invloed heeft op het medisch beleid, bijvoorbeeld als een positieve serologische testuitslag COVID-19 zo aannemelijk maakt dat het inzetten van diagnostiek naar andere verwekkers achterwege kan blijven.

In de huisartsenpraktijk zal de vraag naar serologische diagnostiek met name aan de orde zijn bij patiënten met persisterende klachten na mogelijke COVID-19, waarbij geen PCR verricht is of deze negatief was.
De precieze meerwaarde van serologische diagnostiek naar COVID-19 zal in de loop van de tijd moeten blijken. 

Immuniteit en bescherming

Serologie kan inzicht geven of iemand een bepaalde infectie heeft doorgemaakt en aantonen of er antistoffen aanwezig zijn.
COVID-19 is een nieuwe infectieziekte waarover nog veel onzekerheden bestaan. Zo zijn er dus ook nog veel onzekerheden over het verloop van de immuunrespons bij deze infectie (van asymptomatisch tot ernstig met dodelijke afloop) en de mate en duur van beschermende immuniteit in relatie tot het klinische verloop. Een doorgemaakte infectie met SARS-CoV-2 kan niet zomaar gelijkgesteld worden aan volledige immuniteit. 36

Diagnostiek naar DVT en longembolie

Naar Samenvatting ›
Details
Diagnostiek naar DVT en longembolie

De strategie van een beslisregel in combinatie met een D-dimeertest is niet gevalideerd voor patiënten met (een hoge verdenking op) COVID-19. Bij patiënten met COVID-19 is het te verwachten dat de D-dimeertest vaker positief zal zijn door de infectie. De negatief voorspellende waarde is echter nog altijd hoog. Een lage score op de beslisregel in combinatie met een negatieve D-dimeer sluit VTE vrijwel uit. Een positieve D-dimeer moet gevolgd worden door nader radiologisch onderzoek. Zie verder de NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie.

Diagnostiek bij patiënten met acuut hoesten

Naar Samenvatting ›

Evaluatie

Naar Samenvatting ›
  • Stel de diagnose COVID-19 bij klachten passend bij COVID-19 en een positieve PCR- of antigeensneltest. 
  • Stel vast dat een patiënt COVID-19 heeft doorgemaakt bij een positieve serologische antilichaamtest in het bloed. 
  • Bij een positieve SARS-CoV-2-test en afwezigheid van klachten, is er sprake van een a- of presymptomatische SARS-CoV-2-besmetting.

Differentiële diagnostiek (niet uitputtend)

Naar Samenvatting ›

De differentiële diagnostiek bij vermoeden van COVID-19 of complicaties daarvan kan moeilijk zijn. Hieronder staan enkele ziektebeelden met klachten die kunnen lijken op COVID-19 of kunnen samengaan met COVID-19. De diagnostiek en het beleid van deze aandoeningen vallen buiten het bestek van deze standaard.

Differentiële diagnostiek

Naar Samenvatting ›
Longembolie
Naar Samenvatting ›

Onverklaard en relatief plotselinge toename van benauwdheid; benauwdheid en een tachycardie (arbitrair > 100 per minuut); zie NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie.

Acuut coronair syndroom
Naar Samenvatting ›

(Hevige) retrosternale pijn, al dan niet met uitstraling, zeker indien het gepaard gaat met vegetatieve verschijnselen; bij ouderen en patiënten met diabetes mellitus ook bij plotseling optredende dyspneu; zie NHG-Standaard Acuut coronair syndroom.

Hartfalen
Naar Samenvatting ›

Kortademigheid, orthopneu, verminderde inspanningstolerantie, vermoeidheid, zwelling van de enkels; zie NHG-Standaard Hartfalen.

Longaanval astma/COPD
Naar Samenvatting ›

Toename van dyspneuklachten, hoesten of piepen, auscultatoire afwijkingen bij bekende astma of COPD; zie NHG-Standaarden COPD, Astma bij volwassenen en Astma bij kinderen.

Luchtweginfectie door verwekker anders dan SARS-COV-2
Naar Samenvatting ›

Koorts, hoesten, verkoudheidsklachten, eenzijdige auscultatoire afwijkingen; zie NHG-Standaard Acuut hoesten.

Richtlijnen beleid

Naar Samenvatting ›

Voorlichting en advies

Naar Samenvatting ›

Voorlichting over de aandoening

Naar Samenvatting ›
  • Informeer de patiënt over het te verwachten beloop. COVID-19 is een virale luchtweginfectie en kent een wisselend beloop. In de meeste gevallen verloopt de ziekte mild tot matig ernstig. Bij een klein deel van de COVID-19-patiënten verloopt de infectie ernstig en kan een ziekenhuisopname en soms IC-opname noodzakelijk zijn, een heel klein deel overlijdt. De ziekte en de herstelfase kunnen lang duren. De kans op een ernstig beloop is afhankelijk van de leeftijd en de aanwezigheid van risicofactoren en is het hoogst bij de oudste ouderen en kwetsbare ouderen.
  • Leg uit dat in sommige gevallen plots een verslechtering optreedt. Deze verslechtering treedt meestal 7 tot 8 dagen (range 5 tot 12 dagen) na de eerste ziektedag op. De patiënt kan dit herkennen door achteruitgang die vooral gekenmerkt wordt door kortademigheid, ernstige vermoeidheid en/of beperkte inspanningstolerantie. Dit zijn redenen om direct contact op te nemen met de huisarts.
  • Vraag de patiënt ook contact op te nemen bij verwardheid en bij verergering of aanhoudende klachten.
  • Adviseer voldoende vochtinname. 
  • Adviseer patiënten die bedlegerig zijn om regelmatig even te bewegen, bijvoorbeeld door 2 tot 3 keer per dag 5 tot 10 minuten uit bed te komen.

Voorlichting over voeding

Naar Samenvatting ›

Patiënten met COVID-19 verkeren regelmatig in ondervoede toestand doordat ze van uitputting en vermoeidheid nauwelijks nog eten en drinken. 

  • Leg aan patiënten uit dat zij voldoende blijven eten en drinken. Hun voedingstoestand is van invloed op hun herstel.
  • Overweeg om laagdrempelig de diëtiste te consulteren voor bijvoorbeeld het inzetten van drinkvoeding.

Voorlichting over isolatie en quarantaine

Naar Samenvatting ›

Indien u zelf de diagnose COVID-19 heeft gesteld:

  • Bespreek met de patiënt de regels van het RIVM voor isolatie en de isolatieduur; bespreek de noodzaak tot quarantaine voor eventuele huisgenoten. U kunt gebruik maken van informatiebrieven bij de LCI-richtlijn COVID-19 of verwijzen naar Thuisarts.nl ‘Ik heb corona en wil voorkomen dat anderen het ook krijgen’.
  • De GGD is verantwoordelijk voor het eventuele bron- en contactonderzoek en de verdere voorlichting aan de patiënt over de besmettelijkheid.

Isolatieduur

Naar Samenvatting ›

De isolatie van een patiënt met COVID-19 in de thuissituatie kan in het algemeen worden opgeheven indien de patiënt ten minste 24 uur symptoomvrij is EN minimaal 7 dagen na de eerste ziektedag. Moeheid, anosmie en dysgeusie spelen 7 dagen na de start van de symptomen geen rol bij de definitie van symptoomvrij.

Details
Isolatieduur

Personen met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie dienen in isolatie te gaan om secundaire transmissie naar gezonde personen te voorkomen. De meeste internationale richtlijnen gaan uit van een isolatieduur van COVID-19-patiënten die gebaseerd is op tijd sinds de eerste ziektedag (de start van de symptomen). 3 Uit onderzoek blijkt dat 8 tot 9 dagen na de eerste ziektedag bij de meeste COVID-19-patiënten geen kweekbaar virus meer aanwezig is. Op basis hiervan stelt de LCI-richtlijn COVID-19 dat, indien een patiënt geen klachten meer heeft, een isolatie van minimaal 7 dagen na de eerste ziektedag een adequate duur lijkt. 
Hoelang een patiënt met COVID-19 besmettelijk blijft, lijkt afhankelijk te zijn van de ernst van de doorgemaakte ziekte en of een patiënt immuungecompromitteerd is. 

Bij ernstig zieke patiënten (of bij aanhoudende klachten) kan 10 tot 20 dagen na de eerste ziektedag nog kweekbaar virus aantoonbaar zijn. Bij hen is daarom een langere isolatieduur aangewezen. Een isolatieduur van 14 dagen lijkt, indien men geen klachten meer heeft, adequaat om secundaire transmissie te voorkomen.

Ook bij immuungecompromitteerde personen kan er nog langer kweekbaar virus aanwezig zijn (tussen de 10 en 20 dagen na de eerste ziektedag). Bij patiënten met ernstige immuunsuppressie, zoals stamceltransplantatie in de laatste 6 maanden, kan de viruskweek zelfs 2 maanden positief blijven na een ernstige COVID-19-infectie. Het is nog niet duidelijk of een persisterende positieve viruskweek duidt op een persisterend infectierisico. 3

Symptoomvrij

COVID-19-patiënten zijn symptoomvrij als zij geen last meer hebben van de volgende symptomen: koorts, diarree, spierpijn, keelpijn, benauwdheid, neusverkoudheid en hoesten. Symptomen herkenbaar bij hooikoorts, astma of chronische hoest om andere redenen vallen niet onder de symptomen van COVID-19. Moeheid, anosmie en dysgeusie spelen geen rol of een persoon symptoomvrij is. Deze klachten kunnen dagen tot weken aanhouden zonder dat nog sprake is van besmettelijkheid, zoals ook bekend is bij andere virale verwekkers. 3

Uitzonderingen
Naar Samenvatting ›
  • Patiënten met aanwijzingen voor een pneumonie of na ziekenhuisopname: ten minste 24 uur symptoomvrij EN 14 dagen na de eerste ziektedag.
  • Immuungecompromitteerde patiënten: ten minste 24 uur symptoomvrij EN minimaal 14 dagen na de eerste ziektedag.
  • Patiënten met aanhoudende symptomen/klachten: ten minste 24 uur sterk afgenomen klachten (exclusief koorts) EN 48 uur koortsvrij (temperatuur < 38 °C, zonder koortsremmende medicatie). Na 14 dagen kan de isolatie worden opgeheven als er sprake is van verder klinisch herstel bij niet-immuungecompromitteerde patiënten.
Details
Uitzonderingen isolatieduur

Postvirale hoestklachten

Hoestklachten kunnen tot weken na de start van de symptomen van COVID-19 aanhouden zonder dat patiënten nog besmettelijk zijn, zoals ook bekend is bij andere virale luchtweginfecties. 3

Ernst van de ziekte

Hoelang het virus kweekbaar is, lijkt gerelateerd aan de ernst van de infectie. Bij ziekere patiënten of bij aanhoudende klachten is daarom een langere isolatieduur, van 14 dagen, aangewezen. 3

Immuungecompromitteerd 

  • Ook bij immuungecompromitteerde patiënten kan SARS-CoV-2 gedurende een langere periode kweekbaar zijn. Er wordt daarom een isolatieduur van minimaal 14 dagen aangehouden in combinatie met afwezigheid van symptomen. Immuungecompromitteerde patiënten die tot deze groep behoren: 3
    • gebruik van immuunsuppressiva na orgaantransplantatie
    • na stamcel/beenmergtransplantatie 
    • patiënten met een gestoorde afweer als gevolg van een hematologische aandoening
    • tijdens en binnen 3 maanden na chemotherapie bij kanker
    • gebruik van immuunsuppressiva bij auto-immuun en -inflammatoire aandoeningen. Zie voor een overzicht van immunosuppressiva de LCI-handleiding (hoofdstuk 5 > tabel 5. Zie voor niet-immuunsuppressieve medicatie en/of doseringen paragraaf 4.3)
    • patiënten met primaire immuundeficiënties
    • patiënten met een onbehandelde hiv-infectie of een hiv-infectie met een CD4-celaantal < 200/mm³ 
    • (pre)dialysepatiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Bij (pre)dialysepatiënten is immuunsuppressie in dit stadium van nierziekte onafhankelijk van gebruik van immuunsuppressiva en is verlengde uitscheiding van nog replicerend virus (‘viral shedding’) aannemelijk
  • Bij immuungecompromitteerde patiënten met persisterende symptomen > 14 dagen na de eerste ziektedag adviseert de LCI-richtlijn COVID-19 de isolatie alleen op te heffen in overleg met de behandelend specialist en arts-microbioloog. 
  • Overige groepen patiënten die hierboven niet genoemd zijn vallen niet onder immuungecompromitteerde patiënten voor het beleid over isolatieduur. Zo hoeft de isolatieduur niet verlengd te worden bij afwezigheid van een (functionele) milt (asplenie of hyposplenisme). 
  • Eventuele behandeling van COVID-19 met corticosteroïden verlengt de isolatieduur niet. Van belang is dat patiënt al imuungecompromitteerd was vóór COVID-19. 

Thuisarts

Naar Samenvatting ›

Verwijs naar de informatie over COVID-19 op Thuisarts.nl, die is gebaseerd op deze NHG-Standaard. Of verwijs naar de website van Pharos met eenvoudige uitleg en afbeeldingen over COVID-19 en informatie over COVID-19 in andere talen.

Medicamenteuze behandeling

Naar Samenvatting ›

Voor het beleid bij zuurstofbehoeftige patiënten met een opname-indicatie, met wie u overeengekomen bent dat ziekenhuisopname niet gewenst is, en bij wie herstel het uitgangspunt is, zie Beleid bij zuurstofbehoeftige, niet-terminale patiënten die niet opgenomen willen worden.

Algemeen

Naar Samenvatting ›

Schrijf geen middelen voor waarvan de werkzaamheid (nog) niet is aangetoond (zie Niet aanbevolen overige medicamenteuze behandelingen).

Symptoombestrijding

Naar Samenvatting ›

Adviseer bij de symptoombestrijding van griepachtige klachten, zoals keel- of spierpijn, zo nodig paracetamol en als tweede keus NSAID’s conform de NHG-Standaard Pijn

Details
Symptoombestrijding

Het lijkt niet aannemelijk dat het gebruik van NSAID’s het herstel van COVID-19 vertraagt. 38

Inhalatiecorticosteroïden (ICS)

Naar Samenvatting ›

Overweeg ICS voor te schrijven bij COVID-19-patiënten die contact opnemen met de huisarts vanwege klachten die < 14 dagen bestaan en:

met 1 van deze kenmerken:

  • niet (volledig) gevaccineerde patiënten
  • gevaccineerde patiënten die verondersteld ‘non-responder’ zijn
  • overige gevaccineerde patiënten die ondanks vaccinatie matig-ernstige klachten ontwikkelen.

Neem de ernst van de klachten mee in de afweging ICS voor te schrijven en weeg factoren mee die van invloed zijn op de kans op een ernstig beloop bij de betreffende patiënt. Bespreek de voor- en nadelen met de patiënt: ICS verkorten waarschijnlijk de duur van de COVID-19-klachten met gemiddeld 3 dagen; mogelijk verlaagt het de kans op ziekenhuisopname of overlijden (2% lagere kans). De bekende bijwerkingen van (kortdurend) ICS-gebruik zijn mild.

Toelichting op non-responder: denk hieraan bij patiënten met een ernstig gecompromitteerd immuunsysteem, bijvoorbeeld na een orgaantransplantatie (zie voor de patiëntgroepen die in aanmerking komen voor een derde vaccinatie de website van het RIVM).

Details
Waarom deze aanbeveling?
  • Op basis van het huidige bewijs verkort het gebruik van ICS waarschijnlijk de duur van de COVID-19-klachten met ongeveer 3 dagen. Daarnaast verlaagt het gebruik van ICS mogelijk de kans op ziekenhuisopname en/of sterfte. De bekende bijwerkingen van (kortdurend) ICS-gebruik zijn mild. Ook het aantal gerapporteerde bijwerkingen van een hoge dosering in de studies is laag. 
  • De werkgroep is van mening dat zij op basis van de momenteel beschikbare gegevens een zwakke aanbeveling voor het gebruik van een hoge dosering ICS door een specifieke groep COVID-19-patiënten in de eerste lijn kan geven.
  • Dit advies sluit aan bij het interim position statement van het NHS.
Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Patiënten ≥ 65 jaar of 50-64 jaar met comorbiditeit met mild tot matige klachten van COVID-19 
  • Budesonide verlaagt mogelijk de kans op ziekenhuisopname of overlijden (2% lagere kans).
  • Budesonide verkort waarschijnlijk de duur van COVID-19-klachten met gemiddeld 3 dagen.

Mogelijke bijwerkingen die vaak (1-10%) voorkomen bij het gebruik zijn: orofaryngeale candidiasis, milde irritatie van de keelholte, slikproblemen, heesheid, hoest en droge mond. Soms (0,1-1%) komen tremor, slaapstoornissen, psychomotorische hyperactiviteit, depressie, angst, agressie, cataract, wazig zien, spierspasmen en spierkrampen voor. Zelden (0,01-0,1%) komen allergische reacties, bronchospasmen en glaucoom (na maanden of jaren gebruik) voor [Kennisbank, geraadpleegd 30-04-21, Lareb, geraadpleegd 30-04-21, SmPC-test Budesonide]. 39

Keuze ICS

In de huidige onderzoeken is alleen gekozen voor budesonide. Er is daarom vooralsnog geen direct bewijs voor de werkzaamheid van andere ICS bij COVID-19. In de NHG-Standaard Astma wordt geen voorkeur uitgesproken voor een bepaald ICS, omdat er vanuit farmacologisch oogpunt geen verschillen te verwachten zijn voor wat betreft effectiviteit, veiligheid, bijwerkingen, en toepasbaarheid. Wel kunnen de middelen verschillen in onder andere gebruiksgemak (doseerfrequentie) en kosten. Voor gebruik bij COVID-19 verwachten we vanuit farmacologisch oogpunt ook geen verschil in werking.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs is laag wegens een ernstig risico op bias en door onnauwkeurigheid (de betrouwbaarheidsintervallen voor de primaire uitkomsten overschrijden de grens voor klinische relevantie).

Waarden en voorkeuren

De werkgroep verwacht, mede op basis van het perspectief van enkele patiënten, dat het merendeel van de patiënten de mogelijke voordelen (verkorting van de klachtenduur met ongeveer 3 dagen en 2% lagere kans op ziekenhuisopname of overlijden) vindt opwegen tegen de kans op mogelijke bijwerkingen. 

Kosten

De kosten voor ICS in hogere doseringen gedurende 14 dagen zijn rond de 15-40 euro (medicijnkosten.nl, geraadpleegd op 18-05-21).

Aanvaardbaarheid

De werkgroep verwacht dat de meeste patiënten de behandeling acceptabel zullen vinden, gezien de korte duur en potentiële voordelen.  

Haalbaarheid

Een ICS is een veelgebruikt geneesmiddel bij astma en COPD, waarmee de huisarts veel ervaring heeft. Wel is een juiste inhalatietechniek essentieel voor de behandeling. Er dient aandacht te zijn voor eventuele patiëntgebonden factoren die een adequaat gebruik in de weg kunnen staan, zoals kortademigheid die goed inademen belemmert, of onvermogen om de instructies te begrijpen. Deze potentiële haalbaarheidsproblemen kunnen (deels) worden ondervangen door het gebruik van een voorzetkamer en hulp bij de toediening.

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is een inhalatiecorticosteroïd (I) aan te bevelen bij de behandeling van bevestigde volwassen COVID-19-patiënten met milde tot matige klachten in de huisartsenpraktijk (P)? 

PICO
Populatie Bevestigde volwassen COVID-19-patiënten met milde tot matige klachten in de huisartsenpraktijk
Interventie Inhalatiecorticosteroïd
Vergelijking Placebo
Geen behandeling of gebruikelijke zorg
Uitkomstmaten Cruciaal
Ziekenhuisopname of zuurstofbehoeftig
Overlijden
Belangrijk
(Duur tot aan) verdwijnen van COVID-19-klachten
Vermindering van (luchtweg)klachten (hoesten, dyspneu)
Bijwerkingen

 

Achtergrond

Onderzoeken naar patiëntkarakteristieken van opgenomen COVID-19-patiënten toonden een onverwacht laag aantal astma- en COPD-patiënten. 91 Nadat in vitrostudies lieten zien dat inhalatiecorticosteroïden (ICS) in staat waren om virusreplicatie van COVID-19 in de luchtwegen te verminderen, ontstond de hypothese dat ICS mogelijk een bijdrage leveren aan het voorkomen van klinische achteruitgang bij SARS-CoV-2-infecties. Het is onduidelijk of het gebruik van ICS effectief is bij patiënten met milde en matige COVID-19-klachten in de huisartsenpraktijk.

Methoden

In april 2021 is een literatuurzoekactie naar systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) uitgevoerd in PubMed, Embase, bioRxiv (biorxiv.org), Preprints (preprints.org), EuropePMC (europepmc.org) en Medrxiv (medrxiv.org). Zie Bijlage 4 Zoekstrategie in het Totstandkomingsdocument. Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie in oktober 2021 herhaald. 

Resultaten

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 2 RCT’s naar de effectiviteit van budesonide ten opzichte van gebruikelijke zorg op. 40 41

Onderzoekskarakteristieken

Een open-label RCT (fase 2, STOIC) waarin patiënten met milde COVID-19-symptomen (< 7 dagen) werden gerandomiseerd over budesonide inhalatie (2 dd 800 microgram, mediane duur 7 dagen) of gebruikelijke zorg (n = 146; Engeland; eerstelijnspatiënten; gemiddeld 45 jaar (range: 19-79 jaar); 58% vrouw, mediane duur symptomen: 3 dagen; percentage PCR bevestigde COVID-19: 94%). 40 De follow-upduur bedroeg 28 dagen. Patiënten die de afgelopen 7 dagen inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden gebruikten, zijn geëxcludeerd. Het onderzoek werd voortijdig gestaakt, omdat onafhankelijke analyse liet ziet dat verdere inclusies geen effect meer zouden hebben op de resultaten.

Een open-label RCT (PRINCIPLE) waarin patiënten met COVID-19-symptomen (< 14 dagen) met hogere kans op complicaties (leeftijd ≥ 65 jaar of ≥ 50 jaar met comorbiditeit) werden gerandomiseerd over budesonide inhalatie (2 dd 800 microgram voor 14 dagen) of gebruikelijke zorg (PCR bevestigde COVID-19-subgroep: n = 1959; Engeland; eerstelijnspatiënten; gemiddeld 64 jaar; 52% vrouw, mediane duur symptomen: 6 dagen; 11% gevaccineerd (10% met 1 dosis, 1% met 2 doses)). 41 Patiënten die al inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden gebruikten, zijn geëxcludeerd. De follow-upduur bedroeg 28 dagen.

Zie bijlage 6 in het Totstandkomingsdocument voor een gedetailleerde beschrijving van de onderzoekskarakteristieken.

Effectiviteit en bijwerkingen

Bekijk de tabel voor de samenvatting van de resultaten van de afzonderlijke RCT’s. Conclusies zijn gebaseerd op de resultaten van de PRINCIPLE-trial (zie tabel) die een bevestiging vormden van de eerdere resultaten van de fase 2 STOIC-trial (zie bijlage 6 in de Totstandkoming en methoden). De resultaten konden niet worden gepoold vanwege het verschil in onderzoekspopulatie. Over de uitkomst ‘vermindering van (luchtweg)klachten’ werd niet gerapporteerd. De tijd tot aan verdwijnen van COVID-19-symptomen (zelfrapportage van deelnemers) is gepresenteerd als mediane tijd tot aan het verdwijnen van klachten.

Conclusie
  • Budesonide verlaagt mogelijk de kans op ziekenhuisopname of overlijden (2% lagere kans; kwaliteit van bewijs: laag).
  • Budesonide verkort waarschijnlijk de duur van COVID-19-klachten met gemiddeld 3 dagen (kwaliteit van bewijs: redelijk).
Infographic
Bron: Greving J, Kok A, Nijs M, Kuijpers T, Bouma M. Inhalatiecorticosteroïden bij COVID-19? Huisarts Wet 2021;64:DOI:10.1007/s12445-021-1331-8.
Infographic: StudioWiegers
Praktische toepassing
Naar Samenvatting ›
  • Geef bij de keuze voor een ICS een hoge dosering tot de klachten verdwijnen gedurende minimaal 7 en maximaal 14 dagen. 
    • Geef bij voorkeur budesonide inhalatie 2 dd 800 microgram. Budesonide is beschikbaar als inhalatiepoeder  en als dosisaerosol. Bespreek de voor- en nadelen van beide toedieningsvormen en maak samen met de patiënt een keuze voor de geschiktste toedieningsvorm. 
    • Zie voor alternatieven en voor de toedieningsvormen Keuze toedieningsvorm inhalatiemedicatie. Adviseer hierbij de doseringen uit de laatste kolom ‘Hogere dosering’ (Tabel 5 NHG-Standaard Astma bij volwassenen).
    • Geef instructies voor de juiste inhalatietechniek. Adviseer de patiënt www.inhalatorgebruik.nl te raadplegen voor herhaling van de instructie en filmpjes. Adviseer na gebruik de mond te spoelen.
  • Bij patiënten die al ICS gebruiken:
    • Bij gebruik van budesonide in een lagere dosering: overweeg deze tijdelijk op te hogen naar 2 dd 800 microgram.
    • Bij gebruik van een ander ICS: overweeg om de dosering tijdelijk te verhogen (gedurende maximaal 14 dagen) naar de ‘hogere dosering’ conform Tabel 5 NHG-Standaard Astma bij volwassenen.
  • Het gebruik van ICS bij COVID-19 is off-label. Als de huisarts off-label voorschrijft conform een NHG-advies, is de huisarts niet verplicht om de patiënt over het off-label karakter te informeren en hoeft hij geen statusvermelding in het dossier te plaatsen. Wel is de huisarts verplicht om extra alert te zijn op vermoede bijwerkingen en deze te melden bij het bijwerkingencentrum Lareb. Zie voor meer informatie het NHG-Standpunt Offlabel voorschrijven in de huisartsenpraktijk.

Antibiotica

Naar Samenvatting ›
  • Wees terughoudend met antibiotica omdat deze meestal niet zinvol zijn bij COVID-19. 
  • In sommige gevallen zal de huisarts toch besluiten antibiotica voor te schrijven. Bijvoorbeeld bij een sterk vermoeden van een bacteriële co-infectie. Of bij kwetsbare of klinisch zieke patiënten omdat het risico op een bacteriële verwekker van de pneumonie, hoewel weinig voorkomend naast COVID-19, met de bijbehorende risico’s op een ernstig beloop bij de betreffende patiënt, zwaarder weegt dan de risico’s op overbehandeling. Schrijf dan antibiotica voor conform de voorkeursmiddelen in de NHG-Standaard Acuut hoesten
Details
Antibiotica 

In enkele Nederlandse onderzoeken is bekeken hoe vaak een bacteriële coverwekker voorkomt bij een COVID-19-pneumonie. De onderzoeken vonden plaats in het ziekenhuis en betroffen patiënten op de Spoedeisende Hulp en patiënten die opgenomen waren in het ziekenhuis, al dan niet op de IC. Bij 1,2 tot 8% van de patiënten werd een bacteriële co-infectie vastgesteld. 42 43 Kanttekening hierbij is dat een aanzienlijk deel van de patiënten empirisch al antibiotica gekregen had voor presentatie in het ziekenhuis. Ook in een rapid review en meta-analyse van Langford et al. 44 werd gemiddeld bij 6,9% van de COVID-19-patiënten die in het ziekenhuis opgenomen lagen een bacteriële infectie gevonden, maar ook hier ontvingen de meeste patiënten antibiotica. Bacteriële co-infecties lijken niet veelvuldig voor te komen bij COVID-19, maar zijn desondanks niet uitgesloten. Het onderscheid tussen de verschillende (co)verwekkers van een pneumonie is echter op klinische gronden moeilijk te maken. 

In een tweedelijns richtlijn van de SWAB 42 wordt aanbevolen terughoudend te zijn met antibiotica bij patiënten met COVID-19. Tevens wordt aanbevolen maximaal in te zetten op aanvullend onderzoek naar een mogelijke bacteriële coverwekker, onder andere met behulp van sputum- en bloedkweken, een pneumokokken antigeentest en een legionella antigeentest. Aangezien deze onderzoeken in de huisartsenpraktijk niet verricht worden, is het aantonen dan wel uitsluiten van een bacteriële coverwekker niet goed mogelijk. 

Het CRP kan wel laagdrempelig bepaald worden in de eerste lijn. De hoogte van het CRP is duidelijk gerelateerd aan de aan- of afwezigheid van een pneumonie, maar er zijn vooralsnog geen bewijzen dat CRP bij volwassenen veel waarde heeft in het onderscheid tussen bacteriële en virale ondersteluchtweginfecties (zie NHG-Standaard Acuut hoesten). Er is geen reden om aan te nemen dat dit anders is bij COVID-19.

De werkgroep kwam op basis van voorgaande overwegingen tot het volgende: 
Antibiotica zijn meestal niet zinvol bij COVID-19. De werkgroep beveelt daarom aan om terughoudend te zijn met antibiotica bij COVID-19. In sommige gevallen zal de huisarts toch besluiten antibiotica voor te schrijven. Bijvoorbeeld bij een sterk vermoeden van een bacteriële co-infectie. Of bij kwetsbare of klinisch zieke patiënten omdat het risico op een bacteriële verwekker van de pneumonie, hoewel weinig voorkomend naast COVID-19, met de bijbehorende risico’s op een ernstig beloop bij de betreffende patiënt, zwaarder weegt dan de risico’s op overbehandeling. 

Keuze antibiotische behandeling

Volg bij de keuze voor het soort antibioticum en de dosering de NHG-Standaard Acuut hoesten. De gerapporteerde bacteriële pathogenen bij patiënten met een community-acquired luchtweginfectie én COVID-19 lijken overeen te komen met de pathogenen bij patiënten met een ‘reguliere’ bacteriële community-acquired pneumonie (CAP), zoals beschreven in de SWAB CAP richtlijn. 45 42 Pneumonie door atypische pathogenen naast COVID-19 wordt zelden in onderzoeken gerapporteerd. 42 Daarnaast is er geen bewijs voor een specifieke betere behandelingsstrategie bij patiënten met COVID-19 en een bacteriële superinfectie. 42

Tromboseprofylaxe

Naar Samenvatting ›
Profylactisch laagmoleculair gewicht heparine
Naar Samenvatting ›

Overweeg profylactisch laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) bij patiënten die bedlegerig zijn (arbitrair > 3 dagen) met:

Bespreek de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt en betrek de patiënt bij de keuze. Mogelijk voorkomt behandeling met LMWH een veneuze trombo-embolische complicatie bij COVID-19. Wel neemt het risico op bloedingen bij LMWH-gebruik toe, vooral bij kwetsbare ouderen. Daarnaast wordt de patiënt belast met injecties. 

  • Schrijf geen profylactisch LMWH voor als de patiënt al anticoagulantia (vitamine K-antagonisten, DOAC’s) gebruikt. 

Bij keuze voor profylaxe bij volwassenen: 

  • zolang de patiënt bedlegerig is, subcutaan: enoxaparine 1 dd 4000 IE (= 40 mg) (voorkeur op basis van kosten), nadroparine 1 dd 2850 IE of dalteparine 1 dd 5000 IE. 
  • Verdubbel de dosering bij patiënten met een BMI ≥ 40. 
  • Aanpassing van de dosering bij een verminderde nierfunctie is niet nodig.
  • Instrueer de patiënt of mantelzorger hoe de injecties zelf toe te dienen.
Details
Profylactisch laagmoleculair gewicht heparine

Patiënten met COVID-19 in het ziekenhuis

In de NIV-richtlijn wordt aanbevolen om tromboseprofylaxe te geven aan alle patiënten die opgenomen zijn in het ziekenhuis met COVID-19. 46 Ook de National Institute for health and Care Excellence 47 beveelt aan om alle patiënten die voor behandeling van COVID-19 opgenomen zijn in het ziekenhuis te behandelen met tromboseprofylaxe, tenzij het bloedingsrisico te hoog is om profylaxe te rechtvaardigen. In enkele RCT’s is er onderzoek gedaan naar de optimale dosering van anticoagulantia bij COVID-19-patiënten in het ziekenhuis (profylactische dosering versus therapeutische dosering) maar deze onderzoeken zijn nog niet peer-reviewed. 48 De NIV benoemt dat er op dit moment nog geen goed advies te geven is over de hoogte van de dosering; zij vermelden dat zowel de lage als de hoge dosis tromboseprofylaxe kan worden voorgeschreven. Een therapeutische dosering wordt niet aanbevolen. 46

Patiënten met COVID-19 in de huisartsenpraktijk

  • De incidentie van VTE in de eerste lijn wordt lager geschat dan in het ziekenhuis. 15 In recent gepubliceerd onderzoek kregen geen van de 715 eerstelijns patiënten met COVID-19 een VTE binnen 30 dagen na diagnose. 12 Ten slotte zijn er geen berichten van patiënten die ondanks LMWH profylaxe in de eerste lijn VTE hebben gekregen.
  • Het is onbekend of gebruik van profylactisch LMWH enig voordeel biedt op overleving of een DVT of longembolie kan voorkomen bij (ernstig) zieke patiënten met COVID-19 in de huisartsenpraktijk.
  • Patiënten die in het verleden een DVT of longembolie hebben gehad, hebben mogelijk een verhoogd risico dit weer te krijgen bij COVID-19, met name bij bedlegerigheid. 49 Dit geldt ook voor patiënten met een actieve maligniteit.
  • Zuurstofbehoeftige COVID-19-patiënten hebben een opname-indicatie. Een klein deel van deze patiënten wenst geen ziekenhuisopname en wordt thuis behandeld (zie Beleid bij zuurstofbehoeftige, niet-terminale patiënten die niet opgenomen willen worden). Ook voor hen lijkt het risico op een veneuze trombo-embolische complicatie verhoogd, overeenkomstig met patiënten op de verpleegafdeling van het ziekenhuis.

Conclusie

Het is onbekend of profylactisch LMWH voordeel biedt bij (ernstig) zieke COVID-19-patiënten. De werkgroep heeft op basis van consensus besloten tot een zwakke aanbeveling voor profylactisch LMWH bij patiënten die op basis van hun voorgeschiedenis of comorbiditeit een verhoogd risico hebben op trombose; mogelijk geldt dit ook bij COVID-19. Voor zuurstofbehoeftige COVID-19-patiënten heeft de werkgroep besloten om aan te sluiten bij de aanbevelingen van de NIV, omdat hun risico op trombose overeenkomstig lijkt met patiënten op de verpleegafdeling van het ziekenhuis. 

Dexamethason

Naar Samenvatting ›

We bevelen dexamethason niet aan voor COVID-19-patiënten die niet zuurstofbehoeftig zijn (zie ook Dexamethason bij het Beleid bij zuurstofbehoeftige, niet-terminale patiënten die niet opgenomen willen worden).

Toename klachten bij patiënten met astma of COPD en COVID-19

Naar Samenvatting ›

Behandel patiënten met astma of COPD die een toename van klachten ervaren óf een longaanval doormaken (mogelijk) door COVID-19 conform de daarvoor geldende NHG-Standaarden COPD, Astma bij volwassenen en Astma bij kinderen met luchtwegverwijders, inhalatiecorticosteroïden (ICS) of prednison oraal. 

  • Bespreek met de patiënt dat er geen reden is om bij (vermoeden van) COVID-19 anders om te gaan met ICS. Deze kunnen gestart of gestaakt worden conform de geldende NHG-Standaarden.
  • Bij patiënten met een longaanval en een indicatie voor prednisolon volgens bovenstaande NHG-Standaarden: geef óók bij (vermoeden van) COVID-19 een orale prednisolonkuur.
  • Indien er klinisch geen aanwijzingen voor een longaanval zijn, is er geen indicatie voor prednison.
  • Overleg bij twijfel (ernstig astma/COPD of chronisch gebruik van immuunmodulerende medicatie, zoals prednisolon in onderhoudsdosering of biologicals) met een longarts.

Niet aanbevolen overige medicamenteuze behandelingen

Naar Samenvatting ›

Er worden diverse middelen onderzocht op basis van een theoretisch werkingsmechanisme, effectiviteit in vitro of werkzaamheid bij andere virussen (zoals hiv en griep).

Acetylsalicylzuur
Naar Samenvatting ›

We bevelen acetylsalicylzuur niet aan om complicaties van COVID-19 te voorkomen.

Details
Waarom deze aanbeveling?

Vanwege gebrek aan bewijs geven we een sterke aanbeveling tegen het preventief gebruik van acetylsalicylzuur door COVID-19-patiënten in de eerste lijn.

Samenvatting van bewijs
Uitgangsvraag

Is er een groep patiënten met COVID-19 die baat heeft bij preventief acetylsalicylzuur in de eerste lijn voor de uitkomstmaten veneuze trombo-embolie (VTE), cardiovasculaire ziekte, ziekenhuisopname en mortaliteit? 

PICO
Patiënten patiënten met COVID-19 in de huisartsenpraktijk
Interventie acetylsalicylzuur
Vergelijking placebo
Uitkomstmaten

diepveneuze trombose
longembolie
cardiovasculaire ziekte
ziekenhuisopname 
beademing, mortaliteit

 

Achtergrond

In een Amerikaans retrospectief onderzoek van 412 patiënten met COVID-19 gebruikten 98 patiënten acetylsalicylzuur en 314 patiënten gebruikten dit niet. 50 Van alle patiënten met acetylsalicylzuur gebruikte 75% dit in de 7 dagen voor opname al en de rest kreeg dit binnen 24 uur na opname. Alle patiënten kregen dezelfde behandeling waaronder therapeutisch LMWH. Patiënten met COVID-19 en acetylsalicylzuur hadden in vergelijking met patiënten zonder acetylsalicylzuur een lager risico op beademing (hazard ratio (HR) 0,56; 95%-BI 0,37-0,85), IC-opname (HR 0,57; 95%-BI 0,38-0,85) en sterfte tijdens opname (HR 0,53; 95%-BI 0,31-0,90). Dit effect bleef bestaan als patiënten die niet de eerste dag beademd moesten worden, werden geëxcludeerd. Patiënten in de huisartsenpraktijk verschillen doorgaans van de gehospitaliseerde patiënten wat betreft leeftijd, comorbiditeit en ernst van de symptomen. 51 52 Voor de eerste lijn is het van belang te weten of preventief gebruik van acetylsalicylzuur bij COVID-19-patiënten in de huisartsenpraktijk beschermt tegen een ernstig beloop.

Methoden

Er werd een literatuuronderzoek verricht met bovenstaande zoekvraag op 7 april 2021. Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie in juni 2021 herhaald. 

Resultaten

Er werden geen onderzoeken gevonden die voldeden aan de zoekvraag.

Conclusie 

Het is onduidelijk of het preventief gebruik van acetylsalicylzuur door patiënten met COVID-19 in de eerste lijn een gunstig effect heeft op risico op ziekenhuisopname, mechanische ventilatie, trombo-embolische complicaties en overleving.

Antivirale middelen en biologicals
Naar Samenvatting ›

We bevelen antivirale middelen en biologicals niet aan, omdat deze doorgaans niet geschikt zijn voor gebruik in de eerste lijn of alleen toepasbaar bij patiënten met zeer ernstige COVID-19, voor wie MC- of IC-opname geïndiceerd is. 

Details
Antivirale middelen en biologicals

In de tweede lijn worden enkele specifieke antivirale middelen, zoals remdesivir en biologicals, zoals tocilizumab, toegepast bij de behandeling van COVID-19. Deze middelen zijn doorgaans niet geschikt voor gebruik in de eerste lijn of alleen toepasbaar bij patiënten met zeer ernstige COVID-19 waarvoor MC- of IC-opname geïndiceerd is. 53

Hydroxychloroquine
Naar Samenvatting ›

We bevelen de off-label behandeling met hydroxychloroquine, hydroxychloroquine in combinatie met azitromycine en hydroxychloroquine met azitromycine en zink niet aan voor patiënten met (een vermoeden van) COVID-19 in de huisartsenpraktijk.

Details
Waarom deze aanbeveling?

Omdat er geen bewijs is dat behandeling effect heeft op het aantal ziekenhuisopnamen, overlijden, ernst van symptomen en de snelheid van herstel, geven we een sterke aanbeveling tegen hydroxychloroquine, hydroxychloroquine met azitromycine en hydroxychloroquine met azitromycine en zink. Bovendien kent de behandeling bijwerkingen, waarvan sommige potentieel ernstig zijn. De kans op potentieel ernstige bijwerkingen nemen toe bij gecombineerd gebruik van hydroxychloroquine en azitromycine.

Uitgangsvraag/PICO

Is hydroxychloroquine, hydroxychloroquine met azitromycine of hydroxychloroquine met azitromycine en zink (I) vergeleken met symptomatische behandeling zonder deze middelen (C) aan te bevelen voor de behandeling van patiënten met milde tot matige COVID-19-klachten in de huisartsenpraktijk (P)?

PICO 
Patiënten COVID-19-bevestigde of -verdachte volwassenen in de eerste lijn met milde tot matige klachten
Interventie
  1. Hydroxychloroquine
  2. Hydroxychloroquine en azitromycine
  3. Hydroxychloroquine, azitromycine en zink
Vergelijking Symptomatische behandeling zonder hydroxychloroquine, azitromycine of zink, dan wel placebo
Uitkomstmaten Cruciaal
Ziekenhuisopname
Overlijden 
Belangrijk
Bijwerkingen 
Ernst van de klachten 
Tijd tot verdwijnen van klachten

 

Achtergrond

Er zijn vragen over de effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze behandeling met hydroxychloroquine voor COVID-19. Hierbij gaat het om hydroxychloroquine, eventueel in combinatie met andere middelen, zoals met azitromycine en zink. Voor de eerste lijn gaat het om de effectiviteit en veiligheid van hydroxychloroquine(combinatie)behandeling bij niet-gehospitaliseerde patiënten. Deze groep verschilt doorgaans van de gehospitaliseerde patiënten wat betreft leeftijd, comorbiditeit en ernst van de symptomen. 51 52 We beschrijven daarom uitsluitend de momenteel beschikbare onderzoeken in de eerste lijn. 

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR's), randomized controlled trials (RCT’s) en observationeel onderzoek uitgevoerd in PubMed, Embase, bioRxiv (biorxiv.org), Preprints (preprints.org), EuropePMC (europepmc.org), Medrxiv (medrxiv.org) op 22 juli 2020. Observationeel onderzoek werd alleen geïncludeerd indien er een controlegroep beschikbaar was, omdat het een vergelijkende zoekvraag betreft. Geëxcludeerd werden studies zonder controlegroep of met een andere zoekvraag (bijvoorbeeld naar risicofactoren of effectiviteit van een diagnostisch algoritme), nieuwsberichten, opiniestukken en studies zonder methodebeschrijving. Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie in juni 2021 herhaald. 

Resultaten

De resultaten worden per interventie besproken. De bijwerkingen worden besproken in een apart onderdeel Veiligheid en bijwerkingen.

Van bewijs naar aanbeveling: hydroxychloroquine

Van bewijs naar aanbeveling

  • Voor- en nadelen
    • Hydroxychloroquine heeft waarschijnlijk geen klinisch relevant gunstig effect op het aantal ziekenhuisopnames of overlijden als gevolg van COVID-19. De behandeling kent wel bijwerkingen, waarvan sommige potentieel ernstig (zie Veiligheid en bijwerkingen).
  • Kwaliteit van bewijs 
    • De kwaliteit van bewijs is laag. Redenen voor afwaardering waren ernstig risico op bias en onnauwkeurigheid. Een studie had een 'lost-to-follow up'-percentage van 30% door diverse redenen (onder andere bij analyse toch exclusiecriteria aanwezig, onvolledige behandeling en onttrokken uit follow-up). 54
  • Waarden en voorkeuren
    • Wij zijn onzeker over hoe patiënten de voor- en nadelen van behandeling met hydroxychloroquine afwegen. Wij verwachten dat de afweging per patiënt kan verschillen door onder andere variatie in ernst van de ervaren klachten, comorbiditeit, mening over de bijwerkingen en persoonlijke voorkeuren op basis van de maatschappelijke beeldvorming.
  • Kosten
    • De kosten voor hydroxychloroquine zijn laag. De tabletten kosten circa € 9,87 tot € 13,16 (1 week, 600-800 mg/dag, bij € 0,47 per tablet van 200 mg) (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 25-02-2021).
  • Aanvaardbaarheid
    • Het betreft kortdurende orale behandeling waarbij wij weinig problemen verwachten met de aanvaardbaarheid. 
  • Haalbaarheid
    • Wij verwachten dat toepassing van hydroxychloroquine in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien hydroxychloroquine verkrijgbaar is bij de apotheek. 
Samenvatting van bewijs: hydroxychloroquine

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde geen geschikte SR's op over hydroxychloroquine bij COVID-19-patiënten in de eerste lijn. Wel vonden we 2 RCT’s waarin hydroxychloroquine is vergeleken met placebo of symptomatische behandeling bij niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. 54 55 Er was geen observationeel onderzoek dat voldeed aan de inclusiecriteria. Na onze zoekactie werden de resultaten gepubliceerd van 2 RCT’s. 56 57 Beide RCT’s onderzochten het effect van hydroxychloroquine ten opzichte van placebo bij hoogrisicopatiënten in de eerste lijn. Omdat deze resultaten in lijn zijn met de beschreven resultaten en hoogstwaarschijnlijk geen invloed hebben op onze aanbeveling, worden ze hier verder niet beschreven, maar meegenomen in de volgende update van dit detail. 

Onderzoekskarakteristieken

  • Mitjà: open-label RCT in de eerste lijn in Spanje bij 293 niet-gehospitaliseerde patiënten met een recent bevestigde COVID-19-infectie en < 5 dagen klachten. Patiënten werden gerandomiseerd naar hydroxychloroquine (800 mg op dag 1, gevolgd met 1 dd 400 mg op dag 2-7) of geen antivirale behandeling. Patiënten waren gemiddeld 42 jaar en 69% was vrouw. Follow-upduur was 28 dagen. Uitkomstmaten waren: vermindering van virale RNA-load, ziekteprogressie, tijd tot aan verdwijnen van klachten en bijwerkingen. 54
  • Skipper: RCT in de eerste lijn in de Verenigde Staten en Canada bij 491 niet-gehospitaliseerde patiënten met ≤ 4 dagen COVID-19-klachten met óf een recent bevestigde COVID-19-infectie (58%), óf hoog risico exposure aan iemand met bevestigde COVID-19 in de afgelopen 14 dagen. Patiënten werden gerandomiseerd naar hydroxychloroquine (eenmalig 800 mg, 6-8 uur later 600 mg, gevolgd door 1 dd 600 mg op dag 2-5) of placebo. Patiënten waren gemiddeld 40 jaar en 56% was vrouw. Follow-upduur was 14 dagen. Uitkomstmaten waren ernst van symptomen, ziekenhuisopname, overlijden en bijwerkingen. 55

Effectiviteit

Zie tabel 1 voor de samenvatting van de resultaten van de effectiviteit van hydroxychloroquine voor de 2 geïncludeerde RCT’s.

Tabel 1. Effect van hydroxychloroquine bij niet-gehospitaliseerde patiënten met milde/matige COVID-19-klachten
Uitkomst
(follow-up)
Onderzoeksresultaten en metingen Absolute verschil Kwaliteit van bewijs
(dat het ware effect bij de doelpopulatie weergeeft)
Samenvatting
Placebo/geen antivirale behandeling Hydroxychloroquine
(800 mg oplaaddosering, daarna 400-600 mg)
Ziekenhuisopname
(14-28 dagen)
 
Relatief risico: 0,64
(95%-BI 0,32 – 1,29)
Gebaseerd op data van 758 patiënten uit 2 studies 54 55
49
per 1000
27
per 1000
Laag
door ernstige risico op bias, door ernstige onnauwkeurigheid1
Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in ziekenhuisopnames.
Verschil: 22 minder per 1000
(95%-BI: 49 minder - 5 meer)
Overlijden
(14-28 dagen)
 
Relatief risico: 1,0
(95%-BI: n.v.t.)
Gebaseerd op data van 758 patiënten uit 2 studies
Follow-up 14-28 dagen 54 55
2
per 1000
2
per 1000
Redelijk
door ernstige risico op bias2
Er is waarschijnlijk niet of nauwelijks verschil voor kans op overlijden.
Verschil: 0 minder per 1000
(95%-BI 9 minder - 9 meer)
Verdwijnen COVID-19-klachten
(14 dagen)
Relatief risico: 1,09
(95%-BI 0,96 – 1,23)
Gebaseerd op data van 395 patiënten uit 1 studie
Follow-up 14 dagen 55
696
per 1000
756
per 1000
Laag
door ernstige risico op bias en door ernstige onnauwkeurigheid3
Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in snelheid herstel.
Verschil: 60 meer per 1000
(95%-BI 27 minder - 148 meer)
Tijd tot aan verdwijnen klachten
(28 dagen)
Gebaseerd op data van 293 patiënten uit 1 studie
Follow-up 28 dagen 54
12
dagen mediaan
10
dagen mediaan
Zeer laag
door ernstige risico op bias, door zeer ernstige onnauwkeurigheid4
We zijn onzeker over tijd tot aan verdwijnen van klachten
Verschil: MD 2,3 lager
(95%-BI 4,8 lager - 0,2 hoger)
Ernst symptomen
(14 dagen)
 
Gemeten op VAS-schaal (verandering t.o.v. baseline)
Schaal: 1-10 (lager is minder verschil)
Gebaseerd op data van 423 patiënten uit 1 studie
Follow-up 14 dagen 55
-2,33
Gemiddelde
-2,60
Gemiddelde
Laag
door ernstige risico op bias, door ernstige onnauwkeurigheid5
Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in vermindering van de ernst van symptomen.
Verschil: MD 0,27 lager
(95%-BI 0,61 lager - 0,07 hoger)
  1. Risico op bias: ernstig. Een van de studies is een open-label RCT. Veel uitval van participanten (lost to follow up). Onnauwkeurigheid: ernstig. Het klinisch relevante verschil werd hierbij op basis van consensus gedefinieerd als > 3% afname in ziekenhuisopnames.
  2. Risico op bias: ernstig. 1 van de studies is een open-label RCT. Veel uitval van participanten (lost to follow up). Het klinische relevante verschil werd op basis van consensus gedefinieerd als > 1% afname van overlijden. 
  3. Risico op bias: ernstig. Veel uitval van participanten (lost to follow up). Onnauwkeurigheid: ernstig. Slechts data van 1 onderzoek. 
  4. Risico op bias: ernstig. Open-label RCT en veel uitval van participanten (lost to follow up). Onnauwkeurigheid: ernstig. Slechts data van 1 onderzoek en de grens van klinische relevantie wordt overschreden. 
  5. Risico op bias: ernstig. Veel uitval van participanten (lost to follow up). Onnauwkeurigheid: ernstig. Slechts data van 1 onderzoek.

 

Conclusie

  • Hydroxychloroquine geeft waarschijnlijk (kwaliteit van bewijs: redelijk) niet of nauwelijks verschil in overlijden vergeleken met symptomatische behandeling bij niet-gehospitaliseerde (verdachte) COVID-19-patiënten. 
  • Hydroxychloroquine geeft mogelijk (kwaliteit van bewijs: laag) niet of nauwelijks verschil in ziekenhuisopname en vermindering van de ernst van de symptomen bij niet-gehospitaliseerde (verdachte) COVID-19-patiënten. 
  • We zijn onzeker over het effect van hydroxychloroquine op de tijd tot aan het verdwijnen van klachten bij niet-gehospitaliseerde (verdachte) COVID-19-patiënten (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
    Van bewijs naar aanbeveling: hydroxychloroquine in combinatie met azitromycine

    Van bewijs naar aanbeveling

    • Voor- en nadelen
      • De kwaliteit van bewijs voor de effectiviteit van hydroxychloroquine/azitromycinecombinatiebehandeling is zeer laag. Hierdoor zijn wij onzeker over het effect op het aantal ziekenhuisopnames of overlijden als gevolge van COVID-19. De behandeling kent bijwerkingen, waarvan sommige potentieel ernstig. Combinatiebehandeling verhoogt waarschijnlijk de kans op cardiale bijwerkingen (zie Veiligheid en bijwerkingen).
    • Kwaliteit van bewijs
      • De kwaliteit van bewijs is zeer laag, vanwege het risico op bias en onnauwkeurigheid.
    • Waarden en voorkeuren
      • Wij zijn onzeker over hoe patiënten de voor- en nadelen van behandeling met hydroxychloroquine/azitromycinecombinatiebehandeling afwegen. Wij verwachten dat de afweging per patiënt kan verschillen door onder andere variatie in ernst van de ervaren klachten, comorbiditeit, mening over de bijwerkingen en persoonlijke voorkeuren op basis van de maatschappelijke beeldvorming. 
    • Kosten
      • De kosten van hydroxychloroquine/azitromycinecombinatiebehandeling zijn laag. De combinatiebehandeling kost circa € 11,37 tot 14,66 (500 mg azitromycine eenmalig, gevolgd door 250 mg op dag 2-5, bij circa € 0,25 per tablet van 250 mg) (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 25-02-2021).
    • Aanvaardbaarheid
      • Het betreft kortdurende orale behandeling waarbij wij weinig problemen verwachten met de aanvaardbaarheid. 
    • Haalbaarheid
      • Wij verwachten dat toepassing van hydroxychloroquine en azitromycine in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien hydroxychloroquine verkrijgbaar is bij de apotheek. 
    Samenvatting van bewijs: hydroxychloroquine in combinatie met azitromycine

    Resultaat zoekactie

    De zoekactie leverde geen geschikte SR’s of RCT’s op over hydroxychloroquine in combinatie met azitromycine bij niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. Wel vonden we 2 observationele cohortstudies. 58 59 Daarnaast vonden we diverse case series van niet-hospitaliseerde patiënten, die niet werden geïncludeerd wegens het ontbreken van een controlegroep. 60 61 62 Na onze zoekactie werden de resultaten gepubliceerd van 1 RCT. 57 Deze RCT onderzocht het effect van hydroxychloroquine met of zonder azitromycine ten opzichte van placebo bij hoogrisicopatiënten in de eerste lijn. Omdat deze resultaten in lijn zijn met de beschreven resultaten en hoogstwaarschijnlijk geen invloed hebben op onze aanbeveling, wordt deze studie hier verder niet beschreven, maar meegenomen in de volgende update van dit detail.

    Onderzoekskarakteristieken

    • Esper: deze observationele cohortstudie is uitgevoerd in Brazilië bij 636 opeenvolgende patiënten met ≥ 3 dagen COVID-19 verdachte klachten zonder opname-indicatie. Hierbij werd op basis van het vermoeden geïncludeerd. De patiënten werden gerekruteerd via een klinisch telemedicine team van een zorgverzekeraar. 412 patiënten hadden geen contra-indicaties voor de hydroxychloroquine/azitromycinebehandeling en gaven toestemming voor het onderzoek. Zij kregen hydroxychloroquine (800 mg op dag 1 en 400 mg op dag 2-7) en azitromycine (500 mg op dag 1-5). De 224 patiënten die de voorgestelde behandeling weigerden, werden gevraagd als controlepopulatie. De patiënten waren gemiddeld 62,5 jaar en 63% was vrouw. Er waren in de hydroxychloroquine/azitromycinegroep significant meer griepachtige symptomen en kortademigheid, maar de populatie was vergelijkbaar met betrekking tot andere karakteristieken, zoals het voorkomen van obesitas, hypertensie, CVA, COPD/astma en roken. Follow-upduur was 14 dagen. Uitkomstmaten waren ernst van de symptomen, tijd tot aan verdwijnen van klachten, ziekenhuisopname en overlijden. 
      Deze studie heeft een groot risico op bias door diverse factoren. De studie is vroegtijdig gestopt (sponsor had geen interesse meer), de gerapporteerde uitkomsten zijn onvolledig in vergelijking met het studieprotocol en in de analyses voor ziekenhuisopname is niet gecorrigeerd voor de baseline confounders, zoals dat de behandelde groep meer symptomen had. Daarnaast werden ook patiënten geïncludeerd die verdacht waren op basis van symptomen zonder getest te zijn op COVID-19. Hierdoor is het onduidelijk of alle geïncludeerde patiënten wel COVID-19 positief waren. 58
    • Guérin: een retrospectieve analyse van 88 Franse dokters en hun families (51 COVID-19 positief getest en 37 COVID-19 verdacht). Initieel was dit een prospectieve studie, maar door het verbod op het voorschrijven van hydroxychloroquine in Frankrijk moest deze gestopt worden en zijn de beschikbare data gebruikt voor een retrospectieve analyse. Patiënten werden geclassificeerd op basis van de behandeling die zij hadden ontvangen. Twintig patiënten werden behandeld met hydroxychloroquine/azitromycine (600 mg hydroxychloroquine 7-10 dagen; 500 mg azitromycine eenmalig, gevolgd door 250 mg op dag 2-5), 34 patiënten kregen geen behandeling of alleen symptomatische behandeling (met name paracetamol) en 34 patiënten werden met alleen azitromycine behandeld. Deze laatste groep is verder buiten beschouwing gelaten bij onze analyse. Uitkomstmaat was tijd tot compleet klinisch herstel. De gemiddelde leeftijd was 49 jaar, 52% was man. De follow-upduur is onduidelijk. Er waren geen verschillen tussen de groepen in basiskarakteristieken en comorbiditeit. Wel verschilden de klachten, waarbij de hydroxychloroquine/ azitromycinegroep over het algemeen meer verkoudheids- en kortademigheidsklachten had. 
      Deze studie heeft een groot risico op bias, waaronder selectiebias, doordat geen opeenvolgende patiënten geïncludeerd zijn. Daarnaast is de selectie van de controlegroep onduidelijk. In de analyses is niet gecorrigeerd voor confounders. Het is een relatief klein cohort patiënten, waardoor er sprake is van onnauwkeurigheid. Er is wel een case-control analyse gedaan, maar alleen voor leeftijd, geslacht en BMI (waardes die niet-significant verschilden in de karakteristieken). Ook hier werden patiënten geïncludeerd die verdacht waren op basis van symptomen zonder getest te zijn op COVID-19, waardoor het onduidelijk is of deze patiënten COVID-19 positief waren. 59

    Resultaten

    • Esper: uit de hydroxychloroquine/azitromycinegroep werden 8 patiënten opgenomen in het ziekenhuis, tegenover 12 patiënten uit de controlegroep (1,9% vs. 5,4%, p < 0,0001, zie tabel 2). De tijd tot verdwijnen van symptomen en de ernst van de symptomen werden niet gerapporteerd. Gerapporteerde bijwerkingen waren met name diarree (17% van de behandelde groep) en misselijkheid (8%). In de hydroxychloroquine/azitromycinegroep overleden 2 patiënten: 1 patiënt als gevolg van een acuut coronair syndroom en 1 patiënt als gevolg van gemetastaseerde kanker. 58
    • Guérin: de tijd tot compleet klinisch herstel was in deze studie langer in de controlegroep vergeleken met de hydroxychloroquine/azitromycinegroep (mediaan 25,8 dagen vs. 9,2 dagen, p < 0,0001, zie tabel 2). Twee patiënten uit de controlegroep en 2 uit de hydroxychloroquine/azitromycinegroep werden opgenomen (geen p-waarde). Een 82-jarige patiënt uit de controlegroep overleed. Bijwerkingen in de behandelde groep waren met name gastro-intestinaal (4 patiënten). 59

    Tabel 2. Effect van hydroxychloroquine met azitromycine bij niet-gehospitaliseerde patiënten met milde/matige COVID-19-klachten
    Studie Uitkomstmaat Hydroxychloroquine/azitromycine Symptomatische behandeling  

    Esper 2020

    (follow-upduur 14 dagen)

    Ziekenhuisopname 8/412 patiënten (1,9%) 12/224 patiënten
    (5,4%)
    p < 0,0001
    Overlijden 2/412 patiënten
    (0,5%)
    0/224 patiënten
    (0%)
    n.a.

    Guérin 2020

    (follow-upduur onduidelijk)

    Ziekenhuisopname 2/20 patiënten 
    (10%)
    2/34 patiënten
    (5,9%)
    n.a.
      Overlijden 0/20 patiënten
    (0%)
    1/34 patiënten 
    (2,9%)
    n.a.
      Tijd tot compleet herstel 9,2 dagen 25,8 dagen  p < 0,0001
    n.a.: niet aanwezig

     

    Effectiviteit 

    Er is te weinig bewijs beschikbaar om een uitspraak te kunnen doen over het effect van hydroxychloroquine/azitromycinebehandeling op overlijden, ziekenhuisopname en ernst of duur van de symptomen. De kwaliteit van bewijs voor de effectiviteit van hydroxychloroquine/ azitromycine is zeer laag (onderzoeken met een hoog risico op bias, verschillende uitkomstmaten en wisselende resultaten).

    Conclusie

    We zijn onzeker over het effect van hydroxychloroquine/azitromycinecombinatiebehandeling op ziekenhuisopnames, overlijden en snelheid van herstel bij niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten.

    Van bewijs naar aanbeveling: hydroxychloroquine met azitromycine en zink

    Van bewijs naar aanbeveling

    • Voor- en nadelen
      • We zijn onzeker over het effect van behandeling met hydroxychloroquine/azitromycine/zink op het aantal ziekenhuisopnames of overlijden ten gevolge van COVID-19. De behandeling kent bijwerkingen, waarvan sommigen potentieel ernstig (zie Veiligheid en bijwerkingen). Combinatiegebruik verhoogt waarschijnlijk de kans op cardiale bijwerkingen. 
    • Kwaliteit van bewijs
      • De kwaliteit van bewijs is zeer laag, vanwege het ernstige risico op bias en onnauwkeurigheid.
    • Waarden en voorkeuren
      • Wij zijn onzeker over hoe patiënten de voor- en nadelen van behandeling met hydroxychloroquine-combinatiebehandeling afwegen. Wij verwachten dat de afweging per patiënt kan verschillen door onder andere variatie in ernst van de ervaren klachten, comorbiditeit, mening over de bijwerkingen en persoonlijke voorkeuren op basis van de maatschappelijke beeldvorming. 
    • Kosten
      • De kosten van behandeling met hydroxychloroquine/azitromycine/zink zijn laag. De combinatiebehandeling hydroxychloroquine/azitromycine kost circa € 11,37 tot 14,66 (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 25-02-2021). Zink is zonder recept verkrijgbaar en kost circa € 2,00 tot 3,50 per week. 
    • Aanvaardbaarheid
      • Het betreft kortdurende orale behandeling van een week, waarbij wij weinig problemen verwachten met de aanvaardbaarheid. 
    • Haalbaarheid
      • Wij verwachten dat toepassing van hydroxychloroquine en azitromycine in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien hydroxychloroquine verkrijgbaar is bij de apotheek. Zink is een vrij verkrijgbaar supplement. 
    Samenvatting van bewijs: hydroxychloroquine met azitromycine en zink

    Resultaat zoekactie

    De zoekactie leverde geen geschikte SR’s of RCT’s over de behandeling met hydroxychloroquine/azitromycine/zink bij niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten op. Wij vonden 1 observationele cohortstudie, waarin hydroxychloroquine/azitromycine/zink is vergeleken met geen antivirale behandeling bij niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. 63

    Onderzoekskarakteristieken

    Derwand: een retrospectieve analyse van 355 eerstelijns patiënten met PCR-bevestigde COVID-19. 114 patiënten werden met een combinatie van hydroxychloroquine, azitromycine en zink behandeld indien zij voldeden aan de volgende inclusiecriteria: COVID-19 positief getest én 1) > 60 jaar met of zonder klachten of 2) < 60 jaar met kortademigheid of comorbiditeit. 377 bevestigde COVID-19-patiënten uit dezelfde regio die niet werden behandeld met hydroxychloroquine werden retrospectief meegenomen als controlegroep. Verdere beschrijving van de klachten van deze groep, comorbiditeit, de selectie, en of deze groep voldeed aan de bovengenoemde inclusiecriteria ontbreekt. De follow-upduur was ten minste 28 dagen. De uitkomstmaten waren ziekenhuisopname en mortaliteit. In de therapiegroep hydroxychloroquine/azitromycine/zink werden 4 patiënten opgenomen tegenover 58 in de controlegroep (p < 0,001). Een patiënt uit de behandelde groep en 13 patiënten uit de controlegroep overleden. Dit verschil was niet statistisch significant. 

    Deze studie heeft een zeer groot risico op bias. Er is selectiebias doordat patiënten niet opeenvolgend werden geïncludeerd en er selectiecriteria zijn gebruikt voor de behandelde groep, maar niet voor de controlegroep. Hierdoor is het onduidelijk of de controlegroep representatief is voor patiënten in de huisartsenpraktijk. Bovendien is er in analyses niet gecorrigeerd voor eventuele confounders. Hierdoor is geen uitspraak te doen over de oorzaak van de verschillen tussen de 2 groepen. 63

    Effectiviteit 

    De kwaliteit van bewijs voor de effectiviteit van behandeling met hydroxychloroquine/ azitromycine/zink is zeer laag (1 observationele studie met een zeer hoog risico op bias). Het is onduidelijk hoe de resultaten van de behandelde groep zich verhouden tot de controlegroep. 

    Conclusies

    We zijn onzeker over het effect van behandeling met hydroxychloroquine/azitromycine/zink op ziekenhuisopnames, snelheid van herstel en overlijden bij niet-gehospitaliseerde (verdachte) COVID-19-patiënten. Behandeling met hydroxychloroquine/azitromycine/zink is niet onderzocht in gerandomiseerde klinische trials bij niet-gehospitaliseerde patiënten. De enige beschikbare observationele studie heeft een zeer hoog risico op bias.

    Veiligheid en bijwerkingen

    Achtergrond

    Hydroxychloroquine is al langere tijd geregistreerd voor onder andere malaria, systemische lupus erythomatodes (SLE) en reumatische aandoeningen. Verder wordt het off-label gebruikt voor de behandeling van chronische Q-koorts in combinatie met doxycycline. Hydroxychloroquine kan het QTc-interval verlengen. In combinatie met andere middelen (waaronder azitromycine) is het risico op ernstige hartritmestoornissen, zoals torsade de pointes, verhoogd. Ook is er een risico op retinopathie. 

    Contra-indicaties

    Er bestaat een (relatieve) contra-indicatie voor het gebruik van hydroxychloroquine bij patiënten met onder andere de volgende aandoeningen (in de familie) (Geneesmiddelenbank): 

    • myasthenia gravis
    • maculopathie
    • verlengde QT-tijd 
    • ischemische hartziekten
    • aritmie in de anamnese
    • comedicatie met een verhoogde kans op QT-verlenging

    Bijwerkingen van hydroxychloroquine

    COVID-19-onderzoeken
    • De effecten en de mogelijke bijwerkingen bij de behandeling van COVID-19 zijn nog grotendeels onbekend. Er zijn enkele beschrijvende reviews verschenen. 64 65 Tevens zijn er enige gegevens over de veiligheid van hydroxychloroquine uit effectiviteitsonderzoek bij patiënten die hydroxychloroquine kregen voor bestrijding of voorkomen van COVID-19-infectie beschikbaar, maar deze onderzoeken zijn nagenoeg uitsluitend verricht bij gehospitaliseerde patiënten. 66 67
    • Er is 1 onderzoek verricht naar de veiligheid van hydroxychloroquine voor COVID-19 bij patiënten in de eerste lijn. 68 Hierin zijn 3 RCT’s opgenomen met in totaal 2795 patiënten (gemiddelde leeftijd 40 jaar, 60% zonder chronische comorbiditeit). In alle studies werd behandeld met dezelfde dosering (oplaaddosis 800 mg, 600 mg 6-8 uur later, 600 mg gedurende dag 2-5). Naast de eerder beschreven bijwerkingen die hier ook optraden, werden 2 patiënten (1 placebo, 1 hydroxychloroquine) met atriale aritmie opgenomen. Er waren geen fatale events. 
    • In de voor de PICO’s geïncludeerde onderzoeken kwamen de volgende bijwerkingen voor: 54 55 58 68
      • gastro-intestinaal (diarree, misselijk, maagklachten)
      • neurologisch (hoofdpijn, slaperigheid of juist slapeloosheid, metaal smaak)
      • huid en oog (voorbijgaand wazig zicht) 
    • De mate van optreden verschilt aanzienlijk tussen de studies. In de 2 RCT’s traden in 72% (121/169) en 43% (92/212) bijwerkingen op bij hydroxychloroquinegebruik. 54 55 In de observationele studies lag dit percentage beduidend lager (0% en 2.4%). 58
    Bijwerkingen van hydroxychloroquine bij geregistreerde indicaties
    • Gezien het huidige gebrek aan onderzoeken bij COVID-19 baseren we ons deels op bekende bijwerkingen bij gebruik van hydroxychloroquine voor andere indicaties met een vergelijkbare dosering. Doorgaans wordt in de COVID-19-studies 600-800 mg/dag voorgeschreven gedurende een week. Deze dosis komt het meest in de buurt van de dosering zoals geregistreerd voor de behandeling van malaria (begindosering: 800 mg, gevolgd door 400 mg na 6 tot 8 uur en daarna 400 mg op elk van de 2 volgende dagen; totaal 2 g) en lupus erythematodes (LE) (begindosering: 400 tot 600 mg/dag zo nodig gedurende enige weken; onderhoudsdosering: 200 tot 400 mg/dag). Waarschijnlijk komt het bijwerkingsprofiel bij de behandeling van COVID-19 hiermee overeen. 
    • Recent is een publicatie van het Nederlands bijwerkingencentrum Lareb verschenen over de 1071 Nederlandse meldingen van adverse events met betrekking tot hydroxychloroquine, gemeld in de periode 1988-2020. 69 Deze betreffen voornamelijk vrouwelijke patiënten (75%); het merendeel was < 60 jaar (66%) en het merendeel gebruikte hydroxychloroquine voor reumatische klachten. 
    • De meldingen bij het Lareb betroffen voornamelijk patiënten die hydroxychloroquine bij reumatische klachten gebruiken. Bij de meldingen over reuma was er bij 6,7% (47 meldingen) sprake van een ernstige bijwerking. Bij LE waren er meer ernstige bijwerkingen: 36,2% (21 meldingen). Er waren geen meldingen bij malaria. 
    • De meest gemelde bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten (16,2%) en huidreacties (19,7%). Verder worden oogklachten, neurologische of psychische klachten regelmatig gemeld. Cardiale problemen (palpitaties, cardiomyopathie, ritmestoornis, AV-blok, hartstilstand, ecg-afwijking, zoals QTc-verlenging en afwijking van het QRS-complex) worden minder frequent gemeld (2,6%). 
    • De meeste ernstige bijwerkingen bij Lareb betreffen levensbedreigende huidreacties en psychische klachten, naast ernstige cardiale, neurologische en respiratoire klachten. 69 Ongeveer 20% van de gemelde ernstige bijwerkingen ontstond binnen een week en bijna 50% binnen een maand, bijna 20% had een latentietijd van > 1 jaar. De ernstige huidreacties ontstaan vaak in de eerste week van gebruik en de oogafwijkingen na maanden tot een jaar.
    Additioneel risico op cardiale complicaties bij combinatiebehandeling

    Het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen is waarschijnlijk groter indien hydroxychloroquine gecombineerd wordt met andere middelen die ook een verhoogde kans op een verlengde QT-tijd geven, zoals azitromycine. Hoe groot dit additionele effect is bij niet-gehospitaliseerde patiënten is nog onduidelijk. Er zijn aanwijzingen voor de aanwezigheid van dit additionele effect bij gehospitaliseerde COVID-19-patiënten met mild tot matig ernstige klachten. 66 Dit gold met name voor patiënten met onderliggend cardiaal lijden. 64

    Conclusie

    • Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid van hydroxychloroquine(combinatie)behandeling bij niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten door het ontbreken van afdoende gegevens. 
    • De meest gemelde bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten en (ernstige) huidreacties, zowel in de beschikbare COVID-19-eerstelijnsstudies als bij het gebruik bij andere indicaties. 
    • Cardiale bijwerkingen komen minder vaak voor. De kans hierop is echter groter bij het gelijktijdig gebruik van hydroxychloroquine en azitromycine. Deze conclusies zijn in lijn met de resultaten uit de tweedelijnsonderzoeken en -richtlijnen. 53
    Ivermectine
    Naar Samenvatting ›

    We bevelen het off-label voorschrijven van ivermectine niet aan als behandeling voor patiënten met (een vermoeden van) COVID-19 in de huisartsenpraktijk. 

    Details
    Waarom deze aanbeveling?

    Vanwege de onzekerheid over het effect van ivermectine op de duur van de klachten (kwaliteit van bewijs: zeer laag) en de lage kwaliteit van bewijs voor het effect van ivermectine op ziekenhuisopname geven we een sterke aanbeveling tegen ivermectine. 

    Van bewijs naar aanbeveling

    Voor- en nadelen

    We zijn onzeker over de effectiviteit van ivermectine op de duur van de COVID-19-klachten (kwaliteit van bewijs: zeer laag). Ivermectine verlaagt mogelijk de kans op ziekenhuisopname (circa 3% lagere kans, kwaliteit van bewijs: laag). Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in overlijden (kwaliteit van bewijs: laag). Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in bijwerkingen (kwaliteit van bewijs: laag).

    Bijwerkingen van ivermectine bij geregistreerde indicaties 

    Bijwerkingen zijn afhankelijk van de behandelde indicatie/parasiet. Veelvoorkomende bijwerkingen (bij 1-10% van de patiënten) zijn huiduitslag, maag-darmklachten (zoals diarree, misselijkheid, braken), hoofdpijn, slapeloosheid, duizeligheid en stijging van transaminasewaarden. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij 0,1-0,01% van de patiënten) zijn voorbijgaande hypereosinofilie, leverfunctiestoornissen, hematurie, en zeer zelden (bij ≤ 0,01% van de patiënten) toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens Johnson syndroom (SJS) [Kennisbank geraadpleegd 21-1-2021 en SmPC Ivergalen 3 mg]. 70

    Kwaliteit van bewijs

    Laag, door ernstig risico op bias en door ernstige onnauwkeurigheid.

    Waarden en voorkeuren

    Wij zijn onzeker over hoe patiënten de voor- en nadelen van behandeling met ivermectine afwegen. Wij verwachten dat de afweging per patiënt kan verschillen door onder andere variatie in ernst van de ervaren klachten, comorbiditeit, mening over de bijwerkingen en persoonlijke voorkeuren op basis van de maatschappelijke beeldvorming.

    Kosten

    De kosten voor behandeling met ivermectine hangen samen met de dosering en behandelduur en deze zijn niet bekend. Om een indruk te krijgen: ivermectine tablet 3 mg kost circa € 4,60, per dag komt dat neer op € 18,40 tot € 36,80  (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 16-1-2021).

    Aanvaardbaarheid

    Ivermectine is voor de meeste patiënten waarschijnlijk een aanvaardbare behandeling, omdat het in de vorm van een tablet wordt ingenomen. 

    Haalbaarheid

    Wij verwachten dat toepassing van ivermectine in de huisartsenpraktijk haalbaar is, aangezien ivermectine verkrijgbaar is bij de apotheek en de huisarts ervaring met dit middel heeft voor de behandeling van scabiës. 

    Samenvatting van bewijs
    Uitgangsvraag/PICO

    Is ivermectine naast de gebruikelijke symptomatische behandeling (I) vergeleken met alleen symptomatische behandeling (C) aan te bevelen voor de behandeling van patiënten met (een vermoeden) COVID-19 in de huisartsenpraktijk (P)?

    PICO
    Patiënten COVID-19-bevestigde of -verdachte volwassenen in de eerste lijn met klachten passend bij COVID-19
    Interventie Symptomatische behandeling en ivermectine
    Vergelijking Symptomatische behandeling zonder ivermectine
    Uitkomstmaten Cruciaal
    Ziekenhuisopname
    Overlijden
    Belangrijk
    Bijwerkingen
    Duur ziekenhuisopname
    Complicaties bij de ziekenhuisopname
    Ernst van de klachten
    Tijd tot verdwijnen van klachten

     

    Achtergrond

    Er wordt gezocht naar een veilige en effectieve medicamenteuze behandeling voor COVID-19 bij patiënten in de eerste lijn. In dit kader wordt onder meer onderzoek verricht naar ivermectine, een anthelminthicum. Naast het antiparasitair effect, laat ivermectine in vitro ook (kortdurend) antivirale activiteit zien tegen meerdere virussen, waarvan een deel vergelijkbaar is met het SARS-CoV-2-virus. 71 Ook tegen het SARS-CoV-2-virus is in vitro effectiviteit aangetoond. 72 De reproduceerbaarheid van de antivirale werking in vivo staat ter discussie. Er zijn enkele RCT’s en retrospectieve studies naar ivermectine beschikbaar, maar de populatie betreft grotendeels gehospitaliseerde patiënten. Deze studies hebben grote methodologische beperkingen, zijn heterogeen in de uitkomstmaten en tonen tegenstrijdige resultaten. 73 Een recente systematische review van gepubliceerde en preprint onderzoeken includeerde 8 onderzoeken uit de tweede lijn. 74 In 3 preprint onderzoeken werd ivermectine profylactisch toegepast. In de overige 5 onderzoeken werd ivermectine vaak als additionele behandeling toegevoegd aan andere middelen (zoals doxycycline of dexamethason) of vergeleken met een standaardbehandeling, die verschilt van de Nederlandse situatie (bijvoorbeeld behandeling met vitamine C, vitamine D, azitromycine of antistolling).

    Voor de gehele populatie toonden de onderzoeken mogelijk effectiviteit op mortaliteit, klinisch beloop en opnameduur. De kwaliteit van bewijs was echter laag door een hoog risico op bias, inconsistentie en imprecisie. Ook bieden de onderzoeken geen duidelijkheid over in welke fase, in welke dosering en bij welke patiënten ivermectine mogelijk wel of geen plaats zou hebben in de behandeling van COVID-19. 74

    Theoretisch gezien zou, om de concentratie uit het in vitro onderzoek in vivo te bereiken, een vele malen hogere dosis nodig zijn dan de dosering die gebruikelijk is bij onlabel-indicaties voor ivermectine (10-100x de standaarddosis). 75 76 77

    Voor de eerste lijn is het van belang te weten wat de effectiviteit en veiligheid van ivermectine is bij niet in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Deze groep verschilt doorgaans van de gehospitaliseerde patiënten wat betreft leeftijd, comorbiditeit en ernst van de symptomen. 51 52 We beschrijven daarom uitsluitend beschikbare onderzoeken naar ivermectine in de eerste lijn.

    Methoden

    Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en observationeel onderzoek uitgevoerd in PubMed en Embase op 21 december 2020 . Daarnaast is via de WHO en Google scholar gezocht naar preprints. Geëxcludeerd werden onderzoeken zonder controlegroep of met een andere zoekvraag (bijvoorbeeld naar risicofactoren of effectiviteit van een diagnostisch algoritme), nieuwsberichten, opiniestukken en onderzoeken zonder methodebeschrijving. Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie in oktober 2021 herhaald. 

    Resultaten

    Resultaat zoekactie

    De zoekactie leverde geen geschikte SR's, RCT’s of observationeel onderzoek over de effectiviteit van ivermectine bij COVID-19-patiënten in de eerste lijn. Bij de update van de zoekactie werd een cochranereview over ivermectine voor de behandeling van COVID-19 gevonden. 78 In deze review zijn 4 RCT’s bij eerstelijnspatiënten geïncludeerd. Twee van de 4 geïncludeerde RCT’s in deze SR voldeden aan onze inclusiecriteria. De andere 2 studies zijn geëxcludeerd, omdat antibiotica als controlebehandeling werd gegeven 79  of omdat het geen peer-reviewed onderzoek betreft. 80 Een aanvullende search na de zoekdatum van de review leverde nog 1 aanvullende RCT op. 81

    Onderzoekskarakteristieken

    • Chaccour: dubbelblind pilotonderzoek onder laagrisicopatiënten met bevestigde COVID-19 en < 3 dagen klachten die zich presenteerden op de spoedeisende hulp (n = 24, Spanje, mediane leeftijd 26 jaar, 50% vrouw, geen comorbiditeit). Patiënten werden gerandomiseerd naar ivermectine (eenmalig 400 μg/kg) of placebo. Follow-upduur was 28 dagen. Uitkomstmaten waren: ziekteprogressie, tijd tot aan verdwijnen van klachten en bijwerkingen.
    • López-Medina: dubbelblinde RCT bij volwassenen met bevestigde COVID-19 en ≤ 7 dagen klachten (n = 400, Colombia, mediane leeftijd 37 jaar, 58% vrouw, 1% opgenomen in ziekenhuis, 41% niet opgenomen, maar zuurstofbehoeftig). Patiënten werden gerandomiseerd naar ivermectine (300 μg/kg voor 5 dagen) of placebo. Follow-upduur was 21 dagen. Uitkomstmaten waren: tijd tot aan verdwijnen van klachten, escalatie van zorg (gedefinieerd als ziekenhuisopname of zuurstofbehoefte) en bijwerkingen.
    • Vallejos: dubbelblinde RCT bij volwassenen met bevestigde COVID-19 ≤ 48 uur (n = 501, Argentinië, gemiddelde leeftijd 42 jaar, 47% vrouw, 96% symptomatisch, 0% opgenomen in ziekenhuis of zuurstofbehoeftig bij aanvang studie). Patiënten werden gerandomiseerd naar ivermectine (patiënt ≤ 80 kg 12 mg; 80-110 kg 18 mg; > 110 kg 24 mg voor 2 dagen) of placebo. Follow-upduur was 30 dagen. Uitkomstmaten waren: ziekenhuisopname, overlijden en bijwerkingen.

    Effectiviteit en bijwerkingen

    Bekijk de tabel voor de samenvatting van de resultaten. 

    Conclusie
    • Ivermectine verlaagt mogelijk de kans op ziekenhuisopname (kwaliteit van bewijs: laag).
    • Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in overlijden (kwaliteit van bewijs: laag).
    • We zijn onzeker over het effect van ivermectine op de duur van de COVID-19-klachten of de duur van ziekenhuisopname (kwaliteit van bewijs: zeer laag).
    • Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in bijwerkingen (kwaliteit van bewijs: laag).
    Vitamine C
    Naar Samenvatting ›

    Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van vitamine C voor de behandeling van patiënten met COVID-19.

    Details
    Vitamine C

    Op theoretische gronden is er geen reden om vitamine C voor te schrijven aan patiënten met mild tot matig ernstige klachten van COVID-19, omdat er bij deze patiënten waarschijnlijk geen sprake is van oxidatieve stress. 53 Daarnaast is de orale opname van vitamine C beperkt en zijn de beoogde doseringen en daardoor intraveneuze toedieningswijze minder geschikt voor eerstelijnspatiënten. 84 Een kleine RCT naar gebruik van hooggedoseerd vitamine C bij niet in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten liet geen verschil zien tussen de groepen ten aanzien van de duur van symptomen. 85

    Vitamine D
    Naar Samenvatting ›
    • Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van vitamine D voor de behandeling of preventie van patiënten met COVID-19. 
    • Wijs patiënten met vragen over vitamine D op de reguliere adviezen ter preventie van vitamine D-deficiëntie voor groepen met een verhoogd risico. In de LESA Laboratoriumdiagnostiek Vitamine D-deficiëntie staat bij welke personen de vitamine D-suppletie, ongeacht de vitamine D-spiegel, wordt aanbevolen. Verwijs patiënten zo nodig naar Thuisarts.nl: ‘Ik heb misschien extra vitamine D nodig’ 
    Details
    Vitamine D

    Er zijn veel onderzoeken gepubliceerd naar de rol van vitamine D bij COVID-19. Het betreffen grotendeels observationele studies en een groot deel heeft forse methodologische beperkingen. 53 In enkele onderzoeken is de relatie tussen de hoogte van vitamine D en het risico op het krijgen van (een ernstig beloop van) COVID-19 onderzocht. Op basis van deze onderzoeken kan niet geconcludeerd worden of een vitamine D-deficiëntie een verhoogd risico geeft op het krijgen van een ernstiger beloop van COVID-19. 53 In een aantal gerandomiseerde onderzoeken is het gebruik van vitamine D als behandeling van COVID-19 onderzocht. De onderzoeken laten zich echter om verschillende redenen niet goed vergelijken met de populatie in Nederland. 53

    Overige aandachtspunten bij geneesmiddelen tijdens de COVID-19-pandemie

    Naar Samenvatting ›
    RAS-remmers
    Naar Samenvatting ›

    Adviseer patiënten die RAS-remmers gebruiken om hun behandeling onveranderd voort te zetten.

    Details
    RAS-remmers

     Tijdens het begin van de coronapandemie zijn er publicaties geweest met de vraag of RAS-remmers COVID-19 zouden kunnen verergeren. Er is geen wetenschappelijk bewijs of een functioneel mechanisme dat het gebruik van RAS-remmers een negatief effect heeft op het beloop van COVID-19. 53 86

    Vernevelen
    Naar Samenvatting ›

    Vernevelen in de eerste lijn wordt afgeraden. Het betreft een aerosolvormende handeling, waarbij ook contaminatie kan ontstaan van de gehele ruimte en eventuele omstanders. Maak in plaats van vernevelvloeistof maximaal gebruik van alternatieve toedieningsvormen, zoals inhalatoren met voorzetkamers.

    Details
    Vernevelen

    Deze aanbeveling sluit aan bij het CAHAG-advies Herstarten spirometrie in de huisartsenpraktijk van 10 juni 2021.

    Methotrexaat en biologicals
    Naar Samenvatting ›

    De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie heeft veelgestelde vragen over COVID-19 en reumamedicatie opgesteld.

    Lithium en clozapine
    Naar Samenvatting ›

    Het Kenniscentrum Bipolaire Stoornissen (KenBiS) en de Clozapinepluswerkgroep hebben specifieke controleadviezen opgesteld voor alle patiënten die lithium of clozapine gebruiken.

    Controle

    Naar Samenvatting ›
    • Monitor het beloop. Houd rekening met een mogelijke verslechtering 7 tot 8 dagen na de start van de symptomen (range 5 tot 12 dagen). Vraag de patiënt alert te zijn op achteruitgang en overweeg de patiënt dagelijks de temperatuur op te laten nemen.
    • Overleg met de patiënt hoe vaak contactmomenten nodig zijn. Dit hangt af van de ernst van de klachten, comorbiditeit en persoonsgebonden factoren. 
    • Overweeg proactief (eventueel dagelijks) contact tussen 5 en 12 dagen na het begin van de symptomen met COVID-19-patiënten die tot een risicogroep behoren (zie Risicogroepen). 
    • Instrueer de patiënt in ieder geval contact op te nemen bij:
      • toename klachten of achteruitgang
      • kortademigheid/benauwdheid, extreme vermoeidheid of verminderde inspanningstolerantie
      • aanhoudende klachten, terugkerende koorts en/of andere klachten, zoals verwardheid

    Consultatie en verwijzing

    Naar Samenvatting ›
    • Overleg bij twijfel met een longarts/internist, bijvoorbeeld bij patiënten met toename klachten of bij patiënten uit een risicogroep.
    • De volgende criteria zijn reden tot overleg met een longarts/internist en waarschijnlijk ziekenhuisopname:
      • ernstig zieke patiënt
      • ademfrequentie > 24/minuut in rust
      • saturatie < 92 tot 94% (bij patiënten zonder COPD)
      • klinische achteruitgang, zoals progressieve dyspneu of inspanningsintolerantie 
    • Neem hierbij de volgende factoren in overweging:
      • patiënten met een lage saturatie lijken geregeld niet benauwd.
      • er kan snelle klinische verslechtering optreden, meestal 7 tot 8 dagen na de start van de symptomen (range 5 tot 12 dagen).
      • een ziekenhuisopname biedt mogelijkheid voor medicatie en ondersteuning door toediening van intraveneus vocht, zuurstof en/of beademing.
      • de voor- en nadelen van ziekenhuisopname bij kwetsbare patiënten (zie Evaluatie meerwaarde verwijzing tweede lijn).
    • Bij verwijzen per ambulance: informeer de ambulancedienst over (een vermoeden van) COVID-19 vanwege de te nemen isolatiemaatregelen.
    Details
    Consultatie en verwijzing

    Als patiënten toenemend kortademig worden tijdens het beloop van de ziekte, kan dit berusten op hyperinflammatie als gevolg van het virus (de tweede fase van de ziekte), maar het kan ook het gevolg zijn van bijvoorbeeld een secundaire bacteriële infectie, decompensatio cordis of een veneuze trombo-embolie. 87 Een (toename) van kortademigheid zal meestal een indicatie zijn voor verwijzing naar de tweede lijn.

    Evaluatie meerwaarde verwijzing tweede lijn bij kwetsbare patiënten

    Naar Samenvatting ›
    • Weeg bij kwetsbare patiënten de volgende zaken af om te beoordelen of ziekenhuisopname meerwaarde heeft.
      • houd rekening met de voor- en nadelen/risico’s van ziekenhuisopname.
      • bepaal of ziekenhuisopname met eventueel IC-opname meerwaarde heeft. De Clinical Frailty Score kan hierbij behulpzaam zijn.
      • bepaal of aanvullende diagnostiek naar en/of behandeling voor andere ziektes in het ziekenhuis nodig zijn.
      • bespreek de wensen en doelen van de patiënt. 
    • Gebruik zo nodig de leidraad Triage thuisbehandeling versus verwijzen naar het ziekenhuis bij oudere patiënt met (verdenking op) COVID-19 bij de keuze om patiënten al dan niet in te sturen en het verdere beleid. 

    Beleid bij zuurstofbehoeftige, niet-terminale patiënten die niet opgenomen willen worden

    Naar Samenvatting ›
    • Zuurstofbehoeftige COVID-19-patiënten hebben een opname-indicatie. Als ziekenhuisopname desondanks niet gewenst is (zie Evaluatie meerwaarde verwijzing 2e lijn), maar herstel nog wel het uitgangspunt is: 
      • Overweeg of het toegevoegde waarde heeft om de patiënt te verwijzen naar het ziekenhuis voor aanvullende diagnostiek of voor behandeling van andere (behandelbare) aandoeningen waarvoor thuis onvoldoende diagnostische mogelijkheden zijn en bespreek dit met de patiënt.
      • Overweeg thuisbehandeling met zuurstof, dexamethason en profylactisch laagmoleculair heparine. Voor de indicatie antibiotica, zie Antibiotica. Bespreek de voor- en nadelen met de patiënt. Neem hierin mee of thuisbehandeling praktisch haalbaar is.
      • Consulteer laagdrempelig een longarts/internist/geriater met het oog op differentieel diagnostische overwegingen en ten aanzien van de (zuurstof)behandeling.
      • Wees alert op het voorkomen van een delier (zie NHG-Standaard Delier).

    Zuurstofbehandeling

    Naar Samenvatting ›
    • Overweeg zuurstofbehandeling thuis bij een saturatie < 92% en/of ademfrequentie > 24/ min in rust (ook zonder klachten van dyspneu en/of vermoeidheid). Houd bij patiënten met COPD een saturatie < 88 - 90% aan, afhankelijk van de uitgangssaturatie. 
    • Het doel van zuurstoftoediening is het beperken van de kans op orgaanschade door hypoxie. Mogelijk draagt zuurstof bij aan het comfort van de patiënt.
    • Geef zuurstof bij voorkeur via een neusbril. Bij een verstopte neus kan een mondmasker gebruikt worden. 
    • Start met 2 L/min, controleer minimaal 30 minuten na start de saturatie in rust. Streefwaarde zuurstofsaturatie ≥ 92% - 96% (bij patiënten met COPD ≥ 88 en < 92%, afhankelijk van de uitgangssaturatie). 
    • Hoog zo nodig de dosering op met 1 L/min tot max. 5 L/min.
    • LET OP: Bespreek met patiënt, naasten en wijkverpleging dat snelle achteruitgang mogelijk is en tref voorbereidingen voor de dan benodigde zorg en medicatie (zie Palliatieve zorg).
    • Zie voor meer informatie de leidraad zuurstofgebruik thuis bij (verdenking op / bewezen) COVID-19 en de bijbehorende lijst.

    Dexamethason

    Naar Samenvatting ›
    Details
    Waarom deze aanbeveling?
    • Er zijn geen onderzoeken naar het effect van corticosteroïden op de mortaliteit bij patiënten met COVID-19 in de eerste lijn. 
    • Er zijn aanwijzingen dat corticosteroïden de mortaliteit verminderen bij patiënten met extra zuurstofbehoefte die opgenomen zijn in het ziekenhuis. Patiënten die zuurstofbehoeftig zijn hebben over het algemeen een opname-indicatie. 
    • In enkele gevallen zal gekozen worden om zuurstofbehoeftige COVID-19-patiënten niet op te nemen in het ziekenhuis maar om in de thuissetting zuurstofondersteuning te bieden. Over het toedienen van dexamethason bij deze groep patiënten zijn geen eerstelijnsgegevens beschikbaar. Mogelijk kan dexamethason voor deze specifieke groep patiënten ook in de eerste lijn een voordeel opleveren.
    Van bewijs naar aanbeveling

    Voor- en nadelen

    Het is onzeker wat de voor- en nadelen zijn van het gebruik van dexamethason bij patiënten met COVID-19 in de eerste lijn.

    Kwaliteit van bewijs

    Er zijn geen onderzoeken beschikbaar over het effect van dexamethason bij patiënten met COVID-19 in de eerste lijn.

    Waarden en voorkeuren

    Wij zijn onzeker over hoe patiënten de voor- en nadelen van behandeling met dexamethason afwegen. Aangezien het middel enkel geïndiceerd is bij zuurstofbehoeftige en dus ernstig zieke patiënten, verwachten we weinig variatie, omdat de meeste patiënten veel waarde toekennen aan het voorkomen van overlijden en ziekenhuisopname en bereid zullen zijn behandelingen met onzekere en mogelijk nadelige effecten te proberen. 

    Kosten

    Gebruikelijke dosering van dexamethason bij volwassenen is 6 mg 1 dd gedurende 10 dagen of korter bij eerder herstel (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 10-02-2020). De kosten zijn bij deze dosering en behandelingsduur € 3,30 (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 25-02-2021).

    Aanvaardbaarheid

    Het betreft kortdurende orale behandeling waarbij wij weinig problemen verwachten met de aanvaardbaarheid.

    Haalbaarheid

    Dexamethason is een geregistreerd geneesmiddel. Er zijn geen problemen op het gebied van de haalbaarheid.

    Samenvatting van het bewijs
    Uitgangsvraag

    Is dexamethason (I) aan te bevelen bij de behandeling van patiënten met milde tot matige COVID-19-klachten in de huisartspraktijk (P)?

    PICO
    Patiënten Patiënten met milde tot matige COVID-19-klachten in de huisartsenpraktijk
    Interventie Dexamethason
    Vergelijking Geen dexamethason
    Uitkomstmaten Cruciaal
    Ziekenhuisopname
    Overlijden 
    Belangrijk
    Verdwijnen van de klachten
    Bijwerkingen 

     

    Achtergrond

    Dexamethason wordt gebruikt bij zuurstofbehoeftige gehospitaliseerde patiënten. Patiënten in de huisartsenpraktijk verschillen doorgaans van de gehospitaliseerde patiënten wat betreft leeftijd, comorbiditeit en ernst van de symptomen. 51 52

    Methoden

    Op 18 augustus 2020 is een literatuurzoekactie naar systematische reviews, randomized controled trials (RCT’s) en observationeel onderzoek uitgevoerd in PubMed, Embase, bioRxiv (biorxiv.org), Preprints (preprints.org), EuropePMC (europepmc.org) en Medrxiv (medrxiv.org). 

    Geëxcludeerd werden studies zonder controlegroep of met een andere vraagstelling (bijvoorbeeld naar andere geneesmiddelen of binnen een specifieke patiëntengroep, zoals patiënten met een niertransplantatie), nieuwsberichten, interviews en achtergrondartikelen. Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie in juni 2021 herhaald.

      Resultaten

      Resultaat zoekactie

      De zoekactie leverde geen geschikte systematisch reviews, RCT’s of observationele studies over dexamethason bij COVID-19 patiënten in de eerste lijn op. De beschikbare gerandomiseerde en observationele onderzoeken over dexamethason betreffen alleen gehospitaliseerde patiënten.

      Aanbevelingen over dexamethason bij gehospitaliseerde patiënten 

      Er zijn 3 aanbevelingen beschikbaar: de WHO-aanbevelingen, 88 de Leidraad Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 53 en de Leidraad Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19. 89

      Deze tweedelijns aanbevelingen leunen vooral op de resultaten van de RECOVERY-trial. 90 Een gerandomiseerd, open-label onderzoek waarin 2104 patiënten werden behandeld met dexamethason 6 mg 1 dd gedurende 10 dagen. De mortaliteit werd vergeleken met alleen usual care (4.321 patiënten). Hierbij werd verlaging gezien van de mortaliteit, maar alleen bij patiënten met (mechanische) zuurstofondersteuning (17,8% vs. 14,0% zonder zuurstofbehoefte; RR 1,19; 95%-BI 0,91-1,55). Deze voorlopige resultaten lijken erop te duiden dat dexamethason vooral in de latere fase van COVID-19 bij matig of ernstig zieke patiënten met extra zuurstofbehoefte, en dan vooral bij mechanische ventilatiebehoefte, van toegevoegde waarde kan zijn. 

      In de FMS-leidraad wordt aanbevolen om bij gehospitaliseerde patiënten met progressieve achteruitgang na 7 tot 10 dagen ziek zijn (hyperinflammatoire fase met extra zuurstofbehoefte) aanvullend onderzoek te verrichten om mogelijke andere verklaringen voor achteruitgang uit te sluiten. 89 Indien er geen andere verklaring voor de achteruitgang wordt gevonden, wordt aanbevolen te starten met corticosteroïden. In de eerste lijn is het aanbevolen aanvullend onderzoek grotendeels niet mogelijk. 

      De FMS-leidraad laat zien dat de definitie voor serious adverse events bij onderzoeken naar corticosteroïden bij COVID-19 varieerde tussen de onderzoeken. 89 Het is onduidelijk of behandeling met corticosteroïden in vergelijking met behandeling zonder corticosteroïden resulteert in minder of meer serious adverse events bij matig-ernstig tot ernstig zieke COVID-19 patiënten. 

      De WHO ontraadt daarnaast het gebruik van corticosteroïden bij niet-ernstige COVID-19. 88 Samengevat is er in de tweede lijn geen indicatie voor dexamethason bij patiënten zonder zuurstofbehoefte.

      Conclusie
      • Er zijn geen onderzoeken beschikbaar over het effect van dexamethason bij patiënten met COVID-19 in de eerste lijn. 
      • Voor tweedelijns patiënten wordt het gebruik van dexamethason of een equivalente dosis hydrocortison/prednison alleen aanbevolen bij patiënten bij wie zuurstoftoediening geïndiceerd is vanwege saturatiedaling, en met name bij noodzaak tot mechanische ventilatie. Bij voorkeur wordt gestart met deze medicamenteuze behandeling bij patiënten die > 7 dagen symptomen hebben.

      Palliatieve zorg

      Naar Samenvatting ›

      Organisatie van de zorg

      Naar Samenvatting ›

      Gescheiden patiëntenstromen

      Naar Samenvatting ›

      Zie voor adviezen over het scheiden van patiëntenstromen en persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) het NHG-dossier Coronavirus.

      Referenties

      1. LCI. Handreiking maatregelen bij clusters en regionale verspreiding van COVID-19; Bijlage bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd november 2020a. Ga naar bron: LCI. Handreiking maatregelen bij clusters en regionale verspreiding van COVID-19; Bijlage bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd november 2020a.
      2. RIVM. Epidemiologische situatie van SARS-CoV-2 in Nederland 23-2-2021b. Ga naar bron: RIVM. Epidemiologische situatie van SARS-CoV-2 in Nederland 23-2-2021b.
      3. LCI. Richtlijn COVID-19. Geraadpleegd maart 2021a. Ga naar bron: LCI. Richtlijn COVID-19. Geraadpleegd maart 2021a.
      4. FMS. Leidraad Medische procedures die een infectieuze aerosol genereren (IAGP) met SARS-CoV-2. 2020a. Ga naar bron: FMS. Leidraad Medische procedures die een infectieuze aerosol genereren (IAGP) met SARS-CoV-2. 2020a.
      5. LCI. Heroverweging mondneusmaskerbeleid in de zorg vanwege de Britse variant van SARS-CoV-2; Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd maart 2021c. Ga naar bron: LCI. Heroverweging mondneusmaskerbeleid in de zorg vanwege de Britse variant van SARS-CoV-2; Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd maart 2021c.
      6. Neumann-Podczaska A, Al-Saad SR, Karbowski LM, Chojnicki M, Tobis S, Wieczorowska-Tobis K. COVID-19 - Clinical picture in the elderly population: a qualitative systematic review. Aging Dis 2020;11:988-1008.
      7. Olde Rikkert MG, Vingerhoets RW, Van Geldorp N, De Jong E, Maas HA. Atypisch beeld van COVID-19 bij oudere patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D5004
      8. Viner RM, Ward JL, Hudson LD, Ashe M, Patel SV, Hargreaves D, Whittaker E. Systematic review of reviews of symptoms and signs of COVID-19 in children and adolescents. Arch Dis Child 2020-320972. Online ahead of print.
      9. LCI. Inhoudelijke onderbouwing ten behoeve van symptomatologie COVID-19 en consequenties voor testen en maatregelen; Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd december 2020b Ga naar bron: LCI. Inhoudelijke onderbouwing ten behoeve van symptomatologie COVID-19 en consequenties voor testen en maatregelen; Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd december 2020b
      10. Conforti C, Dianzani C, Agozzino M, Giuffrida R, Marangi GF, Meo ND, et al. Cutaneous manifestations in confirmed COVID-19 patients: a systematic review. Biology (Basel) 2020;9:449.
      11. Mirza FN, Malik AA, Omer SB, Sethi A. Dermatologic manifestations of COVID-19: a comprehensive systematic review. Int J Dermatol 2021;60:418-50.
      12. Piazza G, Campia U, Hurwitz S, Snyder JE, Rizzo SM, Pfeferman MB, et al. Registry of arterial and venous thromboembolic complications in patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020;76:2060-72.
      13. Aktaa S, Wu J, Nadarajah R, Rashid M, De Belder M, Deanfield J, et al. Incidence and mortality due to thromboembolic events during the COVID-19 pandemic: multi-sourced population-based health records cohort study. Thromb Res. 2021;202:17-23.
      14. Giannis D, Barish MA, Goldin M, Cohen SL, Kohn N, Gianos E, et al. Incidence of Venous Thromboembolism and Mortality in Patients with Initial Presentation of COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2021:1–5.
      15. Middeldorp S, Coppens M, Van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA, et al. Incidence of venousthromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18:1995-2002.
      16. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e195S-e226S.
      17. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18:1023-6.
      18. Klok FA, Kruip MJHA, Van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res 2020;191:148-50.
      19. Wynants L, Van Calster B, Collins GS, Riley RD, Heinze G, Schuit E, et al. Prediction models for diagnosis and prognosis of COVID-19 infection: systematic review and critical appraisal. BMJ 2020;369:m1328.
      20. Clift AK, Coupland CAC, Keogh RH, Diaz-Ordaz K, Williamson E, Harrison EM, et al. Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study. BMJ 2020;371:m3731.
      21. Gezondheidsraad. Strategieën voor COVID-19-vaccinatie. 2020. Ga naar bron: Gezondheidsraad. Strategieën voor COVID-19-vaccinatie. 2020.
      22. Sze S, Pan D, Nevill CR, Gray LJ, Martin CA, Nazareth J, et al. Ethnicity and clinical outcomes in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. E Clinical Medicine 2020;29:100630.
      23. Raharja A, Tamara A, Kok LT. Association between ethnicity and severe COVID-19 disease: a systematic review and meta-analysis. J Racial Ethn Health Disparities 2020;12:1-10.
      24. FMS. Standpunt COVID-19 en zwangerschap, bevalling en kraambed. 2021. Ga naar bron: FMS. Standpunt COVID-19 en zwangerschap, bevalling en kraambed. 2021.
      25. RIVM. Kinderen, school en COVID-19. Geraadpleegd april 2021. Ga naar bron: RIVM. Kinderen, school en COVID-19. Geraadpleegd april 2021.
      26. Badal S, Thapa Bajgain K, Badal S, Thapa R, Bajgain BB, Santana MJ. Prevalence, clinical characteristics, and outcomes of pediatric COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Clin Virol 2020;135:104715.
      27. Blink M, Buddingh EP, Willems A, Brouwer CNM, Brinkman DMC, Hahurij ND, Klein RH. Handreiking COVID-19 geassocieerd multisysteem inflammatoir syndroom (MIS-C). NVK 2021. Ga naar bron: Blink M, Buddingh EP, Willems A, Brouwer CNM, Brinkman DMC, Hahurij ND, Klein RH. Handreiking COVID-19 geassocieerd multisysteem inflammatoir syndroom (MIS-C). NVK 2021.
      28. World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19. Geraadpleegd maart 2021b. Ga naar bron: World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19. Geraadpleegd maart 2021b.
      29. Blink M, Buddingh EP, Filippini LHPM, Brinkman DMC, Joosten SA, Klein RH. Covid-19-geassocieerde hyperinflammatie. Hyperinflammatoire status met perimyocarditis bij een 15-jarig meisje. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D5348.
      30. Luks AM, Swenson ER. Pulse oximetry for monitoring patients with COVID-19 at Home. Potential pitfalls and practical guidance. Ann Am Thorac Soc 2020;17:1040-6.
      31. Watson J, Whiting PF, Brush JE. Interpreting a covid-19 test result. BMJ 2020;369:m1808.
      32. LCI. COVID-19: Welke (groepen) personen kunnen met welke test(en) worden getest? Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd maart 2021b. Ga naar bron: LCI. COVID-19: Welke (groepen) personen kunnen met welke test(en) worden getest? Onderbouwing en achtergrond bij LCI-richtlijn COVID-19. Geraadpleegd maart 2021b.
      33. RIVM. Status validatie SARS-CoV-2 antigeen sneltesten, status per 27 mei 2021a. Ga naar bron: RIVM. Status validatie SARS-CoV-2 antigeen sneltesten, status per 27 mei 2021a.
      34. RIVM. OMT Advies antigeen(snel)testen. 2020. Ga naar bron: RIVM. OMT Advies antigeen(snel)testen. 2020.
      35. RIVM. Verschillende type testen. Geraadpleegd maart 2021c. Ga naar bron: RIVM. Verschillende type testen. Geraadpleegd maart 2021c.
      36. Taskforce serologie. Report status of the validation of ELISA and auto-analyser antibody tests for SARS-CoV-2 diagnostics: considerations for use. RIVM 15 juli 2020a. Ga naar bron: Taskforce serologie. Report status of the validation of ELISA and auto-analyser antibody tests for SARS-CoV-2 diagnostics: considerations for use. RIVM 15 juli 2020a.
      37. Taskforce serologie. Report status of the validation of point-of-care serology tests for SARS-CoV-2 diagnostics: considerations for use. RIVM 15 juli 2020b. Ga naar bron: Taskforce serologie. Report status of the validation of point-of-care serology tests for SARS-CoV-2 diagnostics: considerations for use. RIVM 15 juli 2020b.
      38. EMA. EMA gives advice on the use of non-steroidal anti-inflammatories for COVID-19. 2020a. Ga naar bron: EMA. EMA gives advice on the use of non-steroidal anti-inflammatories for COVID-19. 2020a.
      39. Kennisbank KNMP. Geraadpleegd op 30-04-2021.
      40. Ramakrishnan S, Nicolau DV, Jr., Langford B, Mahdi M, Jeffers H, Mwasuku C, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2021;9:763-72.
      41. Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, Hayward G, Saville BR, Gbinigie O, et al. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial. Lancet 2021;398:843-55.
      42. SWAB. Addendum recommendations for antibacterial therapy in adults with COVID-19. 2020. Ga naar bron: SWAB. Addendum recommendations for antibacterial therapy in adults with COVID-19. 2020.
      43. Karami Z, Knoop BT, Dofferhoff ASM, Blaauw MJT, Janssen NA, Van Apeldoorn M, et al. Few bacterial co-infections but frequent empiric antibiotic use in the early phase of hospitalized patients with COVID-19: results from a multicentre retrospective cohort study in The Netherlands. Infect Dis (Lond) 2021;53:102-10.
      44. Langford BJ, So M, Raybardhan S, Leung V, Westwood D, MacFadden DR, et al. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2020;26:1622-9.
      45. SWAB. Management of community-acquired pneumonia in adults: 2016 Guideline update from the Dutch working party on antibiotic policy (SWAB) and Dutch association of chest physicians (NVALT). 2016. Ga naar bron: SWAB. Management of community-acquired pneumonia in adults: 2016 Guideline update from the Dutch working party on antibiotic policy (SWAB) and Dutch association of chest physicians (NVALT). 2016.
      46. NIV. Leidraad COVID-19 coagulopathie. 2020. www.internisten.nl.
      47. NICE. COVID-19 rapid evidence review: reducing the risk of venous thromboembolism in over 16s. 2020. Ga naar bron: NICE. COVID-19 rapid evidence review: reducing the risk of venous thromboembolism in over 16s. 2020.
      48. Hunt BJ, De Paula EV, McLintock C, Dumantepe M. Prophylactic anticoagulation for patients in hospital with covid-19. BMJ 2021;372:n487.
      49. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010;8:2450-7.
      50. Chow JH, Khanna AK, Kethireddy S, Yamane D, Levine A, Jackson AM, et al. Aspirin use is associated with decreased mechanical ventilation, ICU admission, and in-hospital mortality in hospitalized patients with COVID-19. Anesth Analg 2020;132:930-41.
      51. Tenforde MW, Billig Rose E, Lindsell CJ, Shapiro NI, Files DC, Gibbs KW, et al. CDC COVID-19 response team. Characteristics of adult outpatients and inpatients with COVID-19 - 11 Academic medical centers, United States, March-May 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:841-6.
      52. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE Working Group. GRADE guidelines: 8. Rating the quality of evidence--indirectness. J Clin Epidemiol 2011;64:1303-10.
      53. SWAB. Leidraad medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2). Geraadpleegd maart 2021 Ga naar bron: SWAB. Leidraad medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2). Geraadpleegd maart 2021
      54. Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Tebe C, Peñafiel J, Tobias A, et al. BCN PEP-CoV-2 research group. Hydroxychloroquine for early treatment of adults with mild Covid-19: a randomized-controlled trial. Clin Infect Dis 2020:ciaa1009. Published online ahead of print, 2020 Jul 16.
      55. Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, Bangdiwala AS, Abassi M, Lofgren SM, et al. Hydroxychloroquine in nonhospitalized adults with early COVID-19 : a randomized trial. Ann Intern Med 2020;173:623-31.
      56. Reis G, Moreira Silva EA, Medeiros Silva DC, Thabane L, Singh G, Park JJ, et al. Effect of early treatment with hydroxychloroquine or lopinavir and ritonavir on risk of hospitalization among patients with COVID-19: the TOGETHER Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2021;4:e216468.
      57. Johnston C, Brown ER, Stewart J, Karita HCS, Kissinger PJ, Dwyer J, et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin for treatment of early SARS-CoV-2 infection among high-risk outpatient adults: a randomized clinical trial. E Clin Med 2021;33:100773.
      58. Esper RB, Da Silva, RS, Oikawa FT, Castro MM, Razuk-Filho A, Junior PB, et al. Empirical treatment with hydroxychloroquine and azithromycin for suspected cases of COVID-19 followed-up by telemedicine. Preprints 15-4-2020. Ga naar bron: Esper RB, Da Silva, RS, Oikawa FT, Castro MM, Razuk-Filho A, Junior PB, et al. Empirical treatment with hydroxychloroquine and azithromycin for suspected cases of COVID-19 followed-up by telemedicine. Preprints 15-4-2020.
      59. Guérin V, Lévy P, Thomas JL, Lardenois T, Lacrosse P, Sarrazin E, et al. Azithromycin and hydroxychloroquine accelerate recovery of outpatients with mild/moderate COVID-19; Asian J Medicine and Health 2020;18:45-5. Geraadpleegd juli 2020.
      60. Ahmad I, Alam M, Saadi R, Mahmud S, Saadi E. Doxycycline and hydroxychloroquine as treatment for high-risk COVID-19 patients: experience from case series of 54 patients in long-term care facilities (2020). Preprint MedRxiv (2020). https://doi.org/10.1101/2020.05.18.20066902
      61. Oteo J, Marco P, Ponce de Léon L, Roncero A, Lobera T, Lisa V. A short therapeutic regimen based on hydroxychloroquine plus azithromycin for the treatment of COVID-19 in patients with moderate disease. A strategy associated with a reduction in hospital admissions and complication (2020). Preprint MedRxiv (2020). https://doi.org/10/1101/2020.06.10.20101105
      62. Pirnay G, Dantier B, Tourid W, Terkemani A, Bachot F, Hadim L, et al. Effet bénéfique de l'association hydroxychloroquine/azythromycine dans le traitement des patients agés atteints de la COVID-19: résultats d'une étude observationelle. Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien 2020;55:398-403.
      63. Derwand R, Scholz M, Zelenko V. COVID-19 outpatients – early risk-stratified treatment with zinc plus low dose hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective case series study; Int J Antimicrob Agents 2020;56:106214. Geraadpleegd op 28 juli 2020.
      64. Naksuk N, Lazar S, Peeraphatdit TB. Cardiac safety of off-label COVID-19 drug therapy: a review and proposed monitoring protocol. Europ Heart J. Acute cardiovasc care 2020;9:215-21.
      65. Oren O, Yang EH, Gluckman TJ, Michos ED, Blumenthal RS, Gersh BJ. Use of chloroquine and hydroxychloroquine in COVID-19 and cardiovascular implications: understanding safety discrepancies to improve interpretation and design of clinical trials. Circ Arrhythm Electrophysiol 2020;13:e008688.
      66. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Coalition Covid-19 Brazil I Investigators. Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate Covid-19. N Engl J Med 2020;383:2041-52.
      67. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, Gold HS. Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020;5:1036-41.
      68. Lofgren SM, Nicol MR, Bangdiwala AS, Pastick KA, Okafor EC, Skipper CP, et al. Safety of hydroxychloroquine among outpatient clinical trial Participants for COVID-19. Open Forum Infect Dis 2020;7:ofaa500. Geraadpleegd juli 2020.
      69. Lareb. Overview hydroxychloroquine. 2020. Geraadpleegd op 30 juli 2020. Ga naar bron: Lareb. Overview hydroxychloroquine. 2020. Geraadpleegd op 30 juli 2020.
      70. Kennisbank KNMP. Geraadpleegd op 21-1-2021.
      71. Mudatsir M, Yufika A, Nainu F, Frediansyah A, Megawati D, Pranata A, et al. Antiviral activity of ivermectin against SARS-CoV-2: an old-fashioned dog with a new trick - a literature review. Scientia Pharmaceutica 2020;88:36.
      72. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res 2020;178:104787.
      73. NIH. COVID-19 treatment guidelines. Geraadpleegd februari 2021. Ga naar bron: NIH. COVID-19 treatment guidelines. Geraadpleegd februari 2021.
      74. Kalfas S, Visvanathan K, Chan K, Drago J. Het therapeutische potentieel van ivermectin voor covid-19: een systematische herziening van mechanismen en bewijs (2020). Preprint MedRxiv (2020). https://doi.org/10.1101/2020.11.30.20236570
      75. Schmith VD. The approved dose of ivermectin alone is not the ideal dose for the treatment of COVID-19. Clin Pharmacol Ther 2020;108:762-5.
      76. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin docks to the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain attached to ACE2. In Vivo 2020;34:3023-6.
      77. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, Chen C, Tipping R, Clineschmidt CM, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 2002;42:1122-33.
      78. Popp M, Stegemann M, Metzendorf MI, Gould S, Kranke P, Meybohm P, et al. Ivermectin for preventing and treating COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021;7(7):CD015017.
      79. Podder CS, Chowdhury N, Sina MI, Haque WM. Outcome of ivermectin treated mild to moderate COVID-19 cases: a single-centre, open-label, randomised controlled study. IMC J Med Sci 2020;14:11-8.
      80. Chachar AZ, Khan KA, Asif M, Khushbakht, Khaqan A, Basri R. Effectiveness of ivermectin in SARS-CoV-2/COVID-19 patients. Int J Sci 2021;9:31-5.
      81. Vallejos J, Zoni R, Bangher M, Villamandos S, Bobadilla A, Plano F, et al. Ivermectin to prevent hospitalizations in patients with COVID-19 (IVERCOR-COVID19) a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Infect Dis 2021;21:635.
      82. Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, Pineda I, Fernandez-Montero A, Ruiz-Castillo P, et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. E Clin Med 2021;32:100720.
      83. López-Medina E, López P, Hurtado IC, Dávalos DM, Ramirez O, Martínez E, et al. Effect of ivermectin on time to resolution of symptoms among adults with mild COVID-19: a Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325:1426-35.
      84. Chaudhary SM, Wright RM, Patarroyo-Aponte G. Role of vitamin C in critically ill patients with COVID-19: is it effective? Acute Crit Care 2020;35:307–8.
      85. Thomas S, Patel D, Bittel B, Wolski K, Wang Q, Kumar A, et al. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supplementation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 infection: the COVID A to Z randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2021;4:e210369.
      86. EMA. EMA advises continued use of medicines for hypertension, heart or kidney disease during COVID-19 pandemic. 2020b. Ga naar bron: EMA. EMA advises continued use of medicines for hypertension, heart or kidney disease during COVID-19 pandemic. 2020b.
      87. Deenstra DD, Nijziel MR, Aldenkamp AF, Van Balkom RH, Smeenk FW. Toename van dyspneu bij covid-19-patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D5116.
      88. World Health Organization. Living Guidance Corticosteroids for COVID-19. Geraadpleegd februari 2021a. Ga naar bron: World Health Organization. Living Guidance Corticosteroids for COVID-19. Geraadpleegd februari 2021a.
      89. FMS. Leidraad Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19. 2020b. Ga naar bron: FMS. Leidraad Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19. 2020b.
      90. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:693-704.
      91. Halpin DM, Faner R, Sibila O, Badia JR, Agusti A. Do chronic respiratory diseases or their treatment affect the risk of SARS-CoV-2 infection? Lancet Respir Med 2020;8:436-38.